JPH0225500A - 新規生理活性ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の分野〕 本発明は、両生類由来の利尿作用、ナトリウム利尿作用
及び降圧作用を有する新規な生理活性ペプチドに関する
。

〔従来の技術〕

哺乳類の心房Ｍｉ織において合成・貯蔵・分泌されるホ
ルモンである心房性ナトリウム利尿活性ペプチド（ＡＮ
Ｐ）は、体液及び血圧の恒常性を調節している物質であ
る。近年、哺乳類（ヒト）ＡＮＰの研究により、心房に
１２６残基からなるγＡＮＰとして存在し、そのＣ末端
の２８残基からなるα−ＡＮＰが血液を循環しているこ
とが明らかになった（ｄｅ　Ｂｏｌｄ、Ａ、Ｊ、、５ｃ
ｉｅｎｃｅ、２３０，７６７７７０．１９８５；　Ｃａ
ｎｔｉｎ、Ｍ、　ａｎｄＧｅｎｅｓｔ、Ｊ、、Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｅＲｅｖｉｅｗｓ、６，１０７−１２７，１９
８５；　Ｍａｔｕｏ、Ｍ、　ａｎｄ　Ｎａｋａｚａｔ。

Ｈ，、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａ
ｂｏｌｉｓｍ　Ｃ１１ｎｉｃｓ　ｏｆＮｏｒｔｈ　　Ａ
ｍｅｒｉｃａ、１６．Ａｔｒｉａｌ　　Ｎａｔｒｉｕｒ
ｅｔｉｃ　　Ｆａｃｔｅｒ（ｅｄｓ　Ｒｏｓｅｎｂｌａ
ｔｔ、Ｍ、　ａｎｄ　Ｊａｃｏｂｓ、Ｊ、Ｗ、）＋ｐ、
４３−６１〕。

ＡＮＰのアミノ酸配列はげっ歯頚からヒトまで哺乳類動
物において広い範囲で類似している。特に、α−ＡＮＰ
はヒト、イヌ、ブタを含む高等哺乳動物においては同一
の配列（ｉｄｅｎｔｃａｌ　ｆｏｒｍ）を持つ物質とし
て見いだされた。また、げっ歯頚においても、ひとつの
アミノ酸配列が異なるのみである（Ｋａｎｇａｗａ、に
、　ａｎｄ　Ｍａｔｕｏ、　）１．、Ｂｉｏｃｈｅｍ、
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　１１８１３１−１３９　、１９８４；
　Ｆｌｙｎｎ、Ｔ、Ｇ、、ｄｅＢｏｌｄ、Ｍ、Ｉ、、　
　ａｎｄ　　ｄｅ　　Ｂｏｌｄ　　Ａ、Ｊ、、Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。

Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、、１４７．８５９−８６５，１
９８３；　　Ｏｉｋａｗａ、Ｓ、ｅｔａｌ、　Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、、
１３２，８６２−８９８１９８５；　　Ｎｅｍｅｒ、Ｍ
　ｅｔ　ａｌ　　Ｎａｔｕｒｅ、３１２，６５４−６５
６，１９８４；Ｏｎｇ、Ｈ，、Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、、３
８．１３０９−１３１５，１９８６；　　Ｓｅｉｄｍａ
ｎ、。

Ｃ，Ｅ、、ｅｔ　ａｌ　　、５ｃｉｅｎｃｅ、２２６．
１２０６−１２０９　１９８４）。

一方、組織学的または薬理学的研究により、哺乳類でな
い動物の心臓においてもＡＮＰ様物質が存在することが
示唆されている（ｄｅ　Ｂｏｌｄ、Ａｊ、、ｅｔａｌ　
Ｃａｎ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、
６１，１２７−１３０．１９８３）。

また、Ｎｅｔｃｂｉｔａｉｌｏらは、両生類（カエル；
　Ｒａｎａｒｉｄｉｂｕｎｄａ）の心臓においてもＡＮ
Ｐ様の免疫活性があることを報告している（Ｎｅｔｃｈ
ｉｔａｉｌｏ、Ｐ、　ｅｔａｔ、Ａｍｅｒｉｃａｎ　５
ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　ｌ１ｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ　Ｓ
ｙｎｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、１．Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　　Ａｃｔｉｖｅ　　Ａｔｒｉａｌ　　Ｐｅｐｔｉ
ｄｅｓ（ｅｄｓ　Ｂｒｅｎｎｅｒ、Ｂ、Ｍ、、　ｅｔ　
ａｌ）、ｐ、１６６−１６９　）　ａ　これらのことか
ら、両生類のＡＮＰは構造的に哺乳類のＡＮＰに関連し
ていると考えられるが、その構造については未だ明らか
ではない。

ｃ本発明が解決すべき課題〕 本発明者らは、両生類より利尿作用を有する物質を見い
だすべく鋭意研究した結果、カエル（Ｒａｎａ　ｃａｔ
ｅｓｂｉａｎａ）心臓より利尿作用を有する新規ペプチ
ドを単離・精製するごとに成功し、このペプチドの構造
を決定すると共に、このペプチドが利尿作用、ナトリウ
ム利尿作用及び降圧作用を有することを見出し、本発明
を完成した。従って、本発明は哺乳類動物のＡＮＰとそ
の構造及び薬理活性が似ているが、しかし、それらとは
明確に区別される新規生理活性ペプチドを提供すること
を目的とする。なお、この明細書において、この新規生
理活性ペプチドをｆＡＮＰ　（ｆｒｏｇ　Ａｔｒｉａｌ
Ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　Ｐｅｐｔｉｄｅ；）　　と称
する。

〔課題を解決するだめの手段〕

Ａ、千人返上辺ｌ】 本発明における生理活性ペプチドはカエル（Ｒａｎａ　
ｃａｔｅｓｂｉａｎａ）の心臓組織を適当な酸性溶媒、
例えば、酢酸または塩酸含有酢酸などの中でホモシネー
トシ、Ｃｕｒｒｉｅ等の方法（Ｃｕｒｒｉｅ　ｅｔ　ａ
ｌＮａｔｕｒｅ、２２１．１−１．３．１９８３）に従
いヒヨコ直腸標本弛緩活性を指標として、遠心分離、ア
セトン沈澱、溶媒抽出、限外濾過、ゲル濾過吸着クロマ
トグラフィーなど、ペプチドの精製に常用される各種処
理を適宜組み合わせてペプチドを分離することにより得
られる。本発明では、第１図に示すように、分子量１２
Ｋ及び２〜５にダルトンに相当する部分にヒヨコ直腸標
本弛緩活性が認められ、該両部のうち最も分子量の小さ
い領域を逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
を用いて精製したところ、２つのピークが得られた（第
２図参照）。アミノ酸分析の結果、アミノ酸数が２１と
２４であり、各々ｆＡＮＰ−２１、ｆＡＮＰ−２４と命
名した。さらに、該生理活性ペプチドの構造くアミノ酸
配列）が明かであれば、さらに工業的に得るには化学合
成法を用いるのがより有利であることは言うまでもない
。

本発明のｆＡＮＰは、ペプチドの合成に常用される固相
法または液相法により製造することができる。

例えば、メリフィールド等の固相合成法によりｆＡＮＰ
を合成することができる。この方法を本発明に通用する
場合、α−アミノ基はいずれのアミノ酸残基についても
ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル１（Ｂｏｃ基）で
保護し、アルギニンのグアニジノ基はトシル基（Ｔｏｓ
基）で、セリンの水素基はベンジル基（１’ｔｚ　Ｉ基
）で、アスパラギン酸のβ−カルボン酸基はＯ−ベンジ
ル基（０−Ｂｚｌ基）で各々保護することが好適である
。まず、Ｃ末端アミノ酸であるフェニルアラニンの保護
誘導体；　Ｂｏｃ−Ｐｈｅをクロロメチルポリスチレン
樹脂に導入し、以後、順次アミノ酸を延長して保護ｆＡ
ＮＰ−樹脂を合成し、これをフッ化水素で処理すること
により保１ｆＡＮＰを樹脂から切断し、同時に脱保護し
、これを還元することにより、Ｃｙｓ”　２０−（Ｓ−
Ａｃｍ）−ｆＡＮＰ（Ａｃｍはシスティンのチオール基
を保護するアセトアミドメチル基である）を得ることが
できる。次に、これをヨウ素で酸化することによりチオ
ール保護基Ｓ−Ａｃｍ−Ｂｏｃを脱離せしめると同時に
４位及び２０位のシスティンのチオール基によるジスル
フィド結合を形成させることにより、粗合成ｆＡＩＪＰ
が得られ、逆相及びイオン交換ＨＰＬＣ等を用いて精製
することにより、目的とするｆＡＮＰを得ることができ
る。

Ｂ、ハ狸■檄遺 ■）本発明における新規生理活性ペプチドｆＡＮＰは以
下のアミノ酸配列を有する； 第１表 （４）−Ａｒｇ−八ｒｇ−Ｐｈｅ （式中、（１）と（２）、及び（３）と（４）は直接結
合しており、そしてＸは存在しないか、またはアミノ酸
配列５ｅｒ−３ｅｒ−Ａｓｐを示ず）。これらの内Ｘが
存在しないｆＡＮＰをｆＡＮＰ　−２１と称し、Ｘが５
ｅｒ−５ｅｒ−八ｓｐであるｆＡＮＰをｆＡＮＰ　−３
４と称する。

２）分子量：　ｆＡＮＰ−２４：２５６４；　ｆＡＮＰ
−２１：２２７５３）酸化・中性・塩基性の区別：塩基
性４）アミノ酸の組成（アミノ酸分析による）ｆＡＮＰ
　−２１及びｆＡＮＰ−２４のアミノ酸組成を次の第１
表に示す。

カッコ内の数値は測定値に最も近い整数値を示す。

（Ｃｙｓ）ｚ　　：シスチン ５）アミノ酸の比較 ｆＡＮＰはラットＡ　Ｎ　Ｐ　（ｒＡＮＰ）と高い相同
性を持ち、システィン残基間の１７アミノ酸残基につい
ては、２カ所、すなわちｒＡＮＰの１０位のグリシンが
セリンに、１２位のロイシンがメチオニンに変わってい
る。さらにヒトＡＮＰとは３カ所、すなわち前記のほか
にｈＡＮＰの１２位のメチオニンがイソロイシンに変わ
っているのみである。これは、ｆＡＮＰがｈＡＮＰの中
心部を認識する抗α−ｈＡＮＰ抗血清と交叉活性を示す
ことを指示するものである。さらに、システィン残基間
の配列は哺乳類から両生類にわたって非常によく保持（
ｃｏｎｓｅｒｖｅ）されており、この部分が利尿作用を
有するために基本的に重要であることを強く指示するも
のである。しかしながら、ｆＡＮＰのＮ末端及びＣ末端
部分においては哺乳類の配列と異なる特徴がみられる。

すなわち、３位のアスパラギンは哺乳類においては見ら
れず、また、哺乳類ＡＮＰにおいてはその活性を示すの
に必要不可欠であると考えられるＣ末端部分の配列Ａｓ
ｎ−３ｅｒ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−ＴｙｒがＧｌｙ−Ａｒｇ
−Ａｒｇ−Ｐｈｅに変わっている（第５図参照）。

利尿作用及び降圧作用を有する。

（試験方法） 雄性ＳＤ系ラット（体重３００〜４００ｇ）にベンドパ
ルビクール６０ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与により麻酔する
。気道確保のため、気管カニユーレ（ＰＥ−２４０Ｃ１
ａｙ−Ａｄａｍｓ）を施し、股動脈に血圧測定用の動脈
カニユーレ（ＰＥ　−５０）を挿入し、股静脈にリンケ
ル液投与用の静脈カニユーレ（ＰＥ　−５０）を挿入す
る。この静脈カニユーレを通してｌ、　２ｍｌ　／　ｈ
ｒの速度で定常注入（ｃｏｎｓｔａｎｔ　１ｎｆｕｓｉ
ｏｎ）を行う。シラスティック・チューブ（内径０．０
２インチ、外径０．０３フインチ、ダウコーニング社製
）の膀胱カニユーレより試験管内に採尿し、この採尿は
被検物質を投与する前１５分間と投与後５分間又はその
後経時的に行い、この尿試料の分析を比較することによ
り被検物質の作用を測定する。

被検物質ｆＡＮＰは、その所定量を０．ＩＮ酢酸に溶解
した後、１／１０容量の１．３　Ｍ　）リス塩酸溶液で
中和する。これを５０μｌの滅菌生理食塩水で希釈し、
頚静脈から投与する。対照としては公知のすｌ・すラム
利尿剤であるヒ１−ＡＮＰ　（α−ＡＮＰ）を用いてい
る。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実１誰１エ　カエル心　からのＡＮＰの′１５４匹のカ
エノ喧Ｒａｎａ　ｃａｔｅｓｂｉａｎａ）を断頭後、直
ちに心臓（１４２ｇ）を摘出する。細断した後、プロテ
アーゼを不活化させるために１０容量の沸騰水で５分間
処理した。冷却後、酢酸及び塩酸を加え、酢酸の最終濃
度をＩＭ、塩酸のそれを２０ｍＭとした。処理した組織
をポリトロンホモジナイザーで１０分間ホモデナイズし
、１４５００Ｘｇで４０間遠心分離後、ＧＦ／Ｂフィル
ターで濾過した。上清を０１８カラム（９０ｍｌ、Ｃｈ
ｅｍｃｏ　ＬＣ−３ＯＬＢ、　ＳＰＷ−Ｃ−００ｓＣｈ
ｅｍｃｏ社製）にかけ、０．１％トリフルオロ酢酸（Ｔ
ＦＡ）を含有６０％する７セＩ−ニトリル（ＣＨｉＣＮ
）　”ｉｌｌ：’溶出させた。溶出液を濃縮後、１Ｍ酢
酸で平衡化したｓｐ−セファデックスＣ−２５カラム（
Ｉｔ’　−ｆｏｒｍｌｏｎｔｔりを用いたイオン交換ク
ロマトグラフィーにかけた。１Ｍ酢酸、２ｍピリジン、
２Ｍピリジン−酢酸（ｐｌ＋５．０）により連続的に溶
出させ、各溶液における？容出液ｓｐ−ｒ、５ｐ−ｎ、
ｓｐ−■を得た。

凍結乾燥後、ヒヨコ直腸標本弛緩作用を有し塩基性ペプ
チドを含むｓｐ−ｍ画分く乾燥型：！ｊＥ２５ｍｇ）を
セファデックスＧ−５０カラム（ｆｉｎｅ、　１．８Ｘ
１３４ｃｍ、ファルマシア社製）を用いたゲル濾過（溶
媒；１Ｍ酢酸、流速；　ｌ　Ｑ　ｍ７／ｈｒ、画分サイ
ス；５ｍｌ／１ｕｂｅ）にかけた。次に、各フラクショ
ンをヒヨコ直腸標本弛緩作用を活性化指標としてアッセ
イしたところ、分子量１２Ｋ及び２〜５にダル１〜ンに
相当する部分に該作用が認められたく第１図参照）６前
記作用を有する両分のうち最も分子量の小さい領域にあ
たる両分Ｎ０．５１−５７について精製を行うために、
該両分を凍結乾燥後、抗−α−ｈＡＮＰＩｇＧＡＦＦＩ
−ＧＥＬ　１０カラムを用いたイムノアフィニティーク
ロマトグラフィーにかけた。〔該クロマトグラフィーに
用いられるＩｇＧ画分はα−ｈＡＮＰの中心部を認識で
きるものであり、抗α−ｈＡＮＰ抗血清（＃１２５−８
）よりプロティンＡセファロースＣＬ−４Ｂ（ファルマ
シア社製）カラムで精製して得られる。

また、該ＩｇＧは０．１　Ｍナトリウム燐酸バッファー
（Ｉ２） （ｐｌ＋７．４）中で、２ｍｌのＡＦＦ４−ＧＥＬ　１
０　（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社製）と結合させ、これを前記カ
ラムに充填して用いた。〕すなわち、サンプルを０．１
Ｍすトリウム燐酸バッファー（ｐＨ７，４）に溶解させ
てカラムに吸着させ、同バッファーで洗浄した。該作用
を有する両分の殆どがカラム中に保存されており、その
両分中のペプチドを１０％ＣＨ３ＣＮを含有する１Ｍ酢
酸で溶出させた。次に、Ｃ−１８カラム（Ｃｈｅｍｃｏ
ｓｏｒｂ　３０ＤＳ−１１８、ＯＸ７５１ｍ、　Ｃｈｅ
ｍｃｏ社製）を用いた逆相（（円、Ｃ＜流速；　２　ｍ
ｌ／ｍｉｎ　、溶媒条件、　ＨｚＯ：Ｃｔｌ：＋ＣＮ：
１０％ＴＦＡ＝（Ａ）　９０　：　１０　：　１、（Ｂ
）　４０　：　６０　：　１　（Ｖ／Ｖ）による直線濃
度勾配；８０分間）にかけた（第２図ａ）。

第２図ａに示すように、前記作用を有する２つのピーク
（Ｉ、■）が得られた。両両分の精製度を確保するため
に、再度、Ｃ−１８カラム（μＢｏｎｄａｓｐｈｅｒｅ
；　３．９　Ｘ　１５０　ｎ＋、３００Ａ、Ｗａｔｅｒ
社製）を用いた逆相ＨＰＬＣ（流速；　　１ｍｌ／１１
ｉ１　、溶媒条件；ＨｚＯ：　　Ｃ１１ａＣＮ：１０％
ＴＦＡ　　−（八）９０：１０：１　　、　（Ｂ）４０
　：　６０　：　１　（Ｖ／Ｖ）による直線濃度勾配；
９０分間）にかけた（第２ｂ、第２０．）。後記実施例
において示すように、精製された２つ画分におけるペプ
チドは、アミノ酸分析によりそのアミノ酸数かピーク■
では２４、ピーク■では２１のペプチドであり（第１表
）、各々ｆＡＮＰ−２４、ｆＡＮＰ　−２１と命名した
。また、カエル心臓組織（１４２ｇ’）からのｆＡＮＰ
の収率は、ｆＡＮＰ　−２４が２．３０ｎｍｏｌ、ｆＡ
ＮＰ　−２１が０．９ｎｍｏｌであった。

実施炎Ｌ　ヱ）ム敢筐死■筬捉 アミノ酸配列の分析は、まずペプチドを０．１％フェノ
ールを含有する６Ｎ塩酸中で、１１０°Ｃ２０時間の加
水分解を行った後、日立８３５アミノ酸配列分析機を用
いて行った。さらに、ｆＡＮＰの還元Ｓカルボキシメチ
ル化（Ｓ−ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ；Ｒ
ＣＭ）を、１０ｍＭのジチオスレイ１−−ル（ＤＴＴ）
を含有する０、　５　Ｍ　）リス塩酸バッファー（ｐ）
１８．５　）中で３７’ｃ　４時間処理し、次に２０ｍ
Ｍヨード酢酸ナトリウムで５分間処理することにより行
い、得られたＲＣＭ−ｆＡＮＰを逆相ＨＰＬＣ（条件：
実施例１と同様）により精製し、ガス相自動分析機（Ａ
ｐｐｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製、モデル４７０Ａ
／１２ＯＡ）を用いてエドマン分解法によりそのアミノ
酸配列を分析した。以上の方法によりＰＴＩ（−アミノ
酸をＣ末端側へ連続的に同定した結果、すなわち、エド
マン分解の各段階におけるＰＴ旧アミノ酸の収率及びア
ミノ酸配列を第３図に示した。明かとなったアミノ酸配
列に基づき前記方法により合成したペプチドを逆相１１
ＰＬＣにかけたところ、天然のものと同一の位置に溶出
（第２図す、ｃ）Ｌ、さらに同程度の鶏直腸標本弛緩作
用を有していた。また、ｆＡＮＰ　−２１はｆＡＮＰ　
−２４のＮ末端の３残基が欠失したアミノ酸配列と同じ
配列であった。

実蓬豆人　固狸■果皿孟件 前記の方法により、ｆＡＮＰ　−２１とｆＡＮＰ−２４
の薬理活性をα−ｈＡＮＰと比較した。

まず、ヒヨコ直腸弛緩活性を指標としたところ、その作
用ばα−ｈＡＮＰに対してｆＡＮＰ　−２１が２／３、
ｆＡＮＰ−２４が工／１３程度であった。

次に、麻酔下ラットへのｆＡＮＰの静注による利尿作用
及び各イオン（Ｎａ＊、Ｋ゛、Ｃド）排出作用は、注入
後の５分間が最も強く、その後は、注入後３０分までα
−ｈＡＮＰと同様な作用を示した（第４図）。これらの
結果は、両ｆＡＮＰとも利尿作用及びナトリウム利尿作
用を有することを示すものである。しかしながら、第２
表に示すように、両者ともその作用はｈＡＮＰより弱く
、その割合もｆＡＮＰ２１が１／１０、ｆＡＮＰ　−２
４が１　／１００であった。

＊数値上段は被験物質投与前１５分間の結果を示し、下
段は投与後１５分間の結果を示す。数値は３動物から得
られた平均信士標準誤差を示す。

また、ｆＡＮＰを麻酔下ラットに注入した時は降圧作用
も示す。すなわち、ｆＡＮＰ−２１の１回注射（３０μ
ｇ／ｋｇ）では動脈の血圧低下（１５２０ｍｍＨｇ）が
１５−２０分間持続する。一方、ｆＡＮＰ　−２４は降
圧作用はさらに低く、１回注射（３００μｇ　／　ｋｇ
　）でも心臓収縮期の血圧低下（約１０ｍｍ）Ｉｇ）が
１０−１５分間持続するに過ぎなかった。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明者らは、両生類（カエル；Ｒａｎ
ａ　ｃａｔｅｓｂｉａｎａ）心房よりヒヨコ直腸弛緩活
性を指標として新規ペプチドを単離・精製することに成
功し、このペプチドの構成を決定すると共に、このペプ
チドが利尿作用、ナトリウム利尿作用及び降圧作用を有
することを見出した。すなわち、本発明において、哺乳
類のＡＮＰと構造が似ているが、しかし、それらとは明
確に区別される新規生理活性ペプチドの存在が明かとな
ったことは、前記作用を有するペプチドの活性に不可欠
なアミノ酸配列の構造およびその活性相関の解明に太い
に寄与するものであり、該作用を示す有用なペプチドの
製造に役立つものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、カエル心臓からの酸性溶媒抽出液（ＳＰ−１
１１）のゲル濾過の溶出経過及び各両分のヒ一により精
製した画分の逆相１１ＰＬｃの溶出経過を示す。 ４＋（ｂ）は、ｆＡＮＰ−２４及び合成ｆ八ＮＰ　−２
４の逆相ＨＰＬＣの溶出経過を示す。 噸十（Ｃ）は、ｆＡＮＰ−２１及び合成ｆＡＮＰ−２１
の逆相ＨＰＩ、Ｃの溶出経過を示す。 第３図は、ｆＡＮＰ　−２１およびｆＡＮＰ　−２４の
エドマン分解法による各ＰＴＨ−アミノ酸の収率及びア
ミノ酸配列を示す。各アミノ酸は１文字表記で表され、
Ｃ９はＳ−カルボキシメチルシスティン残基を示す。 第４図は、ｆＡＮＰ　−２１、ｆＡＮＰ　−２４及びα
−ｈＡＮＰの利尿作用、並びにＮａ”　、Ｋ”及びｃｒ
−排出の経時経過を示す。第５図は、ｆＡＮＰ、　ｒＡ
ＮＰ、アミノ酸配列の比較を示す。 及びｈＡＮＰの

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記のアミノ酸配列： 【アミノ酸配列があります】 〔式中（１）と（２）、及び（３）と（４）は直接結合
   しており、そしてＸは存在しないか、またはアミノ酸配
   列Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐを示す〕で表されるペプチド
   。