JPH0225485A - ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は優れた抗菌作用を有し医薬として有用な２−（
１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ５
−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸の工業的に有利な製造方法に関するものである。

従来技術 ２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒ
ドロ５−オキソピリド［２，３・ｃｌＪピリミジン−６
−カルボン酸三水和物は抗菌剤として有用であり、その
製造のなめ各種の方法が提案されている。これらの内、
原料中間体が容易に得られ、また反応収率にも優れてい
るの理由で、 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基；Ｘは低級
アルコキシ基または低級アルキチオ基）て示される５、
８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２゜３・ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボン酸類を出発物質として用い、ピペラ
ジン類との反応で２位にピペラジンを導入する方法、例
えば特開昭４９−３６６９９号記載の方法が工業的に有
利なものと考えられている。゛同特開昭には・、ピペラ
ジン類は水和物、酸付加塩の形で用いてもよいこと、反
応温度は６０〜１２０℃か好ましいこと、および反応溶
媒は使用される原料物質の性状により選択さるべきであ
るが、アルコール類、芳香族炭化水素、ハロゲノアルカ
ン、エーテル類、アセトニトリル、ジメチルスルホキサ
イド、ジメチルホルムアミド、水またはそれらの混合溶
媒等であることが開示されている。

しかしながら、前記式（Ｉ）で示される化合物の溶解性
の故と思われるが、実際に使用されている溶媒はジメチ
ルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドのみで、水系
で反応させている例は皆無である。

本発明者らが追試したところ、反応溶媒として有機溶媒
を用いた後、反応生成物は不純物を含み、赤味を帯び着
色しているなめ、同公開公報記載の如く反応後、ろ取し
た結晶をアルコールにより洗浄し、さらに有機溶媒によ
る再結晶を必要とするし、又これら有機溶媒が製品中に
残存する問題を有していた。

また式（Ｉ）で示される化合物を塩基の存在下、ピペラ
ジン水和物と水系媒体中で反応させようと試みたが、収
率が極めて低く、反応生成物は多量の原料、副生物を含
み、側底工業的に目的物をえることかできなかった。

発明が解決しようする問題点 そこで医薬として有用な２−（１−ピペラジニル）８−
エチル−５，訃ジヒドロー５−オキソピリド［２゜３・
ｄ］ピリミジン−ローカルホン酸を極めて高純度且つ高
収率で製造しうる方法を確立することが本発明目的であ
る。

問題点を解決するための手段 本発明に従えば、上記目的が ２Ｈ５ （式中、Ｒは低級アルキル基、又は、低級アルコキシ基
；Ｍはアルカリ金属） で示される２−（アルキルチオ、又はアルコキシ）訃エ
チルー５．計ジヒドロー５−オキソピリド［２，３・ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ金属と、大過
剰のピペラジン６水和物とを水媒体中で加熱反応させ、
冷却により析出せる過剰量のピペラジン６水和物を回収
した後に、ろ液に酸を加え、析出結晶をろ取、乾燥させ
ることを特徴とする２−（１−ピペラジニル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ５−オキソピリド［２，３ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法により達成せら
れる。

本発明者らは、２−（アルキルチオ）−８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリ
ミジン−６−カルボン酸誘導体とピペラジン類との水系
溶媒中での反応につき種々検討した結果、上記ピリド［
２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ金
属塩が溶解性および反応性の点て最も好ましいこと、ピ
ペラジンは６水和物を用いることが好都合であることの
ほか、ピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン
酸のアルカリ金属塩に対し、ピペラジン６水和物を大過
剰に用いた場合にのみ、両者の反応が極めて容易に進行
するとの驚くべき事実を見出した。即ち、ピリド［２，
３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ金属塩
１モルに対し、ピペラジン６水和物を２〜３モル程度の
過剰量使用し、長時間加熱しても反応率は不充分で、原
料、副生物を多量に含む反応混合物から目的の生成物を
高純度にて単離することは円錐であるが、ピーラジン６
水和物を４モル以上の大過剰量１通常５〜１０モル、好
ましくは６〜８モル使用すると、反応は数時間の加熱で
極めて容易且っ高収率に進行し、副生物の生成が殆ど認
められないという驚くべき事実を見出した。しかも反応
混合物を単に冷却するだけで、過剰量のピペラジン６水
相物は回収することができるし、水溶液に酸を加えるこ
とにより、目的物の２−（１−ピペラジニル）−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の高純度無色針状晶を
析出せしめることができることを見出した。

本発明方法により得られる２−（１−ピペラジニル）−
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が精製を要しない
程度に高純度であることは、例えば融点測定、無色針状
結晶構造、および薄層クロマトグラフ等により明らかて
、従来品のように溶媒の残渣もなく、精製工程をも必要
とせず、また反応収率も極めて満足すべきものであって
、２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，訃ジヒ
ドロー５−オキソピリド［２，３・ｄｌ−ピリミジン−
６−カルボン酸の工業的有利な製造方法を提供するもの
である。

以下、実施例および比較例により本発明を説明する。

東１自殊−」− 水酸化カリウム０．２３ｇ　　（３，４ｍ　ｍｏｌ）を
水１０厳に溶解させた液に、２−（メチルチオ）−８−
エチル−５，８ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル１．０
ｇ　（３，４ｍ　ｍｏｌ）を加え、１５分間加熱還流さ
せて得た、２−＜メチルチオ）−計エチルー５．８−ジ
ヒドロー５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−
ローカルホン酸カリウム塩の水溶液に対し、ピペラジン
６水和物４．６ｇ　（２３７ｍｍｏｌ）を水７ｍｌに溶
かした液を加え、４時間加熱還流せしめた。反応後、冷
却して析出せる未反応ピペラジン６水和物をろ取した後
、ろ液に酢酸を加え、析出結晶をろ取、水洗、乾燥しく
１００℃）、無色結晶物質０．７６ｇを得た。このもの
は無色針状晶で、融点２５３〜２５５℃であり、分析に
より　２−（１−ピペラジニル）−８−エチル−５，８
−ジヒドロ５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン
−６−カルボン酸であることが同定された。収率７３．
８％であった。

火舊」Ｌ−γ 水酸化ナトリウム０．１４ｇ　（３，４ｍ　ｍｏｌ）を
水１０祿に溶解させた液に、２−（メチルチオ）−８−
エチル−５，８ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３・
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル１．０
ｇ（３，４ｍ　ｍｏｌ）を加え、１５分間加熱還流させ
て得た、２−（メチルチオ）−計エチルー５．計ジヒド
ロー５−オキソピリド［２，３・ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸ナトリウムの水溶液に対し、ピペラジン６水
和物７．３ｇ（３７，６ｍｍｏｌ）を加え、以下実施例
１と同様操作で２−（１−ピペラジニル）−８−エチル
−５，８−（ジヒドロ−５−オキソビトロ［２，３・ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸の無色針状晶０．７６を
得た。収率７３．８％。

比較例　１〜３ 実施例１と同様方法を但し、ピペラジン６水和物量を発
明範囲外として、繰り返し実施した。結果を下表に示す
。

但し、（１）薄層クロマトグラフィー・・・生成物をＡ
ｃＯＨ／ＤＭＦに加え、ＣＨＣｌ　ｓ／ＭｅＯＨ／ＨＣ
０２Ｈ／ＥＴ３μｍ２５／１５１５／１にて展開させる
。

（２）高純度の物はＡｃＯＨ不溶物なし。

（以下、余白） 特許出願代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキルチオ、又は、低級アルコキシ
   基；Ｍはアルカリ金属） で示される２−（アルキルチオ又は、アルコキシ基）−
   ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
   ，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸のアルカリ金属
   塩と大過剰のピペラジン６水和物とを水媒体中で加熱反
   応させ、冷却により析出せる過剰量のピペラジン６水和
   物を回収した後、ろ液に酸を加え、析出結晶をろ取、乾
   燥させることを特徴とする２−（１−ピペラジニル）−
   ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
   ，３・ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の製造方法。