JPH0414643B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0414643B2 JPH0414643B2 JP59237480A JP23748084A JPH0414643B2 JP H0414643 B2 JPH0414643 B2 JP H0414643B2 JP 59237480 A JP59237480 A JP 59237480A JP 23748084 A JP23748084 A JP 23748084A JP H0414643 B2 JPH0414643 B2 JP H0414643B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- acid
- formula
- mmol
- reduced pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、スパガリン系化合物を有効成分とす
る免疫抑制剤に関するものである。 〔従来の技術〕 従来免疫抑制剤として、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗生物質、ステロイド剤、葉酸拮抗剤、植
物アルカロイドなどが知られている。 またスパガリンは本発明者でもある梅沢等によ
つてバチルス属のスパガリン生産菌の培養液よ
り単離された化合物であり、下記構造式で示され
る。 （CH2）4−NH−（CH2）3−NH2 このものはマウス白血病Ｌ−1210、マウス白血
病EL−４、エールリツヒ癌及び肉腫180に対し有
効であり、抗悪性腫瘍剤として有望である（特開
昭57−48957号公報参照）。 その後、梅沢等によりスパガリン系化合物の研
究が進められ、本発明で使用する化合物を含め、
より抗腫瘍活剤の強い化合物、より安定性の高い
化合物（特開昭58−62152号、同59−42356号、同
59−76046号公報参照）など多くのスパガリン系
化合物が合成されている。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 従来の免疫抑制剤のうち、ステロイド剤は消炎
作用リンパ球溶解作用等により免疫抑制を示すと
いわれ、作用が多岐にわたるため、様々な副作用
を伴うことは周知である。その他の免疫抑制剤
は、いわゆる細胞毒性物質に属し、とりわけ核酸
合成系に作用するものが多く造血器等の臓器に重
篤な副作用を発現し易いことが知られている。リ
ンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用し、
免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な薬剤
が望まれている。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、下記一般式（）で示されるスパガ
リン系化合物（以後、「本化合物」という。）を有
効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤に関す
る。 より詳しくは、一般式（） −NH−（CH2）3−NH2 〔式中R1は−（CH2）4−、−（CH2）6、
る免疫抑制剤に関するものである。 〔従来の技術〕 従来免疫抑制剤として、アルキル化剤、代謝拮
抗剤、抗生物質、ステロイド剤、葉酸拮抗剤、植
物アルカロイドなどが知られている。 またスパガリンは本発明者でもある梅沢等によ
つてバチルス属のスパガリン生産菌の培養液よ
り単離された化合物であり、下記構造式で示され
る。 （CH2）4−NH−（CH2）3−NH2 このものはマウス白血病Ｌ−1210、マウス白血
病EL−４、エールリツヒ癌及び肉腫180に対し有
効であり、抗悪性腫瘍剤として有望である（特開
昭57−48957号公報参照）。 その後、梅沢等によりスパガリン系化合物の研
究が進められ、本発明で使用する化合物を含め、
より抗腫瘍活剤の強い化合物、より安定性の高い
化合物（特開昭58−62152号、同59−42356号、同
59−76046号公報参照）など多くのスパガリン系
化合物が合成されている。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 従来の免疫抑制剤のうち、ステロイド剤は消炎
作用リンパ球溶解作用等により免疫抑制を示すと
いわれ、作用が多岐にわたるため、様々な副作用
を伴うことは周知である。その他の免疫抑制剤
は、いわゆる細胞毒性物質に属し、とりわけ核酸
合成系に作用するものが多く造血器等の臓器に重
篤な副作用を発現し易いことが知られている。リ
ンパ球等の免疫担当細胞にのみ選択的に作用し、
免疫抑制作用以外の副作用が可及的に軽微な薬剤
が望まれている。 〔問題を解決するための手段〕 本発明は、下記一般式（）で示されるスパガ
リン系化合物（以後、「本化合物」という。）を有
効成分とすることを特徴とする免疫抑制剤に関す
る。 より詳しくは、一般式（） −NH−（CH2）3−NH2 〔式中R1は−（CH2）4−、−（CH2）6、
【式】
【式】を示し、R2は−（CH2）2−
または−CH＝CH−を示し、R3は
【式】
【式】−CH2−または
【式】を示
す。〕で表わされるスパガリン系化合物及びその
薬理学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制
剤に関する上記式において、有効成分として好ま
しい化合物としては、R1が−（CH2）4−または−
（CH2）6−を示しR2が−（CH2）2−を示すとき、R3
は
薬理学上許容される塩を有効成分とする免疫抑制
剤に関する上記式において、有効成分として好ま
しい化合物としては、R1が−（CH2）4−または−
（CH2）6−を示しR2が−（CH2）2−を示すとき、R3
は
【式】−CH2−または
【式】を示す化合物、R1が
【式】また
は
【式】を示し、R2が−
（CH2）2−を示すとき、R3は−CH2−）または
【式】を示す化合物、およびR1が−
（CH2）4−または−（CH2）6−を示し、R2が−CH
＝CH−（トランス）を示すとき、R3は
＝CH−（トランス）を示すとき、R3は
【式】または
【式】を示す化合物など
があげられる。
本発明の有効成分として用いられる化合物を具
体的に示すと、例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−メトキシエタンアミド (3) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド (4) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）エ
タンアミド (5) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルエタンアミド (6) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕エタンアミド (7) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルエ
タンアミド (8) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド (9) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド (10) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタ−２−エンア
ミド〕−２−メトキシエタンアミド (11) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（９−グアニジノノナ−２−エンア
ミド〕−２−ヒドロキシエタンアミド 等であり、表１に示す構造を有する。
体的に示すと、例えば次の化合物を挙げることが
できる。 (1) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−ヒドロキシエタンアミド (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
２−メトキシエタンアミド (3) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（９−グアニジノノナンアミド）−２
−ヒドロキシエタンアミド (4) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）エ
タンアミド (5) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタンアミド）−
（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルエタンアミド (6) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕エタンアミド (7) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチルエ
タンアミド (8) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド (9) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド (10) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−（７−グアニジノヘプタ−２−エンア
ミド〕−２−メトキシエタンアミド (11) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブ
チル〕−２−（９−グアニジノノナ−２−エンア
ミド〕−２−ヒドロキシエタンアミド 等であり、表１に示す構造を有する。
【表】
【表】
一般式（）の化合物は酸と塩を形成するが、
塩を形成するための酸としては、薬理学上許容さ
れるものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機惨としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など
が好ましい。 例示化合物のうち、化合物(1)、(2)及び(3)は公知
化合物で特開昭58−62152号に、また化合物(4)及
び(5)も公知で特開昭59−42356号に、化合物(10)及
び（11）も公知で特開昭59−76046号にそれぞれ
記載されており公知の方法で合成できる。化合物
(6)、(7)、(8)及び(9)は新規化合物である。 本化合物が免疫抑制剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、経口剤、または座剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や
投与方法によつて決まる。例えば液状担体として
水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、
ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる固体担体としてマルトース、シユク
ロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用され
る。注射剤の場合一般には生理食塩水、各種緩衝
液、グルコース、イノシトール、マンニトール等
の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニト
ール、グルコース、マンノース、マルトース、ラ
クトース、シユークロース等の糖類、フエニルア
ラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥製
剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例
えば減菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与す
ることもできる。製剤中における本化合物の含量
は製剤により種々異なるが通常0.1〜100重量％好
ましくは１〜98重量％である。例えば注射液の場
合には、通常0.1〜30重量％、好ましくは１〜10
重量％の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロツプ剤等の形態で、用いら
れる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜
100重量％、好ましくは25〜98重量％の有効成分
を含む。 投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で１〜100mg／Kg・日、経口投与で５〜500mg／
Kg・日である。 本化合物はいずれも比較的低毒性であり、ま
た、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積
性が小さいことが特徴的である。本化合物をマウ
ス腹腔内に１回投与したときの50％致死量LD50
を表２に示した。
塩を形成するための酸としては、薬理学上許容さ
れるものであれば無機酸、有機酸のいずれでもよ
い。無機惨としては例えば塩酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などが好ましく、有機酸としては例えば酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパン
スルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸など
が好ましい。 例示化合物のうち、化合物(1)、(2)及び(3)は公知
化合物で特開昭58−62152号に、また化合物(4)及
び(5)も公知で特開昭59−42356号に、化合物(10)及
び（11）も公知で特開昭59−76046号にそれぞれ
記載されており公知の方法で合成できる。化合物
(6)、(7)、(8)及び(9)は新規化合物である。 本化合物が免疫抑制剤として用いられる場合
は、単独または賦形剤あるいは担体と混合して注
射剤、経口剤、または座剤などとして投与され
る。賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容され
るものが選ばれ、その種類及び組成は投与経路や
投与方法によつて決まる。例えば液状担体として
水、アルコール類もしくは大豆油、ピーナツ油、
ゴマ油、ミネラル油等の動植物油、または合成油
が用いられる固体担体としてマルトース、シユク
ロースなどの糖類、アミノ酸類、ヒドロキシプロ
ピルセルロースなどセルロース誘導体、ステアリ
ン酸マグネシウムなどの有機酸塩などが使用され
る。注射剤の場合一般には生理食塩水、各種緩衝
液、グルコース、イノシトール、マンニトール等
の糖類溶液、エチレングリコール、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類が望ましい。また、イノシトール、マンニト
ール、グルコース、マンノース、マルトース、ラ
クトース、シユークロース等の糖類、フエニルア
ラニン等のアミノ酸等の賦形剤と共に凍結乾燥製
剤とし、それを投与時に注射用の適当な溶剤、例
えば減菌水、生理食塩水、ブドウ糖液、電解質溶
液アミノ酸液等静脈投与用液体に溶解して投与す
ることもできる。製剤中における本化合物の含量
は製剤により種々異なるが通常0.1〜100重量％好
ましくは１〜98重量％である。例えば注射液の場
合には、通常0.1〜30重量％、好ましくは１〜10
重量％の有効成分を含むようにすることがよい。
経口投与する場合には、前記固体担体もしくは液
状担体とともに錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒
剤、液剤、ドライシロツプ剤等の形態で、用いら
れる。カプセル、錠剤、顆粒、粉剤は一般に５〜
100重量％、好ましくは25〜98重量％の有効成分
を含む。 投与量は、患者の年令、体重、症状、治療目的
等により決定されるが治療量は一般に、非経口投
与で１〜100mg／Kg・日、経口投与で５〜500mg／
Kg・日である。 本化合物はいずれも比較的低毒性であり、ま
た、いずれの化合物も連続投与による毒性の蓄積
性が小さいことが特徴的である。本化合物をマウ
ス腹腔内に１回投与したときの50％致死量LD50
を表２に示した。
本化合物は免疫担当細胞であるマウスリンパ球
の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等に
よる方法（Waithe etal.、Handbook of
Experimental Immunology頁26.1、1978）に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ本化合物はCon Ａ（コンカナバリンＡ）で刺
激を受けたＴリンパ球の幼若化と、LPS（リポポ
リサツカライド）で刺激を受けたＢリンパ球の幼
若化反応を著しく抑制した。そこでＴリンパ球に
対する作用をinvivoで調べた。即ち、Lagrange
等の方法（Lagrange et al.Journal of
Experimental Medicine、vol.139、528〜542、
1974）に準じて、羊赤血球で予め感作したマウス
の遅延型過敏反応に対する本化合物の作用を試験
したところ、感作後３日間の投与で遅延型過敏反
応が抑制されることが判明した。またJerne等の
方法（Jerne et al.、「Cell−bound Antibodies」
頁109〜122、1963）に準じて、羊赤血球を抗原と
したマウス脾細胞のプラーク形成能に与える影響
を調べたところ、本化合物の抑制効果が認められ
た。これは、本化合物がＢリンパ球による抗体産
生に抑制的作用することを意味する。 以上の結果は、本化合物がＢリンパ球及びＴリ
ンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制
を意味するので、その異常亢進が原因と考えられ
る臓器移植あるいは皮膚移植における拒絶反応の
抑制、各種の自己免疫が主たる原因と考えられる
自己免疫病例えば多発性硬化症、溶血性貧血、Ｉ
型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ベーチ
エツト症候群、リウマチの治療またアレルギー疾
患の治療にも本化合物を有効成分とする免疫抑制
剤は極めて有用である。本化合物は従来の免疫抑
