JPH0480027B2 - - Google Patents
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- JPH0480027B2 JPH0480027B2 JP58040825A JP4082583A JPH0480027B2 JP H0480027 B2 JPH0480027 B2 JP H0480027B2 JP 58040825 A JP58040825 A JP 58040825A JP 4082583 A JP4082583 A JP 4082583A JP H0480027 B2 JPH0480027 B2 JP H0480027B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、特に中枢神経系統に対して薬理学的
活性を示す新規な５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン、上記の物質
を含有する鎮痙剤組成物および上記５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−
オンの製造方法に関する。 ５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）
アゼピン−６−オンの三環式誘導体が、中枢神経
系統に対して活性であることは広く知られている
が、これらの化合物は望ましくない副作用を有し
ていたり、限定された時間しか作用を示さないこ
とも知られている。 本発明は、中枢神経系統に作用し、且つ副作用
が少ないとともに長時間の活性を有している新規
な誘導体に関する。 本発明の化合物は、下記一般式（）で表わさ
れるものである。 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり；R1が水
素原子または水酸基であり、R2が１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜８個の炭素原子
を有するアルコキシ基またはアルキル部分に１〜
３個の炭素原子を有するアリールアルキル基であ
り且つR3が水素原子であるか；あるいはR1とR2
が一緒になつて酸素原子を表わし且つR3が基−
NH−COR4（式中、R4は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基またはアリール基を表わす）であ
る〕 本発明の範囲内にある一般式（）の化合物の
幾つかの例は下記の通りである。 １ 10−アセトアミノ−５，６−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11−ジオ
ン （式（）において、Ｒ＝Ｈ、R1およびR2
＝Ｏ、R3＝NHCOCH3） M.P.270−２℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：1685，1655
（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m.）2.0（ｓ，
CH3） 6.95−8.0（ｍ，C6H4＋C6H3）10.05（ｓ，
NH） ２ ５，11−ジメチル−11−ヒドロキシ−５，６
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピ
ン−６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝OH、R2
＝CH3、R3＝Ｈ） M.P.200−202℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：3390（OH） 1610（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m.）2.05（ｓ，
CH3） 3.8（ｓ，CH3）7.10−8.25（ｍ，2xC6H4） ３ 10−アセトアミノ−５−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン （式（）においてＲ＝CH3、R1およびR2
＝Ｏ、R3＝NHCOCH3） M.P.199−210℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：3320 （OH）1655，1645（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m）2.0（ｓ，
CH3）3.4（ｓ，CH3）7.0−7.9（ｍ，C6H4＋
C6H3） 9.75（ｓ，NH） ４ ５−メチル−11−エトキシ−５，６−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−
オン （式（Ｉ）においてＲ＝CH3、R1＝Ｈ、R2
＝OEt、R3＝Ｈ） M.P.98−100℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：1640（CO） (5) 10−ベンゾイルアミノ−５，６−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−
ジオン （式（）においてＲ＝Ｈ、R1およびR2＝
O.Rs＝NHCOC6H5） M.P.280−３℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：1685、1660
（CO） Ｈ−NMR（DMSO）、δ（p.p.m）：7.0−8.10
（ｍ、C6H5＋2xC6H4） (6) 11−ベンジル−11−ヒドロキシ−５−メチル
−５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、
ｅ）アゼピン−６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝OH、R2
＝CH2C6H5、R2＝Ｈ） M.P.169−72℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：3410（OH）
