JPH02258785A - 新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法 - Google Patents

新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法

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JPH02258785A
JPH02258785A JP1331398A JP33139889A JPH02258785A JP H02258785 A JPH02258785 A JP H02258785A JP 1331398 A JP1331398 A JP 1331398A JP 33139889 A JP33139889 A JP 33139889A JP H02258785 A JPH02258785 A JP H02258785A
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general formula
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JP1331398A
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Wijngaarden Ineke Van
イネケ　ファン　ウィエインガールデン
Hans Heinz Haeck
ハンス　ハインツ　ハエク
Derk Hamminga
デルク　ハミンガ
Wouter Wouters
ウォーテル　ウォーテルス
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）　
　レセプターに対して拮抗活性を有する新規な複素環式
化合物、その製造方法及びかかる新規な化合物を有効成
分として含有する医薬組成物及びその製造方法に関する
ものである。
英国特許第２１５３８２１号明細書には５−）ＩＴレセ
プターに対して拮抗活性を有する複素環式化合物が開示
されている。ここで開示されている化合物は次の一般式
（１） （但し、式中のＲ１′　は水素、アルキル、アルケニル
、シクロアルキル、シクロアルキルアルキノペフェニル
又はフェニルアルキル、及び１ｍは随意に置換したイミ
ダゾール基を示す）で表わされる。
驚くべきことに、次の一般式（２）； （但し、式中、 −Ｒ８は１〜４個の炭素（Ｃ）原子を有するアルキルチ
オ、アルキノベアルコキシ、ヒドロキシ、ノ＼ロゲン、
Ｒ，Ｒ２Ｈ又はＲＩＲ２−Ｎｃｏ基で、Ｒ３及びＲ２は
水素原子若しくは１〜４個のＣ原子を有するアルキル又
はＲＩＲ２Ｎは飽和５〜６員環であり、−ｎは０，１又
は２、 −ｍは１〜４、 −２は炭素原子及び窒素原子及び中間の炭素原子と共に
、５〜８個の環原子から成る複素環式基を構成し、該複
素環式基においてすでに存在する窒素原子に加えて、Ｎ
、Ｏ，Ｓ、Ｓ−０又はＳＯ２より成る群から選んだ第２
のへテロ原子が存在することができ、鉄環は１〜４個の
Ｃ原子を有する１〜４個のアルキル基、フェニル基又は
スピロアルキル基（Ｃ２〜、）で着換することができ、
又は鉄環は５−又は６−個の環原子よりなり、置換する
ことができる、飽和又は不飽和炭素環式又は複素環式環
でアヌレーション化することができ、−八は一般式（３
）又は（４） で表わされる基であり、式中のＲ３，Ｒ４及びＲ５のう
ちの１つの基は水素、１〜６個のＣ原子を有するアルキ
ノペ３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、フェニ
ル、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル又はアルキル
基中に１〜３個のＣ原子を有するフェニルアルキルで、
他の２つの基は、相互に独立して水素又は１〜４個のＣ
原子を有するアルキル、又は式中のＡは例えば次の一般
式（５）、　（６）又は（７） で示されるポリ炭素環式基を示し、式中の１個の炭素原
子は第三（級）窒素原子と置換し、ｐは１又は２、ｑは
２，３又は４、ｒは１．　２又は３、Ｒ６は１〜４個の
Ｃ原子を有するアルキル、３〜６個のＣ原子を有するシ
クロアルキルシクロプロピルメチル、ア＋Ｊ　）ベブロ
バギル又はベンジル基を示す） で表わされる化合物及び製薬上許容し得るそれらの酸付
加塩は一般式（１）の従来の化合物と類似しているが、
これよりかなり長く活性が持続し、毒性の低いことが見
い出された。
本発明の一般式（２）の化合物が、製薬上許容し２得る
酸付加塩を形成することができる適切な酸は、例えば、
塩酸、硫酸、リン酸、硝酸及びクエン酸、フマル酸、マ
レイン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸１、ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸がある。
１個又は数個のキラル中心が一般式（２）の化合物に存
することが可能である。本発明は、一般式（２）の化合
物のラセミ化合物及び個々のエナンチオマーの双方を含
む。
一般式（２）の化合物の５−）ＩＴ−誘導応答（ｉｎｄ
ｕｃｅｄｒｅｓｐｏｕｓｅ）に対する拮抗作用をねずみ
によるペンオルドーヤリッシュ反射試験で測定計測した
。
“ニューロナル（神経）”　５−１１７レセプターに対
する親和力を、（’Ｈ）ＧＲ３８０３２Ｆの神経芽腫細
胞の置換により、測定計測した。５−１１Ｔレセプター
のかかる型の拮抗作用を基礎として、かかる化合物は、
ａ）胃腸消化器系（癌治療のような外因性因子、又は胃
のうっ血及び片頭痛のような内因性因子による悪心及び
嘔吐）、潰瘍、消化不良、痙彎、過敏性腸症候群等、ｂ
）中枢神経系（幻覚、妄想、繰病、恐怖、うつ病、疼痛
、覚醒性の改善等）又ｉ！ｃ　）心血管系（例えば血管
痙彎、不整脈等）又はｄ）呼吸器系（鼻疾患及び気管支
と肺の疾患を含む）、において、又はｅ）薬乱用により
誘発される離脱症状の軽減又は防御に対する上記レセプ
ターの通剰な刺激作用により生ずる症状の処置に用いる
ことができる。
本発明の化合物及びそれらの塩は、投与に適した形、例
えば丸剤、錠剤、コーティング錠、カプセル、粉末、注
射液等に、かかる目的に対し通常用いる方法で成形する
ことができ、また同時に、固体若しくは液体担体物質の
