JPH02243693A - ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 - Google Patents
２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法Info
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- JPH02243693A JPH02243693A JP1061034A JP6103489A JPH02243693A JP H02243693 A JPH02243693 A JP H02243693A JP 1061034 A JP1061034 A JP 1061034A JP 6103489 A JP6103489 A JP 6103489A JP H02243693 A JPH02243693 A JP H02243693A
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、ジャーナル・オブ・アンチビオティクス第
４１巻、第１１３０．１１３７．１１５４頁（１９８８
年）および昭和６１年特許公開第２５１５８５号公報記
載の抗菌剤として有用な２−メチル−１−オキサゾチア
セフ７０スポリンの合成中間体である化合物（Ｉ）及び
（ＩＩ ）の新しい製法に関する。
４１巻、第１１３０．１１３７．１１５４頁（１９８８
年）および昭和６１年特許公開第２５１５８５号公報記
載の抗菌剤として有用な２−メチル−１−オキサゾチア
セフ７０スポリンの合成中間体である化合物（Ｉ）及び
（ＩＩ ）の新しい製法に関する。
更に詳しくは、式（ＩＶ）て表わされるオ・キサゾリン
化合物にアルキルノ、（を導入し２次いで得られるオキ
サゾリン化合物（１）に酸を作用させ、２−メチル−３
−メチレン−１−オキサセファム化合物（■）を得る製
法に関する。
化合物にアルキルノ、（を導入し２次いで得られるオキ
サゾリン化合物（１）に酸を作用させ、２−メチル−３
−メチレン−１−オキサセファム化合物（■）を得る製
法に関する。
すでに３位メチレンセファムや３位メチレン−１−オキ
サセファムは１種々のセファロスポリン抗生物質を製造
する際の中間体として有用であることが知られている。
サセファムは１種々のセファロスポリン抗生物質を製造
する際の中間体として有用であることが知られている。
２位にメチル基を有するｌ−オキサセファムに関しても
、２−メチル−３−メチレン−１−オキサゾチアセファ
ム化合物が、特開昭６１−１５８９８５号公報に開示さ
れている。
、２−メチル−３−メチレン−１−オキサゾチアセファ
ム化合物が、特開昭６１−１５８９８５号公報に開示さ
れている。
しかし、その方法はペニシリンから合成された式（ｍ）
で表わされるオキサゾリン化合物を中間体とし、対応す
る２−メチル−３−メチレン−１−オキサゾチアセファ
ム化合物（ＩＩ ）への変換には多くの工程を必要とす
るものである。
で表わされるオキサゾリン化合物を中間体とし、対応す
る２−メチル−３−メチレン−１−オキサゾチアセファ
ム化合物（ＩＩ ）への変換には多くの工程を必要とす
るものである。
未発ＩｙＪ者はオキサゾリン化合物（ＩＩＩ）を中間体
とするこの化合物（■りの筒便な合成法・を求め°（研
究し、この発明に至った。
とするこの化合物（■りの筒便な合成法・を求め°（研
究し、この発明に至った。
ｈ
〕へ
Ｎ。
本発明では、ジャーナル・才ブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー第１０５巻、ｆｆ！２９０８頁、
（１９８３年）記載の式（ｆｆ）で表わされる化合物に
有機金属化合物を作用させ、下記反応式に従って化合′
１Ｒ（Ｉ）を製造することができる。
・ソサイアティー第１０５巻、ｆｆ！２９０８頁、
（１９８３年）記載の式（ｆｆ）で表わされる化合物に
有機金属化合物を作用させ、下記反応式に従って化合′
１Ｒ（Ｉ）を製造することができる。
上記式中 Ｒ１は水素、Ｒ２はメチル基を、またはＲ′
はメチル基、Ｒｆは水素を示し、カルボン酸保護基Ｒ３
としてはペニシリンやセファロスポリンの化学で用いら
れる保護基であればいずれも使用可能であり１代表的な
ものとしてはメチル、エチル、第三ブチル、２，２．２
−）−リクロルエチル、２−トリメチルシリルエチル、
アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、Ｐ−二トロ
ヘンジル、Ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリルなど
が例示できる。
はメチル基、Ｒｆは水素を示し、カルボン酸保護基Ｒ３
としてはペニシリンやセファロスポリンの化学で用いら
れる保護基であればいずれも使用可能であり１代表的な
ものとしてはメチル、エチル、第三ブチル、２，２．２
−）−リクロルエチル、２−トリメチルシリルエチル、
