JPH0224829B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 （式中Ａ−Ｂは−CH₂−CH₂−（Ia）、−CH＝
CH−（Ib）、−CHOH−CH₂−（IC）又は−CO−
CH₂−（Id）の残基、R¹は残基−CH₂−Ｏ−R′又
は

【式】を意味し、R′はC₁〜C₄−アルキ ル基又はアリールメチル基、R″及びＲはC₁〜
C₄−アルキル基を意味し、あるいは両者が一緒
になつて５員又は６員の環状アセタールを形成し
てもよく、R²はC₁〜C₄−アルキル基、R³はＨ又
は保護基としてのアセチル又はベンジル基を意味
する）で表わされる新規なクロマン誘導体に関す
る。 次式 で表わされる２−ヒドロキシメチルクロマン誘導
体（ａ）及び２−ホルミルクロマン誘導体（
ｂ）は、次式 又はその２−アルキル同族体を合成するための
重要な中間体である。例えばａのメチロール基
をハロゲンメチル基に変え、得られたハロゲンメ
チル−クロマンを３，７，11−トリメチルドデシ
ル−１−マグネシウムハライドとカツプリングさ
せてトコフエロールを生成させるか、あるいは次
式で示されるようにｂを３，７，11−トリメチ
ルドデシル−ホスホニウム塩と反応させてにす
ることができる（ヘルベチカ・キミカ・アクタ46
巻1963年650頁以下参照）。 ホルミルクロマンｂ及びこれを環元して得ら
れるヒドロキシメチルクロマンは、従来は困難な
方法によつてのみ得られているので（前記ヘルベ
チカ・キミカ・アクタ参照）、この化合物を容易
に入手することも本発明の課題であつた。 本発明者らは、(a)次式 （式中R³は後記の意味を有する）のアセチル
トリメチルハイドロキノンを、塩基の存在下に次
式 R²−CO−R¹ Ｖ （式中R¹は残基−CH₂−Ｏ−R′又は

【式】を意味し、R′はC₁〜C₄−アルキル 基又はアリールメチル基、R″及びＲはC₁〜C₄
−アルキル基を意味し、これは一緒になつて５員
又は６員の環状アセタールを形成してもよく、
R²は後記の意味を有する）のケトンと反応させ
て次式 のクロマン誘導体となし、(b)化合物Idを脱水条件
下で水素化して次式 （式中R¹は前記の意味を有し、R²及びR³は後
記の意味を有する）の化合物となし、そして(c)化
合物Iaの基R¹を水素分解又は加水分解によつて
ヒドロキシメチル基又はホルミル基に変えると
き、一般式 及び （式中R²はC₁〜C₄−アルキル基、R³は水素原
子又は保護基を意味する）で表わされる２−ヒド
ロキシメチルクロマン及び２−ホルミルクロマン
が有利に得られることを見出した。 出発物質であるアセチルートリメチルハイド
ロキノンは公知物質で、例えばトリメチルハイド
ロキノン及び塩化アセチルからフリーデルクラフ
ツ合成により有利に得られる。 ケトンＶも同様に公知であるか又は公知方法に
より得られる。次式 R²−CO−CH₂−Ｏ−R′ Va のアルキル−アルコキシメチルケトンは、例えば
アルカン−２−オン−１−オールのエーテル化に
よつて製造できる。アルコキシ基（−Ｏ−R′）
はその後の多くの合成過程において、特に本発明
による化合物ａ及びｂの製造において、加水
分解又は水素化分解により脱離されるので、基
R′としては容易に分裂する基例えばメチル基、
ベンジル基又は三級ブチル基を選ぶことが当然有
利である。 次式 のアルキル−ジアルコキシケトンは、例えばドイ
ツ特許出願公開1252193号及びドイツ特許出願公
告2247345号各明細書に記載の方法によつて得ら
れる。好ましい基R″及びＲはメチル基及びベ
ンジル基で、これらが結合して２価の基を形成す
る場合は、好ましくは１，２−エチレン基、１，
２−プロピレン基、１，３−プロピレン基そして
特に２，２−ジメチル−１，３−プロピレン基で
ある。 化合物及びしたがつて化合物における好ま
しい基R²はエチル基及び特にメチル基である。 環化と共に進行する化合物とａ及び特に
ｂのアルドール縮合が円滑に進行することは予想
外であつた。カルボニル基のほかに反応性基を有
しないカルボニル化合物の場合については、化合
物とカルボニル化合物からクロマン誘導体が得
られることがドイツ特許出願公開2611910号明細
書により知られているが、アルコキシケトンａ
