JPH0225895B2

JPH0225895B2 -

Info

Publication number: JPH0225895B2
Application number: JP20171685A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tanaka; Kyoshi Sakauchi; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1985-09-13
Filing date: 1985-09-13
Publication date: 1990-06-06
Also published as: JPS6261937A

Description

【発明の詳細な説明】〈技術分野〉本発明は２，６，７−三置換−３−メチレンビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン類およびその製造法に
関する。更に詳細には９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−
プロスタグランジン₁類の新規な鍵合成中間体
である２，６，７−三置換−３−メチレンビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン類およびその製造法に関す
る。〈従来技術〉カルバサイクリンは生体内生理活性物質である
プロスタグランジン（PGと略記することがある）
₂（PG₂）の６，９−位の酸素原子がメチレン
基で置換されたプロスタグランジン₂類縁体で
あり、分子内にエノールエーテルの部分構造を有
する天然のプロスタグランジン₂に比較して化
学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品とし
て有用な化合物である。近年、カルバサイクリン
の二重結合異性体の一種であるイソカルバサイク
リン、すなわち、９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−プロ
スタグランジン₁類がこの同族体の中でも最も
強い血小板凝集抑制作用を示すことが発見され、
医薬品としての反応が期待されるようになつた
〔池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、33，3493および3497
（1983）参照〕。従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−プロス
タグランジン₁（イソカルバサイクリン）の製造
に関しては数例知られており、その方法の概要と
用いられた鍵合成中間体、および報告書をまとめ
て例記すると (1) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、24，3493（1983）お
よびケミストリー・レターズ（Chemistry
Letters）、1984，1069： (2) 池上ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、24，3497（1983）： (3) 池上ら、ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・
ソサイエテイー・ケミカル・コミユニケーシヨ
ンズ（J.Chem.Soc.，
ChemicalCommunications），1984，1602： (4) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、25，5087（1984）： (5) 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、25，1067（1984）： (6) 小島ら、ケミカル・アンド・フアーマシユー
テイカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull.），
32，2866（1984）： (7) 小島ら、特開昭60−28943：の７方法である。これら７種類の方法のうち、方法(1)と方法(5)は
PGE₂を出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に
導びき、さらに数工程を経て目的物のイソカルバ
サイクリンを得るもので工業的な製法とはいいが
たい。また、方法(2)と方法(3)は、いずれも、対応する
出発原料および鍵中間体を得るために高価なコー
リークラトンから多段階の工程を要し、通算収率
も高くなく、必ずしも工業的に有用な方法とはい
えないという難点がある。なお方法(6)および方法
(7)は最終生成物がdl体でしか得られず医薬品化を
意図する製法としては論外の方法である。最後に、方法(4)はその出発原料が本発明者らの
方法により光学活性は（Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭57−155116）、その出発原料から
鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造で
きる方法である。しかし、鍵中間体から最終のイ
ソカルバサイクリン類へ到る工程において、有機
水銀化合物の使用や、位置特異性の喪失、さらに
は分離不可能の副生成物の混入等の数々の難点の
ために全収率が低くなり実用的、工業的製造法と
はなりえないという大きな難点がある。〈発明の目的〉本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−プロスタグランジン₁類（イソ
カルバサイクリン類）の有用な新規合成鍵中間
体、およびその製造法を見出すべく鋭意研究した
結果、本発明に到達したものである。すなわち本発明では下記式〔〕〔式中、R²，R³は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表わし、R⁴は水素原子、メチル基、ま
たはビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル
基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もし
くは非置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換
のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；またはC₁〜C₆アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、置
換されていてもよいフエノキシ基もしくは置換さ
れていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル
基を表わし、ｎは０または１を表わす。Ｘは酸素
原子またはαもしくはβ配置の【式】を表わし、R¹は水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シ
リル基、水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基、C₂〜C₇アシル基、（C₁〜C₁₀）
炭化水素スルホニル基、またはジ（C₁〜C₆）炭
化水素ホスホリル基を表わす。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２，６，７−三
置換−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類が提供される。上記式〔〕においてR²およびR³は同一もし
くは異なり、水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水
素シリル基または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表わす。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基のようなトリ（C₁〜C₄）アルキル
シリル基、ｔ−ブチルジフエニルシリル基のよう
なジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジ
メチルフエニル基のようなジ（C₁〜C₄）アルキ
ルフエニル基、またはトリベンジルシリル基など
を好ましいものとして挙げることができる。トリ
（C₁〜C₄）アルキルシリル、ジフエニル（C₁〜
C₄）アルキルシリル、フエニルジ（C₁〜C₄）ア
ルキルシリル基が好ましく、なかでもｔ−ブチル
ジメチルシリル基、トリメチルシリル基が特に好
ましい。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えば、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピ
ル基、２−エトキシ−２−プロピル基、（２−メ
トキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチ
ル基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基、または６，６−ジメチル−３
−オキシ−２−オキソビシクロ〔３，1.0〕ヘキ
ス−４−イル基を挙げることができる。２−テト
ラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニ
ル、１−エトキシエチル、２−エトキシ−２−プ
ロピル、（２−メトキシエトキシ）メチル、６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
〔３，1.0〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。
なかでも２−テトラヒドロピラニル基が特に好ま
しい。これらのシリル基およびアセタール結合を形成
する基は水酸基の保護基であると理解されるべき
である。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤とし
て有用な遊離の水酸基とすることができる。した
がつてこのような性状を有している水酸基の保護
基はシリル基やアセタール結合を形成する基の代
わりとして使用することができる。上記式〔〕においてR⁴は水素原子、メチル
基、またはビニル基を表わす。上記式〔〕においてR⁵は酸素原子を含んで
いてもよく直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル
基；置換もしくは非置換のフエニル基；置換もし
くは非置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換
のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；またはC₁〜C₆アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、置
換されていてもよいフエノキシ基もしくは置換さ
れていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル
基を表わす。酸素を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖
C₃〜C₈アルキル基としては２−メトキシエチル
基、２−エトキシエチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−
ヘキシル基、２−メチル−２−ヘキシル基、２−
メチルブチル基、２−メチルペンチル基、２−メ
チルヘキシル基、２，２−ジメチルヘキシル基な
どを挙げることができる。ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−ヘキシル基、
２−メチル−２−ヘキシル基、2.メチルブチル
基、２−メチルペンル基が好ましい。置換フエニル基、置換フエノキシ基、もしくは
C₃〜C₁₀の置換シクロアルキル基の置換基として
は、例えばハロゲン原子、保護された水酸基（例
えばシリルオキシ基、C₁〜C₆アルコキシ基な
ど）、C₁〜C₄アルキル基などが挙げられる。C₃〜
C₁₀のシクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、
シクロオクチル基、シクロデシル基などを挙げる
ことができる。シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基が好ましい。 C₁〜C₆アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、置換されていてもよいフエノキシ
基、もしくは置換されていてもよいC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C₁〜C₅アルキル基において、C₁〜C₆アルコキ
シ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブト
キシ基、ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基など
が挙げられる。置換されていてもよいフエニル
基、置換されていてもよいフエノキシ基、もしく
は置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル
基の置換基およびC₃〜C₁₀シクロアルキル基とし
ては前述の例示と同じものを挙げることができ
る。直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基とし
ては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
sec−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基など
を挙げることができる。かかるR⁵としてはブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、２−ヘキシ
ル、２−メチル−２−ヘキシル、２−メチルブチ
ル、２−メチルペンチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、フエニル、フエノキシ、シクロペン
チルメチル、シクロヘキシルメチル基などが好ま
しいものとして挙げることができる。なお、置換
基はその任意の位置に結合していてもよい。上記式〔〕においてｎは０または１を表わ
す。上記式〔〕においてＸは水素原子、トリ
（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、水酸基の酸素原子
とともにアセタール結合を形成する基、C₂〜C₇
アシル基、（C₁〜C₁₀）炭化水素スルホニル基、ま
たはジ（C₁〜C₆）炭化水素スルホニル基を表わ
す。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基および水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基としては前述のR²およびR³で例示したものと
同じものを挙げることができる。C₂〜C₇アシル
基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリ
ル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノ
イル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘ
キサンカルボニル基、ベンゾイル基などを挙げる
ことができるが、アセチル基、プロピル基、ピバ
ロイル基が特に好ましい。（C₁〜C₁₀）炭化水素ス
ルホニル基としてはメタンスルホニル基、エタン
スルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブタ
ンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラト
ルエンスルホニル基、ｄ−10−カンフアースルホ
ニル基、１−ナフタリンスルホニル基、２−ナフ
タリンスルホニル基などを挙げることができる
が、メタンスルホニル基、パラトルエンスルホニ
ル基が特に好ましい。ジ（C₁〜C₆）炭化水素ホ
スホリル基としてはジエチルホスホリル基、ジフ
エニルホスホリル基などを挙げることができる。また上記式〔〕で表わされる化合物において
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン環自身およびそのビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン環上に結合している置
換基の結合している炭素は不斉な環境のために立
体異性体が存在するが本発明ではいずれの立体異
性体をも含むものであり、またこれらの任意の割
合の立体異性混合物でもさしつかえない。また、
式で代表される化合物とはこれらの立体異性体す
べて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合
物をあらわすが、式であらわされた立体構造を有
する化合物が最も好ましいものとしてあげられ
る。本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる２，６，７−三置換−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類の好ましい具体例としては下
記に示した化合物をあげることができる。（）ｎが０である化合物の具体例 (101) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (102) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (103) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (104) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
４−（ｍ−クロロフエノキシ−１−ブテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (105) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (106) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
１−デセニル〕−７−ヒドロキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン (107) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (108) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−ノネニル−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (109) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ヒドロキ
シ−５−メチル−１−ノネニル−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (110) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
５，５−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (111) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (112) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (113) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
４−シクロペンチル−１−ブテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (114) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
４−シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (115) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−
メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (116) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−
メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (117) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−
メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン (118) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (119) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (120) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ヒドロキシ−
４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (121) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−
ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (122) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，）−３−ビニル−１−ノネ
ニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン (123) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ヒドロキシ−３−
ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (124) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキシ−
７−メチル−１，６−オクタジエニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (125) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキシ−
８−メチル−１，７−ノナジエニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (126) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（1E，3S）−３−ヒドロキシ−
９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (127) （101）〜（126）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2R）−ヒドロキシ基である化
合物 (128) （101）〜（126）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2S）−ヒドロキシ基である化
合物 (129) （101）〜（126）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2RS）−ヒドロキシ基である
化合物 (130) （101）〜（126）の化合物の3′，７−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル (131) （101）〜（126）の化合物の3′，７−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニル）エーテル (132) （101）〜（126）の化合物の3′−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテル (133) （101）〜（126）の化合物の3′−（２−テ
トラヒドロピラニル）−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル (134) （127）〜（129）の化合物の3′位、７位
の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基およ
び／または２−テトラヒドロピラニル基で保護
されたエーテル (135) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がトリメチルシリル基で保護
されたエーテル (136) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル
基で保護されたエーテル (137) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基が２−テトラヒドロピラニル
基で保護されたエーテル） (138) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がアセチル基で保護されたエ
ステル (139) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がプロピオニル基で保護され
たエステル (140) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がピバロイル基で保護された
エステル (141) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がメタンスルホニル基で保護
されたエステル (142) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がパラトルエンスルホニル基
で保護されたエステル (143) （127）〜（129）および（134）の化合
物の２位の水酸基がジフエニルホスホニル基で
保護されたエステルなどをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。（）ｎが１である化合物の具体例 (201) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−オ
クテニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン (202) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−
エトキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン (203) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−
フエノキシ−１−ペンテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (204) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−
ノネニル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン (205) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−
デニセル〕−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン (206) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−
メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン (207) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５，
５−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (208) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
シクロペンチル−１−ブチニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (209) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
シクロヘキシル−１−ブテニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (210) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (211) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，4S）−４−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (212) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，4R）−４−ヒドロキシ−
４−メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (213) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (214) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (215) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン (216) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４，
５−ジメチル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン (217) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−５−
メチル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (218) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−４−シクロペンチル−１−ブテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (219) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
メチル−４−シクロヘキシル−１−ブテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (220) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−１−オクテニル〕−７−ヒドロキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン (221) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−５−エトキシ−１−ペンテニル〕−７
−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (222) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−５−フエノキシ−１−ペンテニル〕−
７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (223) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−１−ノネニル〕−７−ヒドロキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン (224) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ヒ
ドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (225) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−４−シクロペンチル−１−ブテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (226) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−４−
ビニル−４−シクロヘキシル−１−ブテニル〕
−７−ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (227) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−７−
メチル−１，６−オクタジエニル〕−７−ヒド
ロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (228) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ヒドロキシ−８−
メチル−１，７−ノナジエニル〕−７−ヒドロ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (229) （1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ）−４−３−ヒドロキシ−
９−メチル−１，８−デカンジエニル〕−７−
ヒドロキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン (230) （201）〜（229）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2R）−ヒドロキシ基である化
合物 (231) （201）〜（229）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2S）−ヒドロキシ基である化
合物 (232) （201）〜（229）の化合物の２−オキソ
基が還元された（2RS）−ヒドロキシ基である
化合物 (233) （201）〜（229）の化合物の4′，７−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル (234) （201）〜（229）の化合物の4′，７−ビ
ス（２−テトラヒドロピラニル）エーテル (235) （201）〜（229）の化合物の4′−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−７−（２−テトラヒドロ
ピラニル）エーテル (236) （201）〜（229）の化合物の4′−（２−テ
トラヒドロピラニル）−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル (237) （230）〜（232）の化合物の4′位、７位
の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル基およ
び／または２−テトラヒドロピラニル基で保護
されたエーテル (238) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がトリメチルシリル基で保護
されたエーテル (239) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がｔ−ブチルジメチルシリル
基で保護されたエーテル (240) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基が２−テトラヒドロピラニル
基で保護されたエーテル (241) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がアセチル基で保護されたエ
ステル (242) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がプロピオニル基で保護され
たエステル (243) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がピバロイル基で保護された
エステル (244) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がメタンスルホニル基で保護
されたエステル (245) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がパラトルエンスルホニル基
で保護されたエステル (246) （230）〜（232）および（237）の化合
物の２位の水酸基がジフエニルホスホニル基で
保護されたエステルなどをあげることができるが、これらに限定され
るものではない。上記式〔〕で表わされる本発明の２，６，７
−三置換−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類のうちＸが酸素原子である下記式〔〕〔式中、R²，R³は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表わし、R⁴は水素原子、メチル基、ま
たはビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル
基、置換もしくは非置換のフエニル基；置換もし
くは非置換のフエノキシ基；置換もしくは非置換
のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；またはC₁〜C₆アル
コキシ基、置換されていてもよいフエニル基、置
換されていてもよいフエノキシ基もしくは置換さ
れていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換
されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル
基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−オキソ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕
オクタン類は下記式〔〕〔式中、R²¹、およびR³¹は同一もしくは異な
りトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基を表わし、R⁴，R⁵、およびｎは前記定義に
同じである。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である６，７−二置換
−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類を酸化し、必要により脱保護
反応をすることにより製造される。また式〔〕で表わされる本発明の２，６，７
−三置換−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類のうちＸがαもしくはβ配置の【式】である下記式〔″〕〔式中、R¹は水素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化
水素シリル基、水酸基の酸素原子とともにアセタ
ール結合を形成する基、C₂〜C₇アシル基、（C₁〜
C₁₀）炭化水素スルホニル基、またはジ（C₁〜
C₆）炭化水素ホスホリル基を表わし、R²，R³，
R⁴，R⁵、およびｎは前記定義に同じである。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である２，６，７−三
置換−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン
類は下記式〔〕〔式中、R²¹，R³¹，R⁴，R⁵、およびｎは前記
定義に同じであり、R⁶¹は（C₁〜C₁₀）炭化水素
スルホニル基を表わす。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換−２，３−エポキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アニオンラジカル溶液と反応せしめて式〔″〕
においてR¹が水素原子である化合物を製造し、
得られた化合物の２位の水酸基をさらに反応に付
し、場合によつては脱保護反応をすることによつ
てR¹がトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基、（C₂〜C₇）アシル基、（C₁〜C₁₀）炭化水素ス
ルホニル基、またはジ（C₁〜C₆）炭化水素ホス
ホリル基である化合物が製造される。さらに上記式〔〕で代表される３，６，７−
三置換−２，３−エポキシビシクロ〔3.3.0〕オ
クタン類は下記式〔〕〔式中、R²¹，R³¹，R⁴，R⁵、およびｎは前記
定義に同じである。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類をエポ
キシ化せしめ、次いで水酸基をスルホニル化する
ことにより製造される。すなわち本発明の製造工程と化合物との関係の
概略は次の図のようにまとめることができる。〔図中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶、およびｎ
は前記定義に同じである。〕本発明の製造法を上記の工程図に従つて説明す
る。なお、本特許明細書において式で表わされる化
合物およびその鏡像体あるいはそれらの任意の割
合で混合物を表現する場合、式で代表される化合
物という表現で表わす。工程１：エポキシ化本工程の原料である３，６，７−三置換−ビシ
クロ〔3.3.0〕−２−オクテン類は上記式〔〕で
代表される。上記式〔〕においてR²¹およびR³¹は同一も
しくは異なり、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を現わす。かかるトリ（C₁〜C₇）
炭化水素シリル基または水酸基の酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基としては、前記式
〔〕のR²あるいはR³で例示したものと同じ基が
好ましいものとしてあげることができる。上記式〔〕においてR⁴は水素原子、メチル
基、またはビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を
含んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈ア
ルキル基；置換もしくは非置換のフエニル基；置
換もしくは非置換のフエノキシ基；置換もしくは
非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基；またはC₁〜
C₈アルコキシ基、置換されていてもよいフエニ
ル基、置換されていてもよいフエノキシ基、もし
くは置換されていてもよいC₃〜C₁₀シクロアルキ
ル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜
C₅アルキル基を表わし、いずれも前述の式〔〕
のR⁵で例示したものと同様のものが好ましくあ
げられる。式〔〕においてｎは０または１を表わす。かかる式〔〕で代表される３，６，７−三置
換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類は、例え
ば、柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、25，5087（1984）記載
の方法と同様にして製造されるがその製造工程を
簡単に紹介すると次の工程図のようになる。すな
わち、の製造工程である。本発明方法の工程１では式〔〕で代表される
３，６，７−三置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オ
クテン類を２，３−エポキシ化せしめることによ
り行なわれる。かかるアリルアルコール系のエポ
キシ化剤としては二酸化セレン、タングステン酸
またはその塩、モリブデン酸塩、酸化パナジウム
塩、鉄（）−アセチルアセトン錯体、またはチ
タン塩の存在下に過酸化水素あるいはｔ−ブチル
ハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、ま
たはメタクロロ過安息香酸、過安息香酸、モノペ
ルオキシフタル酸、過酢酸などの有機過酸を好ま
しくあげることができるが、式〔〕で代表され
る化合物の被酸化部分の化学構造がアリルアルコ
ールであることを考慮するとタングステン酸また
はその塩、モリブデン酸塩（例えばヘキサカルボ
ニルモリブデンなど）、酸化バナジウム（）塩
（例えば、バナジルアセチルアセトネート）、チタ
ン類（例えばチタンテトライソプロポキシドな
ど）の存在下にｔ−ブチルハイドロパーオキサイ
ドが特に好ましくあげられる。本工程１では式〔〕で代表される３，６，７
−三置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類を
上述のエポキシ化剤（酸化剤と場合によつてはそ
の酸化触媒）および不活性有機媒体の存在下に反
応せしめることにより実施される。式〔〕で代表される３，６，７−三置換−ビ
シクロ〔3.3.0〕−２−オクテン類と酸化剤とは化
学量論的には等モル反応を行なうが、通常３，
６，７−三置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン類１モルに対して0.5〜5.0倍、好ましくは0.8〜
3.0倍、特に好ましくは1.0〜2.0倍モルの酸化剤を
用いて行なわれる。また酸化触媒が必要な場合は、触媒の種類によ
つて多少用いる量が異なるが通常0.001〜1.2倍モ
ルの酸化触媒が用いられる。反応温度はエポキシ化剤（酸化剤と場合によつ
てはその酸化触媒）の種類によつて大きく異なる
が−100℃〜100℃、好ましくは−78℃〜80℃、特
に好ましくは−20℃〜50℃程度の温度範囲が採用
される。反応時間もエポキシ化剤や反応温度によ
り異なるが−20℃〜50℃にて数時間程度反応せし
めれば充分である。反応は不活性有機媒体の存在下に行なわれる。
かかる不活性有機媒体としては、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンのよう
な飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキ
シエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルのようなエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロ
ロホルムのようなハロゲン化炭化水素類などが用
いられる。不活性有機媒体の使用量は反応に円滑に進行さ
せるに十分な量があれば良く、通常は原料の１〜
100倍容量、好ましくは２〜20倍容量が用いられ
る。かくして得られた反応液の処理は、通常行なわ
れる方法に準じて後処理すればよい。例えばヘキ
サン、ペンタン、石油エーテル、エチルエーテ
ル、酢酸エチルなどの水に難溶の有機溶媒を加え
るかあるいは、反応混合物を直接減圧凝縮後同様
の操作をして得た有機混合物を必要に応じて食塩
水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウム、無水硫
酸ナトリウム、無水塩化カルシウムなどの乾燥剤
にて乾燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が
得られる。粗生成物は、所望により、カラムクロ
マトグラフイー、薄層クロマトグラフイー、液体
クロマトグラフイーなどの精製手段により、精製
することが出来る。かくして工程１により式〔〕で代表される
３，６，７−三置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オ
クテン類の２，３−エポキシドが得られる。工程２：スルホニル化かくして得られた式〔〕で代表される３，
６，７−三置換−ビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン類の２，３−エポキシドは工程２でスルホニル
化される。スルホニル化反応はそれ自身公知の反応であり
式〔〕で代表される３，６，７−三置換−ビシ
クロ〔3.3.0〕−２−オクタン類の２，３−エポキ
シドを塩基性物質の存在下有機媒体中に（C₁〜
C₁₀）炭化水素スルホニルクロライドと反応せし
めることにより実施される。上記反応に用いられる塩基性物質としてはピリ
ジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジ
ン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリ
メチレンジアミンなどがあげられ、上記エポキシ
アルコール１モル量に対して1.0〜3.0倍モル、好
ましくは1.2〜1.5倍モル用いられる。また上記有
機媒体としては工程１で用いられる不活性有機媒
体が好ましく用いられる。その使用量は反応を円
滑に進行させるに十分な量があれば良く、通常は
原料化合物の１〜100倍容量、好ましくは２〜20
倍容量が用いられる。上記（C₁〜C₁₀）炭化水素
スルホニルクロライドとしては、例えば、メタン
スルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロ
ライド、パラトルエンスルホニルクロライド、ナ
フタリンスルホン酸クロライド、カンフアースル
ホン酸クロライドなどがあげられ、その使用量は
上記エポキシアルコール１モル量に対して1.0〜
2.0倍モル、好ましくは1.1〜1.5倍モル用いられ
る。反応温度は−100℃〜100℃、好ましくは−78℃
〜80℃、特に好ましくは−50℃〜30℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度によつて
異なるが、通常−40℃〜25℃で数時間程度反応せ
しめれば充分である。反応後の後処理、生成物の単離も工程１とほぼ
同様に実施することができ前記式〔〕で代表さ
れる３，６，７−三置換−２，３−エポキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン類を得ることができる。工程３：アルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アニオンラジカル溶液との反応本発明方法の工程３は工程２で得られた式
〔〕で代表される３，６，７−三置換−２，３
−エポキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン類をアル
カリ金属またはアルカリ土類金属のアニオンラジ
カル溶液との反応により達成される。かかるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
アニオンラジカル溶液においてアルカリ金属とし
てはリチウム、ナトリウム、カリウムなどがあげ
ることができるが、ナトリウムが特に好ましく、
またアルカリ土類金属としてはカルシウムが特に
好ましい。かかるアルカリ金属またはアルカリ土
類金属の使用量は式〔〕で代表される３，６，
７−三置換−２，３−エポキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン類１モルに対して1.0〜20.0倍モル、好
ましくは1.2〜10.0倍モル用いて行なわれる。アニオンラジカル溶液の溶媒としては液体アン
モニアあるいはナフタレン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）−ナフタレンをアルカリ金属または
アルカリ土類金属と等モル以上に含有しているジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタンなどのエーテル系溶媒が好ましく、なか
でも液体アンモニアまたはナフタレンを含有して
いるテトラヒドロフランが最も好ましい。その使
用量は反応を円滑に進行させるに十分な量があれ
ば良く、通常は原料化合物の１〜100倍容量、好
ましくは２〜20倍容量が用いられる。反応温度は−100℃〜100℃、好ましくは−78℃
〜50℃、特に好ましくは−20℃〜30℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度によつて
異なるが、通常、０℃〜30℃で数時間以内に反応
は終了する。反応後の後処理、生成物の単離も工程１とほぼ
同様に実施することができ、式〔〕で代表され
る６，７−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレ
ンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類を得ることがで
きる。工程４：水酸基との反応工程３で得られた式〔〕で代表される６，７
−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン類の２位の水酸基はこれ自
身公知の方法によりトリ（C₁〜C₇）炭化水素シ
リルエーテル化（例えば、イミダゾールの存在
下、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリルクロライド
を反応せしせる方法）、アセタール化（例えば、
ピリジニウムパラトルエンスルホネートの存在
下、ジヒドロピラン等を反応せしめる方法）、
（C₂〜C₇）アシル化（例えば、塩基の存在下、酸
無水物を反応せしめる方法）（C₁〜C₁₀）炭化水素
スルホニル化（例えば、塩基の存在下、炭化水素
スルホニルクロライド等を反応せしめる方法）、
またはジ（C₁〜C₆）炭化水素ホスホリル化（例
えば、塩基の存在下、ジ（C₁〜C₆）炭化水素ホ
スホリルクロライド等を反応せしめる方法）され
る。また必要に応じて７位および６位の3′位（ある
いは4′位）の保護された水酸基を脱保護すること
により遊離の水酸基とすることができる。水酸基の保護基の除去は、保護基が水酸基の酸
素原子と共にアセタール結合を形成する基の場合
には、例えば酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸のピ
リジニウム塩または陽イオン交換樹脂等を触媒と
し、例えば水、テトラヒドロフラン、エチルエー
テル、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル等
を反応溶媒とすることにより好適に実施される。
反応は通常−78℃〜＋30℃の温度範囲で10分〜３
日間程度行なわれる。また、保護基がトリ（C₁
〜C₇）炭化水素シリル基の場合には、例えば酢
酸、テトラブチルアンモニウムフルオライド、セ
シウムフルオライド、フツ化水素水、ピリジン−
フツ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒
中で同様の温度で同様の時間実施される。工程５：酸化工程３で得られた式〔〕で代表される６，７
−二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン類をアルコールの酸化剤と
反応せしめ、その後必要に応じて７位および６位
の3′位（または4′位）の保護された水酸基を脱保
護することにより遊離の水酸基とすることにより
式〔〕で代表される６，７−二置換−２−オキ
ソ−３−メチレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類
とすることができる。かかるアルコールの酸化剤としては二酸化マン
ガン、クロム酸、Ｎ−ハロカルボン酸アミド、酸
素、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン、ジメチルジスルホキシドなど
をあげることができ、なかでも二酸化マンガン、
クロム酸（特にピリジニウムジクロメート）、ジ
メチルスルホキシドが好ましい。かかる酸化剤の
使用量は６，７−二置換−２−オキソ−３−メチ
レンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類１モルに対し
て0.8〜20倍、好ましくは1.0〜10倍、特に好まし
くは1.2〜５倍モルの酸化剤を用いて行なわれる。反応温度は用いる酸化剤によつて大いに異なり
−78℃〜120℃程度の温度範囲で実施され、反応
時間の酸化剤や反応温度により異なる薄層クロマ
トグラフイーなどで原料の消失を追跡しながら行
なうのが好ましい。反応は有機媒体中で行なわれるが、かかる有機
媒体としては工程１で例示したものの他にＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、アセトンなどの有機媒
体も適宜使用される。有機媒体の使用量は原料の
１〜100倍容量、好ましくは２〜20倍容量が用い
られる。後処理、分離、精製、および保護された水酸基
の脱保護も前述と同様にして行なえる。かくして工程１〜５によつて本発明の式〔〕
で代表される２，６，７−三置換−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類（式〔′〕で代表
される２，６，７−三置換−３−メチレンビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン類と式〔〕で代表される
６，７−二置換−２−オキソ−３−メチレンビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン類を含む）が製取される。かくして得られた新規化合物群は最初に述べた
抗血栓剤等の医薬品として有用なイソカルバサイ
クリン、すなわち、９（Ｏ）メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−プ
ロスタグランジン₁類の新規中間体として有用
である。すなわち式〔〕で代表される６，７−
二置換−２−ヒドロキシ−３−メチレンビシクロ
〔3.3.0〕オクタン類はそのアリルアルコールのγ
位で位置選択的に有機リチウム化合物と反応し、
式〔′〕の２，６，７−三置換−３−メチレン
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン類（但し、R¹が水素
原子のものは除く）のある誘導体は、例えば、有
機銅化合物のような有機化金属化合物と位置特異
的に３位のメチレン基に反応し、また式〔〕で
表わされる６，７−二置換−２−オキソ−３−メ
チレンビシクロ〔3.3.0〕オクタン類はマイケル
受容体として各種マイケル供与体（例えば有機銅
化合物など）と反応して前述のイソカルバサイク
リン、すなわち、９（Ｏ）メタノ−△⁶⁽⁹〓⁾−プロ
スタグランジン₁骨格を構築することができる
有用な鍵中間体である。また本製造工程からも充分にわかるように下記
式〔′〕〔式中、R²¹，R³¹，R⁴，R⁵、およびｎは前記
定義と同じであり、R⁶は水素原子または（C₁〜
C₁₀）炭化水素スルホニル基を表わす。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である３，６，７−三
置換−２，３−エポキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類は新規化合物であり前述のイソカルバサイ
クリン中間体類に至る鍵化合物である。式〔′〕においてR²¹，R³¹，R⁴，R⁵、および
ｎは前記定義と同じであり、それゆえ、前記で例
示したものと同じものが好適にあげられる。R⁶
は水素原子または（C₁〜C₁₀）炭化水素スルホニ
ル基であり、この（C₁〜C₁₀）炭化水素スルホニ
ル基も前記の例示と同じものをあげることができ
る。また式〔〕′で代表される３，６，７−三
置換−２，３−エポキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン類の具体例は式〔〕の化合物として先に例
示したものとの適当な組み合わせの対応する化合
物があげられる。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。実施例１（1S，5S，6S，7R）−３−ヒドロキシメチル−
６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕−２−オクテ
ン（1.0ｇ、1.97mmol）のベンゼン（８ml）溶液
にバナジルアセチルアセトネート（10mg）を加
え、その中に無水ｔ−ブチルハイドロペルオキシ
ドの１，２−ジクロロエタン溶液（3.0M）を１
ml（3.0mmol）、室温にて添加し、20分間加熱還
流した。冷却後、濃縮し、得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
50ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付して
（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１−オク
テニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ビシクロ〔３，３，０〕オクタン91.2mg、
1.74mmol、88％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.04（12H，ｓ），0.85（21H），1.0〜1.6（8H，
ｍ），1.6〜2.7（8H，ｍ），３，31（1H，ｍ），
3.67（3H，ｓ），3.4〜4.1（2H，ｍ），5.15〜
5.35（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3440，3000，1255，1115，1060，1000，965，
860，830，770cm^-1。 MS：525（Ｍ＋１），507（Ｍ−17），467（Ｍ
−57），449。実施例２実施例１で得られた（1S，2RS，3RS，5S，
6S，7R）−３−ヒドロキシメチル−２，３−エポ
キシ−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（801mg、1.53mmol）を３mlの塩化メチレン
に溶かし、この溶液を−25℃に冷却した後にトリ
エチルアミン（170mg、1.68mmol）、次いでメタ
ンスルホニルクロライド（193mg、1.68mmol）の
３ml塩化メチレン溶液を加えて１時間撹拌した。
反応液に氷水を加えた後、酢酸エチルを加えて抽
出し、分離した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してほとんど純品
の（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタン
スルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６
−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（917
mg、1.52mmol、99％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.04（12H，ｓ），0.84（21H），1.0〜1.7（8H，
ｍ），1.7〜2.7（7H，ｍ），2.94（3H，ｓ），