アリル、メトキシメチル、メトキシエチル、Ｐ−二トロ
ヘンジル、Ｐ−メトキシベンジル、ベンズヒドリルなど
が例示できる。
ム、ジメチル亜鉛、ジメチル銅＃（１）リチウム、メチ
ルリチウム、メチルチタニウムトリクロリド、ジメチル
チタニウムジクロリド、メチルトリイソプロポキシチタ
ニウムなどを例示することができる０反応は１通常窒素
やアルゴンなどの不活性気体中−７８°Ｃから室温の範
囲で５分ないし１０時間の範囲で終了する。
ルリチウム、メチルチタニウムトリクロリド、ジメチル
チタニウムジクロリド、メチルトリイソプロポキシチタ
ニウムなどを例示することができる０反応は１通常窒素
やアルゴンなどの不活性気体中−７８°Ｃから室温の範
囲で５分ないし１０時間の範囲で終了する。
この反応は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で実施することが
できる。
ジメトキシエタンなどの不活性溶媒中で実施することが
できる。
次いて、対応する化合物（ｎ）は上記化合物（Ｉ）に酸
を作用させて、下記反応式に従って製造することができ
る。
を作用させて、下記反応式に従って製造することができ
る。
（工Ｖ）
有機金属化合物としては、メチルマグネシウムプロミド
、メチルマグネシウムクロリドなどのグリニア試薬やト
リメチルマグネシラ（エフ Ｃエフ） この反応に用いる酸としては鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン醇、ホスホン酸、及びルイス酸などを例示することが
できる。
、メチルマグネシウムクロリドなどのグリニア試薬やト
リメチルマグネシラ（エフ Ｃエフ） この反応に用いる酸としては鉱酸、カルボン酸、スルホ
ン醇、ホスホン酸、及びルイス酸などを例示することが
できる。
好適には、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ト
ソフルオロメタンスルホン酸。
ソフルオロメタンスルホン酸。
トソフルオロ酢酸などの有機酸、三ふっ化はう素、Ｊ１
！化亜鉛、塩化すず、三塩化チタンなどのルイス酸を用
いることができる。
！化亜鉛、塩化すず、三塩化チタンなどのルイス酸を用
いることができる。
反応は通常窒素やアルゴンなどの不活性気体中、−２０
°Ｃか６３０℃の範囲で不活性溶媒中実施することかで
きる。
°Ｃか６３０℃の範囲で不活性溶媒中実施することかで
きる。
不活性溶媒としては、ヘキサン、シクロヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのへ口炭北本素、ジエチル
エーテルジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステ
ル、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトンを
例示できる。
ゼン、トルエンなどの炭化水素、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなどのへ口炭北本素、ジエチル
エーテルジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテ
ル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステ
ル、アセトン、メチルイソブチルケトンなどのケトンを
例示できる。
また前記の原料物質は、オキサゾリン化合物（ｍ）から
例えば次の反応式に従って製造することができる。すな
わら化合物（ｍ）から（Ｖ）を経て（Ｖｌ）に至る方法
はテトラヘドロン・レタースＵ巻、 ３５１頁（１９８
０年）に記載され、化合物（Ｖ）から（ＩＴ）に至る方
法はジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティー第１０５巻、第２９０８頁（＋９８３年）に記
載されている。
例えば次の反応式に従って製造することができる。すな
わら化合物（ｍ）から（Ｖ）を経て（Ｖｌ）に至る方法
はテトラヘドロン・レタースＵ巻、 ３５１頁（１９８
０年）に記載され、化合物（Ｖ）から（ＩＴ）に至る方
法はジャーナル・オフ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
アティー第１０５巻、第２９０８頁（＋９８３年）に記
載されている。
（ＶＺ）
（工Ｖ）
災」１１ニ
ジフェニルメチル−３−フォルミルー
（ （ＪＲ，５Ｓ）−３−フェニル−７−オキソ−４−
オキサ−２．６−ジアザビシクロ（３，２，Ｏｌヘプト
−２−エン−４−イル）−３−フランエイト１．０９を
無水テトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し，アルゴン気
流中−７８°Ｃに冷却後，メチルマグネシウムプロミド
のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｏ １／ ｌ）１．４
３ｍｌを加え，ｉ。
オキサ−２．６−ジアザビシクロ（３，２，Ｏｌヘプト
−２−エン−４−イル）−３−フランエイト１．０９を
無水テトラヒドロフラン３５ｍｌに溶解し，アルゴン気
流中−７８°Ｃに冷却後，メチルマグネシウムプロミド
のテトラヒドロフラン溶液（３ｍｏ １／ ｌ）１．４
３ｍｌを加え，ｉ。
分間攪拌する。
次いで酢酸０．２４５ｍｌを加えた後，反応液を飽和基
化アンモニア水溶液に注入し。
化アンモニア水溶液に注入し。
酢酸エチルで抽出する．抽出液を水洗．乾燥後濃縮し，
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン−
酢酸エチル＝１：ｌ）で精製し，ジフェニルメチル−４
−ヒドロキシ−３−メチレン−２− （ （ＩＲ，５Ｓ
）−３−フェニル−７−オキソ−４−オキサ−２、６−
ジアザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプト−２−エン−４−
イル）ペンタノエイトの４位水酸基の異性体混合ｇＩｓ
３ ３ ０ ｍ ９を得る。
残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエン−
酢酸エチル＝１：ｌ）で精製し，ジフェニルメチル−４
−ヒドロキシ−３−メチレン−２− （ （ＩＲ，５Ｓ
）−３−フェニル−７−オキソ−４−オキサ−２、６−
ジアザビシクロ［３，２，Ｏｌヘプト−２−エン−４−
イル）ペンタノエイトの４位水酸基の異性体混合ｇＩｓ
３ ３ ０ ｍ ９を得る。
その４位に関する異性体混合比は、（Ｓ）体と（Ｒ）体
が約２：ｌである。
が約２：ｌである。
ＮＭＲ （ＣＤＣ １．）：δ（ｐｐｍ）（Ｓ）体
１、３３ （３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）、４、４２
（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）。
（ＩＨ，ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ）。
５、０９（ＩＨ，ｓ）。
５、１５ （ＩＨ，ｓ）。
５、２６ （ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ）、５、３９
（ＩＨ，Ｓ）。
（ＩＨ，Ｓ）。
６、１０ （ＩＨ，ｄ，Ｊ零３− ３３Ｈｚ）。
６、８７（ＩＨ，Ｓ）。
７、１０ 〜７．９０ （１５Ｈ，ｍ）。
（Ｒ）体
１、３０ （３Ｈ，ｄ，Ｊ−６．６６Ｈｚ）。
４、３７ （ＩＨ，ｑ，Ｊ−６．６６Ｈｚ）。
５、０７ （ＩＨ，Ｓ）。
５、 １７ （ＩＨ，ｓ）。
５． ２８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．３３Ｈｚ）。
５．４５ （ＬＨ，ｓ）。
５、 ９８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３． ３３Ｈｚ）。
６、 ８７ （ＩＨ，５３゜
７、 １０〜７． ９０ （１５Ｍ、ｍ） 。
Ｔ Ｒ（ＣＨＣ１３） ： Ｆｍａｍ （Ｃｍ−
’）３４５０、 １７７９． １６３５゜ 丈ｉ１ス 実旅例１の生成物３００ｍｊを酢酸エチル５ｍｌに溶解
し、三ふっ化はう素工チルエーテル錯体９μｌを加え、
窒素気流中室温で２時間攪拌する。
’）３４５０、 １７７９． １６３５゜ 丈ｉ１ス 実旅例１の生成物３００ｍｊを酢酸エチル５ｍｌに溶解
し、三ふっ化はう素工チルエーテル錯体９μｌを加え、
窒素気流中室温で２時間攪拌する。
反応液を炭醜水素ナトリウムを含む氷水に注入し、酢酸
エチルで抽出する。
エチルで抽出する。
拍出液を水洗乾燥後、濃縮するとジフェニルメチル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−ペンズアミドー２−メチル−３−メチ
レン−１−才キサデチアセ７アム−４−カルボキシレイ
トの２位異性体混合物を得る。
Ｒ，７Ｒ）−７−ペンズアミドー２−メチル−３−メチ
レン−１−才キサデチアセ７アム−４−カルボキシレイ
トの２位異性体混合物を得る。
この混合物をシリカゲルのクロマトグラフィー（トルエ
ン−酢酸エチル、、〜５：ｌ）で粘製すると、２位の立
体異性体をそれぞれ（Ｓ）休１０Ｂｍ２．（Ｒ）体４９
ｍ９を得る。
ン−酢酸エチル、、〜５：ｌ）で粘製すると、２位の立
体異性体をそれぞれ（Ｓ）休１０Ｂｍ２．（Ｒ）体４９
ｍ９を得る。
（Ｓ）体
ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ： δ （ｐｐｍ）１．３
９ （３）１．ｄ、Ｊ＝６．２５）１ｚ）。
９ （３）１．ｄ、Ｊ＝６．２５）１ｚ）。
４．２２ （ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６．２５Ｈｚ）。