ような適切な補助側物質を用いることができる。
本発明の化合物の投薬量は１、処置すべき病気の特性及
び重大性に、更に投与方法に応じて、用いられる。概し
て、投与量は、１日当り有効成分が０、０５〜２０　ｍ
ｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇである。
一般式（２）の化合物（但し、式中のＲ６，Ｚ、　　ｎ
。
皿　及びΔは上記のものと同じものを示す）は少なくと
も次の方法の１つで調製することができる。
ｌ）一般式（２）の化合物で、式中のＡは一般式（３）
又は（４）の基であるものは、一般式（８）の化合物（
但し、式中のＲ８，Ｚ、　　ｎ及びｍは上記のものと同
じものを示す） を、一般式（９）又はＱＣＩ （但し、式中Ｒ３，Ｒ４及びＲ３は上記のものと同じも
のを示すが、Ｒ４は水素ではなく、又Ｒ４はトリフェニ
ルメチルであってもよい） と、水酸化カルシウムの存在下、例えばジメチルスルホ
キシド、ジメチルホルムアミド等のような溶媒中で反応
させ、次いで随意に酸性条件中で、例えば酢酸及び水の
混合物中でトリフェニルメチル基を分離して得ることが
できる。
かかる反応に必用とされる一般式（８）の出発化合物を
調製する。
ａ）次の一般式０１）の対応化合物のベックマン反応に
よる。
一般式αＤの化合物をヒドロキシルアミンを用いて次の
一般式面 αＯ で表わされる類似ケトンからのそれ自体の方法で調製す
ることができる。一般弐〇２１の化合物を類似化合物に
関する既知の方法、例えば次の一般式側を一１０〜２０
℃の温度で、テトラヒドロフラン及び水中で、０００を
用いて酸化することにより高収率で得ることができ、同
様の化合物がジャーナルオブ　オルガニック　ケミスト
リー（Ｊ、　Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ）　、４２巻（１９７７）　、１２ｉ３ページ
に開示されている。一般式０Ｊの化合物は既知の化合物
であるか、又は既知化合物に類似する方法で得ることが
できる。
更に、一般式０りの出発物質は、次の一般式０荀（但し
、式中のＲｏ、　　ｎ、　ｍ及びＺは一般式（２）のも
のと同じものを示す）で表わされる化合物を例えば２，
３−ジクロロ−５，６−ジシアツー１．　４−ペンゾキ
ノン（ＤＤＱ　）又は二酸化セレ〉′のような適切な酸
化剤と、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン又はジ
オキサンのような適切な溶媒中で酸化することにより調
製することができる。特に、一般式Ｑ２１の化合物は、
一般弐ＯＪの類似化合物（但し、式中のＲ６，Ｚ、ｎ及
びｍは一般式（２）と同じものを示す）で表わされる化
合物のフィッシャー−インドール閉環により得ることが
できる。
かかる閉環反応は、例えば酢酸のようなを機溶媒中で、
濃塩酸又は硫酸のような酸触媒の存在下沸騰することに
より実施することができる。
一般式００の化合物を、例えば、次の一般式０！ｉ）で
表わされる化合物を次の式αｅ 化合物に類似して得ることができる。
一般弐０ω及び００の化合物は既知の化合物であるか、
又は既知化合物に類似して得ることができる。
ｂ）一般式（８）で表わされる出発物質も、次の一般式
面 （式中のＲ８，Ｚ、　　ｎ及びｍは一般式（２）と同じ
ものを示す）で表わされる化合物のフィッシャー−イン
ドール閉環反応により得ることができる。
かかる閉環反応は、例えばエチレングリコール又は酢酸
のような有機溶媒中で、塩酸又は硫酸のような酸触媒の
随意な存在下、５０〜２２５℃の温度で実施することが
できる。更に特に、かかる閉環を、１５０〜２１０℃の
温度でエチレングリコール中で、触媒を用いることなく
、高収率で実施することができる。
かかる反応に出発化合物として用いる一般式０′Ｉ）の
化合物は、例えば一般式Ｑ５１の化合物を次の一般弐〇
の で表わされる化合物と反応させることにより、既知の化
合物に類似し、て得ることができる。かかる反応に必要
とされる一般式０８）の出発化合物は既知の化合物であ
るか、又は既知の化合物に類似して得ることができる。
一般式αΦの化合物に関する優れた製造方法は“複素環
”　　（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）　１３巻（１９７
９）　、４７７〜４９５ページに開示されている。
本発明の一般式（２）で表わされる化合物の製造方法ｌ
）に用いる一般式（９）及びαＱの出発化合物は既知化
合物であるか又は既知化合物に類似して得るこきができ
る。
ＩＩ）一般式（２）の化合物は、次の一般式Ｑ９）（但
し、式中のＡ及びｍは上記と同じものを示す）で表わさ
れる化合物を一般式０５）（但し、式中のＲＯ＋ｎ及び
Ｚは上記と同じものを示す）で表わされる化合物と反応
させ、次いで得られた生成物のフィッシャー−インドー
ル閉環反応により製造することができる。かかる閉環反
応は、例えばエチレングリコール又は酢酸のような有機
溶媒中で、所望の場合１とは、塩酸又は硫酸のような酸
触媒の存在下、温度５０〜２２５℃で実施することがで
きる。好ましくは、反応は、エチレングリコール中１５
０〜２１０℃で触媒を用いないで実施する。
一般式０Φの出発化合物は一般式０ａの化合物と同様の
方法で得ることができる。
ｉｉｉ　）一般式（２）の化合物（但し、式中のＡは式
（３）又は（４）の基であるが、Ｒ１は水素ではない）
は、般式（２）の化合物（但し、式中のＲ８，Ａ、ｎ、
ｍ及びＺは上記のものと同じものを示し、式（３）及び
（４）中のＲ４は水素原子を示す）をメタレーション化
し、次いで、生成した金属化合物を、式Ｒ２−χ（但し
、式中のＸは、例えばハロゲン原子のような求核種によ
り置換することのできる基を示す）で表わされる化合物
と反応させることにより製造することができる。かかる
反応は、例えばジメチルホルムアミド、エタノール、ジ
メチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウ
ム、カルンウム第三（級）ブトキシド、ナトリウムエタ
ノレート等のようなメタレーション化剤を用いて実施す
るのが好ましい。
上記メタレーションに必要とされる一般式（２）の出発
物質を上記ｉ）及びｉｉ）に記載する製造方法により得
ることができる。
本発明を次の実施例により説明する。
