JPH02256622A - アクチビン及び／またはインヒビンによる治療により胎児ヘモグロビンを増大する方法 - Google Patents

アクチビン及び／またはインヒビンによる治療により胎児ヘモグロビンを増大する方法

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JPH02256622A
JPH02256622A JP1286002A JP28600289A JPH02256622A JP H02256622 A JPH02256622 A JP H02256622A JP 1286002 A JP1286002 A JP 1286002A JP 28600289 A JP28600289 A JP 28600289A JP H02256622 A JPH02256622 A JP H02256622A
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スーザン　ピー　パーライン
Norbert Albers
ノルベルト　アルベルス
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の産業上の利用分野） 本発明は、γ−グロビンからβ−グロビンの生産からの
生体内または試験管内のスイッチング（ｓｗｉｔｃｈｉ
ｎｇ）を抑制または反転し、かくして胎児ヘモグロビン
の生産を促進する方法に関する。特に、本発明は、アク
チビン、インヒビンまたはこれらの混合物を哺乳類また
は赤血球培養液に導入することにより胎児ヘモグロビン
スイッチを調節する方法に関する。
（従来の技術とその課題） 正常な生体ヘモグロビンは、四つのポリペプチド鎖を有
する分子を含み、そのポリペプチド鎖の二つはαサブユ
ニットと称され、ポリペプチド鎖の二つはβサブユニッ
トと称される。鎌状赤血球症候群として知られる疾患は
、ヘモグロビンのβ鎖の疾患と関連する。しかしながら
、哺乳類、特に人間では、胎児発育中に、胎児はβ−グ
ロビンタンパク賞に代えて二つのＴ−グロビンタンパク
質を含む胎児ヘモグロビンを生産する。胎児発育中の成
る時点または乳児期で、特別の種及び個体に応じて、云
わゆる“グロビンスイッチ”カアリ、これにより胎児中
の赤血球の前駆体が主としてγ−グロビンをつくること
から主としてβ−グロビンをつくることにスイッチする
。しかしながら、増加量の胎児ヘモグロビン（γ−グロ
ビンから誘導される）が鎌状赤血球化疾患の発病度を改
善することが観察された。また、胎児ヘモグロビン症候
群（ＩＩ　Ｐ　Ｆ　Ｈと称する）及び繊状赤血球化ヘモ
グロビン（Ｈｂｓと称する）の遺伝性残存に関して異型
接合の被験者は、鎌型赤血球貧血症に臨床的に無症候で
あることが観察された。また、鎌型赤血球貧血症の乳児
は、それらの胎児ヘモグロビンの量が減少する約４ケ月
の年令までその疾患の症候を通常発現しない。これらの
観察は、胎児ヘモグロビンの量を増加する方法が鎌状赤
血球症候群の患者に有益であることを示唆する。
かくして、本発明の目的は、胎児または乳児°のγ−グ
ロビンからβ−グロビンへのスイッチを抑制または反転
して鎌状赤血球症候群及びβ−地中海貧血症の個体中の
増大された胎児ヘモグロビンの量を保つ方法を提供する
ことである。
インヒビンは、その他の作用の中でも、脳下垂体からの
ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）の分泌を抑制するホルモン
である。インヒビンは、ジスルフィド結合により連鎖さ
れたαサブユニット及びβＡサブユニットからなるタン
パク質である。また、時として赤血球分化因子（ＥＤＦ
と称する）または卵胞刺激ホルモン放出タンパク１ｔ（
ＦＲＰと称する）と称される別のホルモンであるアクチ
ビンは、インヒビンの二つのβＡサブユニット（アクチ
ビンＡと称する）、インヒビンの二つのβＢサブユニッ
ト（アクチビンＢと称する）、または夫々のβＡとβＢ
のサブユニット（アクチビンＡＢと称する）のいずれか
からなるホモダイマーである。これらの物質は相偵性形
態で哺乳類中に存在し、例えば人、ブタ、及びウシの卵
胞液中にあると報告されていた。ブタインヒビンは、米
国特許第４．７４０，５８７号に記載されているように
ブタの卵胞液から精製され配列された。ブタまたは人の
インヒビンのプレプロインヒビンα鎖及ヒβ鎖ヲ暗号化
するＤＮＡが、単離され、形質発現ベクターにつながれ
、哺乳類培養物中で形質発現される。
欧州特許出願第２２２．４９１号（１９８７年５月２０
日に公開）を参照のこと。アクチビンＡは、人の赤白血
球（ｅｒｙｔｈｒｏｌｅｕｋａｅｍｉｃ）細胞系中のヘ
モグロビン蓄積を誘導し、人の骨髄培養中の赤血球始原
細胞の増殖を誘導することが示された。ニー（Ｙｕ）ら
著、Ｎａｔｕｒｅ、　３３０巻、７６５頁（１９８７年
１２月２４日）を参照のこと。アクチビンの構造及び単
離が、文献中に幾つかのグループにより報告されている
。ベール（Ｖａｌｅ）ら著、Ｎａｔｕｒｅ、　３２１巻
、７７６頁（１９８６年）、リング（Ｌｉｎｇ）ら著、
Ｎａｔｕｒｅ、　３２１巻、７７９頁（１９８６年）、
イト−（Ｈｏ）　　ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｎ＋、　。
１４２巻、１０９５頁（１９８７年）、ツジ（Ｔｓｕｊ
　ｉ）ら著、Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｂｉｏｅｎｇ、＋　３１
巻、６７５頁（１９８８年）、シバタ（Ｓｈｉｂａｔａ
）　　ら著、Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙｓ。
Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、、　１４６巻、１８７真（１９８７
年）を参照のこと。アクチビン及びインヒビンの両者が
胎児または哺乳類の乳児のＴ−グロビンからβ−グロビ
ンへのスイッチを抑制し、または反転さえし得ることが
、本発明者らにより予想外にも見い出された。
かくして、本発明の別の目的は、かなりの毒性及び長期
の副作用なしに、高レベルの鎖合成を維持する（それに
より多い胎児ヘモグロビン量を保つ）ための薬剤を提供
することである。
（課題を解決するための手段） 本発明は、アクチビン、インヒビン、インヒビン鎖及び
それらの混合物からなる群から選ばれた化合物を胎児Ｔ
−グロビンからβ−グロビンへのスイッチングを抑制ま
たは反転するのに充分な有効量で哺乳類に導入する工程
を含むことを特徴とする哺乳類のβ−グロビン疾患を回
復する方法を提供する。本発明の方法は、人の繊状赤血
球病の臨床的な作用を改善するのに特に有効である。更
に、本発明は、哺乳類からの生物学的試料を有効量のア
クチビン、インヒビン、インヒビン鎖、またはこれらの
混合物で培養し、ついで対照と比較して培養物中のβ−
グロビン合成の減少を測定する工程を含むことを特徴と
する繊状赤血球病を検出するための診断方法を提供する
。
（発明の説明） 本発明は、β−グロビン疾患、特に鎌型赤血球貧血症及
び地中海貧血症という疾患の臨床的な作用を改善する方
法を提供する。本発明は、使用される化合物が生理的因
子、即ち哺乳類の血液中に見られる天然タンパク質であ
ってもよく、かくして被験者に導入される時に非生理的
因子よりも毒性作用または望ましくない長期の副作用を
もつことが少ないようである点で有利である。
本発明に従って、相（以性の哺乳類形態のあらゆる形態
のアクチビン、インヒビン、またはこれらの混合物が、
繊状赤血球病またはβ−地中海貧血症の如きβ−グロビ
ン疾患をもつことがわかった、あるいはその疑いのある
、被験者（成体、胎児または乳児）に導入される。
本明細書に使用される“生物学的試料”という用語は、
始原赤血球を含む、診断し得る哺乳類からのあらゆる細
胞または体液を意味する。
また、アクチビンまたはインヒビンの変異体及び単一の
鎖が、単独で、あるいは互いに混合して、またはアクチ
ビン及び／またはインヒビンと混合して使用されること
が意図される。“アクチビン”。
及ヒ“インヒビン”という用語は、インヒビンのα鎖及
びβ−鎖のダイマー、プレプロ形態、及びそれらのプロ
ドメイン（ｐｒｏｄｏｍａｉｎ）、（それらのグリコジ
ル化変異体及び／またはアミノ酸配列変異体と一緒でも
よい）を意味する。前駆体は、成熟タンパク質と共に、
あるいはそれを含まないで使用されてもよく、成熟タン
パク質からの分割後に成熟タンパク質に非共有結合的に
会合されてもヨイ。′インヒヒン鎖′”という用語は、
インヒビンのα鎖及びβ鎖、並びにそれらのプレプロ形
態及びそれらのプロドメイン、（それらの夫々の鎖のグ
リコジル化変異体及び／またはアミノ酸配列変異体と一
緒でもよい）を含むが、これらに限定されないことを意
味する。
一般に、アミノ酸配列変異体は、上記の欧州特許出願第
２２２．４９１号に記載されたブタまたは人のαもしく
はβ鎖配列の関係のある部分と実質的に相同であり、そ
の特許出願はそのままで参考として本明細書に含まれる
。
実質的に相同とは、相同のポリペプチドの一次アミノ酸
配列の約６０％以上が、二つのタンパク質の間のアミノ
酸残基の一致の数を最大にするために配列される時に、
ブタまたは人の鎖の配列に一致することを意味する。残
基の一致を最大にする配列は、アミノ末端及び／または
カルボキシル末端をシフトすること、必要とされるギャ
ップを導入すること、及び／または候補（ｃａｎｄｉｄ
ａｔｅ）中の挿入体として存在する残基を欠失すること
を含む。典型的には、アミノ酸配列変異体は、相当する
天然配列と約７０％以上、相同である。
ホルモン活性でない変異体は本発明の範囲内に入り、そ
して成熟インヒビン鎖またはプロドメイン配列と実質的
に相同であっても、あるいは（うでなくてもよいが、（
１）天然相補体（ｎａｔｉｖｅｃｏｕｎｔｅｒｐａｒｔ
）に対して高められる抗体と免疫的に交さ反応性である
か、あるいは（２）細胞表面レセプター結合に関して、
このような天然相補ポリペプチドと競合し得るポリペプ
チドを含む。ホルモン不活性変異体は、インヒビンのフ
ラグメント、特に単離されたβ鎖の組換えまたは有機合
成調製により、あるいは分子が上記のホルモン活性を最
早示さないようにアミノ酸配列変異を導入することによ
り生産される。
免疫的な交さ反応性またはレセプター交さ反応性は、候
補ポリペプチドがホルモン活性類似体のそのレセプター
への結合及び／またはホルモン活性類似体に対して高め
られるポリクローナル抗血清への結合を競合的に抑制し
得ることを意味する。
このような抗血清は、ヤギまたはウサギＳ、Ｃ，に完全
フロインドアジュバント中のホルモン活性類似体または
誘導体を注射し、その後不完全フロイント中でブースタ
ー腹腔内注射またはＳ、Ｃ，注射することにより通常の
方法で調製される。
インヒビンの変異体は、インヒビンα鎖まタハβ鎖前駆
体のプロ配列及び／またはフップロ配列、あるいは相当
する成熟インヒビン鎖を実質的に含まないそれらの免疫
活性もしくは生物活性のフラグメントを含む、ブタ及び
人のインヒビンの配列は、例えば欧州特許出願第２２２
，４９１号に公表されているように知られている。ブタ
αサブユニット前駆体のプレプロ配列は、残基１〜約２
３０を含むポリペプチドであり、一方βＡサブユニット
プロ配列は残基１〜約３０８を含む。これらの配列はプ
ロドメイン配列を包含する。
無傷の単離されたプレプロまたはプロドメインβＡ、β
Ｂまたはα配列は、組換え細胞培養物中で合成されるの
が最良であり、個々のサブコンポーネント（ｓｕｂｃｏ
ｍｐｏｎｅｎｔ）ドメインは、有機化学の常法により、
あるいは例えば欧州特許出願第２２２、４９１号に記載
されているような組換え細胞培養物により合成される。
配列変異を導入するための部位は予め決定されるが、突
然変異そのものが予め決定されることは不要である。例
えば、突然変異の実施を所定の部位で最適化するために
は、ランダムな突然変異誘発が標的コドンまたは領域で
行なわれてもよく、形質発現されたインヒビン突然変異
体が所望の活性の最適な組合せについてスクリーニング
される。
既知の配列を有するＤＮＡ中の予め決めた部位、で置換
突然変異を行なう技術は公知であり、例えばＭ１３プラ
イマー突然変異誘発が知られている。
突然変異誘発は、アミノ酸挿入、通常約１〜１０個程度
のアミノ酸残基の挿入、または約１〜３０個の残基の欠
失を行なうことにより行なわれる。
置換欠失、挿入またはいずれかのサブコンビネーション
（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）が、組合わされて最
終の構成物に到達してもよい。しかしながら、置換突然
変異誘発だけが行なわれることが好ましい。明らかに、
暗号化ＤＮＡの突然変異は、その配列を読取り枠の外に
置いてはならず、そして二次ｍＲＮＡ構造を生じ得る相
補領域を生じないことが好ましい。
インヒビン、アクチビンまたはプロドメインの共有結合
変異は、それらの範囲内に含まれ、その他の化学基との
共有結合複合体または集合複合体を含む。共有結合誘導
体は、当業界で既知の手段により、インヒビンアミノ酸
側鎖中、またはＮ−末端もしくはＣ−末端にある基への
官能基の連鎖により調製される。例えば、これらの誘導
体は、カルボキシル末端またはカルボキシル側鎖を含む
残基、例えばアスパルチル残基の脂肪族エステルまたは
アミド；セリルまたはアラニルの如き、ヒドロキシル基
を含む残基の０−アシル誘導体；及びアミノ末端アミノ
酸またはアミノ基を含む残基、例えばりシンまたはアル
ギニンのＮ−アシル誘導体を含む。アシル基は、アルキ
ル基（Ｃ１〜ＣＩＯのノルマルアルキルを含む）（それ
によりアルカノイル種を形成する）及び炭素環式もしく
は複素環式の化合物（それによりアロイル種を形成する
）の群から選ばれる。反応性基は、反応性側鎖基により
不溶性マトリックスへの架橋タンパク質に使用するため
のそれ自体既知の二官能化合物、例えばｍ−マレイミド
ベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルで
あることが好ましい。好ましい誘導体化部位は、ヒスチ
ジン残基の位置である。
上記の化合物を導入するのに使用される方法は、注射、
巨丸剤、輸注等によるような、医薬品を血液中に導入す
るのに通常使用される如何なる便法であってもよい。ま
た、非経口投与が利用し得る。
本発明の方法による化合物の有効投薬量の正確な大きさ
は、特別な受容体及び症状の発病度を含む幾つかの因子
に依存する。かくして、投与経路は最終的には相当医師
の判断による。
化合物そのものを生体内で利用することが可能であるが
、それらを製薬製剤として与えることが好ましい。本発
明の製剤は、一種以上の許容し得る担体及び必要により
その他の治療成分と一緒に前記の化合物を含む。担体は
、製剤のその他の成分と適合性であり、しかも受容体に
有害でないという意味で許容し得るものでなければなら
ない。
アクチビンＢは、非経口投与、舌下投与、局所肺内投与
、及び鼻腔的投与を含む、あらゆる好適な技術により、
患者に投与し得る。特別な投与経路は、例えば必要とさ
れる治療の型に依存する。
非経口投与の例は、筋肉内投与、皮下投与、静脈内投与
、動脈内投与、及び腹腔内投与を含む。
治療に使用すべき組成物は、個々の患者の臨床的症状、
治療を要する症状の原因、組成物の送出部位、投与方法
、投与のスケジュール、及び開業医に知られているその
他の因子を考慮して良好な医学的慣例に合致する方法で
、製剤化され投薬される。本発明の目的のため、“有効
量”は、このような考慮事項により決定される。
−船釣な提案として、投薬量当りの非経口投与されるア
クチビン及び／またはインヒビンの合計の製薬的に有効
な量は、患者の体重１ｋｇ当り毎日約５０μｇ〜１０■
の範囲であるが、上記の如（、これは治療的な判断に大
きく依存する。適当な投薬量を選択する際に重要な因子
は、胎児Ｔ−グロビンからβ−グロビンへのスイッチン
グの抑制により、あるいは開業医により適当と思われる
その他の規準により測定されるような、得られる結果で
ある。
また、本発明の組成物は、持続放出系により適当に投与
される。持続放出組成物の好適な例は、成形品、例えば
フィルムまたはマイクロカプセルの形態の半浸透性ポリ
マーマトリックスを含む。
持続放出マトリックスは、ポリラクチド（米国特許第３
．７７３．９１９号、欧州特許第５８．４８１号）、Ｌ
−グルタミン酸とＴ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポ
リマー（Ｕ、　シトマン（ｓｉｄ＋１ａｎ）ら著、Ｂｉ
ｏｐｏｌｙｍｅｒｓ、　２２巻、５４７〜５５６頁（１
９８３年））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレ
ート）（Ｒ，ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）ら著、　Ｊ、Ｂ
ｉｏｍｅｄ、　Ｗａｔｅｒ。
Ｒｅｓ、、１５巻、１６７〜２７７頁（１９８１年）、
及びＲ，ランガー著、Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｔｅｃｈ、　　
１２巻、９８〜１（１５真（１９８２年））、エチレン
酢酸ビニル（Ｒ，ランガーらの上記の文献）、またはポ
リ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３
３．９８８号）を含む、また、持続放出組成物は、リポ
ソームで包括されたアクチビンもしくはインヒビンまた
はそれらの混合物を含む。このような組成物は、それ自
体既知の方法により調製される。
西ドイツ特許第３．２１８．１２１号、ニブスティン（
Ｅｐｓｔｅｉｎ）ら著、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａ
ｄ、　Ｓｃｉ、米国、８２巻、３６８８〜３６９２頁（
１９８５年）、ホワング（Ｈｗａｎｇ）　ら著、Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔｌ、＾ｃａｄ、　Ｓｃｉ。
米国、７７巻、４０３０〜４０３４頁、欧州特許第５２
．３２２号、同第３６．６７６号、同第８８．０４６号
、同第１４３．９４９号、同第１４２．６４１号、日本
特許出願第５８−１１８００白号、米国°特許第４．４
８５．０４５号、同第４．５４４．５４５号及び欧州特
許第１０２．３２４号を参照のこと０通常、リポソーム
は、脂質含量が約３０モル％より多いコレステロールで
ある、小さい（約２００〜８００人）単層型のものであ
り、選ばれる比率は最適の治療に関して調節される。
非経口投与に関して、アクチビンまたはインヒピンは、
一般にそれを単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁
液またはエマルジョン）で所望の純度で、製薬的に許容
し得る担体、即ち使用される投薬量及び濃度で受容体に
毒性がなく、しかも製剤のその他の成分と適合性である
担体と混合することにより製剤化される０例えば、製剤
は酸化剤及びポリペプチドに有害であると知られている
その他の化合物を含まないことが好ましい。
一般に、製剤は、アクチビンまたはインヒビンを液体担
体もしくは微細な固体担体またはそれらの両方と一様に
、かつ均質に接触させ、ついで必要により生成物を所望
の製剤に成形することにより調製される。ｔｕ体は非経
口担体であることが好ましく、受容体の血液と等張であ
る溶液であることが更に好ましい、このような担体ビヒ
クルの例は、水、生理食塩水、リンゲル液、デキストロ
ース液、及び５％のヒトの血清アルブミンを含む。
また、固定オイル及びオレイン酸エチルの如き非水性ビ
ヒクル並びにリポソームが本発明に有用である。一般に
、担体は等張性及び化学的安定性を高める物質、例えば
緩衝剤及び防腐剤の如き添加剤、並びに低分子量（約１
０個未満の残基）ポリペプチド、タンパク質、アミノ酸
、グルコースまたはデキストランを含む炭水化物、ＥＤ
ＴＡの如きキレート化剤、またはその他の賦形剤を少量
含んでもよい、アクチビンまたはインヒビンは典型的に
生理的ｐｔｔで約１０μｇ／ｍｌ〜１００μｇ／ｄの濃
度で、このようなビヒクル中に配合される。
治療投与用のアクチビンまたはインヒビンは、無菌でな
ければならない。滅菌は膜（例えば、０．２ミクロンの
膜）による滅菌濾過により容易に行なわれる。アクチビ
ンβは、通常水溶液として単位投薬容器またはマルチ投
薬（ｍｕｌｔｉｄｏｓｅ）容器、例えばシールされたア
ンプルまたはバイアル中に貯蔵される。そうすることが
、熱変性及び酸化変性に対して非常に安定であるからで
ある。また、再構成用の凍結乾燥製剤が許容し得る。
好ましい単位投薬製剤は、毎日の投薬量または毎日の単
位単投薬量（ｓｕｂｄｏｓｅ）またはそれらの適当な一
部を含むものである。
また、ＦＳＨ（卵胞刺激ホルモン）が、被験者または胎
児の治療のための妊婦被験者の生体内のインヒビン及び
アクチビン生産を刺激するために投与されてもよい。ア
クチビン、インヒビンの両者またはＦＳＨにより胎児を
治療する場合には、ｒ−クロビンからβ−グロビンへの
スイッチが胎児中に起こる時期の直前の時点で始まりそ
の時期中に続けられる治療が、胎児に施されるべきであ
る。人の場合、治療は典型的に妊娠の３２週目の前に始
められる。ＦＳＨを投与することによる治療が所望され
る場合には、治療はγ−グロビンからβ−グロビンへの
スイッチの予想される発生の１〜１０日前からその発生
中の期間に毎２〜８時間当り体重１ｋｇ当り約１０〜５
００μｇであるべきである。アクチビン及び／またはイ
ンヒビンがＦＳＨと同時に与えられる場合には、ＦＳＨ
の投与量は通常上記の投薬量より少ない。
本性による化合物の別の適用として、それらは患者から
取られた細胞培養物に試験管内で添加され、β−グロビ
ン合成の量が繊状赤血球病の如きβ−グロビン疾患の更
に別の治療の潜在的効能を決定するために測定されても
よい。かくして、それらの化合物は患者からの細胞培養
物中で試験管内で使用されて、化合物の一種を更に添加
することがグロビンスイッチの継続の抑制または反転を
もたらすか否かを決定し得る。
上記の化合物の投与の頻度及び投薬量は、化合物が導入
される時期、被験者が胎児、乳児または成体であるか否
か、被験者の大きさ及び体重、患者の症状、等に依存す
る。一般に、妊娠中、特に人間の場合妊娠の３２週目の
前に毎日体重１ｋｇ当り約５０μｇ〜１（１１ｍｇ、し
ばしば５０μｇ〜１００μｇ程度の少量の投薬量で始ま
るアクチビン及び／またはインヒビンの注射は、γから
βへのスイッチングを遅延する。毎日体重１ｋｇ当り約
１０■までの投薬量が医師の判断で使用し得る。スイッ
チングプロセスは人の場合には生後約４ケ月まで終了し
ないことが明らかであるので、治療は生後から乳児期の
約４ケ月までに開始されてもよく、患者中の胎児ヘモグ
ロビンの高水準を維持する必要がある限り続けられても
よく、あるいは治療は幼児期または成人期中にその後開
始されてもよい。
γからβへのスイッチングプロセスは反転し難いので、
乳児の治療は乳児期４ケ月目の前に行なわれることが好
ましい。乳児期の４ケ月目の前の上記の化合物の一種に
よる治療は、Ｔからβへのスイッチングプロセスを抑制
するが、またその期間にひき続いての治療は所望の臨床
結果、即ちβ−グロビン疾患の作用の改善を得ることが
できる。
それ故、スイッチングプロセスが１０〜２０％の程度に
抑制または反転される（即ち、被験者はスイッチが起こ
ることが可能な場合に予想されるよりも１０〜２０％多
いγ−グロビンをつくる）場合には、これは疾患の症状
を改善するのに充分であり得る。
本発明の方法は、培養中のβ−グロビ′ン合成の減少を
、アクチビン、インヒビンまたはインヒビン鎖の不在下
で繊状赤血球病について培養された対照試料と比較して
測定することによる診断試験として生体内または試験管
内で利用し得る。試験管内試験に関して、スタマトヤノ
ポウラス（ｓｔａｍａｔｏｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｕｓ）
ら著、Ｂｌｏｏｄ　、　５４巻−４４０〜４５０頁（１
９７９年）及びフリートマン（Ｆｒｉｅｄｍａｎ）ら著
、Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓｔ、　７５巻、１３５
９−１３６８頁（１９８５年）に記載されているように
、０．９％のメチルセルロースを含むイスコブ（Ｉｓｃ
ｏｖｅ）の改良ダルブッコ培地（ＭｏｄｉｆｉｅｄＤｕ
ｌｂｃｃｏ’Ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ）中のさい帯血単核細胞
から得られるような赤血球培養物が使用し得る。
以下の実施例は、説明のために示されるものであるが、
本発明はそれにより何ら限定されるものではない、トリ
トン（Ｔｒｉｔｏｎ）−尿素ゲルによる電気泳動、オー
トラジオグラフィー、及び自記濃度記録針により、及び
Ｂｆｕ−ｅ−誘導細胞中の全ヘモグロビン（ｐｇ）及び
胎児ヘモグロビン（ｐｇ）の放射リガンド免疫測定によ