５．０１．（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７，４２Ｈｚ）。
５、 ２０ （ＩＨ，ｓ）。
５、 ３２ （ＩＨ，ｓ） 、
５、 ３７ （ＩＨ，ｓ） 、
５、 ３９ （ＩＨ，ｓ）。
６．６７ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ）。
６．８５ （ＩＨ，ｓ）。
７．２６〜７−８２ （１５Ｈ，ｒｎ）。
［Ｒ（ＣＨＣ１−ｓ ） ： ７１１１１１１１
１ （ｃｍ−’）１７７０、 １７４０． １６７０
゜ （Ｒ）体 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ン ： δ （ｐｐｍ）１、 １９
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０３）１ｚ） 、４．５９
（ＩＨ，ｑ、Ｊ ＝７．０３Ｈｚ）。
１ （ｃｍ−’）１７７０、 １７４０． １６７０
゜ （Ｒ）体 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，ン ： δ （ｐｐｍ）１、 １９
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．０３）１ｚ） 、４．５９
（ＩＨ，ｑ、Ｊ ＝７．０３Ｈｚ）。
５、 ０９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝７．４２Ｈｚ）
、５、 ２２ （ＩＨ，ｓ）。
、５、 ２２ （ＩＨ，ｓ）。
５、 ２５ （ＩＨ，ｓ） 、
５、 ３３ （ＩＨ，ｓ）。
５、 ４０ （ＩＨ，ｓ）。
６．６８ （１８，ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ）。
６．９０ （ＩＨ，ｓ）。
７．２６〜７．８０ （１５Ｈ，ｍ）。
Ｉ Ｒ（ＣＨＣｌ ｘ ） ： Ｆｍａｍ （
Ｃｎ１−’）１７７３、 １７４３． １６７０゜
Ｃｎ１−’）１７７３、 １７４３． １６７０゜
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下式（ I ）で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２はメチル基をまたはＲ＾
１はメチル基、Ｒ＾２は水素を示し、Ｒ＾３は水素また
はカルボン酸保護基をそれぞれ示す。）。 ２、下式（II）で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１は水素、Ｒ＾２はメチル基をまたはＲ＾
１はメチル基、Ｒ＾２は水素を示し、Ｒ＾３は水素また
はカルボン酸保護基をそれぞれ示す。）。 ３、下式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物に有機金属化合物を作 用させることを特徴とする請求項１記載の 化合物（ I ）の製造法。 ４、請求項１記載の化合物（ I ）に酸を作用させるこ
とを特徴とする請求項２記載の化 合物（II）の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061034A JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1061034A JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02243693A true JPH02243693A (ja) | 1990-09-27 |
| JP2512550B2 JP2512550B2 (ja) | 1996-07-03 |
Family
ID=13159596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1061034A Expired - Lifetime JP2512550B2 (ja) | 1989-03-15 | 1989-03-15 | ２―メチル―１―オキサデチアセフアロスポリン合成用中間体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2512550B2 (ja) |
-
1989
- 1989-03-15 JP JP1061034A patent/JP2512550B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.ANTIBIOT.=1988 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2512550B2 (ja) | 1996-07-03 |
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