ンーエ２−オン （ａ）Ｉｇの水酸化カルシウムを１０ｍ１７のジメチル
スルホキシドに添加し、該混合物を５分間攪拌し、た。
０．７２ｇ（３ミリモル）の４．　５．　６．　７゜９
、１０．　１１．　１２−オクタヒドロ−ピリド〔３′
４’　：　　４．５）ピロロ〔３，２，１−ｊｋ’ｌ　
　［：１〕ベンズアゼピン−１２−オンを添加し、該混
合物を４０℃に加熱した。２．５　ｇ　（６，７ミリモ
ル）の１−トリフェニルメチル−４（又は５）−クロロ
メチル−５（又は４）−メチルイミダゾール異性体の混
合物を添加し、かかる混合物を４０℃で３０分間攪拌し
た。異性体の混合物を更に０．５ｇ添加し、１時間４０
℃で攪拌し続けた。かかる混合物を、氷水に注入した。
固体物質を搾取し、乾燥し、塩化メチレン／メタノール
（９５１５）を溶離剤として用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフィー展開した。
所望留分を蒸発させた後、１ｌ−（（５（又は４）−メ
チル−１−トリフェニル−メチル−イミダゾール−４（
又は５）−イル）メチル）−４，５゜６、　７．　９Ｌ
　１．０．１．１．１２−オクタヒドロ−ピリド［３’
　、４’　：　　４．５）ピロロ〔３，２，１−ｉ　ｋ
：１〔１〕ベンズアゼピン−１２−オンを得た。
（ｂ）　　上記（ａ）で得られた生成物を、４０　＋１
１βの酢酸と４０ｍＡの水の混合物中で１時間沸騰した
。冷却した後、固体物質を搾取した。ろ液を、冷却して
いる間４０ｍ！の５０％水酸化す）　ＩＪウムで稀釈し
、１０％のメタノールを含む塩化メチレンで振とうした
。塩化メチレン−メタノール溶液を蒸発させ、残留物を
、塩化メチレン／メタノール（９：１）を溶離剤として
用いてシリカゲル上でクロマトグラフイー展開した。所
望留分を蒸発さはた後、１１−〔（５−メチル−ＩＨ−
イミダゾール−４−イル）メチル）−４，５，６，７，
９，１０，１１，、１２オクタヒドロ−ピリド［３’　
、　　４’　：　　４．　５）ピロロ［３，２；　　１
−ｊｋ］Ｃ１）ベンズアゼピン−１２−オンを０．６７
　ｇ得た。融点は２２４〜２２６℃であった。
Ｃ−１３ＮＭＲ（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３．　　
基準物質（Ｒｅｆ）：ＴＭＳ　、　添加剤（ＡＤＴ）　
：　ＭｅＯＨ）６　１０５．７８Ｓ１３　　２６．８４
Ｔ＋　　　２０　　１１．３６０７　１２６．４２Ｓ＃
　　　１４　　３２．６４ＴＣ原子１８及び１９に関し
ては広幅ライン同様の方法により次の生成物を得る。
１）　　１．０−　（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−４−イル）メチル）−５，６，８，９，１０，ｉｌ
　−ヘキサヒト′ロー４Ｈ−ピリド（：３’、４’二　
４５〕　ピロロ［３，２，１−ｉｊ）キノリン−１１オ
ン；融点２２６〜２２８℃（分解） Ｃ−１３ＮＭＲ（、溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３゜基
準物質（Ｒｅｆ）　：　ＴＭＳ　） １３７．３９　Ｓ １４．３．９６　Ｓ ２２．０２Ｔ ４５．９６Ｔ １６６．０ＩＳ １２３．０００本 １１８．３４　Ｄ １２１．８８０本 １２６．８６　Ｓ　＃ ２８゜２１Ｔ＋ ４５．５７Ｔ ４０、１２　Ｔ １３３．９１　Ｄ Ｉ３１．８０ １２５、０６ １１３４．４９Ｓ　　　　　８　１２１．８６Ｄ＃　　
　１５　　４．０．３３Ｔ本２　１４２．３４Ｓ　　　
　　９　１１７．９４Ｄｔｔ　　　１６　１３３．７５
Ｄ３　　２１．２０Ｔ　　　　１０　１１９．５５Ｄｌ
ｔ　　　１？　　１３１．１９ｓ４　４．６．１０Ｔ本
　１１　１２３．４５Ｓ　　　１８　１２５．５８　Ｓ
５　１６６．０９Ｓ　　　　１２　　２４．４９Ｔ　　
　　１９　　１１．２９Ｑ６　１０５．４２Ｓ　　　　
１３　　２２．４７Ｔ７　１２１．６３Ｓ　　　　１４
　　４１．７０Ｔ２）　　１ｌ−（（５−−メチル−Ｉ
Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）　−５，６，９
，１０，１１，、１２−へ毒すヒドロー４８，８Ｈ−ア
ゼピノ　［３’、４’コ４．５〕　ピロロ　（３，２，
１−ｉ　ｊ）キノリン−１２−オン；融点２１５〜２１
６℃ Ｃ−１３ＮＭＲ（溶剤（ＳＬＶ）：ＣＤＣｌ３．　基準
物質（Ｒｅｆ）：ＴＭＳ、　　添加剤（ＡＤＴ）：　Ｍ
ｅＯＨ）２１４０、？２　Ｓ　　　　　９　１１９．３
９　Ｄ３　２６．０９Ｔ本　１０　１２１．３８０４　
２５．７９Ｔ零　１１　１１９．５６０５　　４７．４
７Ｔ　　　　Ｉ２　１２１．０２３６　１６７．９４Ｓ
　　　　１３　　２４．４０Ｔ７　１０７．１３Ｓ　　
　　１４　　２２．−６６ＴＣ原子１８及び１９ライン
は広幅である。
３）１２−（（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール４−イ
ル）メチル）　−４，５，６，７，１０，１１１２、１
３−オクタヒドロ−９Ｈ−アゼピノ　〔３′４’　＋　
　４．５）ピロロ［：３，２．１−Ｊｋ）（１ベンズア
ゼピン−１３−オン；融点２１５〜２１７℃Ｃ−Ｃ−１
３−Ｎ　（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３　。
基部物質（Ｒｅｆ）：　ＴＭＳ　） ４２．４５　Ｔ　＃ １３３．８１　Ｄ Ｉ３０．９４ｓ １２５．８９Ｓ １１．１６Ｑ 〕 １　１３３．８１５ ８　１２６．４２３ １５　　４１．８０　Ｔ　＃ １　１３６．８６Ｓ８　１２ｇ、５２ＳＪｔ　　１５　
３１．６４Ｔ２　１４１．３３　Ｓ　　　　９　１２２
．８５　Ｄオ　１６　４４Ｊ４Ｔ３　２６．４８Ｔ＋　
　１０　１１９．６２０　　　１７　４２．９８Ｔ４　
２６．３１Ｔ＋　　１１　１２１．２４０本　１８　１
３３．６５０５　４７．７５Ｔ　　　　１２　１２６．
１７ＳＪｔ　　１９　１３１．６３６　１６７．９７ｓ
　　　　１３　２８．１１Ｔ＋　　２０　１２５．５１
７　１０８．１Ｏ３１４２６，９３７＋　　２１　１１
．６８ＱＣ−原子１９及び２０ラインは極めて広幅であ
る。
ンー７−オン ０、６　ｇ　（３，６ミリモル）の４−アミノ−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−〔１，４）ベンゾチアジン及び０、