制剤と異なる作用機作が考えられるので、細胞毒
性物質に属する抑制剤に共通に認められる造血器
障害等、またステロイドホルモンで認められる胃
潰瘍、白内障等の重篤な副作用はないと考えら
れ、副作用の面でも大変すぐれている。 次に本化合物の薬理作用を試験例により具体的
に説明する。 試験例 １ 羊赤血球で感作したマウスの遅延型過敏反応に
対応する抑制 CDF1マウス（８週齢、雌性）の静脈内に、羊
赤血球１×105個を注射して予め感作した。４日
後、感作したマウスの足蹠に１×108個の羊赤血
球を皮下注射し、反応を誘起し、24時間後の足蹠
の腫張をノギスで測定した。各被験化合物は各用
量（mg／Kg）を、初感作の翌日から３日間、腹腔
内に投与した。薬剤の代りに生理食塩水を投与し
た群の腫張の測定値を対照（100％）として薬剤
投与時の腫張の程度を表わした。表３に示すよう
に、本化合物は、遅延型過敏反応を強く抑制し
た。
の機能に抑制作用を及ぼす。即ち、Waithe等に
よる方法（Waithe etal.、Handbook of
Experimental Immunology頁26.1、1978）に準
じ、リンパ球幼若化反応に対する作用を調べたと
ころ本化合物はCon Ａ（コンカナバリンＡ）で刺
激を受けたＴリンパ球の幼若化と、LPS（リポポ
リサツカライド）で刺激を受けたＢリンパ球の幼
若化反応を著しく抑制した。そこでＴリンパ球に
対する作用をinvivoで調べた。即ち、Lagrange
等の方法（Lagrange et al.Journal of
Experimental Medicine、vol.139、528〜542、
1974）に準じて、羊赤血球で予め感作したマウス
の遅延型過敏反応に対する本化合物の作用を試験
したところ、感作後３日間の投与で遅延型過敏反
応が抑制されることが判明した。またJerne等の
方法（Jerne et al.、「Cell−bound Antibodies」
頁109〜122、1963）に準じて、羊赤血球を抗原と
したマウス脾細胞のプラーク形成能に与える影響
を調べたところ、本化合物の抑制効果が認められ
た。これは、本化合物がＢリンパ球による抗体産
生に抑制的作用することを意味する。 以上の結果は、本化合物がＢリンパ球及びＴリ
ンパ球の機能を抑制することを示す。この抑制作
用は、それぞれ体液性免疫及び細胞性免疫の抑制
を意味するので、その異常亢進が原因と考えられ
る臓器移植あるいは皮膚移植における拒絶反応の
抑制、各種の自己免疫が主たる原因と考えられる
自己免疫病例えば多発性硬化症、溶血性貧血、Ｉ
型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、ベーチ
エツト症候群、リウマチの治療またアレルギー疾
患の治療にも本化合物を有効成分とする免疫抑制
剤は極めて有用である。本化合物は従来の免疫抑
制剤と異なる作用機作が考えられるので、細胞毒
性物質に属する抑制剤に共通に認められる造血器
障害等、またステロイドホルモンで認められる胃
潰瘍、白内障等の重篤な副作用はないと考えら
れ、副作用の面でも大変すぐれている。 次に本化合物の薬理作用を試験例により具体的
に説明する。 試験例 １ 羊赤血球で感作したマウスの遅延型過敏反応に
対応する抑制 CDF1マウス（８週齢、雌性）の静脈内に、羊
赤血球１×105個を注射して予め感作した。４日
後、感作したマウスの足蹠に１×108個の羊赤血
球を皮下注射し、反応を誘起し、24時間後の足蹠
の腫張をノギスで測定した。各被験化合物は各用
量（mg／Kg）を、初感作の翌日から３日間、腹腔
内に投与した。薬剤の代りに生理食塩水を投与し
た群の腫張の測定値を対照（100％）として薬剤
投与時の腫張の程度を表わした。表３に示すよう
に、本化合物は、遅延型過敏反応を強く抑制し
た。
【表】
試験例 ２
Con ＡによるＴリンパ球幼若化反応の抑制
BALB／Ｃマウスの脾細胞をマイクロプレート
に２×105個／0.2ml／ウエルになるように分注
し、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合物
を添加し、さらにすべてのウエルにCon Ａを5μ
ｇ／mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液を
37℃で５％の炭酸ガス培養器で72時間培養した。
リンパ球幼若化反応は、培養終了の８時間前に
3H−チミジンを1μCi／ウエル添加し、培養細胞
への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンター
で測定した。Con Ａのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm、Con Ａ及び薬物を加えた
ときのカウントをBdpmとして、（１−Bdpm／
Adpm）×100の数値を、幼若化に対する各薬物の
抑制率とした。その結果を表４に示す。
BALB／Ｃマウスの脾細胞をマイクロプレート
に２×105個／0.2ml／ウエルになるように分注
し、対照群以外の各ウエルに各濃度の被験化合物
を添加し、さらにすべてのウエルにCon Ａを5μ
ｇ／mlになるよう加えたのち、この細胞浮遊液を
37℃で５％の炭酸ガス培養器で72時間培養した。
リンパ球幼若化反応は、培養終了の８時間前に
3H−チミジンを1μCi／ウエル添加し、培養細胞
への取込み量を液体シンチレーシヨンカウンター
で測定した。Con Ａのみを添加したときの取込
みカウントをAdpm、Con Ａ及び薬物を加えた
ときのカウントをBdpmとして、（１−Bdpm／
Adpm）×100の数値を、幼若化に対する各薬物の
抑制率とした。その結果を表４に示す。
【表】
上表から明らかなように各被験化合物は強いＴ
リンパ球幼若化反応の抑制作用を示した。 試験例 ３ LPS（リポポリサツカライド）によるＢリンパ
球幼若化反応の抑制 試験例２の方法に準じ（ただし、Con Ａの代
りに、大腸菌のLPSを100μｇ／mlになるよう加
えた）、幼若化Ｂ細胞に取りこまれた3H−チミジ
ン／量を測定した。被験化合物による抑制率を同
様に求めた。 表５に示すように、本化合物はLPSによるＢリ
ンパ球幼若化を著しく抑制した。
リンパ球幼若化反応の抑制作用を示した。 試験例 ３ LPS（リポポリサツカライド）によるＢリンパ
球幼若化反応の抑制 試験例２の方法に準じ（ただし、Con Ａの代
りに、大腸菌のLPSを100μｇ／mlになるよう加
えた）、幼若化Ｂ細胞に取りこまれた3H−チミジ
ン／量を測定した。被験化合物による抑制率を同
様に求めた。 表５に示すように、本化合物はLPSによるＢリ
ンパ球幼若化を著しく抑制した。
【表】
試験例 ４
羊赤血球に対する抗体産生能の抑制
CDF1マウス（６〜10週齢、雌性）に羊赤血球
１×108個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より３日間、被験化合物12.5mg／Kg・日をマウ
ス腹腔内に投与した。４日後に脾細胞を分離しそ
のプラーク形成細胞を計数した。対照群（生理食
塩水投与群）の測定値Ａとし、薬剤投与群におけ
る測定をＢとして、（１−Ｂ／Ａ）×100の数値を、
抗体産生能の抑制率とした。 その結果、化合物(1)は、98.5％、同(2)は、95.9
％、同(4)は89.4％、同(5)は89.4％、同(6)は92.9
の抑制率を示した。 試験例 ５ 皮膚移植免疫抑制 SHR アンド フイツシヤー（F344）ラツト
〔SHR and Fischer（F344）rats〕フーデイド
アンド ウイスター ラツト（Hooded and
Wistar rats）の代りに エス エツチ アール
アンド フイツシヤー（エフ344）ラツト
〔SHR and Fischer（F344）rats〕が用いられた
以外はデンハム等＊記載の方法に従つて、皮膚移
植における免疫抑制効果を調べた。 その結果を表６に示す。 ＊DENHAM，S.；J.M.STYLES，R.K.
BARFOOT ＆ C.J.DEAN：Reversible
suppression of alloantibody production by
cyclosporin A.Int.Archs.Allergy Appl.
Immun.62：443〜458、1980
１×108個を静脈内注射し免疫を施した。その翌
日より３日間、被験化合物12.5mg／Kg・日をマウ
ス腹腔内に投与した。４日後に脾細胞を分離しそ
のプラーク形成細胞を計数した。対照群（生理食
塩水投与群）の測定値Ａとし、薬剤投与群におけ
る測定をＢとして、（１−Ｂ／Ａ）×100の数値を、
抗体産生能の抑制率とした。 その結果、化合物(1)は、98.5％、同(2)は、95.9
％、同(4)は89.4％、同(5)は89.4％、同(6)は92.9
の抑制率を示した。 試験例 ５ 皮膚移植免疫抑制 SHR アンド フイツシヤー（F344）ラツト
〔SHR and Fischer（F344）rats〕フーデイド
アンド ウイスター ラツト（Hooded and
Wistar rats）の代りに エス エツチ アール
アンド フイツシヤー（エフ344）ラツト
〔SHR and Fischer（F344）rats〕が用いられた
以外はデンハム等＊記載の方法に従つて、皮膚移
植における免疫抑制効果を調べた。 その結果を表６に示す。 ＊DENHAM，S.；J.M.STYLES，R.K.
