JPS6366185A - テイリバリンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は抗腫瘍、抗菌性等の種々の薬理活性を有するピ
ロロ−１，４−ベンゾジアゼピン系化合物に関する。特
にその１１位にインドール環を含む点でその構造上の特
徴から興味がもたれている式（ＩＩＩ） ○　　　　　　　　（ｌＩ［）で 表されるティリバリンの新規な製造法に関ザる。

（従来技術及びその問題点） ティリバリンを化学的に製造する方法については従来、
Ｎ、Ｈｏｈｒ　ａｎｄ　Ｈ，Ｂｕｄｚｉｋｉｅｗｉｃｚ
の方法、（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　３８．１４７（
１９８２）　）が知られているに過ぎない。この製法は
先づＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンを酸
クロリドとしたのら、エーテル中、インドールのグリニ
ヤ試薬と反応させ３−（Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニル
ートープロリル）インドールとし接触還元して３−Ｌ−
プロリルインドールを製造する。イしてこの３−１−一
プロリルインドールを３−メトキシ−２−二１へ口安息
香酸とテトラヒドロフラン中、縮合剤（カルボニルジイ
ミダゾール）の存在下に縮合し３−（Ｎ−（３−メトキ
シ−２−ニトロ）ベンゾイル）Ｌ−プロリルインドール
を製造したのち、該化合物をエタノール中パラジウム炭
素触媒下に接触還元縮合することによりティリバリンと
する方法である。

しかしながら、この方法はインドール環の導入に際して
インドールのグリニヤ試薬を使用しな【ノればならず、
且つＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−プロリンの酸
塩化物との縮合収率も５３％と低いものである。しかも
、このＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリンの
酸塩化物とインドールのグリニヤ試薬との縮合反応にお
いてはかなりの程度でプロリン核のラセミ化反応を伴う
欠点がある。さらに最終工程の３−　（Ｎ−（３−メト
キシ−２−ニトロ）ベンゾイル）−Ｌ−プロリンインド
ールからティリバリンを製造する工程は立体選択性が乏
しく下記（Δ）、（Ｂ）の２種類の立体異性体が同程度
の割合で生成する（生成比は＜Ａ）：　（Ｂ）＝４８：
５２） 従って両者の分離は繁雑にならざるを得ない。

Ｈト１ ・　（Ａ＞（Ｂ） （問題点を解決するための手段） 本発明者らはティリバリンを化学的に製造するに際して
、その製造過程においてラレミ化を伴わず、しかも立体
選択的にインドール環を導入しうる方法を鋭意検討した
。その結果、Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ
イルｉＬ−プロリナールアセタールを原料として使用す
ることにより、インドールに何ら化学的修飾を１Ｍ寸こ
となく、ある種の条件下にＮ−＜２−アミノ−３−ヒド
ロキシベンゾイル）−１−プロリナールがインドールと
直接反応して一段でしかも好収率にティリバリンが製造
できること、しかも極めて立体選択的に反応が進行し前
記（Ａ）の構造をもつものがほぼ選択的に生成すること
を見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は式（Ｉ） ０　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ）（式中、Ｒ１
およびＲ２はそれぞれ独立して低級アルキル基またはア
ラルキル基を示す）で表されるＮ−（２−アミノ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセタール
を有機溶媒中、式（式中、Ｒ，Ｒ４およびＲ５はそれぞ
れ独立してアルキル基またはアラルキル基を、またＸは
ハロゲン原子を示す）で表されるシリル化剤にて処理し
たのちルイス酸の存在下にインドールと反応させること
を特徴とする式（Ｉｌｒ） Ｈ で表されるティリバリンの製造法である。

本発明は原料として式（１）のＮ−（２−アミノ−３−
ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールアセクール
を用いる。この原料は以下に示すような方法で比較的簡
単に製造できる化合物である。一つの方法はＮ−ベンジ
ルオキシカルボニル−し−プロリナールまたばＮ−第三
級ブ１〜キシカルボニルーＬ−プロリナールをアセター
ル化したのちそれぞれ接触還元または酸接触させて１ｑ
られるＬ−プロリナールアセタールまたはその塩酸塩を
下記式（ＩＶ） で表される２−アミノ−３−ヒドロキシ安息香酸と縮合
剤の存在下に反応させて製造する方法である。