3.30（1H，ｍ），3.6〜4.1（2H，ｍ），4.0〜4.6
（2H，ｍ），5.51〜5.35（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3000，1735，1355，1250，1175，1115，
1060，1000，960，830，770cm^-1。 MS：545（Ｍ−57），507，449。実施例３実施例２で得られた（1S，2RS，3RS，5S，
6S，7R）−３−メタンスルホニルオキシメチル−
２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−
７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（917mg、1.52mmol）のテトラ
ヒドロフラン（３ml）溶液を、ナフタリン（1.28
ｇ）、10mmol）とナトリウム（207mg、9mmol）
をテトラヒドロフラン（30ml）中、室温で１時間
反応させて調製したアニオンラジカル溶液に加え
て室温で10分間撹拌した。反応溶液に3.0ｇの塩
化アンモニウムを加え、その後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加えて後処理し、酢酸エチルで抽
出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
（MgSO₄）、濃縮して粗生成物を得た。このもの
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル50ｇ、
ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付して（1S，
2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３−メチ
レン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（605mg、1.19mmol、78％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.85（21H），1.0〜3.0（16H，
ｍ），3.4〜4.5（3H，ｍ），4.7〜5.1（2H，ｍ），
5.2〜5.35（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3350，3080，1660，1255，1115，1000，965，
635，835，770cm^-1。 MS：508（M⁺），491（Ｍ−17），451（Ｍ−57）。実施例４実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（150mg、
0.295mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３ml）に溶かし、ピリジニウムジクロメート
（147mg、0.39mmol）を０℃で加えて５時間撹拌
した。反応液に水を加えた後、ヘキサンで抽出し
て得られた有機層を食塩水で洗浄後、乾燥
（MgSO₄）、濃縮して156mgの粗生成物を得た。こ
のものをカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
30ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付して
（1S，5S，6S，7R）−２−オキソ−３−メチレン
−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（120mg，0.20mmol、68％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.04（12H，ｓ）0.86（21H），1.0〜2.8（15H，
ｍ），3.5〜4.2（2H，ｍ），５，16（1H，ｍ），
5.2〜5.5（2H，ｍ），５，83（1H，ｍ）。 IR（液膜）： 1725，1640，1255，1115，1070，835，770cm
^-1。 MS：506（M⁺），449（Ｍ−57）。実施例５実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（102mg、
0.20mmol）を１mlのＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミドに溶かし、この溶液にトリエチルシリルクロ
ライド（45mg、0.30mmol）とイミダゾール（34
mg、0.50mmol）を加えて室温で３時間撹拌した。
反応液に氷水を加え、ヘキサンで抽出し、得られ
た有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮
した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル10ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝
49：１）に付して（1S，2RS，5S，6S，7R）−２
−トリエチルシリルオキシ−３−メチレン−６
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（112
mg，0.18mmol、90％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.57（6H，ｍ），0.85（21H），
0.8〜3.0（24H，ｍ），3.4〜4.5（3H，ｍ），4.7
〜5.1（2H，ｍ），5.2〜5.35（2H，ｍ）。 IR（液濃）： 3080，1660，1255，1115，1000，965，935，
835，770cm^-1。 MS：622（M⁺），565（Ｍ−57）。実施例６実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（127mg、
0.25mmol）を２mlの塩化メチレンに溶かし、こ
の溶液にジヒドロピラン（42mg、0.50mmol）と
ピリジニウムパラトルエンスルホネート（５mg）
を加えて室温で８時間撹拌した。反応液に水と塩
化メチレンを加えて抽出操作をし、得られた有機
層を食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）、濃縮し、
得られた粗生成物をカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル15ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝30：
１）に付して（1S，2RS，5S，6S，7R）−２−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−３−メチレ
ン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（130mg，0.22mmol、88％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.84（21H），1.0〜3.0（21H，
ｍ），3.2〜4.5（5H，ｍ），4.4〜4.7（1H，ｍ），
4.7〜5.1（2H，ｍ），5.2〜5.35（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3080，1660，1255，1115，1000，965，935，
835，770cm^-1。 MS：592（M⁺），535（Ｍ−57）。実施例７実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（95mg、
0.187mmol）に無水酢酸（0.5ml）とピリジン
（0.5ml）を加えて室温で10時間撹拌した。減圧で
濃縮後、カラムクロマトグラフイー（シリカゲル
20ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝19：１）に付して
（1S，2RS，5S，6S，7R）−２−アセトキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（101mg，0.184mmol、98％）を得た。 NMR（CDCl₃）： 0.05（12H，ｓ），0.84（21H），1.0〜2.8（15H，
ｍ），1.95（3H，ｓ），3.4〜4.1（3H，ｍ），4.8
〜5.1（2H，ｍ），5.2〜5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3080，1740，1660，1250，1235，1120，965，
855，835，775cm^-1。 MS：550（M⁺），493（Ｍ−57），490。実施例８実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（127mg、
0.25mmol）を１mlの塩化メチレンに溶かし、こ
の溶液を−25℃に冷却した後にトリエチルアミン
（38mg、0.375mmol）、次いでメタンスルホニルク
ロライド（43mg、0.375mmol）の１ml塩化メチレ
ン溶液を加えて２時間撹拌した。反応液に氷水を
加えた後、酢酸エチルを加えて抽出し、分液した
有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）、濃縮
して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフ
イー（シリカゲル15ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝
30：１）に付して（1S，2RS，5S，6S，7R）−２
−メタンスルホニルオキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（123
mg，0.21mmol、84％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.85（21H），1.0〜3.0（15H，
ｍ），2.93（3H，ｓ），3.4〜4.5（3H，ｍ），4.7
〜5.1（2H，ｍ），5.2〜5.35（2H，ｍ）。 IR（液膜）： 3080，1735，1660，1355，1255，1115，
1000，960，830，770cm^-1。 MS：586（M⁺），529（Ｍ−57），490。実施例９実施例８と同様にして、実施例３で得られた
（1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（178mg、0.35mmol）にパラトルエンス
ルホニルクロライド（133mg、0.70mmol）を反応
させ、後処理、カラム分離を経て（1S，2RS，
5S，6S，7R）−２−パラトルエンスルホニルオキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−１−オクテニル〕−
７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（179mg、0.27mmol、78％）を
得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.85（21H），1.0〜3.0（15H，
ｍ），2.33（3H，ｓ）3.4〜4.5（3H，ｍ），4.7
〜5.1（2H，ｍ），5.2〜5.35（2H，ｍ），7.13
（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz），7.60（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz）。 IR（液膜）： 3080，1660，1600，1355，1255，1175，
1115，1000，965，935，700cm^-1。 MS：622（M⁺），605（Ｍ−57），507。実施例 10 実施例３で得られた（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ヒドロキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（102mg、
0.20mmol）を１mlの塩化メチレンに溶きし、こ
の溶液にジフエニルホスホリルクロライド（81
mg、0.30mmol）とトリエチルアミン（51mg、
0.50mmol）を加え、室温で18時間撹拌した。反
応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、分液し
た有機層を食塩水で洗浄後、乾燥（MgSO₄）、濃
縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラ
フイー（シリカゲル20ｇ、ヘキサン：酢酸エチル
＝20：１）に付して（1S，2RS，5S，6S，7R）−
２−ジフエニルホスホリルオキシ−３−メチレン
−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（104mg，0.14mmol、70％）を得た。 NMR（CDCl₃）δ： 0.05（12H，ｓ），0.85（21H），1.0〜3.0（15H，
ｍ），3.4〜4.5（3H，ｍ），4.7〜5.1（2H，ｍ），
5.2〜5.35（2H，ｍ），7.30（10H，ｓ）。 IR（液膜）： 3080，1660，1590，1255，1190，1115，
1050，1000，965，935，835，770cm^-1。 MS：683（（Ｍ−57），647，507。実施例 11〜18 実施例１と同様にして次の化合物を合成した。実施例 11：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S，
5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（90％）。実施例 12：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S，
5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（90％）。実施例 13：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シク
ロペンチル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（86％）。実施例 14：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ，3S）−
３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シク
ロヘキシル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（85％）。実施例 15：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチル−
１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（83％）。実施例 16：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ）−４−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ビニル−
１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（89％）。実施例 17：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−メチル−
１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（83％）。実施例 18：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−ヒドロキ
シメチル−２，３−エポキシ−６−〔（Ｅ）−３−
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４，４−ジメ
チル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（91
％）。これらの化合物の特徴的なスペクトリテーター
を表１に列挙する。実施例 19〜26 実施例２と同様にして次の化合物を合成した。実施例 19 （1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（97％）。実施例 20：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（92％）。実施例 21：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（96％）。実施例 22：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−シクロヘキシル−１−プロペニル〕−７
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（93％）。実施例 23：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４−メチル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（89％）。実施例 24：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４−ビニル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（98％）。実施例 25：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
３−メチル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（93％）。実施例 26：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−エポキシ−６−
〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４，４−ジメチル−１−オクテニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（95％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルテーター
を表２に列挙する。実施例 27〜34 実施例３と同様にして次の化合物を合成した。実施例 27 （1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１
−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（76％）。実施例 28：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１
−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（76％）。実施例 29：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチル
−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（72％）。実施例 30：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル
−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（71％）。実施例 31：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（69％）。実施例 32：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（74％）。実施例 33：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−メチル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（63％）。実施例 34：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル−１−
オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（70％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表３に列挙する。実施例 35〜42 実施例４と同様にして次の化合物を合成した。実施例 35：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリル−５−メチル−１−ノネニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン（62％）。実施例 36：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−ノ
ネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（71％）。実施例 37：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチル−１
−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（64％）。実施例 38：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル−１
−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（69％）。実施例 39：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン（65％）。実施例 40：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４−ビニル−１−オクテニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン（69％）。実施例 41：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−３−メチル−１−オクテニ
ル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシ
クロ〔3.3.0〕オクタン（63％）。実施例 42：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−オキソ−
３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−４，４−ジメチル−１−オク
テニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン（61％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表４に列挙する。実施例43〜50 実施例７と同様にして次の化合物を合成した。実施例 43：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１
−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（99％）。実施例 44：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−５−メチル−１
−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（99％）。実施例 45：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−シクロペンチル
−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（98％）。実施例 46：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ−３−シクロヘキシル
−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（99％）。実施例 47：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（97％）。実施例 48：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（99％）。実施例 49：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−３−メチル−１−オクテ
ニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン（98％）。実施例 50：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−アセトキ
シ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−３−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−４，４−ジメチル−１−
オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（96％）。これらの化合物の特徴的はスペクトルデーター
を表５に列挙する。実施例 51〜54 実施例８と同様にして次の化合物を合成した。実施例 51：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−メタンス
ルホニルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，
5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（81％）。実施例 52：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−メタンス
ルホニルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，
5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−５
−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
（83％）。実施例 53：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−メタンス
ルホニルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）
−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３−シ
クロペンチル−１−プロペニル〕−７−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タン（81％）。実施例 54：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−メタンス
ルホニルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）−４
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチル
−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（79％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表６に列挙する。実施例 55〜58 実施例９と同様にして次の化合物を合成した。実施例 55：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−パラトル
エンスルホニルオキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S，5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（73％）。実施例 56：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−パラトル
エンスルホニルオキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S，5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（79％）。実施例 57：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−パラトル
エンスルホニルオキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−３−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシビシクロ
〔3.3.0〕オクタン（69％）。実施例 58：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−パラトル
エンスルホニルオキシ−３−メチレン−６−
〔（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
４−メチル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（76％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表７に列挙する。実施例 59〜62 実施例10と同様にして次の化合物を合成した。実施例 59：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ジフエニ
ルホスホリルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S，5R）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（72％）。実施例 60：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ジフエニ
ルホスホリルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S，5S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−５−メチル−１−ノネニル〕−７−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン（69％）。実施例 61 （1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ジフエニ
ルホスホリルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ，
3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−３
−シクロペンチル−１−プロペニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタン（67％）。実施例 62：（1S，2RS，3RS，5S，6S，7R）−２−ジフエニ
ルホスホリルオキシ−３−メチレン−６−〔（Ｅ）
−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メ