BARFOOT ＆ C.J.DEAN：Reversible
suppression of alloantibody production by
cyclosporin A.Int.Archs.Allergy Appl.
Immun.62：443〜458、1980
【表】
試験例 ７
アジユバンド関節炎（慢性関節リウマチのモデ
ルの一種）に対する効果。 Wistar Lewis系ラツト（雄、６週齢）の後肢
足蹠皮内にアジユバント（M.butyricumを流動
パラフインに12mg／mlの濃度で懸濁したもの）を
50μ注射し、両後肢の足容積をアジユバント投
与の７、14および21日後に測定した。浮腫率はア
ジユバント投与前日の足容積を100％としてその
後の経日的な足容積の増加量（％）で表示した。
被検薬は、アジユバントの投与日から投与後20日
目まで連日一日１回腹腔内投与した。 ただし、アジユバント投与後の４、11および18
日目は休薬日とした。対照薬としてはアスピリン
を用いた。この試験結果を表７に示す。
ルの一種）に対する効果。 Wistar Lewis系ラツト（雄、６週齢）の後肢
足蹠皮内にアジユバント（M.butyricumを流動
パラフインに12mg／mlの濃度で懸濁したもの）を
50μ注射し、両後肢の足容積をアジユバント投
与の７、14および21日後に測定した。浮腫率はア
ジユバント投与前日の足容積を100％としてその
後の経日的な足容積の増加量（％）で表示した。
被検薬は、アジユバントの投与日から投与後20日
目まで連日一日１回腹腔内投与した。 ただし、アジユバント投与後の４、11および18
日目は休薬日とした。対照薬としてはアスピリン
を用いた。この試験結果を表７に示す。
上記したところから明らかなように、本化合物
はLD50が12.5〜50mg／Kgの範囲で比較的弱く、か
つ遅延型過敏反応の抑制作用、Ｔリンパ球および
Ｂリンパ球の機能抑制作用、羊赤血球に対する抗
体産生能の抑制作用等の優れた免疫抑制作用を示
し、従来の免疫抑制剤と作用機作が異なると考え
られ、副作用の少ない免疫抑制剤と考えられる。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ 化合物(1)の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。 この液２ｇを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾
燥し、１バイアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む
凍結乾燥注射剤を得た。 実施例 ２ 顆粒剤 化合物(2)の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラ
ーコンパクター ）を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 ３ 錠 剤 化合物(3)の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム３部をＶ型混合機で打錠し、１錠300mgの錠
剤を得た。 次に本化合物の新規化合物について合成法を参
考例で示す。 なお参考例中の「diZ」は「ジベンジルオキシ
カルボニル」を、「TAD」は「トリアザデカン」
を、「GP」は「グアニジノフエニル」を、 参考例 １ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−２−ヒドロキシメチルエタンア
ミド（化合物(7)） (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ブタンアミド〕−２−ベンジルオキシメチ
ルエタンアミド 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.26ｇ
（4.89ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下−ヒドロキシコハク酸イミド
0.68ｇ（5.87ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.20ｇ5.87ｍmol）を加え、
室温で一夜反応させる。析出したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。淡黄色油状の10−（Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，
５，10−TAD3.54ｇ（6.00ｍmol）をジメチル
ホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエリル
アミン0.61ｇ（6.00ｍmol）を加え、次いで上
に述べた４−（４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルのジメチルホルム
アミド溶液を加え、室温で一夜反応させる。反
応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル
150mlとクロホルム150mlの混液に溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液0.5N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、淡黄色油状の目的物4.10ｇ（収率定量的）
が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.16 なお、４−（４−GP）酪酸塩酸塩は次のよう
に合成された。 茶褐色結晶の４−（４−アミノフエニル）酪
酸1.60ｇ（8.93ｍmol）をテトラヒドロフラン
40mlに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩2.70ｇ（13.4ｍmol）とＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.19ｇ（17.0
ｍmol）を加え、還流下で一夜反応させる。析
出している結晶を別し、アセトン、メタノー
ル、テトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥す
る。乾燥した褐色結晶を蒸溜水10mlに懸濁さ
せ、結晶が完全に溶けるまでＮ塩酸を加える。
その後減圧で濃縮乾固する。残渣にエーテル、
アセトンを加えて各２回洗浄すると褐色結晶
1.54ｇ（収率67.0％）が得られる。融点157〜
160℃ (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−２−ヒドロキシメチルエタンア
ミド 淡黄色油状のＮ−〔４−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル）ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチル〕−２−〔７−グアニジノ
フエニル）ブタンアミド〕−２−ベンジルオキ
シメチルエタンアミド塩酸塩4.06ｇ（4.89ｍ
mol）をメタノール50mlおよび酢酸30mlの混液
に溶かし、パラジウム黒0.4ｇを加えて35℃に
加温し、常圧で６時間接触還元を行う。反応後
触媒を別し、液を減圧で濃縮すると油状物
2.80ｇが得られる。この油状物を0.3M塩化ナ
トリウム60％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液25ml
に溶解させ、あらかじめ同じ溶媒で平衡化して
おいたCM−セフアデツクス Ｃ−25（Na+）
350mlのカラムに付す。 次いで0.3M塩化ナトリウム60％メタノール
水溶液2000mlと1.0M塩化ナトリウム60％
（ｖ／ｖ）メタノール水溶液2000mlとの間のグ
ラジエント溶出法により溶出を行い目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し残渣にメ
タノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを別
する。得られた油状物からの目的物の精製は次
のようにして行う。 残存する少量の塩化ナトリウムを除去するた
めに得られた油状物をメタノール５mlに溶か
し、セフアデツクス LH−20 100mlを充填し
たカラムに付し、メタノールで溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。
さらに少量の不純物を除去するために得られた
油状物を蒸留水５mlに溶かし、三菱化成HP−
20 80mlを充填したカラムにかけ、蒸留水で溶
出し、目的物を含むフラシヨンを集め、減圧で
濃縮する。得られた油状物を蒸留水５mlに溶か
し不溶物を別後凍結乾燥すると目的物1.17ｇ
（収率44.0％）が得られる。 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸 ＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.34 〔α〕19.5 D−13.8°（Ｃ＝1.17、H2O） 参考例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−エタンアミド（化合物(6)） (1) 10−（Ｎ，Ｎフタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD １，５−diZ−１，５，10−TAD12.4ｇ
（30.0ｍmol）をテトラヒドロフラン200mlに溶
かし氷冷下トリエチルアミン4.90ml（35.0ｍ
mol）を加え、さらにフタリルグリシンとＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル10.6ｇ
（35.0ｍmol）を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸ナトリ
ウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮する。
残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加えて結
晶させ、結晶を取、乾燥させると目的物14.6
ｇ（収率81.0％）が得られる。融点102〜104℃ TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸 ＝95：５：3v／ｖ） Rf＝0.4 (2) 10−グリシル−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD14.4（24.0ｍmol）にエ
タノール370mlおよびヒドラジンヒドラート
6.00ｇ（120ｍmol）を加え、２時間還流させ
る。反応後不溶物を別し、液を減圧濃縮す
る。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶か
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で
順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮
すると、油状の目的物12.5ｇ（収率定量的）が
得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸 ＝95：５：3v／ｖ） Rf＝0.10 (3) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ブタンアミド〕エタンアミド 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.56ｇ