1610（CO） (7) 10−ベンゾイルアミノ−５−メチル−５，６
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピ
ン−６，11−ジオン （式（）においてＲ＝CH3、R1およびR2
＝Ｏ、 R3＝NHCOC6H5） M.P.173−５℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：3305（NH）
1675、1620（CO） Ｈ−NMR（DMSO）、δ（p.p.m.）：3.4（ｓ、
CH3）7.05−7.95（ｍ、C6H5＋C6H4＋C6H3） (8) 11−オクチロキシ−５−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝Ｈ、R2
＝OC8H17、R3＝Ｈ） M.P.205℃／0.3mmHg I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：1640（CO） 本発明は、また、一般式（）の化合物を製造
する方法に関する。すなわち、本発明の別の要旨
によれば、還流下で、10−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン６，11
−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置換基と
して１〜４の炭素原子を有するアルキル基を有し
ていてもよい）を２〜５個の炭素原子を有するア
ルカン酸又はアリールカルボン酸の酸無水物又は
酸塩化物と反応させることによつて製造すること
から成る前記一般式（）で表わされる５，６−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６−オン誘導体の製造方法が提供される。 本発明のさらに別の要旨によれば、５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置
換基として１〜４の炭素原子を有するアルキル基
を有していてもよい）を、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルマグネシウムハライド又はアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有するアリールア
ルキルマグネシウムハライドで処理することによ
つて製造することから成る前記一般式（）で表
わされる５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン誘導体の製造方法
が提供される。 本発明のさらに別の要旨によれば、５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置
換基として１〜４の炭素原子を有するアルキル基
を有していてもよい）を還元して対応する11H−
ヒドロキシ誘導体とし、これを塩素化剤で11−塩
素体に転換し、次いで該11−塩素体を１〜８個の
炭素原子を有するナトリウムアルコキシドと反応
させることから成る前記一般式（）で表わされ
る５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）
アゼピン−６−オン誘導体の製造方法が提供され
る。次に合成方法の実施例を示す。 実施例 １ ５，11−ジメチル−11−ヒドロキシ−５，６−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン
−６−オン 50mlの無水エチルエーテル中の10mlの沃化メチ
ルを、無水エチルエーテル中の3.3ｇのマグネシ
ウムチツプに、僅かな還流が維持されるような速
度で添加した。 添加が終了した後、混合物を更に１時間還流下
に保持し、その後、100mlの無水THF中に溶解し
た10ｇの５−メチル−５，６−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン
を、少しづつ加えた。混合物を還流下で１時間加
熱後、水中に注入し、エチルエーテルで抽出し、
減圧下でエーテルを除去し、ついでエタノールで
結晶化して、200〜202℃のM.P.をする生成物を
得た。 実施例 ２ ５−メチル−10−アセトアミノ−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン ２mlの無水酢酸を、50mlのジオキサン中の2.5
ｇの10−アミノ−５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン〔カロ
ンナ（Caronna）およびパラゾ（Palazzo）、
Gaz.Chim.It.83、533、1953に従つて１−アミノ
−アントラキノンから調整した〕に加えた。還流
下に２時間保持した後、混合物を減圧下で殆ど乾
固するまで蒸発させ、次いで、残留物を水に注入
し、過しついで乾燥して２ｇの粗生成物を得
た。 ２ｇの上記の粗生成物を20mlのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中に懸濁させ、ついで10mlのメタ
ノール中の710mgのナトリウムメチラートを加え
た。周囲温度に30分間保持後、2.5mlの沃化メチ
ルを加え、24時間周囲温度に保持し、その後、混
合物を水に注入し、生成物を過し、乾燥し、つ
いでエタノールから結晶させてM.P.199〜201℃
の生成物を得た。 実施例 ３ 11−エトキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ
−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オ
ン 100mlのメタノール中で８ｇの５−メチル−５，
６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピ
ン−６，11−ジオンを室温で、0.5ｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理した。３時間後に、溶媒を
蒸発させ、残留物を水に注加した。生成した固体
物質を採取し、乾燥して199〜200℃のM.P.を有
する11−ヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−
オンを得た。 18mlの塩化チオニルを、180mlのクロロホルム
中の7.1ｇの11−ヒドロキシ−５−メチル−５，
６−ジヒドロ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６
−オンに加え、混合物を12時間周囲温度に保持し
た。真空下で溶剤と過剰の塩化チオニルを除去し
て、167〜８℃のM.P.を有する残留物を得た。 100mlの無水エタノール中の1.20ｇのナトリウ
ムエチラートを少しづつ、56mlのジオキサン中の
前記で得た5.5ｇの粗生成物に加えた。還流下で
２時間加熱後、混合物を冷却し、過し、生成物
を蒸発させて乾燥し、ついで石油エーテル中に溶
解した。 得られた生成物を、ヘキサン／シクロヘキサン
（３：１）から結晶化して、98〜100℃のM.P.を
有する生成物を得た。 また、本発明の別の要旨によれば、前記の一般
式（）で表わされる５，６−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−ジオン誘導体
の少なくとも１種を活性成分として含有する鎮痙
剤組成物が提供される。 本発明による鎮痙剤組成物は、経口投与、直腸
投与あるいは非経口投与用に適した形態で提供す
ることができる。例えば、これらの鎮痙剤組成物
は、錠剤、ピル、糖衣ピル、カプセル、懸濁液、
経口あるいは注射溶液あるいは粉末の形態で提供
することができる。薬理学的使用に従来から許容
されている担体あるいは賦形剤も使用することが
できる。これらの組成物は、好ましくは、単位投
与形態で提供される。 本発明の化合物の治療上の投与量は、体重、年
令および投与方法によつて変化するが、一般的に
は５mg〜2000mg／日である。 生物学的活性 本発明の化合物は、特にその鎮痙−鎮静活性に
より薬理学的に興味のあるものである。 本発明による製品についてMES（Swinyard等、
J.Pharm.Exp.Therap.106、319、1952）、メトラ
ゾール（Metrazol）（Krall等、Epilessia19、
409、1978）およびビククリン（bicuculline）
（Lippa，Biochem.Behav.11、99、1979）により
誘発される痙れんに対する拮抗作用を評価するた
めに、個々のものに示された方法に従つて、マウ
スおよびラツトについて試験した。前記の製品の
幾つかの場合は、投薬後30分でも拮抗作用が表わ
れ、且つ長時間続いた。得られた試験結果を以下
の第表に示す。 本発明の製品は、ハロペリオドール
（haloperiodol）によつて誘発される潜在的強硬
症（catalepsy）（Melville等、Brit.J.Pharmacol.
66、123p、1973）に対して活性を示し、また収
縮試験（BiosserおよびSimon.TherapieXV、
1170、1960）でも活性を示し、また、LON954
（Coward等、Arzn.Forsch.27、2326、1977）お
よびオキソトレモリン（oxotremorine）
（Spencer、Life Science５、1015、1965）によ
つて誘発される震えを減少させるのにも活性を示
す。有害受容器抑制活性（antinociceptive
activity）をHendershotおよびForsaithの方法
（J.Pharm.Exp.Therap.125、237、1959）により
試験し、またポリミキシンにより誘発される出血
に対する保護作用をBEL〔レ・ジヤーナル・デ・
メデシン・デ・リオン（Le Journal de Medicin
de Lyon）、1667、1963〕に従つて調べた。 比較試験 本発明の化合物及び本発明の化合物に類似した
構造を有する公知の化合物の鎮痙活性について、
MET〔Krallらの論文「Epilessia」、19、409
（1978）〕、ハロペリドール（HALOPERIDOL）
〔Melvilleらの論文「Brit.J.Pharm.」、66、123
（1979）〕又はトラクシヨン（TRACTION）
〔BiosserとSimonの論文「Therapie」、XV、
1170（1960）〕により誘発される痙れんに対する拮
抗作用を個々のものに示された方法に従つてマウ
スについて試験し比較した。試験は、マウスに対
して下記の化合物それぞれを50mg／Kgの投与量で
経口投与した後0.5時間で行なつた。 供試化合物 Ａ：10−アセトアミノ−５，６−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオ
ン〔本発明の化合物(1)〕 Ｂ：５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、
ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（特開昭57−
192370号明細書、特開昭55−151566号明細書及
び特開昭52−19690号明細書に記載の化合物） Ｃ：10−アミノ−５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（特
開昭50−88083号明細書に記載の化合物） Ｄ：10−クロロアセトアミド−５，６−ジヒドロ
−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11
−ジオン（特開昭50−88083号明細書に記載の
化合物） 得られた結果を以下の第表に示す。 【表】 第表の結果から、本発明の化合物は比較化合
物（化合物Ｂ、Ｃ及びＤ）に比べて最大で６倍も
鎮静効果が大きいことがわかる。 本発明の化合物は、マウスおよびラツトにおけ