チル−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン（83
％）。これらの化合物の特徴的なスペクトルデーター
を表８に列挙する。【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】【表】実施例 63〜66 実施例１〜３の方法と同様にして次の化合物を
合成した。実施例 63 （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−１−オクテニル〕−７−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン。 NMR（CDCl₃）δ； 0.87（3H，ｔ），1.0−3.0（28H，ｍ），3.4−
4.5（7H，ｍ），4.4−5.1（4H，ｍ），5.2−5.35
（2H，ｍ）． IR（液膜）； 3350，3080，1660，1255，1115，1000，965，
935，835，770cm^-1. MS；448（M⁺），431（Ｍ−17）．実施例 64 （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−メトキシメト
キシ−１−オクテニル〕−７−メトキシメトキシ
ビシクロ〔3.3.0〕オクタン。 NMR（CDCl₃）δ； 0.87（3H，ｔ），1.0−3.0（16H，ｍ），3.27
（3H，ｓ），3.33（3H，ｓ），3.4−4.5（3H，
ｍ），4.43（2H，ｓ），4.53（2H，ｓ），4.7−
5.1（2H，ｍ），5.20−5.35（2H，ｍ）． IR（液膜）； 3360，3080，1660，1260，1120，1000，970，
935，835，770cm^-1. MS；368（M⁺），351（Ｍ−17）．実施例 65 （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，3S，5S）−３−ｔ−ブチ
ルジフエニルシリルオキシ−５−メチル−１−ノ
ネニル〕−７−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキ
シビシクロ〔3.3.0〕オクタン。 NMR（CDCl₃）δ； 0.8−1.0（21H，ｓ×２とｔ），1.0−3.0（16H，
ｍ），3.4−4.5（3H，ｍ），4.7−5.1（2H，ｍ），
5.2−5.35（2H，ｍ），7.0−7.7（20H，ｍ）． IR（液膜）； 3350，3080，1660，1590，1255，1115，
1000，965，935，835，770cm^-1 MS；632（M⁺），615（Ｍ−17），575（Ｍ−57）．実施例 66 （1S，2RS，5S，6S，7R）−２−ヒドロキシ−３
−メチレン−６−〔（Ｅ，4S）−４−ジメチルフエ
ニルシリルオキシ−４−メチル−１−オクテニ
ル〕−７−ジメチルフエニルシリルオキシビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン。 NMR（CDCl₃）δ； 0.06（12H，ｓ），0.87（3H，ｔ），1.12（3H，
ｓ），1.0−3.0（16H，ｍ），3.4−4.5（2H，
ｍ），4.7−5.1（2H，ｍ），5.15−1.45（2H，
ｍ），7.0−7.6（10H，ｍ）． IR（液膜）； 3350，3080，1660，1590，1255，1115，
1000，965，935，835，770cm^-1. MS；548（M⁺），531（Ｍ−17）．実施例 67 実施例５と同様にしてｔ−ブチルジフエニルク
ロライドと反応させて（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ｔ−ブチルジフエニルシリルオキシ−３−
メチレン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕
オクタンを得た（89％）。 NMR（CDCl₃）δ； 0.06（12H，ｓ），0.8−0.9（30H，ｍ），0.8−
3.0（15H，ｍ），3.4−4.5（3H，ｍ），4.7−5.2
（2H，ｍ），5.2−5.35（2H，ｍ），7.0−7.6
（10H，ｍ）． IR（液膜）； 3080，1660，1590，1255，1115，1000，965，
935，835，770cm^-1. MS；746（M⁺），689（Ｍ−57）．実施例 68 実施例６と同様にしてメトキシメチルクロライ
ドを塩化メチレン中、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
の存在下に反応せしめて（1S，2RS，5S，6S，
7R）−２−メトキシメトキシ−３−メチレン−６
−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタンを得
た（76％）。 NMR（CDCl₃）δ； 0.06（12H，ｓ），0.85（21H，ｍ），1.0−3.0
（15H，ｍ），3.30（3H，ｓ），3.4−4.5（3H，
ｍ），4.47（2H，ｓ），4.7−5.1（2H，ｍ），5.2
−5.35（2H，ｍ）． IR（液膜）； 3080，1660，1255，1115，1000，965，935，
835，770cm^-1. MS；552（M⁺），495（Ｍ−57）．実施例 69 実施例７と同様にして無水酢酸のかわりにベン
ゾイルクロライドを用いて反応させ、（1S，2RS，
5S，6S，7R）−２−ベンゾイルオキシ−３−メチ
レン−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オク
タンを得た（92％）。 NMR（CDCl₃）δ； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H，ｍ），1.0−3.0
（15H，ｍ），3.4−5.2（5H，ｍ），5.2−5.35
（2H，ｍ），7.2−7.6（3H，ｍ），7.9−8.2
（2H，ｍ）． IR（液膜）； 3080，1720，1660，1600，1280，1260，
1120，1100，1000，965，935，835，770cm
^-1. MS；612（M⁺），555（Ｍ−57）．実施例 70 実施例10と同様にジエチルホスホリルクロライ
ドを用いて反応させて（1S，2RS，5S，6S，7R）
−２−ジエチルホスホリルオキシ−３−メチレン
−６−〔（Ｅ，3S）−３−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−１−オクテニル〕−７−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシビシクロ〔3.3.0〕オクタン
を得た（69％）。 NMR（CDCl₃）δ； 0.06（12H，ｓ），0.8−0.9（21H，ｍ），1.4
（6H，ｔ），1.0−3.0（15H，ｍ），3.4−5.2
（9H，ｍ），5.2−5.4（2H，ｍ）． IR（液膜）； 3080，1660，1255，1190，1115，1050，
1000，965，935，835，770cm^-1. MS；644（M⁺），587（Ｍ−57）． [Detailed description of the invention] <Technical field> The present invention provides 2,6,7-trisubstituted-3-methylene bis
Cyclo [3.3.0] octane and its production method
related. More specifically, 9(O)-methanol-△⁶⁽⁹⁾〓⁾−
prostaglandin₁A class of novel key synthesis intermediates
2,6,7-trisubstituted-3-methylenebisic
B [3.3.0] Regarding octanes and their production method
Ru. <Conventional technology> Carbacycline is a physiologically active substance in vivo
Prostaglandins (sometimes abbreviated as PG)
₂(PG₂), the oxygen atom at the 6,9-position is methylene
Prostaglandins substituted with groups₂with analogs
It has an enol ether partial structure in its molecule.
natural prostaglandins that₂compared to
Because it is scientifically stable, it is used as a medicine such as an antithrombotic agent.
It is a useful compound. In recent years, carbacycline
Isocarbacyclo, a type of double bond isomer of
Phosphorus, i.e. 9(O)-methano-△⁶⁽⁹⁾〓⁾−Professional
Staglandin₁class is the most common among these homologues.
It was discovered that it has a strong anti-platelet aggregation effect,
It is now expected that it will respond as a medicine.
[Ikegami et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters), 33, 3493 and 3497
(1983)]. Conventionally, such 9(O)-methanol-△⁶⁽⁹⁾〓⁾−Pros
Taglandin₁Manufacturing of (isocarbacycline)
There are several known examples, and an overview of the method and
Summary of key synthesis intermediates used and reports
For example, (1) Ikegami et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters),twenty four, 3493 (1983)
and Chemistry Letters
Letters),1984,1069： (2) Ikegami et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters), 24, 3497 (1983): (3) Ikegami et al., Journal of the Chemical
Society Chemical Community Center
(J.Chem.Soc.,
Chemical Communications),1984, 1602： (4) Shibasaki et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters),twenty five, 5087 (1984): (5) Shibasaki et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters),twenty five, 1067 (1984): (6) Kojima et al., Chemical and Pharmacy
Teikal Bulletin (Chem.Pharm.Bull.),
32, 2866 (1984): (7) Kojima et al., JP-A-60-28943: There are 7 methods. Among these seven methods, method (1) and method (5) are
PGE₂is used as a starting material and becomes a key intermediate through several steps.
The target isocarba is obtained through several further steps.
Although it is an industrial method for obtaining cyclin,
sea bream. Also, method (2) and method (3) both correspond to
Expensive codes are used to obtain starting materials and key intermediates.
A multi-step process is required from Leek Kraton, and the total yield is low.
However, it is not expensive and is not necessarily an industrially useful method.
The problem is that it is not possible. Furthermore, method (6) and method
In case (7), the final product can only be obtained in the dl form and cannot be commercialized as a drug.
This method is out of the question as the intended manufacturing method. Finally, method (4) uses our starting materials as
Depending on the method, the optical activity is (R)-4-hydroxy-
easily obtained from 2-cyclopentenone
(Japanese Unexamined Patent Publication No. 57-155116), from the starting material
The induction into key intermediates can be produced industrially without any problems.
This is a method that can be used. However, from the key intermediate to the final
In the process leading to socarbacyclines, organic
The use of mercury compounds, loss of regiospecificity, and
has many drawbacks such as the contamination of non-separable by-products.
Therefore, the total yield is low, making it difficult to find practical and industrial production methods.
There is a big drawback that it cannot be used. <Purpose of the invention> The present inventors focused on the above-mentioned points, and 9(O)-
Methanol-△⁶⁽⁹⁾〓⁾−Prostaglandins₁(iso)
Useful new synthetic key intermediate for carbacyclines)
We conducted intensive research to discover the body and its manufacturing method.
As a result, we have arrived at the present invention. That is, in the present invention, the following formula [] [In the formula, R²,R³are the same or different, hydrogen
Atom, tri(C₁~C₇) hydrocarbon silyl group or
Forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group
represents a group, R^Fouris a hydrogen atom, a methyl group, or
or a vinyl group, R^Fivecontains oxygen atoms
Straight chain or branched chain C₃~C₈alkyl
group; substituted or unsubstituted phenyl group; substituted or
or unsubstituted phenoxy group; substituted or unsubstituted
C₃~C_TenCycloalkyl group; or C₁~C₆Al
Koxy group, optionally substituted phenyl group,
an optionally substituted phenoxy group or a substituted
C may be₃~C_TenSubstituted with cycloalkyl group
Straight chain or branched chain C₁~C_Fivealkyl
represents a group, and n represents 0 or 1. X is oxygen
Represents [formula] of an atom or α or β configuration. ,R¹is a hydrogen atom, tri(C₁~C₇) hydrocarbon
Acetal bond with oxygen atom of lyle group and hydroxyl group
group forming a combination, C₂~C₇Acyl group, (C₁~C_Ten)
Hydrocarbon sulfonyl group, or di(C₁~C₆) charcoal
Represents a phosphoryl hydrogen group. ] Compounds represented by and their enantiomers or their
2,6,7-3 which is a mixture of these in any proportion
Substituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octane
types are provided. In the above formula [], R²and R³are the same
hydrogen atom, tri(C₁~C₇) hydrocarbon water
Acetate together with the oxygen atom of the elementary silyl group or hydroxyl group.
Represents a group that forms a tar bond. Tori (C₁~C₇) As a hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl group, triethylsilyl
group, triisopropylsilyl group, t-butyldimethyl
Tri(C₁~C_Four) alkyl
Silyl group, t-butyldiphenylsilyl group, etc.
Diphenyl (C₁~C_Four) alkylsilyl group, di
Di(C₁~C_Four) alki
Ruphenyl group, tribenzylsilyl group, etc.
can be mentioned as preferred. bird
(C₁~C_Four) alkylsilyl, diphenyl (C₁~
C_Four) alkylsilyl, phenyldi(C₁~C_Four)a
Preferred are alkylsilyl groups, especially t-butyl
Dimethylsilyl group and trimethylsilyl group are particularly preferred.
Delicious. Forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group
Examples of the group include methoxymethyl group, 1
-ethoxyethyl group, 2-methoxy-2-propyl group
group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxy) group, 2-ethoxy-2-propyl group,
(oxyethoxy)methyl group, benzyloxymethy
group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetra
Hydrofuranyl group or 6,6-dimethyl-3
-oxy-2-oxobicyclo[3,1.0]hex
Mention may be made of the s-4-yl group. 2-tet
lahydropyranyl group, 2-tetrahydrofurani
1-ethoxyethyl, 2-ethoxy-2-propylene
Lopyru, (2-methoxyethoxy)methyl, 6,
6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo
[3,1.0]hex-4-yl group is particularly preferred.
Among them, 2-tetrahydropyranyl group is particularly preferred.
Yes. These silyl groups and acetal bonds form
should be understood as a protecting group for the hydroxyl group.
It is. These protecting groups are weakened in the final product.
It is easily removed under acidic to neutral conditions and used as a drug.
can be used as a useful free hydroxyl group. did
Protection of hydroxyl groups that have such properties
The group is a substitute for a silyl group or a group that forms an acetal bond.
It can be used as a substitute. In the above formula [], R^Fouris hydrogen atom, methyl
or vinyl group. In the above formula [], R^Fivecontains oxygen atoms
Straight chain or branched chain C₃~C₈alkyl
group; substituted or unsubstituted phenyl group; substituted or
or unsubstituted phenoxy group; substituted or unsubstituted
C₃~C_TenCycloalkyl group; or C₁~C₆Al
Koxy group, optionally substituted phenyl group,
an optionally substituted phenoxy group or a substituted
C may be₃~C_TenSubstituted with cycloalkyl group
Straight chain or branched chain C₁~C_Fivealkyl
represents a group. Straight or branched chain that may contain oxygen
C₃~C₈As an alkyl group, 2-methoxyethyl
group, 2-ethoxyethyl group, propyl group, butyl group
group, pentyl group, hexyl group, heptyl group, 2-
hexyl group, 2-methyl-2-hexyl group, 2-
Methylbutyl group, 2-methylpentyl group, 2-methyl
Tylhexyl group, 2,2-dimethylhexyl group, etc.
What can you name? Butyl group, pentyl group
group, hexyl group, heptyl group, 2-hexyl group,
2-methyl-2-hexyl group, 2.methylbutyl
and 2-methylpenyl group are preferred. Substituted phenyl group, substituted phenoxy group, or
C₃~C_TenAs a substituent of a substituted cycloalkyl group of
is, for example, a halogen atom, a protected hydroxyl group (e.g.
For example, silyloxy group, C₁~C₆alkoxy group
), C₁~C_FourExamples include alkyl groups. C₃~
C_TenAs the cycloalkyl group, for example, cycloalkyl group
lopropyl group, cyclopentyl group, cyclohexy
group, cyclohexenyl group, cycloheptyl group,
Examples include cyclooctyl group, cyclodecyl group, etc.
be able to. Cyclopentyl group, cyclohexy
A group is preferred. C₁~C₆Alkoxy group, optionally substituted
Phenyl group, optionally substituted phenoxy
group or optionally substituted C₃~C_TenSiku
Straight chain or branched chain substituted with loalkyl group
Chain C₁~C_FiveIn the alkyl group, C₁~C₆Alcoki
Examples of the group include methoxy group, ethoxy group,
Propyloxy group, isopropyloxy group, butopropyloxy group
xy group, t-butoxy group, hexyloxy group, etc.
can be mentioned. Optionally substituted phenyl
group, optionally substituted phenoxy group, or
may be replaced with C₃~C_Tencycloalkyl
Substituents of groups and C₃~C_TenAs a cycloalkyl group
The same examples as those mentioned above can be given.
Ru. Straight chain or branched chain C₁~C_FiveAs an alkyl group
For example, methyl group, ethyl group, propyl group
group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group,
sec-butyl group, t-butyl group, pentyl group, etc.
can be mentioned. It takes R^FiveAs a spot
2-hexyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2-hexyl
2-methyl-2-hexyl, 2-methylbutylene
ru, 2-methylpentyl, cyclopentyl, cyclopentyl
lohexyl, phenyl, phenoxy, cyclopene
Tylmethyl, cyclohexylmethyl groups, etc. are preferred.
It can be mentioned as a new thing. In addition, replacement
The group may be attached at any position thereof. In the above formula [], n represents 0 or 1.
vinegar. In the above formula [], X is a hydrogen atom, tri-
(C₁~C₇) Hydrocarbon silyl group, oxygen atom of hydroxyl group
A group that forms an acetal bond with C₂~C₇
Acyl group, (C₁~C_Ten) hydrocarbon sulfonyl group,
Tahaji (C₁~C₆) represents a hydrocarbon sulfonyl group
vinegar. Tori (C₁~C₇) hydrocarbon silyl group and hydroxyl group
forms an acetal bond with the oxygen atom of the group
The base is the above-mentioned R²and R³The example shown in
The same thing can be mentioned. C₂~C₇Asil
The groups include acetyl group, propionyl group, butyryl group.
group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group
group, pivaloyl group, hexanoyl group, heptanoyl group
yl group, cyclopentylcarbonyl group, cyclohexyl group
Examples include xanecarbonyl group, benzoyl group, etc.
However, acetyl group, propyl group, piva
A royl group is particularly preferred. (C₁~C_Ten) Hydrocarbons
As a sulfonyl group, methanesulfonyl group, ethane
Sulfonyl group, isopropylsulfonyl group, pig
Benzenesulfonyl group, Benzenesulfonyl group, Parato
Luenesulfonyl group, d-10-camphorsulfonyl group
Nyl group, 1-naphthalenesulfonyl group, 2-naph
Examples include talinsulfonyl group, etc.
, methanesulfonyl group, paratoluenesulfonyl group
The group is particularly preferred. Ji (C₁~C₆) hydrocarbon
Examples of phosphoryl groups include diethylphosphoryl group and diphthylphosphoryl group.
Examples include enylphosphoryl group. Also, in the compound represented by the above formula []
Bicyclo [3.3.0] Octane ring itself and its bicyclo
The moiety bonded to the cyclo[3.3.0]octane ring
The carbon to which the substituent is attached is erected due to the asymmetric environment.
Although stereoisomers exist, in the present invention, any stereoisomers are present.
It also includes sexual bodies, and any arbitrary division of these
Stereoisomeric mixtures of different combinations may also be used. Also,
The compound represented by the formula includes all these stereoisomers.
all, and mixtures of their isomers in any proportion
It represents a thing but has a three-dimensional structure expressed by a formula.
Compounds that
Ru. Represented by the above formula [] provided by the present invention
2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo
[3.3.0] Preferred specific examples of octanes are as follows:
Examples include the compounds shown below. () Specific examples of compounds where n is 0 (101) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
1-octenyl]-7-hydroxybicyclo
[3.3.0] Octane (102) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
5-ethoxy-1-pentenyl]-7-hydro
xibicyclo [3.3.0] octane (103) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
5-phenoxy-1-pentenyl]-7-hydro
Roxibicyclo[3.3.0]octane (104) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
4-(m-chlorophenoxy-1-butenyl)-
7-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (105) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
1-nonenyl]-7-hydroxybicyclo
[3.3.0] Octane (106) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
1-decenyl]-7-hydroxybicyclo
[3.3.0] Octane (107) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
5-methyl-1-nonenyl]-7-hydroxy
Bicyclo [3.3.0] Octane (108) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S,5R)-3-hydroxy
C-5-methyl-1-nonenyl-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (109) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S,5S)-3-hydroxy
C-5-methyl-1-nonenyl-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (110) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
5,5-dimethyl-1-octenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (111) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
3-Cyclopentyl-1-propenyl]-7-
Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (112) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
3-cyclohexyl-1-propenyl]-7-
Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (113) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
4-cyclopentyl-1-butenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (114) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
4-cyclohexyl-1-butenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (115) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3-
Methyl-1-octenyl]-7-hydroxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (116) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3-
Methyl-5-ethoxy-1-pentenyl]-7
-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (117) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3-
Methyl-1-nonenyl]-7-hydroxybisi
Black [3.3.0] Octane (118) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3,
5-dimethyl-1-nonenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (119) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
4-methyl-1-octenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (120) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-hydroxy-
4,4-dimethyl-1-octenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (121) (1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3-
Vinyl-1-octenyl]-7-hydroxyvinyl
Cyclo [3.3.0] Octane (122) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,)-3-vinyl-1-none
Nil]-7-hydroxybicyclo[3.3.0]oc
Tan (123) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-3-hydroxy-3-
Vinyl-5-methyl-1-nonenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (124) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(1E,3S)-3-hydroxy-
7-methyl-1,6-octadienyl]-7-
Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (125) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(1E,3S)-3-hydroxy-
8-Methyl-1,7-nonadienyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (126) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(1E,3S)-3-hydroxy-
9-methyl-1,8-decandienyl]-7-
Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (127) 2-oxo of compounds (101) to (126)
Reduction where the group is a reduced (2R)-hydroxy group
Compound (128) 2-oxo of compounds (101) to (126)
The group is a reduced (2S)-hydroxy group.
Compound (129) 2-oxo of compounds (101) to (126)
The group is a reduced (2RS)-hydroxy group
Compound (130) The 3',7-bis of the compounds (101) to (126)
(t-butyldimethylsilyl)ether (131) The 3′,7-bis of the compounds (101) to (126)
(2-tetrahydropyranyl)ether (132) 3'-t-butyl of compounds (101) to (126)
Tyldimethylsilyl-7-(2-tetrahydro
pyranyl) ether (133) The 3′-(2-te) of compounds (101) to (126)
(trahydropyranyl)-7-t-butyldimethy
lucilyl ether (134) 3' and 7 positions of compounds (127) to (129)
hydroxyl group is t-butyldimethylsilyl group and
and/or protected with 2-tetrahydropyranyl group
ether (135) Compounds of (127) to (129) and (134)
The 2nd hydroxyl group of a substance is protected with a trimethylsilyl group
ether (136) Compounds of (127) to (129) and (134)
The hydroxyl group at position 2 of the product is t-butyldimethylsilyl
group-protected ether (137) Compounds of (127) to (129) and (134)
The hydroxyl group at the 2-position of a substance is 2-tetrahydropyranyl
group-protected ether) (138) Compounds of (127) to (129) and (134)
The hydroxyl group at the 2-position of a substance is protected with an acetyl group.
Stell (139) Compounds of (127) to (129) and (134)
The 2nd-position hydroxyl group of the product is protected with a propionyl group.
ester (140) Compounds of (127) to (129) and (134)
The hydroxyl group at position 2 of the product is protected with a pivaloyl group.
ester (141) Compounds of (127) to (129) and (134)
The 2nd-position hydroxyl group of a substance is protected with a methanesulfonyl group.
ester (142) Compounds of (127) to (129) and (134)
The hydroxyl group at the 2nd position of a substance is a para-toluenesulfonyl group
ester protected with (143) Compounds of (127) to (129) and (134)
The 2nd-position hydroxyl group of the product is a diphenylphosphonyl group.
protected ester etc., but it is not limited to these.
It's not something you can do. () Specific examples of compounds where n is 1 (201) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-(E)-4-hydroxy-1-o
Ctenyl]-7-hydroxybicyclo[3.3.0]
octane (202) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-5-
Ethoxy-1-pentenyl]-7-hydroxy
Bicyclo [3.3.0] Octane (203) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-5-
Phenoxy-1-pentenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (204) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-1-
Nonenyl]-7-hydroxybicyclo[3.3.0]
octane (205) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-1-
Denicel]-7-hydroxybicyclo[3.3.0]
octane (206) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-5-
Methyl-1-nonenyl]-7-hydroxybisi
Black [3.3.0] Octane (207) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-5,
5-dimethyl-1-octenyl]-7-hydro
xibicyclo [3.3.0] octane (208) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
cyclopentyl-1-butynyl]-7-hydro
xibicyclo [3.3.0] octane (209) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
cyclohexyl-1-butenyl]-7-hydro
xibicyclo [3.3.0] octane (210) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-1-octenyl]-7-hydroxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (211) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,4S)-4-hydroxy-
4-methyl-1-octenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (212) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E,4R)-4-hydroxy-
4-methyl-1-octenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (213) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-5-ethoxy-1-pentenyl]-7
-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (214) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-5-phenoxy-1-pentenyl]-
7-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (215) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-1-nonenyl]-7-hydroxybisi
Black [3.3.0] Octane (216) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4,
5-dimethyl-1-nonenyl]-7-hydroxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane (217) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-5-
Methyl-1-octenyl]-7-hydroxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (218) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-4-cyclopentyl-1-butenyl]
-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octane (219) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Methyl-4-cyclohexyl-1-butenyl]
-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octane (220) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-1-octenyl]-7-hydroxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (221) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-5-ethoxy-1-pentenyl]-7
-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (222) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-5-phenoxy-1-pentenyl]-
7-Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (223) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-1-nonenyl]-7-hydroxybicy
Black [3.3.0] Octane (224) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-5-methyl-1-nonenyl]-7-h
Droxybicyclo[3.3.0]octane (225) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-4-cyclopentyl-1-butenyl]
-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octane (226) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
methylene-6-[(E)-4-hydroxy-4-
Vinyl-4-cyclohexyl-1-butenyl]
-7-hydroxybicyclo[3.3.0]octane (227) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-7-
Methyl-1,6-octadienyl]-7-hydro
Roxibicyclo[3.3.0]octane (228) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-hydroxy-8-
Methyl-1,7-nonadienyl]-7-hydro
xibicyclo [3.3.0] octane (229) (1S,5S,6S,7R)-2-oxo-3-
Methylene-6-[(E)-4-3-hydroxy-
9-methyl-1,8-decandienyl]-7-
Hydroxybicyclo[3.3.0]octane (230) 2-oxo of compounds (201) to (229)
Reduction where the group is a reduced (2R)-hydroxy group
Compound (231) 2-oxo of compounds (201) to (229)
The group is a reduced (2S)-hydroxy group.
Compound (232) 2-oxo of compounds (201) to (229)
The group is a reduced (2RS)-hydroxy group
Compound (233) The 4′,7-bis of compounds (201) to (229)
(t-butyldimethylsilyl)ether (234) The 4′,7-bis of compounds (201) to (229)
(2-tetrahydropyranyl)ether (235) 4'-t-butyl of compounds (201) to (229)
Tyldimethylsilyl-7-(2-tetrahydro
pyranyl) ether (236) The 4'-(2-te) of compounds (201) to (229)
(trahydropyranyl)-7-t-butyldimethy
lucilyl ether (237) 4′ and 7 positions of compounds (230) to (232)
hydroxyl group is t-butyldimethylsilyl group and
and/or protected with 2-tetrahydropyranyl group
ether (238) Compounds of (230) to (232) and (237)
The 2nd hydroxyl group of a substance is protected with a trimethylsilyl group
ether (239) Compounds of (230) to (232) and (237)
The hydroxyl group at position 2 of the product is t-butyldimethylsilyl
group-protected ether (240) Compounds of (230) to (232) and (237)
The hydroxyl group at the 2-position of a substance is 2-tetrahydropyranyl
group-protected ether (241) Compounds of (230) to (232) and (237)
The hydroxyl group at the 2-position of a substance is protected with an acetyl group.
Stell (242) Compounds of (230) to (232) and (237)
The 2nd-position hydroxyl group of the product is protected with a propionyl group.
ester (243) Compounds of (230) to (232) and (237)
The hydroxyl group at position 2 of the product is protected with a pivaloyl group.
ester (244) Compounds of (230) to (232) and (237)
The 2nd-position hydroxyl group of a substance is protected with a methanesulfonyl group.
ester (245) Compounds of (230) to (232) and (237)
The hydroxyl group at the 2nd position of a substance is a para-toluenesulfonyl group
ester protected with (246) Compounds of (230) to (232) and (237)
The 2nd-position hydroxyl group of the product is a diphenylphosphonyl group.
protected ester etc., but it is not limited to these.
It's not something you can do. 2, 6, 7 of the present invention represented by the above formula []
-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]oc
The following formula in which X is an oxygen atom among tans: [In the formula, R²,R³are the same or different, hydrogen
Atom, tri(C₁~C₇) hydrocarbon silyl group or
Forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group
represents a group, R^Fouris a hydrogen atom, a methyl group, or
or a vinyl group, R^Fivecontains oxygen atoms
Straight chain or branched chain C₃~C₈alkyl
group, substituted or unsubstituted phenyl group; if substituted
or unsubstituted phenoxy group; substituted or unsubstituted
C₃~C_TenCycloalkyl group; or C₁~C₆Al
Koxy group, optionally substituted phenyl group,
an optionally substituted phenoxy group or a substituted
C may be₃~C_TenSubstituted with cycloalkyl group
Straight chain or branched chain C₁~C_Fivealkyl
represents a group, and n represents 0 or 1. ] The compound represented by and its enantiomer or its enantiomer
6,7-disubstituted, which is a mixture of these in any proportion;
-2-oxo-3-methylenebicyclo [3.3.0]
Octane is the following formula [] [In the formula, R^{twenty one}, and R³¹are the same or different
Ritori (C₁~C₇) hydrocarbon silyl group, or water
Forms an acetal bond with the oxygen atom of the acid group.
represents the group R^Four,R^Five, and n as defined above
It's the same. ] The compound represented by and its enantiomer or its enantiomer
6,7-disubstituted, which is a mixture of these in any proportion;
-2-hydroxy-3-methylenebicyclo
[3.3.0] Oxidize octanes and deprotect if necessary
Manufactured by reaction. Also, 2, 6, 7 of the present invention represented by formula []
-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]oc
Among the tans, X is in the α or β configuration [formula] The following formula [″] [In the formula, R¹is a hydrogen atom, tri(C₁~C₇) carbonization
Hydrogen silyl group, together with the oxygen atom of the hydroxyl group, aceta
group forming a bond, C₂~C₇Acyl group, (C₁~
C_Ten) hydrocarbon sulfonyl group, or di(C₁~
C₆) represents a hydrocarbon phosphoryl group, R²,R³，
R^Four,R^Five, and n are the same as defined above. ] The compound represented by and its enantiomer or its enantiomer
2,6,7-3 which is a mixture of these in any proportion
Substituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octane
The type is the following formula [] [In the formula, R^{twenty one},R³¹,R^Four,R^Five, and n is the above
Same as definition, R⁶¹(C₁~C_Ten)hydrocarbon
Represents a sulfonyl group. ] Compounds represented by and their enantiomers or their
3,6,7-3 which is a mixture of these in any proportion
Substituted-2,3-epoxybicyclo[3.3.0]oc
Tans with alkali metals or alkaline earth metals
By reacting with an anion radical solution, the formula [″]
In R¹produces a compound in which is a hydrogen atom,
The hydroxyl group at the 2-position of the obtained compound was further subjected to a reaction.
However, in some cases, by deprotection reaction,
TeR¹Ga Tori (C₁~C₇) Hydrocarbon silyl group, hydroxyl group
forms an acetal bond with the oxygen atom of the group
Group, (C₂~C₇) acyl group, (C₁~C_Ten) Hydrocarbons
sulfonyl group, or di(C₁~C₆) hydrocarbon phos
A compound is produced that is a phoryl group. Furthermore, 3,6,7- represented by the above formula []
Trisubstituted-2,3-epoxybicyclo[3.3.0]o
The formula for cuttans is as follows [] [In the formula, R^{twenty one},R³¹,R^Four,R^Five, and n is the above
Same as definition. ] The compound represented by and its enantiomer or its enantiomer
3,6,7-3 which is a mixture of these in any proportion
Substituted-bicyclo[3.3.0]-2-octenes with epoxy
Oxylation and then sulfonylation of the hydroxyl group
Manufactured by That is, the relationship between the manufacturing process of the present invention and the compound.
The outline can be summarized as shown in the figure below. [In the figure, R¹,R²,R³,R^Four,R^Five,R⁶, and n
is the same as the above definition. ] The manufacturing method of the present invention will be explained according to the above process diagram.
Ru. In addition, in this patent specification, the chemical represented by the formula
compound and its enantiomer or any fraction thereof
When expressing a mixture by a combination, the compound represented by the formula
Expressed in terms of things. Step 1: Epoxidization 3,6,7-trisubstituted bicarbonate, which is the raw material for this process.