（6.05ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
0.84ｇ（7.26ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.50ｇ（7.26ｍmol）を加え、
室温で一夜反応させる。析出したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。 淡黄色油状の10−グリシル−１，５−diZ−
１，５，10−TAD2.59ｇ（5.5ｍmol）をジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエ
リルアミン0.61ｇ（6.05ｍmol）を加え、次い
で上に述べた４−４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール60mlの混液に溶かし、
５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出す
るので少量のエタノールを加えて溶かす。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
別後液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的
物3.30ｇ（収率89.1％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：3.5：1v／ｖ） Rf＝0.59 (4) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−エタンアミド 上記(3)で得られた淡黄色油状化合物3.30ｇ
（4.90ｍmol）を酢酸40mlに溶かし、パラジウ
ム黒0.3ｇを加えて50℃に加温し、常圧で10時
間接触還元を行う。反応後触媒を別し液を
減圧濃縮すると油状物2.10ｇが得られる。 この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セ
フアデツクス Ｃ−２（Na+）220mlを充填した
カラムにかけ、蒸留水1100mlと1.0M塩化ナト
リウム水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出
法で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め
減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加え
て不溶の塩化ナトリウムを別する。 次いで参考例１に準じて目的物の精製を行い
目的物0.89ｇ（収率35.3％）が得られる。 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸 ＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.26 参考例 ３ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド（化合物(8) (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチル
フエニル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の３−（４−グアニジノメチルフ
エニル）プロピオン酸1.00ｇ（4.52ｍmol）を
氷冷却した塩化チオニル３ml中に少量ずつ４〜
５回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間
反応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。10−
（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−
１，５，10−TAD2.00ｇ（3.38ｍmol）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、氷冷下トリエ
チルアミン0.92ｇ（9.04ｍmol）を加え先に合
成した３−（４−GP）プロピオン酸クロライド
の塩酸塩をジメチルホルムアミド４mlに溶かし
た溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール50mlの混液に溶かし５
％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出する
ので少量のエタノールを加えて溶かす。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別
後液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的
物2.67ｇ（収率定量的）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.27 なお３−（４−グアニジノメチルフエニル）
プロピオン酸は次のように合成された。 (a) ３−（４−アミノメチルフエニル）プロピ
オン酸メチルエステル 白色結晶の３−（４−シアノフエニル）プ
ロペン酸メチルエステル4.30ｇ（22.97ｍ
mol）をアンモニア飽和メタノール350mlに
溶かし、ラネーニツケル３ｇを加え、室温に
て60気圧で２時間水素添加する。反応後触媒
を別し、液を減圧濃縮すると油状物4.02
ｇ（収率90.54％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.16 (b) ３−（４−グアニジノフエニル）プロピオ
ン酸 油状の３−（４−アミノメチルフエニル）
プロピオン酸メチルエステル3.70ｇ（19.14
ｍmol）をテトラヒドロフラン150mlに溶か
し、１−アミジノ−３，５−ジメチルプラゾ
ール硝酸塩5.80ｇ（28.71ｍmol）とＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン4.70ｇ（36.37
ｍmol）を加え、還流下で一夜反応させる。
反応後を減圧濃縮すると油状物が得られる。
この油状物に５％塩酸70mlを加え、還流下で
３時間反応させる。反応液を過し、液を
氷冷却して10％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、PHを6.4に調整する。そのまま氷冷却下
30分撹拌後析出した結晶を別し、蒸留水、
次いでテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥す
ると淡黄色結晶2.85ｇ（収率67.4％）が得ら
れる。融点300°以上 (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状ｂ物質2.60ｇ
（3.27ｍmol）をメタノール40mlおよび酢酸30
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.20ｇを加え
て55℃に加温し、常温で５時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃縮す
ると油状物1.8ｇが得られる。この油状物を蒸
留水10mlに溶かし、CM−セフアデツクス Ｃ
−25（Na+）220mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水1100mlと1.2M塩化ナトリウム水溶液1100
mlとの間のグラジエント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮乾固
し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナ
トリウムを別する。 以下参考例２に準じて目的物の精製を行い目
的物0.84ｇ（収率47.2％）が得られる。 Rf＝0.25 〔α〕19.5 D−24.8（Ｃ＝1.0、H2O） 参考例 ４ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド（化合物(9) (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルホニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ペンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の５−（４−GP）ペンタン酸0.80
ｇ（3.40ｍmol）と淡黄色油状の10−（Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，５，
10−TAD1.80ｇ（3.05ｍmol）を用い、参考例
３と同様に処理すると淡黄色油状の目的物2.42
ｇ（収率定量的）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.38 なお５−（４−GP）ペンタン酸は次のように
合成された。 油状の５−（４−アミノフエニル）ペンタン
酸メチルエステル7.42ｇ（35.80ｍmol）を用い
参考例３と同様に処理すると淡黄色結晶の目的
物3.72ｇ（収率44.1％）が得られる。融点254
〜256℃ (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状物質2.42ｇ
（3.00ｍmol）を参考例３と同様に処理すると
目的物0.69ｇ（収率41.1％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝４：４：2v／ｖ） Rf＝0.50
はLD50が12.5〜50mg／Kgの範囲で比較的弱く、か
つ遅延型過敏反応の抑制作用、Ｔリンパ球および
Ｂリンパ球の機能抑制作用、羊赤血球に対する抗
体産生能の抑制作用等の優れた免疫抑制作用を示
し、従来の免疫抑制剤と作用機作が異なると考え
られ、副作用の少ない免疫抑制剤と考えられる。 以下本発明を実施例により具体的に説明する。 実施例 １ 化合物(1)の塩酸塩30重量部に対し精製水を加え
全量を2000部としてこれを溶解後ミリポアフイル
ターGSタイプを用いて除菌過する。 この液２ｇを10mlのバイアル瓶にとり凍結乾
燥し、１バイアルに化合物(1)の塩酸塩30mgを含む
凍結乾燥注射剤を得た。 実施例 ２ 顆粒剤 化合物(2)の塩酸塩50重量部、乳糖600部、結晶
セルロース330部及びヒドロキシプロピルセルロ
ース20部をよく混和し、ロール型圧縮機（ローラ
ーコンパクター ）を用いて圧縮し、破砕して16
メツシユと60メツシユの間に入るよう篩過し、顆
粒とした。 実施例 ３ 錠 剤 化合物(3)の塩酸塩30重量部、結晶乳糖120部、
結晶セルロース147部及びステアリン酸マグネシ
ウム３部をＶ型混合機で打錠し、１錠300mgの錠
剤を得た。 次に本化合物の新規化合物について合成法を参
考例で示す。 なお参考例中の「diZ」は「ジベンジルオキシ
カルボニル」を、「TAD」は「トリアザデカン」
を、「GP」は「グアニジノフエニル」を、 参考例 １ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−２−ヒドロキシメチルエタンア
ミド（化合物(7)） (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ブタンアミド〕−２−ベンジルオキシメチ