別の方法として式（Ｖ） で表される２−二１〜ロー３−ヒドロキシ安息香酸をＬ
−プロリンメチルエステルと縮合させてｆｌ（２−ニト
ロ−３−ヒドロキシベンゾイル）−シープロリンメチル
エステルとして、さらにエステル基をメヂロール基、つ
づいてアルデヒド基を経由してアセタール体へと変換し
たあと、ニトロ基を還元して製造することができる。

本発明の方法は有機溶媒中で実施される。使用される有
機溶媒は本発明の反応に不活性なものであれば特に限定
はない。具体的には以下のような溶媒を上げることがで
きる。ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプ
タン、シクロヘキリーン、クロロベンゼン、ジクロロメ
タン、クロロボルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ト
リクロロエタンまたはテトラクロロエタンなどの炭化水
素またはハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸エチルまたは
酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランまたはジ
オキサンなどのエーテル系溶媒、またはエチレングリコ
ールジメチルエーテルなどのグリコール系溶媒、ニトロ
メタン、二１〜口プロパン、アセトニトリル、ホルムア
ミド、アセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピリジン、ピコリン、
キノリン、Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ、Ｎ−ジメチ
ルイミダゾリジノンなどの含窒素系溶媒、或いは二硫化
炭素、ジメチルスルホキシド、リン酸トリエステルまた
はへキサメチルホスホルアミドなどの含イオウまたは含
リン系溶媒などが挙げられる。勿論使用しうる溶媒はこ
こに挙げたものに限定されるしのではない。これらの溶
媒は単独で用いても良いしまたは２種類以上の溶媒を併
用することも可能である。

式（ｎ）で表されるシリル化剤は炭素数が８以下のアル
キル基、またはベンジル基で代表されるアラルキル基を
有するもの或いはこれらを併せもつものが、そしてハロ
ゲン原子として塩素原子または臭素原子であるものが通
常使用される。中でも入手が容易で比較的安価な１〜リ
メチルシリルクロリドが多用される。これらのシリル化
剤の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ
イル）−１−プロリナールアセタールに対して０．８当
市以上、好ましくは１当ｍ以上である。

上限については特に制限はないが工業的には、通常１０
当量以下で使用するのが良い。

式（Ｉ）のＮ−（２−アミノ−３−ビトロキシベンゾイ
ル）−Ｌ−プロリナールアセタールを式（Ｉｆ）のシリ
ル化剤で処理する具体的実施態様は、例えばＮ−（２−
アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナー
ルアセタールを有機溶媒に溶解した溶液中にシリル化剤
を加え、−７０℃〜１００℃、好ましくは一５０〜８０
℃の温度で処理することによって達成される。この際ハ
ロゲン化水素捕獲剤としてトリエチルアミン、ピリジン
、ピコリンまたはＮ、Ｎ−ジメヂルアニリンなどで代表
される第三級アミンの共存下に反応を実施すれば反応は
促進される。また臭化すトリウム、臭化カリウム、ヨウ
化ナトリウム、またはヨウ化カリウムなどのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の添加によって反応をさらに
促進させることも可能である。

シリル化剤での処理時間は限定はないが通常は短時間で
終わるものであり、１０分乃至５時間の範囲で行なえば
十分である。

本発明の方法においてはＮ−（２−アミノ−３−ヒドロ
キシベンゾイル）−１−プロリナールアセタールをシリ
ル化剤で処理したのちルイス酸の存在下にインドールと
反応させることによりティリバリンが製造される。具体
的には前記のＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾ
イル）−１−プロリナールアセタールをシリル化剤で処
理した反応液にインドール及びルイス酸を加えて反応さ
せるか、インドール及びルイス酸を溶解、懸濁させた溶
液中シリル止剤処理液を添加して反応さゼるか、或いは
インドールを溶解させた溶液中にシリル止剤処理液を添
加し、ざらにルイス酸を添加して反応させるなどの種々
の方法を採用することができる。