７５　ｇ　（３，６ミリモル）の１−（４−メチル−イ
ミダゾール−５−イル）メチル−２，４−ジケトビヘＩ
Ｊジンを１０ｍＡの無水エタノール中で沸騰した。
該混合物を真空中で蒸発させ、１５　ｍｌのエチレング
リコールを残留物に添加し、かかる混合物を１７５℃で
１．５時間攪拌し、冷却し、水で希釈し、次いで塩化メ
チレンで振とうした。塩化メチレン溶液を洗浄し、真空
中で蒸発させた。かかる残留物を、塩化メチレン／メタ
ノール（９：１）を溶離剤として用いて１８０ｍ１のシ
リカゲル上でクロマトグラフィー展開した。所望留分を
蒸発させ、残留物を温酢酸エチルで攪拌した後、０．３
２　ｇの８−（（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５
−イル）メチル）−１，２，７，８，９，１０−へキサ
ヒドロ−ピリド［：３’　、４’　：　　４，５］ピロ
ロ〔１゜２、　３−ｄｅ〕Ｉｌ：１．　４：］ベンゾチ
アジン−７−オンを得た。融点２２３〜２２５℃（分解
）。
Ｃ−１３−ＮＭＲ（溶剤（ＳＬＶ）　：　Ｄ’、ｌＳＯ
。
基準物質（Ｒｅｆ）　：　Ｔ？＝ＩＳ　）融点２１７〜
２２０℃（分解）。
Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　ｆ：溶剤（ＳＬＶ）＋　ＣＤＣｌ３
゜基準物質（Ｒｅｆ）：　ＴＭＳ　） １　１３０．４３Ｓ　　　　７　１２４．２０Ｓ　　　
１３２　１４３．７６Ｓ　　　　８　１２１．４５１　
１４３　２０．５３Ｔ　　　　９　１１ｇ、１２Ｄ＃　
　１５４　４４．８６Ｔ　　　１０　１１６．５２［１
＃　　、１６５　１６３．３８Ｓ１１　１１６．８４５
　　１７６　１０４．８７　Ｓ　　　１２　２５．２５
　Ｔ　　　１８４２．７２７ ３９．７６Ｔ １３３．１９０ 才、００ 本、００ ９．９６Ｑ Ｃ−原子１６及び１７ラインは示さず（極めて広幅）同
様の方法により次の生成物を得た。
３　（（４−メチル−ＩＨ−イミダゾール−５−イル）
メチル）−１，２，３，４，８，９−ヘキサヒドロ−ピ
リド［４’　、３’　＋　　２，３）インドロ［１，７
ａ、７−ａｂ、ｌ　　〔１〕ベンズ７ゼビンー４−オン
： １１３７゜０１Ｓ＋９ｉ２４．３５Ｄ＊２　１２６．４
０　Ｓ　　　　１０　１．２６．６００本３　１０９．
４２　Ｓ　　　　１１　１２６．３７　Ｄ　＊４　１６
５．５７　Ｓ　　　　１２　１３０．２４０５　　４６
．７５Ｔ　　　　Ｉ３　１３５．８７３＋６　　２４．
７１Ｔ　　　　１４　　３４゜３９　Ｔ７　１４２．８
７Ｓ　　　　１５　　３４．３６Ｔ８　１３？、２７Ｓ
＋　　　１６　１２７．３２５Ｃ−原子２２及び２３ラ
インは示さす １７　１．２２．０２ １８　　ｉ１８．４３ １９　１２３．８５ ２０、　４０．４２ ２１　１３３．８６ ２２　　　＊、ｏｃ ２３　　　＊、ｏｏ ２４　１１．５４Ｑ （極めて広幅〉 実施例３ （ｂ）　　Ｎ−エトキシカルボニルエチル、Ｎ−（１−
−７−オン ０．９２ｇ　（２０ミリモ＃）ノナ）リウムを１００ｍ
　ｌ！　０）エタノール中で溶解した。４．０ｇ　　（
２０ミリモル）の３−アミノ−キックリジンジヒドロク
ロリドを添加し、該混合物を５分間攪拌した。２ｇ（２
０ミリモル）のエチルアクリレートを添加し、かかる混
合物を２０時間沸騰して、真空中で蒸発させた。
残留物を少量の水と塩化メチレンで振とうした。
有機層を分離し、真空中で蒸発させ３．１ｇの所望生成
物を得た。
上記（ａ）で得られた生成物（１３，５ミ！Ｊモル）を
３０ｍ１のアセトニ）　ＩＪルで溶解した。１．８１ｇ
　（１３，７ミリモル）のマロン酸モノ−エチルエステ
ルを１０ｍ１のアセトニ）　ＩＪルに溶解した溶液、及
び２．８６ｇ　（１３，７ミリモル）のシクロへキシル
カルボジイミドをｌＱｍｌのアセトニトリルに溶解した
溶液を各々滴下した。かかる混合物を室温で３時間攪拌
し、固体物質を搾取し、ろ液を真空中で蒸発させた。残
留物を塩化メチレン／メタノール／アンモニア（８’５
／１４／　１　）を溶離剤としてシリカゲル上でクロマ
トグラフィー展開した。所望留分を蒸発させた後、２．
８５　ｇの所望生成物を油状物質として得た。
（Ｃ）８−（１−アザビシクロＣ２，２，２］オク＝７
−オン １．０ｇ　（２，９５ミリモル）のら）の生成物を、０
．０７ｇ　（３，０５ミリモル）のナトリウムと２５ｍ
ｆのメタノールの反応混合物に添加し、かかる混合物を
２０時間沸騰して真空中で蒸発させた。残留物を３０ｒ
ｎ１のアセトニトリル中で懸濁し、攪拌している間に０
．２５　ｍｌ＜２．９５ミリモル）の濃塩酸を添加し、
攪拌しながら該混合物を２時間沸騰させ、真空中で蒸発
させた。アセトニ）　ＩＪルを添加した後、再び該混合
物を蒸発させた。得られた粗１−（１−アザビシクロ（
２，２，２）オクト−３−イル）−２，４−ジケトピペ
リジンを０．４５ｇ　　（５，９ミリモル）の酢酸アン
モニウム及び領５ｇ　（２，９５ミリモル）の４−アミ
ノ−３，４−ジヒドロ−２８−１゜４−ベンゾチアジン
と２５　ｍβの無水エタノール中で２時間沸騰した。真
空中で蒸発させた後、得られた残留物を塩化メチレン及
び水を用いて振とうし、塩化メチレン層を分離して真空
中で蒸発させた。残留物を塩化メチレン／メタノール／
アンモニア（８５／１４／　１　）を溶離剤として用い
てシリカゲル上でクロマトグラフィー展開した。所望留
分を蒸発させた後、０．６ｇの所望のヒドラゾンをフオ
ームとして得た。かかる生成物（１，６２ミ！ｊモル）
を１５＋ｎｊ７のエチレングリコールで溶解し、１７５
℃で窒素条件下４５分間攪拌した。溶剤を減圧蒸留して
除去し、残留物を水及び塩化メチレンを用いて振とうし
、有機層を分離して減圧蒸発した。該残留物を塩化メチ
レン／メタノール／アンモニアを溶離剤として用いてシ
リカゲル上でクロマトグラフィー展開した。所望留分を
蒸発させた後、０．３８ｇの所望生成物をフオームで得
た。
Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３゜
基準物質（Ｒｅｆ）　：　ＴＭＳ　） サビドロー４Ｈ−ピリド（３’　、４’　：　　４．５
：１ピロロ［：３．　２．　　ｌ−ｉ　］〕］〕キノリ
ンー１１−オンオーム） Ｃ−１３−ＮＭＲ（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３゜基