る経口投与に対して2000mg／Kgに等しいか、ある
いはそれ以上のLD50を示した。 【表】
活性を示す新規な５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン、上記の物質
を含有する鎮痙剤組成物および上記５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−
オンの製造方法に関する。 ５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）
アゼピン−６−オンの三環式誘導体が、中枢神経
系統に対して活性であることは広く知られている
が、これらの化合物は望ましくない副作用を有し
ていたり、限定された時間しか作用を示さないこ
とも知られている。 本発明は、中枢神経系統に作用し、且つ副作用
が少ないとともに長時間の活性を有している新規
な誘導体に関する。 本発明の化合物は、下記一般式（）で表わさ
れるものである。 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり；R1が水
素原子または水酸基であり、R2が１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜８個の炭素原子
を有するアルコキシ基またはアルキル部分に１〜
３個の炭素原子を有するアリールアルキル基であ
り且つR3が水素原子であるか；あるいはR1とR2
が一緒になつて酸素原子を表わし且つR3が基−
NH−COR4（式中、R4は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基またはアリール基を表わす）であ
る〕 本発明の範囲内にある一般式（）の化合物の
幾つかの例は下記の通りである。 １ 10−アセトアミノ−５，６−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11−ジオ
ン （式（）において、Ｒ＝Ｈ、R1およびR2
＝Ｏ、R3＝NHCOCH3） M.P.270−２℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：1685，1655
（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m.）2.0（ｓ，
CH3） 6.95−8.0（ｍ，C6H4＋C6H3）10.05（ｓ，
NH） ２ ５，11−ジメチル−11−ヒドロキシ−５，６
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピ
ン−６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝OH、R2
＝CH3、R3＝Ｈ） M.P.200−202℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：3390（OH） 1610（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m.）2.05（ｓ，
CH3） 3.8（ｓ，CH3）7.10−8.25（ｍ，2xC6H4） ３ 10−アセトアミノ−５−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン （式（）においてＲ＝CH3、R1およびR2
＝Ｏ、R3＝NHCOCH3） M.P.199−210℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：3320 （OH）1655，1645（CO） Ｈ−NMR（DMSO），δ（p.p.m）2.0（ｓ，
CH3）3.4（ｓ，CH3）7.0−7.9（ｍ，C6H4＋
C6H3） 9.75（ｓ，NH） ４ ５−メチル−11−エトキシ−５，６−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−
オン （式（Ｉ）においてＲ＝CH3、R1＝Ｈ、R2
＝OEt、R3＝Ｈ） M.P.98−100℃ I.R.（ヌジョール），ν（cm-1）：1640（CO） (5) 10−ベンゾイルアミノ−５，６−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−
ジオン （式（）においてＲ＝Ｈ、R1およびR2＝
O.Rs＝NHCOC6H5） M.P.280−３℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：1685、1660
（CO） Ｈ−NMR（DMSO）、δ（p.p.m）：7.0−8.10
（ｍ、C6H5＋2xC6H4） (6) 11−ベンジル−11−ヒドロキシ−５−メチル
−５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、
ｅ）アゼピン−６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝OH、R2
＝CH2C6H5、R2＝Ｈ） M.P.169−72℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：3410（OH）
1610（CO） (7) 10−ベンゾイルアミノ−５−メチル−５，６
−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピ
ン−６，11−ジオン （式（）においてＲ＝CH3、R1およびR2
＝Ｏ、 R3＝NHCOC6H5） M.P.173−５℃ I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：3305（NH）
1675、1620（CO） Ｈ−NMR（DMSO）、δ（p.p.m.）：3.4（ｓ、
CH3）7.05−7.95（ｍ、C6H5＋C6H4＋C6H3） (8) 11−オクチロキシ−５−メチル−５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６−オン （式（）においてＲ＝CH3、R1＝Ｈ、R2
＝OC8H17、R3＝Ｈ） M.P.205℃／0.3mmHg I.R.（ヌジヨール）、ν（cm-1）：1640（CO） 本発明は、また、一般式（）の化合物を製造
する方法に関する。すなわち、本発明の別の要旨
によれば、還流下で、10−アミノ−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン６，11
−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置換基と
して１〜４の炭素原子を有するアルキル基を有し
ていてもよい）を２〜５個の炭素原子を有するア
ルカン酸又はアリールカルボン酸の酸無水物又は
酸塩化物と反応させることによつて製造すること
から成る前記一般式（）で表わされる５，６−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６−オン誘導体の製造方法が提供される。 本発明のさらに別の要旨によれば、５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置
換基として１〜４の炭素原子を有するアルキル基
を有していてもよい）を、１〜４個の炭素原子を
有するアルキルマグネシウムハライド又はアルキ
ル部分に１〜３個の炭素原子を有するアリールア
ルキルマグネシウムハライドで処理することによ
つて製造することから成る前記一般式（）で表
わされる５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オン誘導体の製造方法
が提供される。 本発明のさらに別の要旨によれば、５，６−ジ
ヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン（該化合物は５位のＮ原子上に置
換基として１〜４の炭素原子を有するアルキル基
を有していてもよい）を還元して対応する11H−
ヒドロキシ誘導体とし、これを塩素化剤で11−塩
素体に転換し、次いで該11−塩素体を１〜８個の
炭素原子を有するナトリウムアルコキシドと反応
させることから成る前記一般式（）で表わされ
る５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）
アゼピン−６−オン誘導体の製造方法が提供され
る。次に合成方法の実施例を示す。 実施例 １ ５，11−ジメチル−11−ヒドロキシ−５，６−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン
−６−オン 50mlの無水エチルエーテル中の10mlの沃化メチ
ルを、無水エチルエーテル中の3.3ｇのマグネシ
ウムチツプに、僅かな還流が維持されるような速
度で添加した。 添加が終了した後、混合物を更に１時間還流下
に保持し、その後、100mlの無水THF中に溶解し
た10ｇの５−メチル−５，６−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン
を、少しづつ加えた。混合物を還流下で１時間加
熱後、水中に注入し、エチルエーテルで抽出し、
減圧下でエーテルを除去し、ついでエタノールで
結晶化して、200〜202℃のM.P.をする生成物を
得た。 実施例 ２ ５−メチル−10−アセトアミノ−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−
６，11−ジオン ２mlの無水酢酸を、50mlのジオキサン中の2.5
ｇの10−アミノ−５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン〔カロ
ンナ（Caronna）およびパラゾ（Palazzo）、
Gaz.Chim.It.83、533、1953に従つて１−アミノ
−アントラキノンから調整した〕に加えた。還流
下に２時間保持した後、混合物を減圧下で殆ど乾
固するまで蒸発させ、次いで、残留物を水に注入
し、過しついで乾燥して２ｇの粗生成物を得
た。 ２ｇの上記の粗生成物を20mlのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中に懸濁させ、ついで10mlのメタ
ノール中の710mgのナトリウムメチラートを加え
た。周囲温度に30分間保持後、2.5mlの沃化メチ
ルを加え、24時間周囲温度に保持し、その後、混
合物を水に注入し、生成物を過し、乾燥し、つ
いでエタノールから結晶させてM.P.199〜201℃
の生成物を得た。 実施例 ３ 11−エトキシ−５−メチル−５，６−ジヒドロ
−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−オ
ン 100mlのメタノール中で８ｇの５−メチル−５，
６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピ
ン−６，11−ジオンを室温で、0.5ｇの水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理した。３時間後に、溶媒を
蒸発させ、残留物を水に注加した。生成した固体
物質を採取し、乾燥して199〜200℃のM.P.を有
する11−ヒドロキシ−５−メチル−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−
オンを得た。 18mlの塩化チオニルを、180mlのクロロホルム
中の7.1ｇの11−ヒドロキシ−５−メチル−５，
６−ジヒドロ−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６
−オンに加え、混合物を12時間周囲温度に保持し
た。真空下で溶剤と過剰の塩化チオニルを除去し
て、167〜８℃のM.P.を有する残留物を得た。 100mlの無水エタノール中の1.20ｇのナトリウ
ムエチラートを少しづつ、56mlのジオキサン中の
前記で得た5.5ｇの粗生成物に加えた。還流下で
２時間加熱後、混合物を冷却し、過し、生成物