Chlo[3.3.0]-2-octenes are expressed by the above formula []
Represented. In the above formula [], R^{twenty one}and R³¹are the same
It is different from the bird (C₁~C₇) hydrocarbon silyl
acetal bond with the oxygen atom of the group or hydroxyl group.
Represents a group that forms a combination. It takes a bird (C₁~C₇)
With the oxygen atom of the hydrocarbon silyl group or hydroxyl group
As the group forming an acetal bond, the above formula
[] R²Or R³The same group as exemplified in
It can be mentioned as a preferable one. In the above formula [], R^Fouris hydrogen atom, methyl
group or vinyl group, R^Fiveis an oxygen atom
Straight chain or branched chain C that may contain₃~C₈a
Alkyl group; substituted or unsubstituted phenyl group;
substituted or unsubstituted phenoxy group; substituted or
unsubstituted C₃~C_TenCycloalkyl group; or C₁~
C₈Alkoxy group, optionally substituted phenylene group
an optionally substituted phenoxy group, if
C may be substituted with₃~C_Tencycloalky
Straight or branched chain C substituted with a group₁~
C_FiveRepresents an alkyl group, all of which have the above formula []
R of^FivePreferably something similar to the example given in
can be lost. In formula [], n represents 0 or 1. 3,6,7-Mioki represented by such formula []
Bicyclo[3.3.0]-2-octenes are, for example,
, Shibasaki et al., Tetrahedron Letters
(Tetrahedron Letters),twenty five, 5087 (1984)
It is manufactured in the same way as the method, but the manufacturing process is
A simple introduction is shown in the process diagram below. sand
Well, This is the manufacturing process. In step 1 of the method of the present invention, it is represented by the formula []
3,6,7-trisubstituted-bicyclo[3.3.0]-2-o
By 2,3-epoxidizing ctenes,
will be held. Such allyl alcohol-based Epo
Selenium dioxide and tungstic acid are used as oxygenating agents.
or its salts, molybdates, panadium oxide
salt, iron()-acetylacetone complex, or
Hydrogen peroxide or t-butyl in the presence of tungsten salt
Organic peroxides such as hydroperoxide, or
or metachloroperbenzoic acid, perbenzoic acid, monope
Organic peracids such as peroxyphthalic acid and peracetic acid are preferred.
Although it can be expressed as follows, it is represented by the formula
The chemical structure of the oxidized part of the compound is allyl alcohol.
Considering that tungstic acid is
is its salt, molybdate (e.g. hexacarboxylate)
nylmolybdenum, etc.), vanadium oxide () salts
(e.g. vanadyl acetylacetonate), titanium
(e.g. titanium tetraisopropoxide)
etc.) in the presence of t-butyl hydroperoxide
Particularly preferred are . In this process 1, 3, 6, 7 represented by formula []
-trisubstituted-bicyclo[3.3.0]-2-octenes
The epoxidizing agents mentioned above (oxidizing agents and
oxidation catalyst) and an inert organic medium.
It is implemented by making people respond. 3,6,7-trisubstituted-bi represented by formula []
What is the difference between cyclo[3.3.0]-2-octenes and oxidizing agents?
Stoichiometrically, the reaction is equimolar, but usually 3,
6,7-trisubstituted-bicyclo[3.3.0]-2-octe
0.5 to 5.0 times, preferably 0.8 to 5.0 times, per mole of
3.0 times, particularly preferably 1.0 to 2.0 times the molar amount of oxidizing agent.
It is done using Also, if an oxidation catalyst is required, it depends on the type of catalyst.
The amount used varies slightly depending on the situation, but it is usually 0.001 to 1.2 times
A standard oxidation catalyst is used. The reaction temperature depends on the epoxidizing agent (oxidizing agent and
varies greatly depending on the type of oxidation catalyst)
-100°C to 100°C, preferably -78°C to 80°C, especially
A temperature range of -20°C to 50°C is preferably used.
be done. The reaction time also depends on the epoxidizing agent and reaction temperature.
The reaction time varies between -20°C and 50°C for several hours.
It is enough if you understand. The reaction is carried out in the presence of an inert organic medium.
Such inert organic media include, for example, penta
such as hexane, heptane, cyclohexane
saturated hydrocarbons, benzene, toluene, xylene
Aromatic hydrocarbons such as diethyl ether
, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxane
Sietane, diethylene glycol dimethyl ether
ethereal solvents such as methylene chloride, chloride,
Halogenated hydrocarbons such as loform are used.
I can stay. The amount of inert organic medium used is such that the reaction proceeds smoothly.
It is sufficient if there is sufficient amount to
100 times the capacity, preferably 2 to 20 times the capacity is used.
Ru. The reaction solution thus obtained is normally treated.
Post-processing can be carried out according to the method described in the following. For example, Heki
San, pentane, petroleum ether, ethyl ether
Add a sparingly soluble organic solvent to water such as
or alternatively, directly after condensing the reaction mixture under reduced pressure.
Add salt to the organic mixture obtained by
Wash with water, etc., and use anhydrous magnesium sulfate or anhydrous sulfur.
Desiccant such as sodium acid, anhydrous calcium chloride
After drying, the organic medium was removed under reduced pressure to obtain the crude product.
can get. The crude product is optionally purified by column chromatography.
Matography, thin layer chromatography, liquid
Purification by purification methods such as chromatography
You can. Thus, step 1 is represented by the formula []
3,6,7-trisubstituted-bicyclo[3.3.0]-2-o
2,3-epoxides of ctenes are obtained. Step 2: Sulfonylation 3, represented by the formula [] thus obtained,
6,7-trisubstituted-bicyclo[3.3.0]-2-octe
In step 2, the 2,3-epoxide of the
be converted into The sulfonylation reaction itself is a well-known reaction.
3,6,7-trisubstituted-bisi represented by formula []
Chlo[3.3.0]-2-octane 2,3-epoxy
sid in an organic medium in the presence of a basic substance (C₁~
C_Ten) Reacted with hydrocarbon sulfonyl chloride
This will be implemented by The basic substance used in the above reaction is pyri.
gin, 4-(N,N-dimethylamino)-pyridi
triethylamine, tributylamine, triethylamine,
Examples include methylene diamine, etc., and the above epoxy
1.0 to 3.0 times mole per mole of alcohol, preferably
Preferably, it is used in an amount of 1.2 to 1.5 times the mole. In addition, the above
The inert organic medium used in step 1 is used as a vehicle medium.
The body is preferably used. The amount used is the reaction
It is sufficient to have enough amount to make the process proceed smoothly, and usually
1 to 100 times the volume of the raw material compound, preferably 2 to 20
Double capacity is used. Above (C₁~C_Ten)hydrocarbon
As the sulfonyl chloride, for example, methane
Sulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride
Ride, paratoluenesulfonyl chloride, na
Phthalin sulfonic acid chloride, camphorsul
Examples include phonoyl chloride, and the amount used is
1.0 to 1 mole of the above epoxy alcohol
2.0 times molar, preferably 1.1 to 1.5 times molar
Ru. Reaction temperature is -100℃~100℃, preferably -78℃
~80℃, particularly preferably around -50℃~30℃
A range is adopted. Reaction time depends on reaction temperature
Although it varies, it usually takes about several hours to react at -40°C to 25°C.
It is enough to tighten it. Post-reaction post-treatment and product isolation are almost the same as step 1.
It can be implemented similarly and is represented by the above formula [].
3,6,7-trisubstituted-2,3-epoxybisi
Black [3.3.0] octanes can be obtained. Step 3: Alkali metal or alkaline earth metal
Reaction with anion radical solution Step 3 of the method of the present invention is the formula obtained in step 2.
3,6,7-trisubstituted-2,3 represented by []
−Epoxybicyclo[3.3.0]octane
Potash metal or alkaline earth metal anion radical
This is accomplished by reaction with a cal solution. of such alkali metals or alkaline earth metals.
As an alkali metal in an anion radical solution
Examples include lithium, sodium, and potassium.
sodium is particularly preferred;
Calcium is especially an alkaline earth metal.
preferable. such alkali metals or alkaline earths;
The amount of metals used is 3, 6,
7-Trisubstituted-2,3-epoxybicyclo[3.3.0]
1.0 to 20.0 times mole per mole of octane, preferably
It is preferably carried out using 1.2 to 10.0 times the molar amount. Liquid anion is used as a solvent for anion radical solution.
Monia or naphthalene, 1-(N,N-dimethyl
thylamino)-naphthalene with an alkali metal or
Dilutes containing more than the same molar amount as alkaline earth metals
Ethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxy
Ether solvents such as siethane are preferred;
Even if it contains liquid ammonia or naphthalene
Most preferred is tetrahydrofuran. The angel
The dose should be sufficient to allow the reaction to proceed smoothly.
usually 1 to 100 times the volume of the raw material compound, preferably
Preferably, 2 to 20 times the capacity is used. Reaction temperature is -100℃~100℃, preferably -78℃
~50℃, particularly preferably around -20℃~30℃
A range is adopted. Reaction time depends on reaction temperature
Although it varies, it usually reacts within a few hours at 0°C to 30°C.
ends. Post-reaction post-treatment and product isolation are almost the same as step 1.
It can be carried out similarly and is represented by the formula []
6,7-disubstituted-2-hydroxy-3-methylene
nbicyclo [3.3.0] can obtain octanes.
Wear. Step 4: Reaction with hydroxyl group 6,7 represented by the formula [] obtained in step 3
-Disubstituted-2-hydroxy-3-methylenebisic
B [3.3.0] The hydroxyl group at the 2-position of octanes is
Tori (C₁~C₇) hydrocarbon
Lyletherification (e.g. presence of imidazole)
Bottom, Tori (C₁~C₇) hydrocarbon silyl chloride
(method of reacting), acetalization (e.g.
Presence of pyridinium paratoluenesulfonate
Below, method of reacting dihydropyran, etc.)
(C₂~C₇) acylation (e.g., acid in the presence of a base)
Method of reacting anhydrides) (C₁~C_Ten)hydrocarbon
Sulfonylation (e.g., in the presence of a base, hydrocarbon
(method of reacting sulfonyl chloride, etc.),
or di(C₁~C₆) hydrocarbon phosphorylation (e.g.
For example, in the presence of a base, di(C₁~C₆) hydrocarbon
(method of reacting with sphoryl chloride, etc.)
Ru. Also, if necessary, the 3' position of the 7th and 6th position (some
Deprotection of the protected hydroxyl group at the 4′ position)
can be converted into a free hydroxyl group. Removal of the hydroxyl protecting group is performed using an acid
In the case of a group that forms an acetal bond with an elementary atom
Examples include acetic acid, p-toluenesulfonic acid,
Using lysinium salt or cation exchange resin as a catalyst
For example, water, tetrahydrofuran, ethyl ether
tel, dioxane, acetone, acetonitrile, etc.
It is suitably carried out by using as a reaction solvent.
The reaction usually takes place in the temperature range of -78°C to +30°C for 10 minutes to 3
It is held for about a day. In addition, the protecting group is tri(C₁
~C₇) in the case of hydrocarbon silyl groups, e.g. vinegar
acid, tetrabutylammonium fluoride,
Siium fluoride, hydrogen fluoride, pyridine
A reaction solvent as described above in the presence of hydrogen fluoride
at similar temperatures and for similar times. Step 5: Oxidation 6,7 represented by the formula [] obtained in step 3
-Disubstituted-2-hydroxy-3-methylenebisic
B [3.3.0] Octane as an oxidizing agent for alcohol
React, then 7th and 6th positions as needed
Removes the protected hydroxyl group at the 3′ (or 4′) position of
By protecting the free hydroxyl group,
6,7-disubstituted-2-oxy represented by formula []
So-3-methylenebicyclo[3.3.0]octane
It can be done. As an oxidizing agent for such alcohol, man dioxide is used.
cancer, chromic acid, N-halocarboxylic acid amide, acid
2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,
4-benzoquinone, dimethyldisulfoxide, etc.
Among them, manganese dioxide,
Chromic acid (especially pyridinium dichromate), dichromate
Methyl sulfoxide is preferred. of such oxidizing agents.
The amount used is 6,7-disubstituted-2-oxo-3-methy
Renbicyclo [3.3.0] per mole of octanes
0.8 to 20 times, preferably 1.0 to 10 times, particularly preferably
The method is carried out using an oxidizing agent in an amount of 1.2 to 5 times the mole. The reaction temperature varies greatly depending on the oxidizing agent used.
The reaction is carried out at a temperature range of -78°C to 120°C.
Thin layer chroma varies depending on time, oxidant and reaction temperature
This is done while tracking the disappearance of raw materials using methods such as tography.
Now is preferable. Although the reaction is carried out in an organic medium, such
In addition to the media exemplified in step 1, N, N
-Organic media such as dimethylformamide and acetone
The body is also used as appropriate. The amount of organic medium used depends on the amount of raw materials.
1 to 100 times the capacity, preferably 2 to 20 times the capacity.
It will be done. Work-up, separation, purification, and protected hydroxyl groups
Deprotection of can also be carried out in the same manner as described above. Thus, by steps 1 to 5, the formula of the present invention []
2,6,7-trisubstituted-3-methylene represented by
Bicyclo[3.3.0]octanes (represented by formula [′])
2,6,7-trisubstituted-3-methylenebisic
B [3.3.0] Octanes and represented by the formula []
6,7-disubstituted-2-oxo-3-methylenebisi
[3.3.0] containing octanes) is produced. The new compound group thus obtained was initially described.
Isocarbasai is useful as a pharmaceutical agent such as an antithrombotic agent.
Clin, i.e., 9(O)methanol-△⁶⁽⁹⁾〓⁾-P
rostaglandin₁Useful as a new intermediate for
It is. In other words, 6,7- represented by the formula []
Disubstituted-2-hydroxy-3-methylenebicyclo
[3.3.0] Octane is the γ of its allyl alcohol.
reacts with an organolithium compound regioselectively at the
2,6,7-trisubstituted-3-methylene of formula [']
Bicyclo [3.3.0] Octanes (However, R¹is hydrogen
Certain derivatives (excluding atomic ones) are e.g.
Organometallic compounds such as copper compounds and regiospecificity
reacts with the methylene group at the 3-position, and in the formula []
6,7-disubstituted-2-oxo-3-methane represented by
Chirenebicyclo [3.3.0] Octane is Michael
Various Michael donors (e.g. organic copper) can be used as acceptors.
compounds, etc.) to form the aforementioned isocarbacycline.
Phosphorus, i.e. 9(O)methano-△⁶⁽⁹⁾〓⁾−Professional
Staglandin₁can build a skeleton
It is a useful key intermediate. In addition, as can be clearly understood from this manufacturing process, the following
formula〔'〕 [In the formula, R^{twenty one},R³¹,R^Four,R^Five, and n is the above
Same as definition, R⁶is a hydrogen atom or (C₁~
C_Ten) represents a hydrocarbon sulfonyl group. ] The compound represented by and its enantiomer or its enantiomer
3,6,7-3 which is a mixture of these in any proportion
Substituted-2,3-epoxybicyclo[3.3.0]oc
Tans are new compounds and are similar to the above-mentioned isocarbacin.
It is a key compound leading to clin intermediates. In formula [′], R^{twenty one},R³¹,R^Four,R^Five,and
n is the same as defined above, so in the above example
The same ones as shown are preferred. R⁶
is a hydrogen atom or (C₁~C_Ten) hydrocarbon sulfony
This (C₁~C_Ten) hydrocarbon sulfony
The same groups as mentioned above can also be mentioned.