準物質（Ｒｅｆ）　：　ＴＭＳ　） １３１．１１ｓ １４２．３３Ｓ ２１．７０Ｔ ４３．２８Ｔ Ｉ６５．６５Ｓ １０６．８８ｓ １１７．８２　［］ １２２．４００ １１９．３４　Ｄ １１６．６ＯＳ ２５９４　Ｔ ４２．８５Ｔ ４９．３６０ ５１．８７　Ｔ ４７．４１　Ｔ　＃ ２７．９４Ｔ本 ２６．４８０ ２２２２　Ｔ　＊ ４６．８２　Ｔ　＃ 同様の方法により次の生成物を得た。
（１）　　１０−　（１−アザビシクロ［２，２，２）
オクト−３−イル）　−５，６，８，９，１０，１１−
ヘキ１３４．５９５ １４２、１６　Ｓ ２１、４１　Ｔ ４３．２６Ｔ １６６．２２Ｓ １０６．３４５ １２３．７０５ １１ｇ、１７０ １２１．８５Ｄ １］、９．５８　Ｄ １２１．６６　Ｓ ２４．４９Ｔ ２２．５６Ｔ ４１．８６Ｔ ４９．２８０ ５１．９４Ｔ ４７．４１　Ｔ　４： ２７．４９　Ｔ　＊ ２６．３３Ｄ ２２．２２　Ｔ　ｔ ４６．８４　Ｔ　＃ （２）　　１０−　（１−アザビシクロ［２，２，２）
オクト−３−イル）−２−フルオロ−５，６，８，９゜
１０、　１１−へキサヒドロ−４Ｈ−ピリドＣ３’、４
’：４．５〕　ピロロ［３，２，１−ｉｊ〕キノリン−
１１−オン（フオーム） Ｃ−１３−ＮＭＲ（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ、　。
基準物質（Ｒｅｆ）：　ＴＭＳ　） 結合定数 Ｊ（９，Ｆ２２）＝２３５．４　　Ｊ（１０，Ｆ２２）
＝２６．２　　Ｊ（８，Ｆ２２）＝２５．４Ｊ（７，Ｆ
２２）＝　１１．６　　Ｊ（１１，Ｆ２２）＝１０．２
　　Ｊ（６，Ｆ２２）＝　５．１（３）３−（１−アザ
ビシクロ〔２，２，２］オクト−３−イル）−１，２，
３，４，８，９−へキサヒドロ−ピリドＣ４’　、３’
　：　　２．３）インド０　［１，７ａ、７−ａｂ）（
１）ベンズアゼピン−４−オン Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　（溶剤（ＳＬＶ）＋　ＣＤＣｌ３゜
基準物質（Ｒｅｆ）　：　ＴＭＳ　） １３０．９５５ １４３、１５　Ｓ ２１．６４Ｔ ４１．６６Ｔ １６５．８９５ １０６．３９５ １２３．７３５ １０３．２６　Ｄ Ｉ５９．３２５ １０７．８２Ｄ Ｉ２２．８４　Ｓ ２４．３８Ｔ ２２．３６Ｔ ４２．９７Ｔ ４９．４３０ ５２．１１Ｔ ４７．４２　Ｔ　＃ ２８．０２Ｔ木 ２６．３８０ ２２．１１Ｔ零 ４６．８２　Ｔ　＃ １　　Ｉ３７．３５ｓ ２　　Ｉ２６．６８Ｓ ３　１、ＩＯ，５６ ４１６５，７０ ５４３，５９Ｔ ６　　２１．９５Ｔ ７　１４２．４７ ８　１３７．３５Ｓ ９　１２４．３９０京 １０　１２６．６５０本　１９　１２３．８５０本１１
　１２６．３２０本　　２０　　４９．４７　Ｃｌ２　
１３０．３８０　　　２１　　５２．１０１３　１３５
．９５　Ｓ　　　　２２　　４７．７０　Ｔ　＋１４　
　３４．５０　Ｔ　　　　２３　　２８．３４　Ｔ　＆
１５　　３４．３８　Ｔ　　　　２４　　２６．６１　
Ｃｌ６　１２７．０２　Ｓ　　　　２５　　２５．７６
　　　＆１７　１２１．９２ＤＩ＄　　　２６　　４７
．０７Ｔ＋１８　１１８．７８　Ｄ　＃ Ｃ−原子３．　４．　５．　６．　７．１３及びキヌク
リジン−環のラインは広幅である。
（４）　　１１−　（１−アザビシクロＣ２，２，２）
オクト−３−イル”）−４，５，６，７，９，１０，１
１゜１２−オクタヒドロ−ピリド［３’、４’：　　４
．５〕ピロロＣ３，２，１−ｊｋ）　　〔１〕ベンズア
ゼピン−１２−オン（フオーム） １　１３７．４５　Ｓ　　　　９　１１８．７４　Ｄ２
　１４３．５８　Ｓ　　　１０　１２１．８２０本３　
２１．５７Ｔ　　　１１　１２６．７１Ｓ＃４　　４３
．０１　Ｔ　　　　１２　　２８．３４　Ｔ　＝５　１
６５．９３Ｓ　　　　１３　　２６．９３Ｔ＝６　１０
６．９６Ｓ　　　　１４　　３２．７８Ｔ？　　１２６
．６３Ｓ＃　　　１５　　４５゜７４　Ｔ８　　Ｉ２２
．９８Ｄ本　１６　４９．１３０（５）　　１０−　（
エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１）
オクト−３−イル１５，６８、　９．１０．　１１−へ
キサヒドロ−４Ｈ−ピリド〔３′。４’　＋　　４，５
）ピロロ［３，２，１’−ｉ　Ｊ）キノリン−１１−オ
ン ５１．８２Ｔ ４７．４５　Ｔ　＋ ２７．６８７　ｇ。
２６．４３０ ２３、１０　Ｔ　ｇｔ ４６．８７　Ｔ　＋ Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　（溶剤（ＳＬＶ）：　ＣＤＣｌ３゜
基準物質（Ｒｅｆ）：　ＴＭＳ　） （３’　、４’　：　　４，５］　ピロロ（３，２゜〔
１〕ベンズアゼピン−１２−オン Ｃ−Ｃ−１３−Ｎ　（溶剤（ｓｔ、ｖ）：　ｃｏｃｉ３
゜基準物質（Ｒｅｆ）：　ＴＭＳ　） ｋ〕 １３４．３８Ｓ １４１．９ＯＳ ２１．６４Ｔ ４２．３８Ｔ １６５．０３Ｓ １０６．２９Ｓ １２３．５６Ｓ １１８０２　Ｄ １２１．３０　Ｄ １１９．１００ １２１．５０ｓ ２４．３８Ｔ ２２．４０　Ｔ ４１．５６Ｔ ５８．９８０ ２９．３０Ｔ ２９、３０ ５８、９８ ３４、９２ ４２、６４ ３４、９２ ４０、５２ （６）　　１１−　（エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ（３，２，ｌ）オクト−３−イル）−４，５゜６
、　７．　９．１０．１１．　１２−オクタヒドロ−ピ
リド１３７．２５Ｓ １４３．４７Ｓ ２２．５６　Ｔ　＋ ４２１９　Ｔ １６４．８２５ １０６．８９ｓ １２６、４８　Ｓ　＃ １．２２．５４０末 １１８．５９　Ｄ Ｉ２１．３００京 １２６．６３　Ｓ　＃ ２８．２２　Ｔ　＋ ２６．８７Ｔ ３２７３　Ｔ ４５．４９Ｔ ５８．９３Ｄ ２９４１　Ｔ ２９４１　Ｔ ５８．９３０ ３４．９８Ｔ ４２．６３Ｄ ３４９８　Ｔ ４０．５５Ｑ 中間体の製造 対応するケトンから通常の方法で得られる１１．８ｇ　
（４９ミリモル）の１１−オキシイミノ−５，６゜８、
　９．１０．　１１−へキサヒドロ−４Ｈ−ピリド−［
３，２，１−ｊｋ）カルバゾールを２００ｇの９０℃の
ポリリン酸に添加した。次いで混合物を１３０℃で３０
分間攪拌し、１００℃まで冷却し、氷に注ぎ、黒色物質
が形成されるまで攪拌した。水層を分離し、残留物を、
１５０ｍ／の２Ｎ灰汁、２００ｍＡ’の塩化メチレン及
び５０ｍ１のアルコールの混合物で２４時間攪拌した。
次いで塩化メチレン層を分離し、乾燥し、蒸発させた。
残留物を、塩化メチレン／２％メタノールを溶離剤とし
て用いて４００　ｇのシリカゲルでクロマトグラフィー
展開した。所望留分を蒸発させた後、５．０ｇ　（４２
％）の所望生成物を得た。融点２８０〜２８２℃（分解
）同様の方法により次の生成物を得た。
４、　５．　６．　　？、　１０．１１．　１２．１３
−オクタヒドロ−ピリドＣ３’、４’：　　４．５）−
ピロロＣ３゜２、Ｉ−ｊｋ）［１）ベンズアゼピン−１
３−オン；融点２４７〜２４９℃ 一オン １．６ｇ　　（１０ミリモル）の１−アミノ−２，３゜
４．５−テトラヒドロ−ＩＨ−［１］ベンズアゼピン及
び１．．１ｇ　　（１０ミリモル）の２，４−ジケトピ
ペリジンを１０１Ｔｌβのエタノールに添加した。該混
合物を１時間沸騰させ、真空中で蒸発させた。
２０ｍｊｌ！のエチレングリコールを残留物に添加し、
該残留物及び混合物を窒素雰囲気下５時間１７５℃で、
攪拌した。５０ｍｊ’の水を冷却した後、攪拌しながら
添加した。搾取し、乾燥した後、１．８ｇの粗生成物を
得た。これを塩化メチレン／メタノール（９５１５）を
溶離剤としてシリカゲル上でクロマトグラフィー展開し
た。所望留分を蒸発させた後、１．２ｇの４．　５．　
６．　７．　９．１０．１１．１２−オクタヒドロ−ピ
リド（３’、　　４’　：　　４．　５：］−ピロロＣ
３，２，１−ｊｋ）（１〕ベンズアゼピン−１２−オン
を得た。融点２２５〜２２６℃。
同様の方法により次の化合物を調製した。
１）　　１．−２．３，４，８．９−へキサヒドロ−ピ
リドＣ４’　、３’　＋　　２．３］インドロＣ１，７
ａ。
？−ａ、ｂ）（１〕ベンズアゼピン−４−オン；融点２
４３〜２４４℃ ２）　　２，３．７．８−テトラヒドロ−ＩＨ−ピロロ
Ｃ３’　、４’　：　２．３）インドロＩ：１．７ａ。
？−ａｂ）　　〔１）ベンズアゼピン−３−オン；融点
１３０〜１３２℃ ３）　　５，６，９．１０−テトラヒドロ−４Ｈ，８Ｈ
−ビロロ（３’　、４’　：　　４，５）ピロロ［３，
２゜１−ｉｉ）キノリン−１０−オン；融点２５５℃（
緩慢な分解） ４）　　ｌ、２，８．９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピロロ
（３’　、４’　：　　４．５）ピロロ（１，２，３−
ｄｅ）ｃｔ、４）ペンゾチＴジンー７−オン；融点２６
０〜２６５　℃（分解） ５）　　５．６．８，９，１０．１１−ヘキサヒドロ−
４Ｈ−ピリド［３’　、４’　：　　４，５）ピロロ〔
３２，１−ｉ、ｊ）キノリン−１１−オン；融点２５１
〜２５２　　℃ １．１　ｍ　ｌ　　（１０，１ミリモル）のエチルアク
リレートを、０℃で４０ｍｊ２の無水エタノールに（（
１トリフェニルメチル−４−メチル−ＩＨ−イミダゾー
ル−５−イル）メチル）アミン及び（（１−トリフェニ
ルメチル−５−メチル−ＩＨ−イミダゾルー４−イル）
メチル）アミンの混合物を３．８ｇ（１１４１Ｊモル）
溶解した溶液に添加し、かかる混合物を一晩攪拌した。
温度を２０℃まで上げた。
混合物を真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン／メ
タノール（９／１）を溶離剤として用いてシリカゲル上
にクロマトグラフィー展開した。
４．２５　ｇの生成物（青みがかった黄色油）を、所望
留分を蒸発させた後得た。
ｌ）の生成物（９，４ミリモル）を３０ｍ１の塩化メチ
レンに溶解し、０℃で冷却した。かかる温度で、１ｙ２
５　ｇ＝’（９ｙ４　　ミリモル）のマロン酸のモノ−
エチルエステルを１０ｍｆの塩化メチレンに溶解した溶
液を滴下した。続いて、１０ｍＡの塩化メチレンに１．
２５ｇ　（９，５ミリモル）のジシクロへキシルカルボ
ジイミドを溶解した溶液を添加した。３時間攪拌した後
、固体物質を搾取した。ろ液を真空で蒸発させた。５，
３ｇの所望生成物（緩慢に結晶化する黄色油）を得た。
得られた溶液を、０．２２ｇ（９，５ミリモル）のナト
リウムと１５ｍ１のメタノールの反応混合物に添加した
。該混合物を６時間沸騰させ真空中で蒸発させた。残留
物を０℃の２３　ｍｌの水に溶解した。１．２５ｍＩ！
の濃塩酸を氷で冷却しながら添加した。該混合物をＮａ
Ｃ１で飽和し、塩化メチレンで振とうした。有機層を食
塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で蒸発させた。−残留物
を、４６ｍ１のアセトニ）　ＩＪル及び４，５ｍｊｉ！
の水の混合物中に懸濁させ、１時間沸騰させ、真空中で
蒸発させた。残留物を６５ｍ１のエーテルで攪拌した。
固体物質を搾取し、工−テ／’ｊ、−で洗浄した。１．
９　ｇの所望生成物（融点１４０℃、分解）を得た。
ｉｉ）の生成物を１５０ｍｆのトルエンに溶解した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（２） ▲数式、化学式、表等があります▼（２） で表わされるインドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタムであって
    式中、 −Ｒ＿０は１〜４個の炭素（Ｃ）原子を有するアルキル
    チオ、アルキル、又はアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
    ン、Ｒ＿１Ｒ＿２Ｎ又はＲ＿１Ｒ＿２−Ｎ−ＣＯ基で、
    Ｒ＿１及びＲ＿２は水素原子若しくは１〜４個のＣ原子
    を有するアルキル又はＲ＿１Ｒ＿２Ｎは飽和５〜６員環
    であり、 −ｎは０、１又は２、 −ｍは１〜４、 −Ｚは炭素原子及び窒素原子及び中間の炭素原子と共に
    、５〜８個の環原子から成る複素環式基を構成し、該複
    素環式基においてすでに存在する窒素原子に加えて、Ｎ
    、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｏ又はＳＯ＿２より成る群から選んだ第
    ２のヘテロ原子が存在することができ、該環は１〜４個
    のＣ原子を有する１〜４個のアルキル基、フェニル基又
    はスピロアルキル基（Ｃ＿２＿〜＿５）で置換すること
    ができ、又は該環は５−又は６−個の環原子よりなり、
    置換することができる、飽和又は不飽和炭素環式又は複
    素環式環でアヌレーション化することができ、 −Ａは一般式（３）又は（４） ▲数式、化学式、表等があります▼（３） ▲数式、化学式、表等があります▼（４） で表わされる基であり、式中のＲ＿３、Ｒ＿４及びＲ＿
    ５のうちの１つの基は水素、１〜６個のＣ原子を有する
    アルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、
    フェニル、２〜６個のＣ原子を有するアルケニル又はア
    ルキル基中に１〜３個のＣ原子を有するフェニルアルキ
    ルで、他の２つの基は、相互に独立して水素又は１〜４
    個のＣ原子を有するアルキル、又は式中のＡは例えば次
    の一般式（５）、（６）又は（７）▲数式、化学式、表
    等があります▼（５） ▲数式、化学式、表等があります▼（６） ▲数式、化学式、表等があります▼（７） で示されるポリ炭素環式基を示し、式中の１個の炭素原
    子は第三（級）窒素原子と置換し、ｐは１又は２、ｑは
    ２、３又は４、ｒは１、２又は３、Ｒ＿６は１〜４個の
    Ｃ原子を有するアルキル、３〜６個のＣ原子を有するシ
    クロアルキルシクロプロピルメチル、アリル、プロパギ
    ル又はベンジル基であるインドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタ
    ム化合物及び製薬上許容し得るそれらの酸付加塩。 ２、有効成分としてインドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタムを
    含む医薬組成物において、請求項１記載の少なくとも１
    つの化合物を有効成分として含むことを特徴とする医薬
    組成物。 ３、有効成分を投与に適した形にもたらすことにより医
    薬組成物を製造するにあたり、請求項１記載の少なくと
    も一つの化合物を有効成分として用いることを特徴とす
    る医薬組成物の製造方法。 ４、インドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタムを製造するにあた
    り、一般式（２）の化合物を、 式中のＡが、次の一般式（８） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （但し、式中の記号は請求項１のものと同じものを示す
    ） で表わされる化合物を、次の一般式（９）又は（１０）
    ▲数式、化学式、表等があります▼（９） ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） （但し、式中の記号は請求項１のものと同じものを示す
    ） で表わされる化合物と反応させることによる一般式（３
    ）又は（４）の基であることにより製造することを特徴
    とするインドロ（３，２−Ｃ）ラクタムの製造方法。 ５、インドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタムを製造するにあた
    り、一般式（２）の化合物を、 次の一般式（１９） ▲数式、化学式、表等があります▼（１９） （但し、式中のＡ及びｍは請求項１のものと同じものを
    示す）で表わされる化合物を、次の一般式（１５） ▲数式、化学式、表等があります▼（１５） （但し、式中のＲ＿０、ｎ及びＺは請求項１のものと同
    じものを示す）で表わされる化合物と反応させ、次いで
    フィッシャーインドール閉環することにより製造するこ
    とを特徴とするインドロ（３，２−Ｃ）ラクタムの製造
    方法。 ６、インドロ〔３，２−Ｃ〕ラクタムを製造するにあた
    り、一般式（２）の化合物を、 式中のＡが、一般式（２）の化合物（但し、式中の記号
    は上記のものと同じものを示す）の化合物をメタレーシ
    ョン化し、次いで、一般式Ｒ＿４−Ｘ（但し、式中のＸ
    は求核種により置換することのできる基を示す）の化合
    物と反応させることによる一般式（３）又は（４）（但
    し、式中のＲ＿４は水素ではない）の基である ことにより製造することを特徴とするインドロ〔３，２
    −Ｃ〕ラクタムの製造方法。
JP1331398A 1988-12-22 1989-12-22 新規なアヌレーション化インドロ〔３，２―ｃ〕ラクタムとその製造方法、及びこれらを有効成分とする医薬組成物とその製造方法 Pending JPH02258785A (ja)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011245A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Tokyo Tanabe Company Limited Indole derivative
JP2003502336A (ja) * 1999-06-15 2003-01-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン
JP2005529894A (ja) * 2002-04-25 2005-10-06 ワイス 抗精神病薬および抗肥満薬としての１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−６ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体
JP2005529893A (ja) * 2002-04-25 2005-10-06 ワイス 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02180885A (ja) * 1988-09-01 1990-07-13 Glaxo Group Ltd ラクタム誘導体
US5189041A (en) * 1990-11-16 1993-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Tricyclic 5-ht3 receptor antagonists