を蒸発させて乾燥し、ついで石油エーテル中に溶
解した。 得られた生成物を、ヘキサン／シクロヘキサン
（３：１）から結晶化して、98〜100℃のM.P.を
有する生成物を得た。 また、本発明の別の要旨によれば、前記の一般
式（）で表わされる５，６−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６−ジオン誘導体
の少なくとも１種を活性成分として含有する鎮痙
剤組成物が提供される。 本発明による鎮痙剤組成物は、経口投与、直腸
投与あるいは非経口投与用に適した形態で提供す
ることができる。例えば、これらの鎮痙剤組成物
は、錠剤、ピル、糖衣ピル、カプセル、懸濁液、
経口あるいは注射溶液あるいは粉末の形態で提供
することができる。薬理学的使用に従来から許容
されている担体あるいは賦形剤も使用することが
できる。これらの組成物は、好ましくは、単位投
与形態で提供される。 本発明の化合物の治療上の投与量は、体重、年
令および投与方法によつて変化するが、一般的に
は５mg〜2000mg／日である。 生物学的活性 本発明の化合物は、特にその鎮痙−鎮静活性に
より薬理学的に興味のあるものである。 本発明による製品についてMES（Swinyard等、
J.Pharm.Exp.Therap.106、319、1952）、メトラ
ゾール（Metrazol）（Krall等、Epilessia19、
409、1978）およびビククリン（bicuculline）
（Lippa，Biochem.Behav.11、99、1979）により
誘発される痙れんに対する拮抗作用を評価するた
めに、個々のものに示された方法に従つて、マウ
スおよびラツトについて試験した。前記の製品の
幾つかの場合は、投薬後30分でも拮抗作用が表わ
れ、且つ長時間続いた。得られた試験結果を以下
の第表に示す。 本発明の製品は、ハロペリオドール
（haloperiodol）によつて誘発される潜在的強硬
症（catalepsy）（Melville等、Brit.J.Pharmacol.
66、123p、1973）に対して活性を示し、また収
縮試験（BiosserおよびSimon.TherapieXV、
1170、1960）でも活性を示し、また、LON954
（Coward等、Arzn.Forsch.27、2326、1977）お
よびオキソトレモリン（oxotremorine）
（Spencer、Life Science５、1015、1965）によ
つて誘発される震えを減少させるのにも活性を示
す。有害受容器抑制活性（antinociceptive
activity）をHendershotおよびForsaithの方法
（J.Pharm.Exp.Therap.125、237、1959）により
試験し、またポリミキシンにより誘発される出血
に対する保護作用をBEL〔レ・ジヤーナル・デ・
メデシン・デ・リオン（Le Journal de Medicin
de Lyon）、1667、1963〕に従つて調べた。 比較試験 本発明の化合物及び本発明の化合物に類似した
構造を有する公知の化合物の鎮痙活性について、
MET〔Krallらの論文「Epilessia」、19、409
（1978）〕、ハロペリドール（HALOPERIDOL）
〔Melvilleらの論文「Brit.J.Pharm.」、66、123
（1979）〕又はトラクシヨン（TRACTION）
〔BiosserとSimonの論文「Therapie」、XV、
1170（1960）〕により誘発される痙れんに対する拮
抗作用を個々のものに示された方法に従つてマウ
スについて試験し比較した。試験は、マウスに対
して下記の化合物それぞれを50mg／Kgの投与量で
経口投与した後0.5時間で行なつた。 供試化合物 Ａ：10−アセトアミノ−５，６−ジヒドロ−11H
−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオ
ン〔本発明の化合物(1)〕 Ｂ：５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ、
ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（特開昭57−
192370号明細書、特開昭55−151566号明細書及
び特開昭52−19690号明細書に記載の化合物） Ｃ：10−アミノ−５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（特
開昭50−88083号明細書に記載の化合物） Ｄ：10−クロロアセトアミド−５，６−ジヒドロ
−11H−ジベンゾ（ｂ、ｅ）アゼピン−６，11
−ジオン（特開昭50−88083号明細書に記載の
化合物） 得られた結果を以下の第表に示す。 【表】 第表の結果から、本発明の化合物は比較化合
物（化合物Ｂ、Ｃ及びＤ）に比べて最大で６倍も
鎮静効果が大きいことがわかる。 本発明の化合物は、マウスおよびラツトにおけ
る経口投与に対して2000mg／Kgに等しいか、ある
いはそれ以上のLD50を示した。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり；R1が水
素原子または水酸基であり、R2が１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜８個の炭素原子
を有するアルコキシ基またはアルキル部分に１〜
３個の炭素原子を有するアリールアルキル基であ
り且つR3が水素原子であるか；あるいはR1とR2
が一緒になつて酸素原子を表わし且つR3が基−
NH−COR4（式中、R4は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基またはアリール基を表わす）であ
る〕で表わされる５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン誘導体。 ２ 一般式（Ｉ）で表わされる化合物が、10−ア
セトアミノ−５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11−ジオン、５，11−