及びグリオキサル誘導体ｂのような二機能化合
物については何も知られていなかつた。 化合物との反応は塩基の存在下に行われ
る。塩基としては無機塩基例えばNaOH、
KOH、Na−メチラート又はＫ−メチラートが
の１モルに対し１〜２モルの量で、また好ましく
は有機アミンがの１モルに対し１〜５モルの量
で適する。この場合特に好ましいものは二級塩基
例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン及び
ジメチルアミンである。 反応は溶剤なしで行うことができるが、不活性
有機溶剤例えばトルオール、ベンゾール、テトラ
ヒドロフラン、四塩化炭素、キシロール等の中で
操作することが好ましい。溶剤の量は化合物の
１Kgにつき約２〜５である。反応温度は50〜
150℃が好ましい。反応の際に遊離する水を、例
えば溶剤を用いる共沸蒸留により継続的に反応混
合物から留去することが特に有利である。さらに
アセチルートリメチルハイドロキノンは酸化に対
し敏感であるから、反応を不活性ガスの雰囲気中
で行うことが好ましい。化合物との量比は、
好ましくは１：１ないし0.5：１である。 工程(a)の特別な実施態様においては、塩基とし
て光学活性のアミンを使用する。これによつて２
位の炭素原子が不斉中心となるｄの両方の鏡像
体の形成が助成され、光学的に純枠なα−トコフ
エロールの合成が容易化される。 工程(b)ではクロマノンｄを脱水条件下で既知
の手段により、例えば金属水素化物例えばジイソ
ブチル水素化アルミニウム又はLiAlH₄を用いて、
あるいは水素を用いて50〜300バール及び50〜250
℃において、貴金属触媒例えばPd又はPt又はラ
ネーニツケルの存在下に、水素化してクロマン
ａとする。 ｄからａへの変化は、ｄをまず金属水素
化物例えばNaBH₄を用いて、あるいは前記の水
素化触媒の存在下に水素を用いて還元して４−ヒ
ドロキシクロマン（ｃ）となし、次いでこれを
既知の手段例えば酸で処理することにより、ある
いは加熱脱水することにより脱水してクロメン−
３（ｂ）となし、これを既知の手段で不活性溶
剤の存在下に水素を用いて接触還元してａとす
ることにより、段階的に実施することもできる。
これらの反応は次式により示される。 工程(c)では、化合物ａを既知の手段によりエ
ステル基又はアセタール基を脱離させて２−ヒド
ロキシメチルクロマンａ及び２−ホルミルクロ
マンｂにする。この場合は例えば水溶液中で鉱
酸を用いて処理する。 化合物から出発する合成においては、遊離の
６−ヒドロキシ化合物又はR³により保護された
アセチルトリメチルハイドロキノンを使用する。
保護してない化合物（R³＝Ｈ）から出発すると
きは、基R³を既知の手段により合成の任意の段
階で導入し、そして希望する場合はこれを加水分
解又は水素化分解により分裂除去することができ
る。保護基R³としては公知のように、例えばC₁
〜C₄−アルキル基例えばメチル基、アリールメ
チル基例えばベンジル基、トリー（C₁〜C₄−ア
ルキル）−シリル基例えばトリメチルシリル基、
C₁〜C₄−アシル基例えばアセチル基、テトラヒ
ドロピラン−２−イル基又は４−メチル−５，６
−ジヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル基が用い
られる。特に好ましい保護基はアセチル基、ベン
ジル基及び三級ブチル基である。 化合物（ａないしｄ）はα−トコフエロ
ール（ビタミンＥ）及びその誘導体を合成するた
めの価値ある中間体である。重要な合成経路は化
合物ａ又はｂを経由するものであるが、化合
物ｂ、ｃ又はｄにおいてトコフエロールの
側鎖を導入したのち、クロマン構造を有する化合
物を製造するために必要な処理を行うこともでき
る。 下記製造例中のすべての操作はアルゴン雰囲気
中で行われる。 例 １ ２−エチル−２−（5′，5′−ジメチル−1′，3′−
ジオキサン−2′−イル）−６−ヒドロキシ−５，
７，８−トリメチルクロマン−４−オンの製造 アセチル−トリメチルハイドロキノン3.0g
（15.6mモル）及び５，５−ジメチル−２−（プロ
ピオン−1′−イル）−１，３−ジオキサン3.1g
（6.18mモル）を、ピロリジン2.5g（30mモル）及