り、分析されたグロビン生産は、スタマトヤノポウラス
ら及びフリートマンらの上記の文献に記載されるように
して行なった。実施例中の全ての引用文献は、参考とし
て本明細書中に明らかに含まれる。
叉隻桝エ ヒツジの胎児中のＴ−グロビンからβ−グロビンへのス
イッチ（胎児から成体へのスイッチ）は妊娠１２０日〜
１４０日の間で起こり、この場合、全妊娠期間は１４０
〜１５０日である。妊！１Ｉａｌ１３日〜１２５日の９
つのカテーテルがつけられたヒツジの胎児に、ヒツジＦ
ＳＨを５〜ｌＯ日間にわたり毎３時間で５μｇの量で拍
動法で投与した。
これは生殖腺インヒビン生産を増加する。グロビン合成
は、治療の開始前及び投与の５日後及び１０日後に、カ
ラムクロマトグラフィーによるトリチウム−ロイシン標
識後のヒツジ赤血球中で測定した。β−グロビン合成は
、年令がつりあう対照の場合のノン−α−グロビン８２
．１±８．８％から、妊娠１３２〜１４０日の間にＦＳ
Ｈで治療された胎児の場合の４０．０±８．１％へと、
著しく減少する。（Ｐ＜０．０（１１．ｎ＝８）ことが
わかった。
一つの胎児は、妊ＷＲ１２３日でβ−グロビンが検出で
きず、対照動物よりも標準偏差で４．５以上、下であっ
た（　２７．０±５．９％）。
１施Ｍｕ 組換えにより生産された人のアクチビン（上記の欧州特
許公告第２２２．４９１号に記載されたようにして生産
された）及び組換えにより生産された人のインヒビン（
上記の欧州特許公告第２２２．４９１号に記載されたよ
うにして生産された）を使用して、正常の乳児のさい帯
血からの赤血球培養物中のグロビン形質発現を試験した
。１（１１００ｎナノグラム）　／ａｄのアクチビン、
１１００ｎ／ｄのインヒビン及び対照を含む試料を調製
した。結果は、アクチビンがオートラジオグラフィー及
び自記濃度記録計によれば胎児グロビン（Ｔ−グロビン
）生産を７〜ｌＯ％だけ一敗して増大しく放射性免疫測
定法によれば５％）、インヒビンは胎児グロビン生産を
１５〜３０％（オートラジオグラフィーによる）増加し
たことを示す、若干の成長抑制がインヒビンを含む培養
物中で認められた。これらの結果は、線型赤血球貧血症
の患者の綱状赤血球中で誘導された場合の胎児グロビン
の合成速度の２〜３倍の増強に相当する。
また、β−地中海貧血に冒された成人患者からの赤血球
細胞培養物に関する結果は、β−地中海貧血培養物中の
α：ノン−α鎖の比（これはβ−地中海貧血の程度の尺
度である）が°、１１００ｎ／ｄの組換えアクチビンが
α：ノン−α比を２５％減少し、ｌｏＯｎｇ／ａｅの組
換えインヒビンがオートラジオグラフィー及び自己濃度
記録計により測定してα：ノン−α比を４７％減少した
ことを示すことを示した。これらの比では、輸注がβ地
中海貧血患者に必要とされない。
実施例３ アクチビン／インヒビンの効果を示すため、正常の胎児
のさい帯血からのさい帯血始原赤血球を、インヒビン及
びアクチビンの両者を夫々細胞培養液１−当り１１００
ｎの量で含む半精製ブタ卵胞液を用いて、またその液を
用いずに培養した。５つの培養物のうち４つの培養物で
、β−グロビン合成は未処理の対照に較べて平均で１６
．５％減少された。ＦＳＨ単独はこれらの培養物中の一
グロビン合成に関して効果がなかったことから、β−グ
ロビン合成の減少は卵胞液中に存在するアクチビン及び
／またはインヒビンに起因すると考えられる。

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）アクチビン、インヒビン、インヒビン鎖、並びに
    これらの誘導体及び混合物からなる群から選ばれた化合
    物を、胎児γ−グロビンからβ−グロビンへのスイッチ
    ングを抑制または反転するのに充分な量及び頻度並びに
    寿命期間で、哺乳類にその寿命中に周期的に導入する工
    程を含むことを特徴とする哺乳類のβ−グロビン疾患を
    回復する方法。
  2. （２）上記の化合物がインヒビン及びアクチビンの相似
    性の哺乳類形態、インヒビンα鎖、インヒビンβ鎖、プ
    レプロインヒビンα鎖、プレプロインヒビンβ鎖、イン
    ヒビンα鎖のアミノ酸配列変異体、インヒビンβ鎖のア
    ミノ酸配列変異体、プロインヒビンα鎖及びプロインヒ
    ビンβ鎖からなる群から選ばれる請求項１記載の方法。
  3. （３）上記の哺乳類が人間であり、上記の疾患が鎌状赤
    血球病である請求項１記載の方法。
  4. （４）卵胞刺激ホルモンを胎児γ−グロビンからβ−グ
    ロビンへのスイッチングを抑制または反転するのに充分
    な量及び頻度のアクチビン、インヒビンまたはこれらの
    混合物の生産を哺乳類に誘導するのに充分な量及び頻度
    で哺乳類にその寿命中に周期的に導入する工程を含むこ
    とを特徴とする哺乳類のβ−グロビン疾患を回復する方
    法。
  5. （５）アクチビンを胎児γ−グロビンからβ−グロビン
    へのスイッチングを抑制または反転するのに有効な量及
    び頻度で哺乳類に導入する工程を含むことを特徴とする
    哺乳類のβ−グロビン疾患を回復する方法。
  6. （６）インヒビンまたはインヒビン鎖を胎児γ−グロビ
    ンからβ−グロビンへのスイッチングを抑制または反転
    するのに有効な量及び頻度で哺乳類に投与する工程を含
    むことを特徴とする哺乳新のβ−グロビン疾患を回復す
    る方法。
  7. （７）アクチビン及びインヒビンまたはインヒビン鎖の
    混合物を投与して胎児γ−グロビンからβ−グロビンへ
    のスイッチングを抑制または反転する工程を含むことを
    特徴とする哺乳類のβ−グロビン疾患を回復する方法。
  8. （８）上記のインヒビンまたはインヒビン鎖がインヒビ
    ンの相似性の哺乳類形態、インヒビンα−鎖、インヒビ
    ンβ−鎖、プレプロインヒビンα−鎖、プレプロインヒ
    ビンβ−鎖、プロインヒビンα−鎖、プロインヒビンβ
    −鎖、インヒビンの前駆体、及び成熟インヒビンの複合
    体とその前駆体からなる群から選ばれる請求項６記載の
    方法。
  9. （９）β−グロビンスイッチングが、付加的な治療が必
    要であるかを決めるのに有効な量のアクチビンを哺乳類
    からの試験管内細胞培養物に添加することにより監視さ
    れる請求項５記載の方法。
  10. （１０）β−グロビンスイッチングが、付加的な治療が
    必要であるかを決めるのに有効な量のインヒビンまたは
    インヒビン鎖を哺乳類からの試験管内細胞培養物に添加
    することにより監視される請求項６記載の方法。
  11. （１１）β−グロビンスイッチングが、付加的な治療が
    必要であるかを決めるのに有効な量の上記の混合物を哺
    乳類からの試験管内培養物に添加することにより監視さ
    れる請求項７記載の方法。
  12. （１２）卵胞刺激ホルモンを胎児γ−グロビンからβ−
    グロビンへのスイッチングを抑制または反転するのに充
    分な内生のアクチビン、インヒビン、インヒビン鎖、ま
    たはこれらの混合物を生産するのに有効な量及び頻度で
    哺乳類に投与する工程を含むことを特徴とする哺乳類の
    β−グロビン疾患を回復する方法。
  13. （１３）哺乳類からの生物学的試料を有効量のアクチビ
    ンで培養する工程及びアクチビンの不在下で培養された
    対照試料と比較して試料のβ−グロビン合成の減少を測
    定する工程を含むことを特徴とする哺乳類の鎌状赤血球
    を診断する方法。
  14. （１４）哺乳類からの生物学的試料を有効量のインヒビ
    ンまたはインヒビン鎖で培養する工程及びアクチビンの
    不在下で培養された対照試料と比較して試料のβ−グロ
    ビン合成の減少を測定する工程を含むことを特徴とする
    哺乳類の鎌状赤血球を診断する方法。
  15. （１５）哺乳類からの生物学的試料を有効量のインヒビ
    ンまたはインヒビン鎖とアクチビンとの混合物で培養す
    る工程及びその混合物の不在下で培養された対照試料と
    比較して試料のβ−グロビン合成の減少を測定する工程
    を含むことを特徴とする哺乳類の鎌状赤血球病を診断す
    る方法。
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