ルエタンアミド 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.26ｇ
（4.89ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下−ヒドロキシコハク酸イミド
0.68ｇ（5.87ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.20ｇ5.87ｍmol）を加え、
室温で一夜反応させる。析出したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。淡黄色油状の10−（Ｏ−
ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，
５，10−TAD3.54ｇ（6.00ｍmol）をジメチル
ホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエリル
アミン0.61ｇ（6.00ｍmol）を加え、次いで上
に述べた４−（４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルのジメチルホルム
アミド溶液を加え、室温で一夜反応させる。反
応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル
150mlとクロホルム150mlの混液に溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液0.5N塩酸、飽和食塩水
で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾燥剤を別後液を減圧濃縮する
と、淡黄色油状の目的物4.10ｇ（収率定量的）
が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.16 なお、４−（４−GP）酪酸塩酸塩は次のよう
に合成された。 茶褐色結晶の４−（４−アミノフエニル）酪
酸1.60ｇ（8.93ｍmol）をテトラヒドロフラン
40mlに溶かし、１−アミジノ−３，５−ジメチ
ルピラゾール硝酸塩2.70ｇ（13.4ｍmol）とＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン2.19ｇ（17.0
ｍmol）を加え、還流下で一夜反応させる。析
出している結晶を別し、アセトン、メタノー
ル、テトラヒドロフランで順次洗浄し、乾燥す
る。乾燥した褐色結晶を蒸溜水10mlに懸濁さ
せ、結晶が完全に溶けるまでＮ塩酸を加える。
その後減圧で濃縮乾固する。残渣にエーテル、
アセトンを加えて各２回洗浄すると褐色結晶
1.54ｇ（収率67.0％）が得られる。融点157〜
160℃ (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−２−ヒドロキシメチルエタンア
ミド 淡黄色油状のＮ−〔４−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノプロピル）ベンジルオキシカ
ルボニルアミノブチル〕−２−〔７−グアニジノ
フエニル）ブタンアミド〕−２−ベンジルオキ
シメチルエタンアミド塩酸塩4.06ｇ（4.89ｍ
mol）をメタノール50mlおよび酢酸30mlの混液
に溶かし、パラジウム黒0.4ｇを加えて35℃に
加温し、常圧で６時間接触還元を行う。反応後
触媒を別し、液を減圧で濃縮すると油状物
2.80ｇが得られる。この油状物を0.3M塩化ナ
トリウム60％（ｖ／ｖ）メタノール水溶液25ml
に溶解させ、あらかじめ同じ溶媒で平衡化して
おいたCM−セフアデツクス Ｃ−25（Na+）
350mlのカラムに付す。 次いで0.3M塩化ナトリウム60％メタノール
水溶液2000mlと1.0M塩化ナトリウム60％
（ｖ／ｖ）メタノール水溶液2000mlとの間のグ
ラジエント溶出法により溶出を行い目的物を含
むフラクシヨンを集め、減圧で乾固し残渣にメ
タノールを加えて不溶の塩化ナトリウムを別
する。得られた油状物からの目的物の精製は次
のようにして行う。 残存する少量の塩化ナトリウムを除去するた
めに得られた油状物をメタノール５mlに溶か
し、セフアデツクス LH−20 100mlを充填し
たカラムに付し、メタノールで溶出し、目的物
を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮する。
さらに少量の不純物を除去するために得られた
油状物を蒸留水５mlに溶かし、三菱化成HP−
20 80mlを充填したカラムにかけ、蒸留水で溶
出し、目的物を含むフラシヨンを集め、減圧で
濃縮する。得られた油状物を蒸留水５mlに溶か
し不溶物を別後凍結乾燥すると目的物1.17ｇ
（収率44.0％）が得られる。 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸 ＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.34 〔α〕19.5 D−13.8°（Ｃ＝1.17、H2O） 参考例 ２ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−エタンアミド（化合物(6)） (1) 10−（Ｎ，Ｎフタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD １，５−diZ−１，５，10−TAD12.4ｇ
（30.0ｍmol）をテトラヒドロフラン200mlに溶
かし氷冷下トリエチルアミン4.90ml（35.0ｍ
mol）を加え、さらにフタリルグリシンとＮ−
ヒドロキシコハク酸イミドとのエステル10.6ｇ
（35.0ｍmol）を加え、室温で一夜反応させる。 反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル1200
mlに溶かし、酢酸エチル溶液を５％炭酸ナトリ
ウム水溶液、0.5N塩酸、飽和食塩水で順次洗
浄する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後乾燥剤を別し、液を減圧濃縮する。
残渣に酢酸エチルとエチルエーテルを加えて結
晶させ、結晶を取、乾燥させると目的物14.6
ｇ（収率81.0％）が得られる。融点102〜104℃ TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸 ＝95：５：3v／ｖ） Rf＝0.4 (2) 10−グリシル−１，５−diZ−１，５，10−
TAD 10−（Ｎ，Ｎ−フタリルグリシル）−１，５−
diZ−１，５，10−TAD14.4（24.0ｍmol）にエ
タノール370mlおよびヒドラジンヒドラート
6.00ｇ（120ｍmol）を加え、２時間還流させ
る。反応後不溶物を別し、液を減圧濃縮す
る。得られた油状物を酢酸エチル300mlに溶か
し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で
順次洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。乾燥剤を別後液を減圧濃縮
すると、油状の目的物12.5ｇ（収率定量的）が
得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：酢酸 ＝95：５：3v／ｖ） Rf＝0.10 (3) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ブタンアミド〕エタンアミド 褐色結晶の４−（４−GP）酪酸塩酸塩1.56ｇ
（6.05ｍmol）をジメチルホルムアミド20mlに
溶かし、氷冷下Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
0.84ｇ（7.26ｍmol）とＮ，N′−ジシクロヘキ
シカルボジイミド1.50ｇ（7.26ｍmol）を加え、
室温で一夜反応させる。析出したＮ，N′−ジ
シクロヘキシル尿素を別し、液はそのまま
次の反応に使用する。 淡黄色油状の10−グリシル−１，５−diZ−
１，５，10−TAD2.59ｇ（5.5ｍmol）をジメ
チルホルムアミド30mlに溶かし、氷冷下トリエ
リルアミン0.61ｇ（6.05ｍmol）を加え、次い
で上に述べた４−４−GP）酪酸塩酸塩Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステルのジメチルホ
ルムアミド溶液を加え、室温で一夜反応させ
る。反応液を減圧濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール60mlの混液に溶かし、
５％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出す
るので少量のエタノールを加えて溶かす。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
別後液を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的
物3.30ｇ（収率89.1％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：3.5：1v／ｖ） Rf＝0.59 (4) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔４−（ｐ−グアニジノフエニル）ブ
タンアミド〕−エタンアミド 上記(3)で得られた淡黄色油状化合物3.30ｇ
（4.90ｍmol）を酢酸40mlに溶かし、パラジウ
ム黒0.3ｇを加えて50℃に加温し、常圧で10時
間接触還元を行う。反応後触媒を別し液を
減圧濃縮すると油状物2.10ｇが得られる。 この油状物を蒸留水10mlに溶かし、CM−セ
フアデツクス Ｃ−２（Na+）220mlを充填した
カラムにかけ、蒸留水1100mlと1.0M塩化ナト
リウム水溶液1100mlとの間のグラジエント溶出
法で溶出し、目的物を含むフラクシヨンを集め
減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加え
て不溶の塩化ナトリウムを別する。 次いで参考例１に準じて目的物の精製を行い
目的物0.89ｇ（収率35.3％）が得られる。 TLC（ｎ−プロパノール：ピリジン：水：酢酸 ＝６：４：３：2v／ｖ） Rf＝0.26 参考例 ３ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド（化合物(8) (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルボニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチル
フエニル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の３−（４−グアニジノメチルフ
エニル）プロピオン酸1.00ｇ（4.52ｍmol）を
氷冷却した塩化チオニル３ml中に少量ずつ４〜
５回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間
反応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。10−
（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−
１，５，10−TAD2.00ｇ（3.38ｍmol）をジメ
チルホルムアミド10mlに溶かし、氷冷下トリエ
チルアミン0.92ｇ（9.04ｍmol）を加え先に合
成した３−（４−GP）プロピオン酸クロライド