びトルオール45mlと一緒に３時間沸騰加熱し、そ
の際生成する水を継続して水／トリオール共沸混
合物として除去する。次いで反応混合物を氷水上
に注ぎ、希塩酸でpH3となしたのち、生成物を常
法により塩化メチレンを用いて抽出し、抽出液か
ら単離する。沸点250℃（球状管）、融点141℃の
白色結晶、収率76％。 例 ２ ２−（1′，1′−ジメトキシメチル）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマ
ン−４−オンの製造 例１と同様にして、アセチル−トリメチルハイ
ドロキノン15.0g（77mモル）及び１，１−ジメト
キシ−プロパン−２−オン10.5g（89mモル）を、
ピロリジン9.3g（131mモル）と一緒にトルオール
溶液中で反応させて目的物を得る。沸点165〜170
℃／６・10^-5mバール（球状管）、収率70％。 例 ３ ６−ヒドロキシ−２−メトキシメチル−２，
５，７，８−テトラメチル−クロマン−４−オ
ンの製造 例１と同様にして、アセチル−トリメチルハイ
ドロキノン3.00g（15.6mモル）及びメトキシアセ
トン1.58g（18mモル）を、ピロリジン2.50g（30m
モル）と一緒にトルオール溶液中で反応させて油
状の目的物を得る。沸点250〜270℃（球状管）、
収率37％。 例 ４ ２−三級ブトキシメチル−６−ヒドロキシ−
２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−４
−オンの製造 例１と同様にして、アセチル−トリメチルハイ
ドロキノン1.00g（5.2mモル）及び三級ブトキシア
セトン1.01g（7.8mモル）を、ピロリジン0.92g
（13mモル）と一緒にトルオール溶液中で反応さ
せて目的物を油状の粗生成物として得る（球状
管）。収率19％、IR：3600、1720cm^-1。 例 ５ 光学的に濃化された６−アセトキシ−２−（1′，
1′−ジメトキシメチル）−２，５，７，８−テ
トラメチル−クロマン−４−オンの製造 アセチル−トリメチルハイドロキノン1.00g
（5.2mモル）及び１，１−ジメトキシプロパン
0.71g（6mモル）を、（Ｌ）−フエニルアラニン
1.65g（10mモル）及びアセトニトリル20mlならび
に４−Å−分子ふるい（反応水を結合するため）
2gと一緒に、還流冷却下に100時間加熱撹拌す
る。 反応混合物の仕上げ処理において得られる粗製
６−ヒドロキシ化合物を、無水酢酸1.5g及び公知
のようにしてピリジン５ml及び４−（Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノ）−ピリジン0.5gからの塩基混合物
を用いてアセチル化する。得られた混合物に希塩
酸を添加したのち、生成物をエーテルで抽出し、
抽出液から常法により単離する。球状管により
250℃／４・10^-5mバールで蒸留したのち、一部
結晶性の油状物が0.62g（理論値の54％）得られ
る。これをシリカゲル120g上で酢酸エステル／
ヘキサン（50/50）を用いてクロマトグラフイを
行つて精製すると、融点100〜101℃の白色結晶が
得られる。 旋光度〔α〕²⁵ _D＝0.51゜（ｃ＝2.12／CH₂Cl₂）は、
不斉塩基の光学的誘導によるクロマン鏡像体の光
学的濃化を示している。 例 ６ ２−（1′，1′−ジメトキシメチル）−４，６−ジ
ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルク
ロマンの製造 例２の生成物9.4g（32ｍモル）を、メタノール
100ml中でNaBH₄2.43g（64ｍモル）と20〜60℃で
反応させる。６時間後にさらにNaBH₄2.43gを添
加し、その後は反応混合物を室温で16時間撹拌す
る。次いで3N−NaOH100mlを添加し、さらに希
塩酸を加えて中和し、エーテルで抽出すると、粗
生成物としての褐色油状物が95％の収率で得られ
る。 IR：3600（広幅）cm^-1。 例 ７ ２−（1′，1′−ジメトキシメチル）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロメ
ン−３の製造 例６により得られた４−ヒドロキシ−クロマン
8.9g（30mモル）を、球状管中で150〜200℃／
10^-3ｍバールにおいて２回蒸留する。黄色の一部
結晶性の油状物が得られ（収率53％）、これを
Al₂O₃上のクロマトグラフイによりエーテル２部
及びヘキサン１部からの混合物を用いて精製する
と、融点は105〜107℃である。 例 ８ ２−（1′，1′−ジメトキシメチル）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマ
ンの製造 例７により得られたクロメン1.74g（0.63mモル）
を、メタノール中で室温及び常圧において、Pd
含量が10重量％のPd／活性炭触媒0.15gを用いて
16時間水素化する。常法により仕上げ処理する
と、目的物質が融点102〜106℃の白色結晶として
97％の収率で得られる。 例 ９ ６−ベンジルオキシ−２−（1′，1′−ジメトキ
シメチル）−２，５，７，８−テトラメチル−
クロマンの製造 例８により得られたクロマン1.47g（5.25mモル）
を、臭化ベンジル3.2g、Na₂CO₃1.5g及びジメチ
ルホルムアミド７mlと共に100℃に13時間加熱し
たのち、水を添加する。混合物をヘプタンで抽出
し、抽出液から得られた粗生成物について、シリ
カゲル50g上でエーテル１容量部及びヘプタン２
容量部からの混合物を用いてクロマトグラフイを
行うと、F1＝1.28g、F2（混合留分）＝0.13g及び
F3（出発物質）＝0.23gの各留分が得られる。留分
F1及びF2をシリカゲル100gを用いて再度クロマ
トグラフイを行うと、目的物質が融点46〜48℃の
白色結晶として64％の収率で得られる。 例 10 ６−ベンジルオキシ−２−ホルミル−２，５，
７，８−テトラメチル−クロマンの製造 例９により得られた化合物0.16g（0.43mモル）、
エーテル４ml及び濃塩酸２mlからの混合物を、40
℃に２時間加温したのち、エーテルで希釈し、そ
して重炭酸ソーダ水溶液で洗浄する。残留する有
機相から目的物質を常法により単離する。収率48
％。 例 11 ２−（1′，1′−ジメトキシメチル）−６−ヒドロ
キシ−２，５，７，８−テトラメチル−クロマ
ン（式は例８参照）の製造 例２により得られたクロマノン0.50g（1.7ｍモ
ル）を、ラネーニツケルの存在下に250バール及
び180℃において12時間水素化する。粗生成物を
クロマトグラフイにより精製すると、目的物質の
クロマンが得られ、その性質は例８により得られ
たものと一致する。 例 12 ６−ベンジルオキシ−２−三級ブトキシメチル
−２，５，７，８−テトラメチル−クロマン−
４−オンの製造 例４の粗生成物3.5gを例９と同様にして、臭化
ベンジル7g、Na₂CO₃3g及びジメチルホルムアミ
ド15mlを用いて目的物質にする。三回クロマトグ
ラフイにより精製したのちの収率20％、融点51〜
62℃。 例 13 ６−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシメチル−
２，５，７，８−テトラメチルクロマンの製造 例12により得られたクロマノン0.90g（2.20mモ
ル）を例６〜８と同様にして、２−三級ブトキシ
メチル−クロマン誘導体となし、得られた粗生成
物をトリフルオン酢酸と共に０℃で２時間撹拌す
る。次いで混合物を氷水50ml上に注ぎ、混合物を
塩化メチレン50mlで抽出する。クロマトグラフイ
により精製すると、目的物質が融点65〜68℃の白
色結晶として得られる。収率30％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中Ａ−Ｂは−CH₂−CH₂−（Ia）、−CH＝
   CH−（Ib）、−CHOH−CH₂−（IC）又は−CO−
   CH₂−（Id）の残基、R¹は残基−CH₂−Ｏ−R′又
   は【式】を意味し、R′はC₁〜C₄−アルキ ル基又はアリールメチル基、R″及びＲはC₁〜
   C₄−アルキル基を意味し、あるいは両者が一緒
   になつて５員又は６員の環状アセタールを形成し
   てもよく、R²はC₁〜C₄−アルキル基、R³はＨ、
   アセチル基又はベンジル基を意味する）で表わさ
   れるクロマン誘導体。