AR023574A1 (es) * 1999-04-23 2002-09-04 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos de azepinindol tetraciclico,composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para preparar un medicamento, e intermediarios
US6407092B1 (en) 1999-04-23 2002-06-18 Pharmacia & Upjohn Company Tetracyclic azepinoindole compounds
TWI222450B (en) * 1999-07-28 2004-10-21 Upjohn Co Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
WO2002024700A2 (en) 2000-09-20 2002-03-28 Pharmacia & Upjohn Company SUBSTITUTED AZEPINO[4,5b]INDOLINE DERIVATIVES
US6932961B1 (en) 2002-04-16 2005-08-23 Pharmacia & Upjohn Company Oxazinocarbazoles for the treatment of CNS diseases
MXPA05003317A (es) 2002-09-25 2005-07-05 Memory Pharm Corp Indazoles, benzotiazoles y benzoisotiazoles asi como preparacion y usos de los mismos.
RU2389729C2 (ru) 2003-12-22 2010-05-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1н-индазолы, 1, 2-бензизоксазолы и 1, 2-бензизотиазолы, их получение и применение
EP1735306A2 (en) 2004-03-25 2006-12-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
CA2567977A1 (en) 2004-04-22 2006-01-05 Memory Pharmaceutical Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-benzisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof
NZ551712A (en) 2004-05-07 2010-07-30 Memory Pharm Corp 1H-indazoles, benzothiazoles, 1,2-benzoisoxazoles, 1,2-benzoisothiazoles, and chromones and preparations and uses thereof
CA2591817A1 (en) 2004-12-22 2006-06-29 Memory Pharmaceuticals Corporation Nicotinic alpha-7 receptor ligands and preparation and uses thereof
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE460359B (sv) * 1984-01-25 1989-10-02 Glaxo Group Ltd 3-imidazolylmetyltetrahydrokarbazoloner, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
DE3855147D1 (de) * 1987-07-20 1996-05-02 Duphar Int Res 8,9-Anellierte 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-Derivate
EP0306323B1 (en) * 1987-09-03 1994-09-21 Glaxo Group Limited Lactam derivatives
NZ227229A (en) * 1987-12-10 1991-03-26 Duphar Int Res Indole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0380155A1 (en) * 1989-01-19 1990-08-01 Duphar International Research B.V 8,9-Annelated-1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995011245A1 (en) * 1993-10-20 1995-04-27 Tokyo Tanabe Company Limited Indole derivative
JP2003502336A (ja) * 1999-06-15 2003-01-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン
JP2003502330A (ja) * 1999-06-15 2003-01-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー 置換複素環縮合ガンマーカルボリン
JP2005529894A (ja) * 2002-04-25 2005-10-06 ワイス 抗精神病薬および抗肥満薬としての１，２，３，４，７，８−ヘキサヒドロ−６ｈ−［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体
JP2005529893A (ja) * 2002-04-25 2005-10-06 ワイス 抗精神病薬および抗肥満薬としての［１，４］ジアゼピノ［６，７，１−ｉｊ］キノリン誘導体

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