の塩酸塩をジメチルホルムアミド４mlに溶かし
た溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。 反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エ
チル300mlとエタノール50mlの混液に溶かし５
％リン酸、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄する。洗浄中油状物が析出する
ので少量のエタノールを加えて溶かす。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別
後液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的
物2.67ｇ（収率定量的）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.27 なお３−（４−グアニジノメチルフエニル）
プロピオン酸は次のように合成された。 (a) ３−（４−アミノメチルフエニル）プロピ
オン酸メチルエステル 白色結晶の３−（４−シアノフエニル）プ
ロペン酸メチルエステル4.30ｇ（22.97ｍ
mol）をアンモニア飽和メタノール350mlに
溶かし、ラネーニツケル３ｇを加え、室温に
て60気圧で２時間水素添加する。反応後触媒
を別し、液を減圧濃縮すると油状物4.02
ｇ（収率90.54％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール＝10：1v／
ｖ） Rf＝0.16 (b) ３−（４−グアニジノフエニル）プロピオ
ン酸 油状の３−（４−アミノメチルフエニル）
プロピオン酸メチルエステル3.70ｇ（19.14
ｍmol）をテトラヒドロフラン150mlに溶か
し、１−アミジノ−３，５−ジメチルプラゾ
ール硝酸塩5.80ｇ（28.71ｍmol）とＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン4.70ｇ（36.37
ｍmol）を加え、還流下で一夜反応させる。
反応後を減圧濃縮すると油状物が得られる。
この油状物に５％塩酸70mlを加え、還流下で
３時間反応させる。反応液を過し、液を
氷冷却して10％水酸化ナトリウム水溶液を加
え、PHを6.4に調整する。そのまま氷冷却下
30分撹拌後析出した結晶を別し、蒸留水、
次いでテトラヒドロフランで洗浄し、乾燥す
ると淡黄色結晶2.85ｇ（収率67.4％）が得ら
れる。融点300°以上 (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔３−（ｐ−グアニジノメチルフエニ
ル）プロパンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルエタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状ｂ物質2.60ｇ
（3.27ｍmol）をメタノール40mlおよび酢酸30
mlの混液に溶かし、パラジウム黒0.20ｇを加え
て55℃に加温し、常温で５時間接触還元を行
う。反応後触媒を別し、液を減圧で濃縮す
ると油状物1.8ｇが得られる。この油状物を蒸
留水10mlに溶かし、CM−セフアデツクス Ｃ
−25（Na+）220mlを充填したカラムにかけ、蒸
留水1100mlと1.2M塩化ナトリウム水溶液1100
mlとの間のグラジエント溶出法で溶出し、目的
物を含むフラクシヨンを集め、減圧で濃縮乾固
し、乾固物にメタノールを加えて不溶の塩化ナ
トリウムを別する。 以下参考例２に準じて目的物の精製を行い目
的物0.84ｇ（収率47.2％）が得られる。 Rf＝0.25 〔α〕19.5 D−24.8（Ｃ＝1.0、H2O） 参考例 ４ Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド（化合物(9) (1) Ｎ−〔４−（３−ベンジルオキシカルホニルア
ミノプロピル）ベンジルオキシカルボニルアミ
ノブチル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニ
ル）ペンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシメチルエタンアミド 淡黄色結晶の５−（４−GP）ペンタン酸0.80
ｇ（3.40ｍmol）と淡黄色油状の10−（Ｏ−ベ
ンジル−Ｌ−セリル）−１，５−diZ−１，５，
10−TAD1.80ｇ（3.05ｍmol）を用い、参考例
３と同様に処理すると淡黄色油状の目的物2.42
ｇ（収率定量的）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝６：1.5：0.25v／ｖ） Rf＝0.38 なお５−（４−GP）ペンタン酸は次のように
合成された。 油状の５−（４−アミノフエニル）ペンタン
酸メチルエステル7.42ｇ（35.80ｍmol）を用い
参考例３と同様に処理すると淡黄色結晶の目的
物3.72ｇ（収率44.1％）が得られる。融点254
〜256℃ (2) Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチ
ル〕−２−〔５−（ｐ−グアニジノフエニル）ペ
ンタンアミド〕−（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル
エタンアミド 上記(1)で得られた淡黄色油状物質2.42ｇ
（3.00ｍmol）を参考例３と同様に処理すると
目的物0.69ｇ（収率41.1％）が得られる。 TLC（クロロホルム：メタノール：17％アンモ
ニア水＝４：４：2v／ｖ） Rf＝0.50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （CH2）4−NH−（CH2）3−NH2 〔式中R1は−（CH2）4−、−（CH2）6−、
【式】【式】 【式】を示し、R2は−（CH2）2− または−CH＝CH−を示し、R3は【式】 【式】−CH2−または【式】を示 す。〕で表されるスパガリン系化合物及びその薬
理学上許容される塩を有効成分とすることを特徴
とする新規免疫抑制剤。
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59237480A JPS61129119A (ja) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | 新規免疫抑制剤 |
| AT85114042T ATE80613T1 (de) | 1984-11-13 | 1985-11-05 | Verwendung von spergualinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunodepressiver wirkung. |
| DE8585114042T DE3586649T2 (de) | 1984-11-13 | 1985-11-05 | Verwendung von spergualinderivaten zur herstellung von arzneimitteln mit immunodepressiver wirkung. |
| EP85114042A EP0181592B1 (en) | 1984-11-13 | 1985-11-05 | Use of spergualin derivatives for the preparation of medicaments having immunosuppressive activity |
| ZA858659A ZA858659B (en) | 1984-11-13 | 1985-11-12 | Use of spergualin derivatives for the preparation of medicaments having immunosuppressive activity |
| IE282385A IE59251B1 (en) | 1984-11-13 | 1985-11-12 | Use of spergualin derivatives for the preparation of medicaments having immunosuppressive activity |
| DK198505216A DK173952B1 (da) | 1984-11-13 | 1985-11-12 | Anvendelse af spergualinderivater til fremstilling af lægemidler med immunosuppressiv virkning |
| US07/022,409 US4851446A (en) | 1984-11-13 | 1987-03-06 | Immunosuppressing method |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59237480A JPS61129119A (ja) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | 新規免疫抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61129119A JPS61129119A (ja) | 1986-06-17 |
| JPH0414643B2 true JPH0414643B2 (ja) | 1992-03-13 |
Family
ID=17015948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59237480A Granted JPS61129119A (ja) | 1984-11-13 | 1984-11-13 | 新規免疫抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0181592B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61129119A (ja) |
| AT (1) | ATE80613T1 (ja) |
| DE (1) | DE3586649T2 (ja) |
| DK (1) | DK173952B1 (ja) |
| IE (1) | IE59251B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA858659B (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61134312A (ja) * | 1984-12-06 | 1986-06-21 | Microbial Chem Res Found | 移植免疫抑制剤並びに抗アレルギ−剤 |
| JPH0742268B2 (ja) * | 1985-08-27 | 1995-05-10 | 財団法人微生物化学研究会 | フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法 |
| DE3626306A1 (de) * | 1986-08-02 | 1988-02-11 | Behringwerke Ag | Verwendung von 15-deoxyspergualin als arzneimittel |
| JPH0794424B2 (ja) * | 1987-09-30 | 1995-10-11 | 財団法人微生物化学研究会 | 新スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| US4990536A (en) * | 1989-04-03 | 1991-02-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor |
| WO1994004140A1 (fr) * | 1992-08-19 | 1994-03-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Medicament anti-protozoose |
| FR2716452B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-05-10 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2716451B1 (fr) * | 1994-02-24 | 1996-04-26 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR2730488B1 (fr) * | 1995-02-10 | 1997-04-30 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
| WO1996024579A1 (fr) * | 1995-02-10 | 1996-08-15 | Fournier Industrie Et Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur utilisation en therapeutique et leur procede de preparation |
| FR2737891B1 (fr) * | 1995-08-17 | 1997-10-24 | Fournier Ind & Sante | Analogues chiraux de la 15-deoxyspergualine, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5285179A (en) * | 1976-01-08 | 1977-07-15 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Preparation of carbamoylated 5-fluorouracils |
| JPS5368730A (en) * | 1976-12-01 | 1978-06-19 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Penicillamin derivatives |
| JPS5419997A (en) * | 1977-07-15 | 1979-02-15 | Intorepurinderea De Anteibiote | 33formylrifamycin sv derivative |
| JPS567753A (en) * | 1979-07-02 | 1981-01-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of aromatic sulfinic acid |
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS58198455A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-18 | Microbial Chem Res Found | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| JPS5942356A (ja) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Microbial Chem Res Found | スパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS5976046A (ja) * | 1982-10-25 | 1984-04-28 | Microbial Chem Res Found | スパガリン−１１−ｏ−アルキル誘導体およびその関連化合物並びにそれらの製造法 |
| DE3305755A1 (de) * | 1983-02-19 | 1984-08-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | N-phenyl-benzamid-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der bekaempfung von erkranungen des immunsystems |
| JPS60181056A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Takara Shuzo Co Ltd | Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法 |
| JPS60185758A (ja) * | 1984-03-02 | 1985-09-21 | Microbial Chem Res Found | フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法 |
| JPS61165322A (ja) * | 1985-01-14 | 1986-07-26 | Microbial Chem Res Found | スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤 |
| JPH0742268B2 (ja) * | 1985-08-27 | 1995-05-10 | 財団法人微生物化学研究会 | フエニレン基を有するスパガリン類縁化合物及びその製造法 |
-
1984
- 1984-11-13 JP JP59237480A patent/JPS61129119A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-05 AT AT85114042T patent/ATE80613T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-05 DE DE8585114042T patent/DE3586649T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-05 EP EP85114042A patent/EP0181592B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-12 DK DK198505216A patent/DK173952B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-12 IE IE282385A patent/IE59251B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-12 ZA ZA858659A patent/ZA858659B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK173952B1 (da) | 2002-03-04 |
| ZA858659B (en) | 1986-07-30 |
| EP0181592A3 (en) | 1990-08-29 |
| JPS61129119A (ja) | 1986-06-17 |
| EP0181592B1 (en) | 1992-09-16 |
| DK521685A (da) | 1986-05-14 |
| DE3586649T2 (de) | 1993-03-11 |
| ATE80613T1 (de) | 1992-10-15 |
| EP0181592A2 (en) | 1986-05-21 |
| IE852823L (en) | 1986-05-13 |
| DE3586649D1 (de) | 1992-10-22 |
| IE59251B1 (en) | 1994-01-26 |
| DK521685D0 (da) | 1985-11-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6075454A (ja) | 鎮痛用新規化合物および組成物 | |
| JP3004297B2 (ja) | リゾスフィンゴ脂質誘導体 | |
| JPH0414643B2 (ja) | ||
| JPH09501653A (ja) | 薬学的組成物 | |
| CZ312397A3 (cs) | Nové deriváty askomycinu, způsoby jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CN101454309B (zh) | 焦谷氨酸衍生物的合成和用途 | |
| US4390528A (en) | Tuftsinyl-tuftsin | |
| US10851099B2 (en) | Dipeptide piperidine derivatives | |
| JPH06508152A (ja) | 抗増殖性および抗炎症性化合物：窒素原子を介して５−位または６−位に結合した飽和含窒素複素環を有する５−または６−デオキシヘキソース単糖類 | |
| US4851446A (en) | Immunosuppressing method | |
| KR20210013081A (ko) | 나프록센 및 프레가발린의 1-(아실옥시)-알킬 카르바메이트 약물 복합체의 결정형 | |
| EP0448029B1 (en) | Novel pharmaceutical uses of forskolin derivatives | |
| JP2010520236A (ja) | リソフィリンアナログとその使用法 | |
| JPH02250828A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
| EA000166B1 (ru) | Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза | |
| EP0467280B1 (en) | Novel spergualin-related compound and use thereof | |
| JP4603888B2 (ja) | Ｐ−セレクチンに対する親和性を有しグルコースをベースとする化合物 | |
| US20250034154A1 (en) | Salts and solid forms of a compound that modulates irak4 | |
| TW201022254A (en) | S1P lyase inhibitors for the treatment of cerebral malaria | |
| JP3064027B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| JPH0516408B2 (ja) | ||
| JPS62263123A (ja) | 新規免疫抑制剤 | |
| CN121368484A (zh) | 一种mk2抑制剂在制备预防和/或治疗疾病药物中的应用 | |
| BR112020022885B1 (pt) | Processo para preparar um composto e composto | |
| JPWO2000003703A1 (ja) | 新規なアレルギー疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |