JPH025746B2

JPH025746B2 -

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Publication number: JPH025746B2
Application number: JP59040505A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tanaka; Atsuo Hasato; Seiji Kurozumi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1984-03-05
Filing date: 1984-03-05
Publication date: 1990-02-05
Also published as: JPS60185761A

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は新規７−チアプロスタグランジンE₁
類およびその製造法に関する。更に詳細には、本
発明は医薬品として有用な新規７−チアプロスタ
グランジンE₁類および２−オルガノチオ−２−
シクロペンテノン類に有機銅化合物を共役付加さ
せ、次いで必要に応じて脱保護および／または加
水分解および／または塩生成反応せしめて該７−
チアプロスタグランジンE₁類を製造する方法に
関するものである。従来技術天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、それ故にそれらの誘導体に関する研
究も数多く行なわれている。天然型プロスタグラ
ンジン類の中でもプロスタグランジンE₁は強い
血小板凝集抑制作用，血管拡張作用等を有し、臨
床への応用が期待されている。天然プロスタグランジン類、特にPGE₁類の最
大の欠点は、経口投与によつて速やかに代謝され
るため経口投与で用いることができず、通常静注
により用いなければならない点にある。従来、天然プロスタグランジン類の骨格を形成
する炭素原子の１個又は２個を硫黄原子で置き換
えた人工プロスタグランジン類の研究も種々行な
われている。例えば、１位の炭素原子を硫黄原子で置換した
骨格を持つ（従つて１位に硫黄原子が存在するの
で1Sを冠して表示される、以下他の位置が硫黄
と置換されたものについても同様に硫黄の置換位
置に相当する番号とＳとを冠して表示する）1S
−プロスタグランジンE₂又はF₂α類（ジヤーナル
オブオルガニツクケミストリー（J.Org.Chem），
40，521（1975）および特開昭53−34747），3S−
11−デオキシプロスタグランジンE₁（テトラヘド
ロンレターズ（Tetrahedron Letters），1975，
765およびジヤーナルオブメデイシナルケミスト
リー（J.Med，Chem.），20，1662（1977）），7S−
プロスタグランジンF₁α類（ジヤーナルオブアメ
リカンケミカルソサイエテイー（J.Amer.Chem.
Soc.），96，6757（1974）），9S−プロスタグラン
ジンE₁類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Lettefs），1974，4267および
4459；テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron
Letters）1976．4793およびヘテロサイクルズ
（Heterocycles），６，1097（1977）），11S−プロ
スタグランジンE₁又はF₁α類（テトラヘドロンレ
ターズ（Tetrahedron Letters），1975，1165），
13S−プロスタグランジンＥ又はＦ類（USP，
4080，458（1978）），および15S−プロスタグラン
ジンE₂類（テトラヘドロンレターズ
（Tetrahedron Letters），1977，1629）等が知ら
れている。発明の目的本発明者らは先に７−チアプロスタグランジン
E₁誘導体類の合成に成功し、別途報告したが、
今回、前記７−チアプロスタグランジンE₁誘導
体類の新規な類縁化合物に関して鋭意研究した結
果、新規な15−デオキシ−16−ヒドロキシ−７−
チアプロスタグランジンE₁類の合成に成功し、
本発明に到達したものである。発明の構成及び作用効果本発明では、下記式〔〕〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
C₃〜C₁₀シクロアルキル基、フエニル置換（C₁〜
C₂）アルキル基、または一当量のカチオンを表
わし、R²，R³は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する
基を表わし、R⁴は水素原子、メチル基、または
ビニル基を表わし、R⁵は直鎖もしくは分岐鎖C₃
〜C₈アルキル基、C₃〜C₁₀シクロアルキル基、ま
たはC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている
直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、
表示〓はエチレン基またはビニレン基を表わす。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である７−チアプロス
タグランジンE₁類が提供される。 R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、C₃〜C₁₀
シクロアルキル基、フエニル置換（C₁〜C₂）ア
ルキル基，または一当量のカチオンを表わす。 C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状または
分岐状のものを挙げることができる。C₃〜C₁₀シ
クロアルキル基としては、飽和または不飽和の
C₃〜C₁₀、好ましくはC₅〜C₆、特に好ましくはC₆
の基、例えばシクロプロピル，シクロペンチル，
シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプ
チル，シクロオクチル，シクロデシル等を挙げる
ことができる。フエニル置換（C₁〜C₂）アルキル基としては、
ベンジル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙
げられる。一当量のカチオンとしては、例えばNH₄ ⁺，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピベリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na⁺，K⁺などのアルカ
リ金属カチオン；1/2Ca²⁺，1/2Mg²⁺，1/2Zn²⁺，
1/3Al³⁺などの２価もしくは３価の金属カチオン
等を挙げることができる。 R¹としては、水素原子，C₁〜C₁₀アルキル基ま
たは一当量のカチオンが好ましい。 R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリルま
たはトリベンジルシリル基等を好ましいものとし
て挙げることができる。水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基を挙げ
ることができる。これらのうち、２−テトラヒド
ロピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，
（２−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔３，
１，０〕ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 R²またはR³としては、これらのうち水素原子，
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基，ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，または
６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビ
シクロ〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基が好ま
しい。上記式〔〕においてR⁴は水素原子，メチル
基またはビニル基を表わす。上記式〔〕においてR⁵は直鎖もしくは分岐
鎖C₃〜C₆アルキル基、C₃〜C₁₀シクロアルキル
基、またはC₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換され
ている直鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基を
表わす。直鎖もしくは分岐鎖C₃〜C₈アルキル基として
は、プロピル，ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，オクチル，１−メチル−１−ブチル，２
−メチルヘキシル，２−メチル−２ヘキシル，２
−ヘキシル，１，１−ジメチルペンチル基、好ま
しくはブチル，ペンチル，ヘキシル，（Ｒ）−もし
くは（Ｓ）−メチルヘキシル，２−ヘキシル，１
−メチル−１−ブチル基、特に好ましくはブチル
基をあげることができる。 C₃〜C₁₀シクロアルキル基としては、飽和また
は不飽和のC₃〜C₁₀、好ましくはC₄〜C₇、特に好
ましくはC₅，C₆のシクロアルキル基、例えばシ
クロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ル，シクロヘキセニル，シクロヘプチル，シクロ
オクチル，シクロデシル基等を挙げることができ
る。 C₃〜C₁₀シクロアルキル基で置換されている直
鎖もしくは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基のうちでC₃
〜C₁₀シクロアルキル基としても前記のものをそ
のまま好適にあげることができ、直鎖もしくは分
枝鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル，エチル，
プロピル，iso−プロピル，ブチル，iso−ブチ
ル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル基など
をあげることができ、置換基はその任意の位置に
結合していてもよい。また上記式〔〕で表わされる化合物において
シクロペンタノン環上に結合している置換基の立
体配置は天然のプロスタグランジンE₁と同一な
立体配置を有しているために特に有用な立体異性
体であるが、本発明ではその鏡像体である下記式
〔〕ent 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵および表示〓は
前記定義に同じである。〕で表わされる立体異性体あるいはそれらの任意の
割合の混合物をも含むものである。またOR³，
R⁴およびR⁵が置換している炭素は不斉炭素であ
るために２種類の光学異性体が存在するがいずれ
の光学異性体でもあるいはそれらの任意の割合の
混合物をも含むものである。本発明により提供される上記式〔〕で代表さ
れる新規７−チアプロスタグランジンE₁類の好
ましい具体例としては下記に示した化合物をあげ
ることができる。 01 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−７−チアプ
ロスタグランジンE₁ 02 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−18−オキサ
−７−チアプロスタグランジンE₁ 03 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−７−チアプロス
タグランジンE₁ 04 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−７−チアプロスタグランジンE₁ 05 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−７−チアプロスタグランジンE₁ 06 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−７−
チアプロスタグランジンE₁ 07 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−７−
チアプロスタグランジンE₁ 08 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−７−チアプロスタグランジンE₁ 09 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル
−18−オキサ−７−チアプロスタグランジン
E₁ 10 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−メチル−７
−チアプロスタグランジンE₁ 11 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，20−ジ
メチル−７−チアプロスタグランジンE₁ 12 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16，17，20
−トリメチル−７−チアプロスタグランジン
E₁ 13 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
メチル−７−チアプロスタグランジンE₁ 14 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
メチル−７−チアプロスタグランジンE₁ 15 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−７−チアプロスタグランジンE₁ 16 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニル
−18−オキサ−７−チアプロスタグランジン
E₁ 17 18，19，20−トリノル−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−17−フエノキシ−16−ビニル−７
−チアプロスタグランジンE₁ 18 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチル
−16−ビニル−７−チアプロスタグランジン
E₁ 19 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−ジ
メチル−16−ビニル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ 20 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロペンチル−16−
ビニル−７−チアプロスタグランジンE₁ 21 17，18，19，20−テトラノル−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−シクロヘキシル−16−
ビニル−７−チアプロスタグランジンE₁ 22 15−デオキシ−２，３−デヒドロ−16−ヒド
ロキシ−７−チアプロスタグランジンE₁ 23 15−デオキシ−２，３−デヒドロ−16−ヒド
ロキシ−16−メチル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ 24 15−デオキシ−２，３−デヒドロ−16−ヒド
ロキシ−16−ビニル−７−チアプロスタグラン
ジンE₁ 25 01〜24の化合物の鏡像体 26 01〜25の化合物のメチルエステル 27 01〜25の化合物のエチルエステル 28 01〜25の化合物のナトリウム塩 29 01〜27の化合物の水酸基（11位と16位）がｔ
−ブチルジメチルシリル基および／または２−
テトラヒドロピラニル基で保護されたエーテル
類などを挙げることができるが、これらに限定され
るものではない。また01）〜29）の化合物の16位
の光学異性体およびこれらすべての鏡像体もあわ
せて挙げられる。上記式〔〕で表わされる本発明の新規７−チ
アプロスタグランジンE₁類は下記式〔〕〔式中、R¹¹はC₁〜C₁₀アルキル基、C₃〜C₁₀シ
クロアルキル基、またはフエニル置換（C₁〜C₂）
アルキル基を表わし、R²¹はトリ（C₁〜C₇）炭化
水素シリル基または水酸基の酸素原子とともにア
セタール結合を形成する基を表わし、表示〓は前
記定義に同じである。〕で表わされる２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類またはその鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物を下記式〔〕〔式中、R³¹はトリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル
基または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表わし、R⁴，R⁵は前記定義に
同じである。〕で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CuQ …〔〕〔式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フエニ
ルチオ基または１−ペンチン基を表わす。〕で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、必要に応じて脱保護お
よび／または加水分解および／または塩生成反応
に付すことにより下記式〔〕〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵および表示〓は
前記定義に同じである。〕で表わされる化合物、およびその鏡像体あるいは
それらの任意の割合の混合物である新規７−チア
プロスタグランジンE₁類を製造することができ
る。本発明の７−チアプロスタグランジンE₁類の
内、表示〓がエチレン基である誘導体の合成経路
を、その原料化合物である２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノン類の合成経路も含めて図示す
ると次のようになる。、、、、、（R¹¹，R²¹，R³¹，R⁴，R⁵およびＱは前記定
義に同じである。〕表示〓がビニレン基である誘導体は以下のように
して製造することができる。、、、、〔R¹¹，R²¹.R³¹，R⁴，R⁵およびＱは前記定義
に同じである。〕本発明方法の特徴の１つは、出発原料としてdl
体を用いると、途中の中間体は上記に図示した化
合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に
合成経路を進んで行き、前記式（）あるいは前
記式（）のいずれか一方が光学活性ならば適当
な段階において分離することにより各々の立体異
性体を純品として単離することができることにあ
る。式〔〕の有機リチウム化合物におけるR³¹
は、R²¹と同様に、R³の定義からから水素原子を
除いたものである。式〔〕の銅化合物における
Ｑは、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子；
シアノ基，フエニルチオ基，または１−ペンチン
基を表わす。式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには例えば文献
G.H.Posner，Organic Reaction，vol.19，１
（1972），Tetrahedron Lett.，21，1247（1980）
などが参考とされる。本発明方法では有機銅化合物とともに、三価の
有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイ
ン（例えば、トリエチルホスフイン，トリブチル
ホスフインなど），トリアルキルホスフアイト
（例えば、トリメチルホスフアイト，トリエチル
ホスフアイト，トリイソプロピルホスフアイト、
トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど），ヘキサメ
チルホスホラストリアミド、あるいはトリフエニ
ルホスフインなどを用いると本共役付加反応が円
滑に進行するが、特にトリブチルホスフイン，ヘ
キサメチルホスホラストリアミドが好適に用いら
れる。本発明方法は前記式〔〕で代表される２−オ
ルガノチオ−２−シクロペンテノン類を、前記式
〔〕で代表される有機銅化合物と、三価の有機
リン化合物および非プロトン性不活性有機媒体の
存在下に反応せしめることにより行なわれる。２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類と
該有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応
を行なうが、通常、２−オルガノチオ−２−シク
ロペンテノン類１モルに対し、0.5〜5.0倍、好ま
しくは0.8〜2.0倍、特に好ましくは1.0〜1.5モル
倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。反応温度は−100℃〜50℃、特に好ましくは−
78℃〜０℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−20
℃にて約１時間反応せしめれば充分である。反応は有機媒体の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。かかる非プロトン性不活性有機媒体としては、
例えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタン，シクロ
ヘキサンの如き飽和炭化水素類、ベンゼン，トル
エン，キシレンの如き芳香族炭化水素類、ジエチ
ヲエーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサン，
ジメトキシエタン，ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルの如きエーテル系溶媒、その他ヘキサ
メチルホスホリツクトリアミド（HMP），Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド（DMAC），ジメチルスルホ
キシド，スルホラン，Ｎ−メチルピロリドンの如
きいわゆる非プロトン性極性溶媒等があげられ、
二種以上の溶媒の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機
媒体としては、有機銅化合物を製造するに用いら
れた不活性媒体を、そのまま用いることもでき
る。すなわち、この場合、有機銅化合物を製造し
た反応系内に該２−オルガノチオ−２−シクロペ
ンテノン類を添加せしめて反応を行なえばよい。
有機媒体の使用量は反応を円滑に進行させるに十
分な量があれば良く、通常は原料の１〜100倍容
量、好ましくは２〜20倍容量が用いられる。三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前記し
た調製時に存在せしめておくこともでき、その系
内に２−オルガノチオ−２−シクロペンテノンを
加えて反応を実施することもできる。かくして、前記式〔〕で表わされる化合物の
うち、その水酸基が保護され、かつ、その１位の
カルボン酸のエステル体が得られる。本発明の製
造法は立体特異的に進行する反応を用いているた
めに上記式〔〕で表わされる立体配置を持つ出
発原料からは前記式〔〕で表わされる立体配置
を持つ化合物が得られ、上記式〔〕の鏡像体か
らは前記式〔〕entで表わされる前記式〔〕
の鏡像体が得られることになる。反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。さらにここで得られた水酸基が保護され、かつ
その１位のカルボン酸がエステル体である化合物
は、次いで必要に応じて脱保護，加水分解、ある
いは塩生成反応に付すことができる。水酸基の保護基（R²¹および／またはR³¹）の
除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，
ｐ−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽
イオン交換樹脂等を触媒とし、例えば、水，テト
ラヒドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，
アセトン，アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−78℃〜
＋50℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれ
る。また、保護基がトリ（C₁〜C₇）炭化水素シ
リル基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルア
ンモニウムフルオライド，セシウムフルオライ
ド，フツ化水素酸，フツ化水素−ピリジン等を触
媒とし、上記した反応溶媒中で同様の温度で同程
度の時間実施される。カルボキシル基の保護基（R¹¹）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ，エステラー
ゼ等の酵素を用い、水又は水を含む溶媒中で−10
℃〜＋60℃の温度範囲で10分〜24時間程度行なわ
れる。本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。以上の方法により製造される前記式〔〕で代
表される新規７−チアプロスタグランジンE₁類
においてR²，R³が水素原子である下記式〔′〕〔式中、R¹，R⁴，R⁵および表示〓は前記定義
に同じである。〕で表わされる化合物およびその鏡像体あるいはそ
れらの任意の割合の混合物である７−チアプロス
タグランジンE₁類は興味ある生理活性を有して
おり十二指腸潰瘍，胃潰瘍などの消化器疾患；肝
炎，劇症肝炎，脂肪肝，肝性昏睡，肝臓肥大，肝
硬変などの肝臓疾患；膵炎などの膵臓疾患，糖尿
病腎症，急性腎不全，膀胱炎，尿道炎などの泌尿
器疾患；肺炎，気管炎などの呼吸器疾患；内分泌
疾患，免疫疾患およびアルコール中毒，四塩化炭
素中毒などの中毒症状ならびに血圧降下などの各
種疾患の予防および／または治療に用いることが
できる。本発明方法により得られる化合物の具体的な薬
効評価結果の一例を示すと、例えば（16RS）−15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−７−
チアプロスタグランジンE₁メチルエステル（実
施例４の化合物）はインドメサシン潰瘍モデルに
おいてED₅₀値が58μｇ／Kg（ラツト，p.o.）とい
う強い抗潰瘍作用を示した。以下本発明を実施例により更に詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ dl−（Ｅ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ−１−ヨード−１−オクテン（1.77ｇ，
4.8mmol）をエーテル（10ml）に溶かし−78℃に
冷却した後、ｔ−ブチルリチウム（2.0M，4.8
ml，9.6mmol）を添加し、−78℃で２時間撹拌し
た。フエニルチオ銅（）（828mg，4.8mmol）と
ヘキサメチルホスホルトリアミド（1.56ｇ，
9.6mmol）のエーテル（４ml）溶液をこの反応混
合物に添加し、−78℃で１時間撹拌した。次いで
（4R）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−
２−（５−メトキシカルボニルペンチルチオ）−２
−シクロペンテノン（1.49ｇ，4.0mmol）のテト
ラヒドロフラン（70ml）溶液を加え−78℃で15
分，−40℃で45分間撹拌した。反応混合物にアセテート緩衝液を加え、有機物
をヘキサン（150ml×３）で抽出し、分離された
有機層を食塩水洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過後濃縮して2.44ｇの粗生成物
を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付
して目的とする（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ
−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−７−チアプロスタグランジン
E₁メチルエステル（2.23ｇ，3.63mmol，91％）
を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.06（12，ｓ）0.87（21H），1.1〜1.9（12H，ｍ），
1.9〜3.1（10H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.27〜4.4
（2H，ｍ），5.1〜5.7（2H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 1740，1195，1165，960，830，770。質量分析（FD−MS）；614（M⁺）実施例２実施例１で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ−７−チアプロスタグラン
ジンE₁メチルエステル（1.20ｇ，1.95mmol）を
アセトニトリル（60ml）に溶かし、47％フツ化水
素酸（１ml）を加えて室温で１時間撹拌した。反
応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和
し、酢酸エチル（200ml×３）で抽出後、分離し
た有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後に濃縮して750mgの粗生成物を得た。
この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）に付して
目的とする（16RS）−15−デオキシ−７−チアプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル（680mg，
1.76mmol，90％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜1.7（12H，ｍ），2.0〜3.1
（12H.m），3.61（3H，ｓ），３，２〜4.5（2H，
ｍ），5.4〜5.75（2H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3400，1740，1260，845，730。質量分析（FD−MS）；386（M⁺）。高分解能質量分析；分析値 386，2102 計算値 386，2124（C₂₀H₃₄O₅S）実施例３乾燥エーテル（５ml）を−78℃に冷却した後、
ｔ−ブチルリチウム溶液（1.9M，2.3ml，
4.4mmo）を加えた。−78℃で撹拌しながらdl−
（Ｅ）−４−トリメチルシリルオキシ−４−メチル
−１−ヨード−１−オクテン（749mg，2.2mmol）
の乾燥エーテル（５ml）溶液を−78℃に冷却して
加え、−78℃で1.5時間撹拌した。フエニルチオ銅
（）（380mg，2.2mmol）にヘキサメチルホスホ
ラトリアミド（1.0ml，5.5mmol）を加え、１時
間撹拌した。乾燥テトラヒドロフラン（５ml）を
加え、−78℃に冷却して上記反応液へ加えた。−78
℃で15分間撹拌後、（4R）−４−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ−２−（５−メトキシカルボニ
ルペンチルチオ）−２−シクロペンテノン（745
mg，2.0mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（20
ml）溶液を−78℃に冷却して加え、−78℃で30分
間，−40℃で１時間撹拌した、反応液をPH４のア
セテート緩衝液（70ml）上に注ぎ込み、15分間撹
拌した。ヘキサン（50ml）を加え、セライト過
し、液を分離した。水層を２度ヘキサンで抽出
し、有機層を合わせ、アンモニア水を含んだ飽和
塩化アンモニウム水溶液で１度、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液で２度，飽和食塩水で２度洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過濃縮
後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シク
ロヘキサン：酢酸エチル＝20：１）に供して
（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−16−トリメチルシリルオキシ−16−メ
チル−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル（904mg，1.54mmol，77％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.0〜0.2（15H，ｍ），0.88（9H，ｓ），0.7〜1.0
（3H，ｍ），1.18（3H，ｓ），1.1〜2.0（12H，
ｍ），2.0〜3.1（10H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8
〜4.2（1H，ｍ），5.2〜6.0（2H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 1743，1248，835，773。質量分析（FD−MS）；586（M⁺）。実施例４実施例３で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−トリメチル
シリルオキシ−16−メチル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル（800mg，1.36mmol）
をアセトニトリル（10ml）に溶かし、ピリジン
（１ml）とフツ化水素．ピリジン（２ml）を加え
て室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（70ml）上に注ぎ込み、
酢酸エチルで抽出した。水層を２度酢酸エチルで
抽出後、有機層を合わせ1N塩酸，飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液，飽和食塩水の順に洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。過濃縮後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝２：２：0.04）に
供して目的とする（16RS）−15−デオキシ−16−
ヒドロキシ−16−メチル−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（480mg，1.20mmol，88
％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.88（3H，ｔ），1.14（3H，ｓ），1.0〜1.9（12H，
ｍ），2.0〜3.4（11H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.6
〜4.5（2H，ｍ），5.2〜6.0（2H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3420，1738。質量分析（FD−MS）；400（M⁺）。実施例５実施例４で得られた（16RS）−15−デオキシ−
16−ヒドロキシ−16−メチル−７−チアプロスタ
グランジンE₁メチルエステル（400mg，1.0mmol）
をアセトン（４ml）に溶かし、PH８のリン酸緩衝
液（40ml）を加えた後、豚肝臓エステラーゼ（シ
グマ社製，No.Ｅ−3128，PH８，0.4ml）を加えて
室温で24時間撹拌した。反応終了後、0.1N塩酸
でPH４に酸性化し、水層を硫酸アンモニウムで飽
和した後に酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して粗生
成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フイー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，0.1％
酢酸）にかけて精製して（16RS）−15−デオキシ
−16−ヒドロキシ−16−メチル−７−チアプロス
タグランジンE₁（340mg，0.88mmol，88％）を単
離した。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.86（3H，ｔ），1.13（3H，ｓ），1.0〜1.9（12H，
ｍ），2.0〜3.4（11H.m），3.6〜4.5（2H，ｍ），
5.2〜6.0（2H，ｍ），6.23（1H，bs）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3400，1740，1710。実施例６実施例１と同様の方法によりdl−（Ｅ）−４−ト
リメチルシリルオキシ−４−ビニル−１−ヨード
−１−オクテン（1.79ｇ，5.25mmol），ｔ−ブチ
ルリチウム（1.9M，5.5ml，10.5mmol），フエニ
ルチオ銅（906mg，5.25mmol），（4R）−４−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−（５−メトキ
シカルボニルペンチルチオ）−２−シクロペンテ
ノン（1.86ｇ，5.0mmol）を同じ手順で反応させ
た。同様の後処理、カラム分離によつて目的とす
る（16RS）−15−デオキシ−11−ｔ−ブチルジメ
チルシリル−16−トリメチルシリルオキシ−16−
ビニル−７−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル（2.72ｇ，4.65mmol，93％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.04（6H，ｓ），0.09（9H，ｓ），0.85（12H），
1.1〜1.9（12H.m），1.9〜3.1（10H，ｍ），3.63
（3H，ｓ），３，８〜4.2（1H，ｍ），4.8〜5.6
（5H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3080，1740，1250，835，775。質量分析（FD−MS）；586（M⁺）実施例７実施例６で得られた（16RS）−15−デオキシ−
11−ｔ−ブチルジメチルシリル−16−トリメチル
シリルオキシ−16−ビニル−７−チアプロスタグ
ランジンE₁メチルエステル（1.76ｇ，3.0mmol）
を実施例４と同様の方法により反応させ、後処
理、カラム分離により（16RS）−15−デオキシ−
16−ヒドロキシ−16−ビニル−７−チアプロスタ
グランジンE₁メチルエステル（1.04ｇ，
2.61mmol，87％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜1.7（12H，ｍ），2.0〜3.1
（12H.m），3.60（3H，ｓ），３，８〜4.4（1H，
ｍ），4.8〜5.7（5H，ｍ）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3400，3080，1740，1160，1080，970，730。質量分析（FD−MS）；400（M⁺）。実施例８実施例１と同様の方法によりdl−（Ｅ）−４−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−１−ヨード−１
−オクテン（1.77ｇ，4.8mmol），ｔ−ブチルリ
チウム（2.0M，4.8ml，9.6mmol），フエニルチオ
銅（828mg，4.8mmol）（4R）−４−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ−２−（５−メトキシカルボ
ニル−４（Ｅ）ペンテニルチオ）−２−シクロペン
テノン（1.48ｇ，4.0mmol）を同じ手順で反応さ
せた。同様の後処理、カラム分離によつて目的と
する（16RS）−15−デオキシ−２，３−デヒドロ
−11−ｔ−ブチルジメチルシリル、16−ｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−７−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル（2.18ｇ，3.56mmol，
89％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.03（12H，ｓ），0.85（21H），0.8〜2.0（8H，
ｍ），2.0〜3.1（10H，ｍ），3.65（3H，ｓ），3.3
〜4.4（2H，ｍ），5.1〜5.7（2H，ｍ），5.80（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），6.85（1H，，dt，Ｊ＝16と６
Hz）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 1730，1660，1260，1110，840，780。質量分析（FD−MS）；612（M⁺）。実施例９実施例８で得られた（16RS）−15−デオキシ−