ジメチル−11−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ
11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン、
10−アセトアミノ−５−メチル−５，６−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11
−ジオン、５−メチル−11−エトキシ−５，６−
シヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−
６−オン、10−ベンゾイルアミノ−５，６−ジヒ
ドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，
11−ジオン、11−ベンジル−11−ヒドロキシ−５
−メチル−５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ
（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン、10−ベンゾイル
アミノ−５−メチル−５，６−ジヒドロ−11H−
ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11−ジオンま
たは11−オクチルオキシ−５−メチル−５，６−
ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−
６−オンである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ３ 一般式（）： 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり；R1が水
素原子または水酸基であり、R2が１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、１〜８個の炭素原子
を有するアルコキシ基またはアルキル部分に１〜
３個の炭素原子を有するアリールアルキル基であ
り且つR3が水素原子であるか；あるいはR1とR2
が一緒になつて酸素原子を表わし且つR3が基−
NH−COR4（式中、R4は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基またはアリール基を表わす）であ
る〕で表わされる５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン誘導体の少な
くとも１種を活性成分として含有する鎮痙剤組成
物。 ４ 経口投与、非経口投与あるいは直腸投与に適
した形態である特許請求の範囲第３項に記載の組
成物。 ５ 一回投与量の形態である特許請求の範囲第３
項および第４項に記載の組成物。 ６ 還流下で、10−アミノ−５，６−ジヒドロ−
11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６，11−ジ
オン（該化合物は５位のＮ原子上に置換基として
１〜４の炭素原子を有するアルキル基を有してい
てもよい）を２〜５個の炭素原子を有するアルカ
ン酸又はアリールカルボン酸の酸無水物又は酸塩
化物と反応させることによつて製造することから
成る一般式（）： 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、R1とR2
は一緒になつて酸素原子を表わし且つR3は基−
NH−COR4（式中、R4は１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基またはアリール基を表わす）であ
る〕で表わされる５，６−ジヒドロ−11H−ジベ
ンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン誘導体の製造
方法。 ７ ５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，
ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（該化合物は５位
のＮ原子上に置換基として１〜４の炭素原子を有
するアルキル基を有していてもよい）を、１〜４
個の炭素原子を有するアルキルマグネシウムハラ
イド又はアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有
するアリールアルキルマグネシウムハライドで処
理することによつて製造することから成る一般式
（）： 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、R1は水
酸基であり、R2は１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基またはアルキル部分に１〜３個の炭素
原子を有するアリールアルキル基であり且つR3
は水素原子である〕で表わされる５，６−ジヒド
ロ−11H−ジベンゾ（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オ
ン誘導体の製造方法。 ８ ５，６−ジヒドロ−11H−ジベンゾ（ｂ，
ｅ）アゼピン−６，11−ジオン（該化合物は５位
のＮ原子上に置換基として１〜４の炭素原子を有
するアルキル基を有していてもよい）を還元して
対応する11H−ヒドロキシ誘導体とし、これを塩
素化剤で11−塩素体に転換し、次いで該11−塩素
体を１〜８個の炭素原子を有するナトリウムアル
コキシドと反応させることから成る一般式
（）： 〔但し、上記式中のＲは水素原子または１〜４個
の炭素原子を有するアルキル基であり、R1は水
素原子であり、R2は１〜８個の炭素原子を有す
るアルコキシ基であり且つR3は水素原子である〕
で表わされる５，６−ジヒドロ−11Hジベンゾ
（ｂ，ｅ）アゼピン−６−オン誘導体の製造方法。
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