この反応においてインドールの使用量はＮ−（２−アミ
ノ−３−とドロキシベンゾイル）−Ｌ−プロリナールア
セタールに対して理論量以上である。勿論理論量より少
ない使用量でもティリバリンは生成するが当然の事なが
ら収率は低下するので工業的には理論量以上用いるのが
良い。使用量の上限については特に限定はないが通常は
５当量以下で前記シリル化処理液にインドールを添加す
る方法にＪ３いてはインドールは固形のままでもよいし
、有機溶媒に溶かして溶液として添加してもＪ：い。

ルイス酸としては種々のものが使用できる。例えば塩化
亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化第二
スズ、四塩化チタンまたは三弗化硼素などである。勿論
これらに限定されるものではない。ルイス酸は通常、単
独で用いられるが２種以上を併用しても何ら問題はない
。

ルイス酸は使用量が少ないとその効果が小ざく、目的の
ティリバリンを収率良く得ることは難しく、またあまり
過剰に用いることは反応後の後処理を繁雑とするだけで
なく、コスト的にも不利にならざるを得ない。従ってそ
の使用量はＮ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ル＞　−＋−−プロリナールアセタールに対して０．１
〜１０モル、々Ｙましくは０．２〜５モルの範囲が良い
。

反応温度は反応速度ならびに副反応抑制の点から一２０
〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は
反応温度に応じて任意に選択される。

上記のようにしてティリバリンを好収率で得ることがで
きる。

−１２一 本発明の方法により得られたティリバリンは適当な方法
で無機物を除去したのち、カラムクロマトグラフィー等
の手段を用いて単離することができる。

（作用および効果） 本発明の方法は従来全く知られていない新規な製法であ
り、 （１）インドールを化学修飾することもなく、直接反応
原料として用いることができること（２）生成するティ
リバリンの立体構造は前記（Ａ）の構造のものが選択的
に、しかも好収率で生成すること （３）原料の−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイ
ルｉＬ−プロリナールアセクール製造工程および本発明
の製造工程を通してプロリン核のラセミ化を伴わずにテ
ィリバリンの製造ができること （４）特殊な試薬を用いる必要もなくまた反応操作も簡
便であるなど種々の特徴をもった製法である。

（実施例） 以下、実施例および参考例により本発明の詳細な説明す
る。

参考例 Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−し−
プロリナールジメチルアセタールの合成Ｎ−第三級ブト
キシ力ルボニル−１−−プロリナールジメチルアセター
ル２７０ｍｙ　（１，１ｍＭ）に１０％塩化水素−メタ
ノール２威を加え、室温で３０分攪拌しながら反応し、
続いて減圧濃縮して得られたＬ−プロリナールジメチル
アセタール塩酸塩をテトラヒドロフラン８ｄに溶解する
。これにトリエチルアミン０．１７ｍ１．　（１、２ｍ
Ｍ）　−Ｅレキュラーシーブス４Ａを入れ、ゆっくり１
５分間攪拌する。ここに２−アミノ−３−ヒドロキシ安
息香酸１５３Ｒｇ（１ｍＭ）を加え、次に氷−メタノー
ル浴冷却下、−２２℃でジエチルリン酸シアニド１７９
ｍｇ（１，１＋Ｈ）のテトラヒドロ７ラン２ｄ溶液を加
え、−２２℃〜１９℃で１時間室温で１時間攪拌反応さ
せた。続いてジエチルリン酸シアニド８２ｍｇを含むテ
トラヒドロフラン溶液１ｄを加え、１時間反応後トリエ
チルアミン０．０８ｄ（０，６ｍＭ）を加え一晩攪拌反
応させた。ベンゼン−酢酸エチル（１：２）１５０＋ｆ
！を加え、モレキュラーシーブスを濾過する。濾液を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧乾
固して粗生成物３４９　ｍｌを得る。これをクロロホル
ム−メタノール−ベンゼン（１５：１：３）の混液を用
いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しＮ−（
２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−１−プロリ
ナールジメチルアセタールを１３８ｍｇ（収率４９％）
淡黄色粘稠油状物としで得た。

赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−１）：３４５０゜３３６
０゜ ３１８０゜ ２９５０゜ 　６２Ｏ ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＤＣｌ　　　δ）１．５２−
２．３２　　（４Ｈ，多重線）３．１２−３．８０　　
（多重線））合ゎ□−Ｕ　８１−（３，５２（−重線） ４．２４−４．６０　　（ＩＨ，多重線）４、．６０−
５．０４　　（１Ｈ１多重線）４．６０−４．６８　　
（３Ｈ，−重線）（重水で消失） ６．４０−６．８８　　（３Ｈ，多重線）実流例１ アルゴン気流下Ｎ−（２−アミノ−３−ヒドロキシベン
ゾイルｉＬ−プロリナールジメチルアセタール３１　ｍ
ｇ（０，４７ｍＭ）を無水アセトニトリル５Ｉｄに溶解
し、ヨウ化ナトリウム２８５　ｍｌ（１，９ｍＭ）ツい
でピリジン０．１９＃Ｉｌ！（２，４ｍＭ）を加え攪拌
する。氷−メタノール浴で冷却下（−１５’）、クロロ
トリメデルシラン０．２４ｄ（１，９ｍＭ）を滴下し、
−１５℃〜−１３℃で２０分攪拌した。そこへインドー
ル１１０Ｒｇ（０，９４ｍＭ）を加え室温で３０分攪拌
した。続いて塩化亜鉛’２５９ｍｇ（１、９ｍＭ）を添
加し、室温で１８時間攪拌後、５０〜５３℃で２時間攪
拌反応した。冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５
ｍを加え後、酢酸エチル１５０ｄで抽出し、抽出液を飽
和食塩水５Ｃ１で洗浄、無水硫酸す１−リウムで乾燥し
水溶液を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒クロロホルム−メタノール−ベンゼン
−１５：１：３）で精製し１３０ｒＩｔｇ（収率８３％
）のティリバリンを得た。

テイリバリン 黄色結晶ｍｐ２４２〜２４５℃（含水メタノールより再
結晶） ＫＢｒ　　　−１゜ ＩＲｌ／　　　　ｃｍ　　、３３８０ Ｉ　Ｈ−ＮＭＲδ（ｄ５−ピリジン中）１、３８〜２．
０５　（４，１−１，ｍ）３、　　５８　〜４．　　２
０　　　（２ト１　、　　ｍ　）４、　２０〜４．　６
０　　（１ト１　、　ｍ　）４．９４　（ＩＨ，ｄ、ｊ
＝９１１ｚ　）６．６８〜８．４４　（１０ｆ−１，ｍ
＞１２．１９　（ＩＨ，ｓ＞ ＭａＳＳ（ＴｒＬ／ρ）３３３　（Ｍ＋）、２６４．。

２４７．２３５，２１６゜ １３０．１１７．　９０゜ ８９、　７０ １−１　　ｉ　　ｏｈ−Ｍａｓｓ　　（ｍ／、Ｑ　　）
Ｆｏｕｎｄ：３３３．　１４８１５ Ｃａｌｃｄ：３３３．　１４７７３ （Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３０２） ＵＶ　　　　（ｎｍ）：２２０（ε３３２００）ｍａ× ２４０（肩）（ε１４０００） ２５７　（肩）　（ε８２００） ２８１（肩）（ε５６００） ２８９（肩）（ε４７００）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はそれぞれ独立して低級ア
   ルキル基または低級アラルキル基を示す）で表されるＮ
   −（２−アミノ−３−ヒドロキシベンゾイル）−Ｌ−プ
   ロリナールアセタールを有機溶媒中、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５はそれぞれ独立し
   てアルキル基またはアラルキル基を、またＸはハロゲン
   原子を示す）で表されるシリル化剤にて処理したのち、
   ルイス酸の存在下にインドールと反応させることを特徴
   とする式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）で 表されるティリバリンの製造法。