Ru. Also, 3, 6, 7-3 represented by the formula []'
Substituted-2,3-epoxybicyclo[3.3.0]oc
Specific examples of tans are given above as compounds of formula []
Corresponding compounds in appropriate combinations with those shown
Things can be given. Hereinafter, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.
However, the present invention is not limited to these.
stomach. Example 1 (1S, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxymethyl-
6-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyl
Oxy-1-octenyl]-7-t-butyldime
Tylsilyloxybicyclo[3.3.0]-2-octe
(1.0g, 1.97mmol) in benzene (8ml)
Add vanadyl acetylacetonate (10mg) to
Eh, anhydrous t-butyl hydroperoxy in it.
1,2-dichloroethane solution (3.0M) of
ml (3.0 mmol) at room temperature and heated under reflux for 20 minutes.
It flowed. After cooling, concentrate and sift the obtained crude product.
Silica gel column chromatography (silica gel
50g, added to hexane:ethyl acetate=6:1)
(1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E,3S)-
3-t-butyldimethylsilyloxy-1-oc
thenyl]-7-t-butyldimethylsilyloxy
Bicyclo[3,3,0]octane 91.2mg,
1.74 mmol, 88%) was obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.04 (12H, s), 0.85 (21H), 1.0~1.6 (8H,
m), 1.6-2.7 (8H, m), 3, 31 (1H, m),
3.67 (3H, s), 3.4~4.1 (2H, m), 5.15~
5.35 (2H, m). IR (liquid film): 3440, 3000, 1255, 1115, 1060, 1000, 965,
860, 830, 770cm^-1. MS: 525 (M+1), 507 (M-17), 467 (M
−57), 449. Example 2 Obtained in Example 1 (1S, 2RS, 3RS, 5S,
6S,7R)-3-hydroxymethyl-2,3-epo
xy-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethyl
Silyloxy-1-octenyl]-7-t-buty
dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]oc
Tan (801 mg, 1.53 mmol) in 3 ml of methylene chloride
After cooling this solution to -25℃,
Ethylamine (170mg, 1.68mmol) then meth
of sulfonyl chloride (193 mg, 1.68 mmol)
3 ml of methylene chloride solution was added and stirred for 1 hour.
After adding ice water to the reaction solution, ethyl acetate was added and extracted.
After washing the separated organic layer with brine, immerse it in anhydrous sulfur.
Dry with magnesium acid and concentrate to almost pure product
(1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
Sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6
-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilylo
xy-1-octenyl]-7-t-butyldimethy
Lucilyloxybicyclo[3.3.0]octane (917
mg, 1.52 mmol, 99%). NMR (CDCl)₃) δ: 0.04 (12H, s), 0.84 (21H), 1.0~1.7 (8H,
m), 1.7-2.7 (7H, m), 2.94 (3H, s),
3.30 (1H, m), 3.6~4.1 (2H, m), 4.0~4.6
(2H, m), 5.51-5.35 (2H, m). IR (liquid film): 3000, 1735, 1355, 1250, 1175, 1115,
1060, 1000, 960, 830, 770cm^-1. MS: 545 (M-57), 507, 449. Example 3 Obtained in Example 2 (1S, 2RS, 3RS, 5S,
6S,7R)-3-methanesulfonyloxymethyl-
2,3-epoxy-6-[(E,3S)-3-t-b
tildimethylsilyloxy-1-octenyl]-
7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo
[3.3.0] Octane (917mg, 1.52mmol) Tetra
A solution of hydrofuran (3 ml) was added to naphthalene (1.28
g), 10 mmol) and sodium (207 mg, 9 mmol)
in tetrahydrofuran (30 ml) at room temperature for 1 hour.
In addition to the anion radical solution prepared by reacting
The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. 3.0g of salt in the reaction solution
Add ammonium chloride, then add saturated ammonium chloride.
After treatment, add aqueous solution of sodium hydroxide and extract with ethyl acetate.
Remove, wash the organic layer with saline, and dry.
(MgSO_Four) and concentrated to obtain the crude product. this thing
Column chromatography (silica gel 50g,
Hexane:ethyl acetate=19:1) (1S,
2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3-methy
Ren-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethyl
Silyloxy-1-octenyl]-7-t-buty
dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]oc
Tan (605 mg, 1.19 mmol, 78%) was obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.85 (21H), 1.0~3.0 (16H,
m), 3.4-4.5 (3H, m), 4.7-5.1 (2H, m),
5.2-5.35 (2H, m). IR (liquid film): 3350, 3080, 1660, 1255, 1115, 1000, 965,
635, 835, 770cm^-1. MS: 508 (M⁺), 491 (M-17), 451 (M-57). Example 4 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (150mg,
0.295 mmol) in N,N-dimethylformamide
(3 ml) and pyridinium dichromate.
(147mg, 0.39mmol) was added at 0℃ and stirred for 5 hours.
did. After adding water to the reaction solution, it was extracted with hexane.
The organic layer obtained was washed with brine and dried.
(MgSO_Four) and concentrated to give 156 mg of crude product. child
Column chromatography (silica gel)
30g, with hexane:ethyl acetate = 19:1)
(1S, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-3-methylene
-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilicate
[1-octenyl]-7-t-butyldi
Methylsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(120 mg, 0.20 mmol, 68%) was obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.04 (12H, s) 0.86 (21H), 1.0~2.8 (15H,
m), 3.5-4.2 (2H, m), 5, 16 (1H, m),
5.2-5.5 (2H, m), 5,83 (1H, m). IR (liquid film): 1725, 1640, 1255, 1115, 1070, 835, 770cm
^-1. MS: 506 (M⁺), 449 (M-57). Example 5 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (102mg,
0.20 mmol) in 1 ml of N,N-dimethylforma
Triethylsilylchloride is added to this solution.
Ride (45 mg, 0.30 mmol) and imidazole (34
mg, 0.50 mmol) and stirred at room temperature for 3 hours.
Add ice water to the reaction solution, extract with hexane, and obtain
The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and then concentrated.
did. The obtained crude product was subjected to column chromatography.
E (10 g of silica gel, hexane: ethyl acetate =
49:1) (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R) -2
-triethylsilyloxy-3-methylene-6
[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
C-1-octenyl]-7-t-butyldimethyl
Silyloxybicyclo[3.3.0]octane (112
mg, 0.18 mmol, 90%). NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.57 (6H, m), 0.85 (21H),
0.8~3.0 (24H, m), 3.4~4.5 (3H, m), 4.7
~5.1 (2H, m), 5.2 ~ 5.35 (2H, m). IR (liquid concentration): 3080, 1660, 1255, 1115, 1000, 965, 935,
835,770cm^-1. MS: 622 (M⁺), 565 (M-57). Example 6 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (127mg,
Dissolve 0.25 mmol) in 2 ml of methylene chloride and add
dihydropyran (42 mg, 0.50 mmol) in a solution of
Pyridinium paratoluenesulfonate (5mg)
was added and stirred at room temperature for 8 hours. Water and salt in reaction solution
Extraction is performed by adding methylene chloride, and the resulting organic
The layer was washed with brine and dried (MgSO_Four), concentrate,
The obtained crude product was subjected to column chromatography.
(15g of silica gel, hexane: ethyl acetate = 30:
In addition to 1) (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R) -2-
(2-tetrahydropyranyloxy)-3-methylene
-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyl
Ryloxy-1-octenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(130 mg, 0.22 mmol, 88%) was obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.84 (21H), 1.0~3.0 (21H,
m), 3.2-4.5 (5H, m), 4.4-4.7 (1H, m),
4.7-5.1 (2H, m), 5.2-5.35 (2H, m). IR (liquid film): 3080, 1660, 1255, 1115, 1000, 965, 935,
835,770cm^-1. MS: 592 (M⁺), 535 (M-57). Example 7 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (95mg,
0.187mmol) with acetic anhydride (0.5ml) and pyridine
(0.5 ml) was added and stirred at room temperature for 10 hours. with reduced pressure
After concentration, column chromatography (silica gel
20g, with hexane:ethyl acetate = 19:1)
(1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy-3
-methylene-6-[(E,3S)-3-t-butyldi
Methylsilyloxy-1-octenyl]-7-t
-butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (101 mg, 0.184 mmol, 98%) was obtained. NMR (CDCl)₃): 0.05 (12H, s), 0.84 (21H), 1.0~2.8 (15H,
m), 1.95 (3H, s), 3.4-4.1 (3H, m), 4.8
~5.1 (2H, m), 5.2 ~ 5.4 (2H, m). IR (liquid film): 3080, 1740, 1660, 1250, 1235, 1120, 965,
855, 835, 775cm^-1. MS: 550 (M⁺), 493 (M-57), 490. Example 8 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (127mg,
Dissolve 0.25 mmol) in 1 ml of methylene chloride and add
Triethylamine was added after cooling the solution to −25°C.
(38 mg, 0.375 mmol), then methanesulfonyl
loride (43 mg, 0.375 mmol) in 1 ml methylene chloride
The solution was added and stirred for 2 hours. Add ice water to the reaction solution
After addition, ethyl acetate was added to extract and the liquid was separated.
The organic layer was washed with brine and dried (MgSO_Four),concentrated
to obtain a crude product, which was subjected to column chromatography.
E (15 g of silica gel, hexane: ethyl acetate =
30:1) and (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R) -2
-methanesulfonyloxy-3-methylene-6-
[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
C-1-octenyl]-7-t-butyldimethyl
Silyloxybicyclo[3.3.0]octane (123
mg, 0.21 mmol, 84%). NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.85 (21H), 1.0~3.0 (15H,
m), 2.93 (3H, s), 3.4-4.5 (3H, m), 4.7
~5.1 (2H, m), 5.2 ~ 5.35 (2H, m). IR (liquid film): 3080, 1735, 1660, 1355, 1255, 1115,
1000, 960, 830, 770cm^-1. MS: 586 (M⁺), 529 (M-57), 490. Example 9 Obtained in Example 3 in the same manner as in Example 8
(1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3
-methylene-6-[(E,3S)-3-t-butyldi
Methylsilyloxy-1-octenyl]-7-t
-butyldimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]
Paratoluence in octane (178mg, 0.35mmol)
React with sulfonyl chloride (133mg, 0.70mmol)
After post-treatment and column separation (1S, 2RS,
5S, 6S, 7R)-2-paratoluenesulfonylox
C-3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-b
tildimethylsilyloxy-1-octenyl]-
7-t-butyldimethylsilyloxybicyclo
[3.3.0] Octane (179mg, 0.27mmol, 78%)
Obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.85 (21H), 1.0~3.0 (15H,
m), 2.33 (3H, s) 3.4-4.5 (3H, m), 4.7
~5.1 (2H, m), 5.2 ~ 5.35 (2H, m), 7.13
(2H, d, J=9Hz), 7.60 (2H, d, J=
9Hz). IR (liquid film): 3080, 1660, 1600, 1355, 1255, 1175,
1115, 1000, 965, 935, 700cm^-1. MS: 622 (M⁺), 605 (M-57), 507. Example 10 Obtained in Example 3 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-hydroxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-1
-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (102mg,
Dissolve 0.20 mmol) in 1 ml of methylene chloride and add
Diphenylphosphoryl chloride (81
mg, 0.30 mmol) and triethylamine (51 mg,
0.50 mmol) and stirred at room temperature for 18 hours. anti
Add ice water to the reaction solution, extract with ethyl acetate, and separate the layers.
The organic layer was washed with brine and dried (MgSO_Four), dark
The crude product was obtained by column chromatography.
Fiery (silica gel 20g, hexane: ethyl acetate)
=20:1) and (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R) -
2-diphenylphosphoryloxy-3-methylene
-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilicate
[1-octenyl]-7-t-butyldi
Methylsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(104 mg, 0.14 mmol, 70%) was obtained. NMR (CDCl)₃) δ: 0.05 (12H, s), 0.85 (21H), 1.0~3.0 (15H,
m), 3.4-4.5 (3H, m), 4.7-5.1 (2H, m),
5.2-5.35 (2H, m), 7.30 (10H, s). IR (liquid film): 3080, 1660, 1590, 1255, 1190, 1115,
1050, 1000, 965, 935, 835, 770cm^-1. MS: 683 ((M-57), 647, 507. Examples 11-18 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 1. Example 11: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E,3S,
5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5
-Methyl-1-nonenyl]-7-t-butyldime
Tyrsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(90%). Example 12: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E,3S,
5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5
-Methyl-1-nonenyl]-7-t-butyldime
Tyrsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(90%). Example 13: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E,3S)-
3-t-butyldimethylsilyloxy-3-sic
Lopentyl-1-propenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(86%). Example 14: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E,3S)-
3-t-butyldimethylsilyloxy-3-sic
lohexyl-1-propenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(85%). Example 15: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E)-4-
t-Butyldimethylsilyloxy-4-methyl-
1-octenyl]-7-t-butyldimethylsilicate
Ruoxybicyclo[3.3.0]octane (83%). Example 16: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E)-4-
t-Butyldimethylsilyloxy-4-vinyl-
1-octenyl]-7-t-butyldimethylsilicate
Ruoxybicyclo[3.3.0]octane (89%). Example 17: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E)-3-
t-Butyldimethylsilyloxy-3-methyl-
1-octenyl]-7-t-butyldimethylsilicate
Ruoxybicyclo[3.3.0]octane (83%). Example 18: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-hydroxy
dimethyl-2,3-epoxy-6-[(E)-3-
t-Butyldimethylsilyloxy-4,4-dimethyl
thyl-1-octenyl]-7-t-butyldimethy
Lucilyloxybicyclo[3.3.0]octane (91
%). Characteristic spectrometers of these compounds
are listed in Table 1. Examples 19-26 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 2. Example 19 (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E,3S,5R)-3-t-butyldimethylsilyl
Oxy-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (97%). Example 20: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E,3S,5R)-3-t-butyldimethylsilyl
Oxy-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (92%). Example 21: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
C-3-cyclopentyl-1-propenyl]-7
-t-butyldimethylsilyloxybicyclo
[3.3.0] Octane (96%). Example 22: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6
[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
C-3-cyclohexyl-1-propenyl]-7
-t-butyldimethylsilyloxybicyclo
[3.3.0] Octane (93%). Example 23: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E)-4-t-butyldimethylsilyloxy-
4-Methyl-1-octenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(89%). Example 24: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E)-4-t-butyldimethylsilyloxy-
4-vinyl-1-octenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(98%). Example 25: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E)-3-t-butyldimethylsilyloxy-
3-methyl-1-octenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(93%). Example 26: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-3-methane
sulfonyloxymethyl-2,3-epoxy-6-
[(E)-3-t-butyldimethylsilyloxy-
4,4-dimethyl-1-octenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (95%). Characteristic spectrators of these compounds
are listed in Table 2. Examples 27-34 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 3. Example 27 (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E,3S,5R)-3-t
-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1
-nonenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (76%). Example 28: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E,3S,5R)-3-t
-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1
-nonenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (76%). Example 29: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-b
Tyldimethylsilyloxy-3-cyclopentyl
-1-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Lyroxybicyclo[3.3.0]octane (72%). Example 30: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-b
Tyldimethylsilyloxy-3-cyclohexyl
-1-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Lyroxybicyclo[3.3.0]octane (71%). Example 31: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E)-4-t-butyl
Dimethylsilyloxy-4-methyl-1-octe
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo[3.3.0]octane (69%). Example 32: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E)-4-t-butyl
Dimethylsilyloxy-4-vinyl-1-octene
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo[3.3.0]octane (74%). Example 33: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E)-3-t-butyl
Dimethylsilyloxy-3-methyl-1-octe
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo[3.3.0]octane (63%). Example 34: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy
C-3-methylene-6-[(E)-3-t-butyl
dimethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-
octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (70%). Characteristic spectral data of these compounds
are listed in Table 3. Examples 35-42 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 4. Example 35: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E,3S,5R)-3-t-butyl
Tyldimethylsilyl-5-methyl-1-nonene
]-7-t-butyldimethylsilyloxybisil
Black [3.3.0] Octane (62%). Example 36: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E,3S,5S)-3-t-butyl
Tyldimethylsilyloxy-4-methyl-1-no
Nenyl]-7-t-butyldimethylsilyloxy
Bicyclo[3.3.0]octane (71%). Example 37: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-butyl
dimethylsilyloxy-3-cyclopentyl-1
-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (64%). Example 38: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-butyl
dimethylsilyloxy-3-cyclohexyl-1
-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Oxybicyclo[3.3.0]octane (69%). Example 39: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E)-4-t-butyldime
Tyrsilyloxy-4-methyl-1-octeny
]-7-t-butyldimethylsilyloxybisil
Black [3.3.0] Octane (65%). Example 40: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E)-4-t-butyldime
Tyrsilyloxy-4-vinyl-1-octeny
]-7-t-butyldimethylsilyloxybisil
Black [3.3.0] Octane (69%). Example 41: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E)-3-t-butyldime
Tyrsilyloxy-3-methyl-1-octenylate
]-7-t-butyldimethylsilyloxybisil
Black [3.3.0] Octane (63%). Example 42: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-oxo-
3-methylene-6-[(E)-3-t-butyldime
tylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-oc
thenyl]-7-t-butyldimethylsilyloxy
Bicyclo[3.3.0]octane (61%). Characteristic spectral data of these compounds
are listed in Table 4. Examples 43-50 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 7. Example 43: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E,3S,5R)-3-t
-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1
-nonenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (99%). Example 44: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E,3S,5S)-3-t
-butyldimethylsilyloxy-5-methyl-1
-nonenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (99%). Example 45: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-b
Tyldimethylsilyloxy-3-cyclopentyl
-1-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Ryloxybicyclo[3.3.0]octane (98%). Example 46: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E,3S)-3-t-b
Tyldimethylsilyloxy-3-cyclohexyl
-1-propenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Ryloxybicyclo[3.3.0]octane (99%). Example 47: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E)-4-t-butyl
Dimethylsilyloxy-4-methyl-1-octe
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo[3.3.0]octane (97%). Example 48: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E)-4-t-butyl
Dimethylsilyloxy-4-vinyl-1-octene
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (99%). Example 49: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E)-3-t-butyl
Dimethylsilyloxy-3-methyl-1-octe
]-7-t-butyldimethylsilyloxybi
Cyclo [3.3.0] Octane (98%). Example 50: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-acetoxy
C-3-methylene-6-[(E)-3-t-butyl
dimethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-
octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Xibicyclo[3.3.0]octane (96%). The characteristic feature of these compounds is their spectral data.
are listed in Table 5. Examples 51-54 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 8. Example 51: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-methane
sulfonyloxy-3-methylene-6-[(E, 3S,
5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5
-Methyl-1-nonenyl]-7-t-butyldime
Tyrsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(81%). Example 52: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-methane
sulfonyloxy-3-methylene-6-[(E, 3S,
5S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-5
-Methyl-1-nonenyl]-7-t-butyldime
Tyrsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(83%). Example 53: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-methane
sulfonyloxy-3-methylene-6-[(E,3S)
-3-t-butyldimethylsilyloxy-3-silyloxy
Clopentyl-1-propenyl]-7-t-buty
dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]oc
Tan (81%). Example 54: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-methane
sulfonyloxy-3-methylene-6-[(E)-4
-t-butyldimethylsilyloxy-4-methyl
-1-octenyl]-7-t-butyldimethylsilyl
Lyroxybicyclo[3.3.0]octane (79%). Characteristic spectral data of these compounds
are listed in Table 6. Examples 55-58 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 9. Example 55: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R) -2-paratol
Ensulfonyloxy-3-methylene-6-
[(E,3S,5R)-3-t-butyldimethylsilyl
Oxy-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (73%). Example 56: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R) -2-paratol
Ensulfonyloxy-3-methylene-6-
[(E,3S,5S)-3-t-butyldimethylsilyl
Oxy-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (79%). Example 57: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R) -2-paratol
Ensulfonyloxy-3-methylene-6-
[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
C-3-cyclopentyl-1-propenyl]-7
-t-butyldimethylsilyloxybicyclo
[3.3.0] Octane (69%). Example 58: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R) -2-paratol
Ensulfonyloxy-3-methylene-6-
[(E)-4-t-butyldimethylsilyloxy-
4-Methyl-1-octenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(76%). Characteristic spectral data of these compounds
are listed in Table 7. Examples 59-62 The following compound was synthesized in the same manner as in Example 10. Example 59: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-dipheni
phosphoryloxy-3-methylene-6-[(E,
3S,5R)-3-t-butyldimethylsilyloxy
-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(72%). Example 60: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-dipheni
phosphoryloxy-3-methylene-6-[(E,
3S,5S)-3-t-butyldimethylsilyloxy
-5-methyl-1-nonenyl]-7-t-butyl
Dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]octa
(69%). Example 61 (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-dipheni
phosphoryloxy-3-methylene-6-[(E,
3S)-3-t-butyldimethylsilyloxy-3
-cyclopentyl-1-propenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Octane (67%). Example 62: (1S, 2RS, 3RS, 5S, 6S, 7R)-2-dipheni
phosphoryloxy-3-methylene-6-[(E)
-4-tert-butyldimethylsilyloxy-4-methane
thyl-1-octenyl]-7-t-butyldimethy
Lucilyloxybicyclo[3.3.0]octane (83
%). Characteristic spectral data of these compounds
are listed in Table 8. 【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】【table】 Examples 63-66 The following compounds were prepared in the same manner as in Examples 1 to 3.
Synthesized. Example 63 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3
-methylene-6-[(E,3S)-3-(2-tetra
hydropyranyloxy)-1-octenyl]-7-
(2-tetrahydropyranyloxy)bicyclo
[3.3.0] Octane. NMR (CDCl)₃)δ; 0.87 (3H, t), 1.0−3.0 (28H, m), 3.4−
4.5 (7H, m), 4.4-5.1 (4H, m), 5.2-5.35
(2H, m). IR (liquid film); 3350, 3080, 1660, 1255, 1115, 1000, 965,
935, 835, 770cm^-1. MS；448(M⁺), 431 (M-17). Example 64 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3
-methylene-6-[(E,3S)-3-methoxymetho
xy-1-octenyl]-7-methoxymethoxy
Bicyclo [3.3.0] Octane. NMR (CDCl)₃)δ; 0.87 (3H, t), 1.0-3.0 (16H, m), 3.27
(3H, s), 3.33 (3H, s), 3.4−4.5 (3H,
m), 4.43 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.7−
5.1 (2H, m), 5.20-5.35 (2H, m). IR (liquid film); 3360, 3080, 1660, 1260, 1120, 1000, 970,
935, 835, 770cm^-1. MS；368(M⁺), 351 (M-17). Example 65 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3
-methylene-6-[(E,3S,5S)-3-t-butylene
diphenylsilyloxy-5-methyl-1-no
Nenyl]-7-t-butyldiphenylsilyloxy
Sibicyclo [3.3.0] Octane. NMR (CDCl)₃)δ; 0.8-1.0 (21H, s x 2 and t), 1.0-3.0 (16H,
m), 3.4-4.5 (3H, m), 4.7-5.1 (2H, m),
5.2-5.35 (2H, m), 7.0-7.7 (20H, m). IR (liquid film); 3350, 3080, 1660, 1590, 1255, 1115,
1000, 965, 935, 835, 770cm^-1 MS；632(M⁺), 615 (M-17), 575 (M-57). Example 66 (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)-2-hydroxy-3
-methylene-6-[(E,4S)-4-dimethylphene
Nylsilyloxy-4-methyl-1-octeny
]-7-dimethylphenylsilyloxybisic
B [3.3.0] Octane. NMR (CDCl)₃)δ; 0.06 (12H, s), 0.87 (3H, t), 1.12 (3H,
s), 1.0-3.0 (16H, m), 3.4-4.5 (2H,
m), 4.7-5.1 (2H, m), 5.15-1.45 (2H,
m), 7.0-7.6 (10H, m). IR (liquid film); 3350, 3080, 1660, 1590, 1255, 1115,
1000, 965, 935, 835, 770cm^-1. MS；548(M⁺), 531 (M-17). Example 67 In the same manner as in Example 5, t-butyl diphenyl
React with loride (1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-t-butyldiphenylsilyloxy-3-
Methylene-6-[(E,3S)-3-t-butyldime
tylsilyloxy-1-octenyl]-7-t-
Butyldimethylsilyloxybicyclo [3.3.0]
Obtained octane (89%). NMR (CDCl)₃)δ; 0.06 (12H, s), 0.8−0.9 (30H, m), 0.8−
3.0 (15H, m), 3.4-4.5 (3H, m), 4.7-5.2
(2H, m), 5.2-5.35 (2H, m), 7.0-7.6
(10H, m). IR (liquid film); 3080, 1660, 1590, 1255, 1115, 1000, 965,
935, 835, 770cm^-1. MS；746(M⁺), 689 (M-57). Example 68 Methoxymethyl chloride was prepared in the same manner as in Example 6.
N,N-dimethylaniline in methylene chloride
(1S, 2RS, 5S, 6S,
7R)-2-methoxymethoxy-3-methylene-6
-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilylo
xy-1-octenyl]-7-t-butyldimethy
Obtain lucilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(76%). NMR (CDCl)₃)δ; 0.06 (12H, s), 0.85 (21H, m), 1.0−3.0
(15H, m), 3.30 (3H, s), 3.4−4.5 (3H,
m), 4.47 (2H, s), 4.7-5.1 (2H, m), 5.2
−5.35 (2H, m). IR (liquid film); 3080, 1660, 1255, 1115, 1000, 965, 935,
835,770cm^-1. MS；552(M⁺), 495 (M-57). Example 69 In the same manner as in Example 7, benzene was added instead of acetic anhydride.
React using zoyl chloride, (1S, 2RS,
5S, 6S, 7R)-2-benzoyloxy-3-methy
Ren-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethyl
Silyloxy-1-octenyl]-7-t-buty
dimethylsilyloxybicyclo[3.3.0]oc
Got tan (92%). NMR (CDCl)₃)δ; 0.06 (12H, s), 0.87 (21H, m), 1.0−3.0
(15H, m), 3.4-5.2 (5H, m), 5.2-5.35
(2H, m), 7.2-7.6 (3H, m), 7.9-8.2
(2H, m). IR (liquid film); 3080, 1720, 1660, 1600, 1280, 1260,
1120, 1100, 1000, 965, 935, 835, 770cm
^-1. MS；612(M⁺), 555 (M-57). Example 70 Diethylphosphoryl chloride in the same manner as in Example 10.
(1S, 2RS, 5S, 6S, 7R)
-2-diethylphosphoryloxy-3-methylene
-6-[(E,3S)-3-t-butyldimethylsilicate
[1-octenyl]-7-t-butyldi
Methylsilyloxybicyclo[3.3.0]octane
(69%). NMR (CDCl)₃)δ; 0.06 (12H, s), 0.8-0.9 (21H, m), 1.4
(6H, t), 1.0-3.0 (15H, m), 3.4-5.2
(9H, m), 5.2-5.4 (2H, m). IR (liquid film); 3080, 1660, 1255, 1190, 1115, 1050,
1000, 965, 935, 835, 770cm^-1. MS；644(M⁺), 587 (M-57).

Claims

[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R ² and R ³ are the same or different, and are hydrogen atoms, tri(C ₁ to C ₇ ) hydrocarbon silyl groups, or (In the formula, R ⁶ and ^R ⁷ represent a hydrogen atom or a (C ₁ to _{C 4} ) alkyl group, and R ⁷ represents a (C 1 to C ₄ ) alkyl group.
C ₄ ) represents an alkyl group, or R ⁶ and R ⁷ combine to -
-( _CH2 ) _-x (X=3 or 4) is represented as ^R6 - ^R7- . ), R ⁴ represents a hydrogen atom, methyl group, or vinyl group, R ⁵ represents a straight or branched C ₃ -C ₆ alkyl group; C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group , n represents 0 or 1. X represents an oxygen atom or [formula] with α or β configuration, R ¹ is a hydrogen atom, a tri(C ₁ to C ₇ ) hydrocarbon silyl group, the following formula [In the formula, R ⁶ and R ⁷ are as described above. ], a _C2 - _C7 acyl group, a ( _C1 - _C10 ) hydrocarbon sulfonyl group, or a di( _C1 - _C6 ) hydrocarbon phosphoryl group. ] 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes which are a compound represented by the above and its enantiomer or a mixture thereof in any proportion. 2. 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to claim 1, wherein X is an oxygen atom. 3 2,6,7-trisubstituted-3 according to claim 1, wherein X is [Formula] in α or β configuration
- Methylenebicyclo[3.3.0]octanes. 4. 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to claim 3, wherein R ¹ is a hydrogen atom. 5 R ¹ is a tri(C ₁ to C ₇ ) hydrocarbon silyl group or the following formula [In the formula, R ⁶ and R ⁷ are as described above. 2 of claim 3, which is a group represented by ]
6,7-Trisubstituted-3-methylenebicyclo [3.3.0]
Octanes. 6. 2 of claim 3, wherein ^R1 is a _C2 - _C7 acyl group, a ( _C1 - _C10 ) hydrocarbon sulfonyl group, or a di( _C1 - _C6 ) hydrocarbon phosphoryl group, 6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes. 7 ^R2 and ^R3 are the same or different and are a hydrogen atom, a tri( _C1 - _C4 ) alkylsilyl group, or a diphenyl( _C1 - _C4 ) alkylsilyl group. Phenyl di(C ₁ ~
_C4 ) alkylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group,
or (2-methoxyethoxy)methyl group, the 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to any one of claims 1 and 6. 8. The 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is a hydrogen atom. 9. 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to any one of claims 1 to 7, wherein R ₄ is a methyl group. 10 Claim 1 in which R ⁴ is a vinyl group
2,6,7-Trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octanes according to any one of Items 1 to 7. 11 R ⁵ is a butyl group, a pentyl group, a hexyl group,
heptyl group, 2-hexyl group, 2-methyl-2-
2,6,7-trisubstituted-3- according to any one of claims 1 to 10, which is a hexyl group, 2-methylbutyl group, 2-methylpentyl group, cyclopentyl group, or cyclohexyl group. Methylenebicyclo[3.3.0]octane. 12 Claims 1 to 1 in which n is 0
2,6,7-trisubstituted- according to any one of item 1.
3-methylenebicyclo[3.3.0]octane. 13 Claims 1 to 1 in which n is 1
2,6,7-trisubstituted- according to any one of item 1.
3-methylenebicyclo[3.3.0]octane. 14 2,6,7-trisubstituted-3-methylenebicyclo[3.3.0]octane according to any one of claims 1 to 13, which is a compound whose steric structure is represented by the formula [ ] kind.