２，３−ジヒドロ−11−ｔ−ブチルジメチルシリ
ル−16−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７−
チアプロスタグランジンE₁メチルエステル
（1.84g，3.0mmol）を実施例４と同様の方法によ
り反応させ、後処理、カラム分離により（16RS）
−15−デオキシ−２，３−デヒドロ−16−ヒドロ
キシ−７−チアプロスタグランジンE₁メチルエ
ステル（956mg，2.49mmol，83％）を得た。核磁気共鳴吸収（CDCl₃，δ（ppm））； 0.87（3H），1.0〜2.8（20H），3.65（3H，ｓ），3.3
〜4.4（2H，ｍ），5.1〜5.7（2H，ｍ），5.82（1H，
ｄ，Ｊ＝16Hz），6.87（1H，dt，Ｊ＝16と６
Hz）。赤外吸収スペクトル（液膜，cm^-1）； 3420，1740，1720，1660，1270，1080，975，
730。質量分析（FD−MS）；384（M⁺）実施例 10 下記被験化合物ＡおよびＢについて、抗潰瘍作
用、およびin vitro血小板凝集阻止作用を測定し
た。結果を第１表に示す。各作用の測定法は下記の通りである。抗潰瘍作用インドメサシンによるラツトの潰瘍形成阻害作
用を調べた。７週令のウイスター系雄性ラツト（体重220ｇ）
を、24時間、水を与える以外は絶食させて実験に
供した。被験化合物は、0.9％の食塩を含むリン酸緩衝
液（PH7.4）に溶解して、経口的に投与した。投
与30分後、インドメサシンを、20mg／Kgの投与量
で経口投与した。インドメサシン投与５時間後
に、ラツトを殺し、胃体部の潰瘍形成を実体顕微
鏡下に潰瘍形成部分の長さの測定を行うことによ
り測定して、被験化合物の潰瘍形成抑制率を算出
し、ED₅₀の値を求めた。 in vitro血小板凝集阻止作用被験化合物のin vitro血小板凝集阻害作用を兎
を用いて検定した。すなわち、体重2.5〜3.5Kgの
日本在来白色雄性家兎の耳静脈より3.8％クエン
酸三ナトリウム溶液１に対して血液９の割合で採
血し、1000rpm10分遠心分離後上層部をPRP（富
血小板血漿）として取に分けた。下層部はさらに
2800rpm10分間遠心分離し二層に分かれる上層部
をPPP（乏血小板血漿）として取り分けた。血小
板数は６〜７×10³μlにPPPで希釈調整した。調
整後のPRP250μlを加えて37℃で２分間プレイン
キユーベーシヨンした後ADP10μM（フアイナル）
を添加してアグリゴメータで透過度の変化を記録
した。なお、被験化合物はエタノールに10mg／mlとな
るように溶解した。そしてその活性を測定する時には、リン酸緩衝
液（PH7.4）を希釈して用いた。また緩衝液で希
釈後０℃で４時間放置して同様にして活性を測定
した。凝集阻害率は下記式にて求めた。阻害率（％）＝（１−Ｔ／T₀）×100 T₀：（リン酸緩衝液添加系）の透過度Ｔ：被験化合物添加系の透過度阻害率が50％を越す被験化合物の最低濃度をIC₅₀
値として示した。、【表】 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Technical Field The present invention provides novel 7-thiaprostaglandin E ₁
and its manufacturing method. More specifically, the present invention provides novel 7-thiaprostaglandin E class ₁ and 2-organothio-2-
The 7-
The present invention relates to a method for producing thiaprostaglandin E type ₁ . Prior Art Natural prostaglandins are known as local hormones with high biological and pharmacological activity, and therefore many studies have been conducted on their derivatives. Among natural prostaglandins, prostaglandin E ₁ has strong platelet aggregation inhibitory and vasodilatory effects, and is expected to have clinical application. The biggest drawback of natural prostaglandins, especially PGE ₁ , is that they cannot be used orally because they are rapidly metabolized upon oral administration, and they usually have to be administered intravenously. Conventionally, various studies have been conducted on artificial prostaglandins in which one or two carbon atoms forming the skeleton of natural prostaglandins are replaced with sulfur atoms. For example, it has a skeleton in which the carbon atom at the 1st position is replaced with a sulfur atom (therefore, there is a sulfur atom at the 1st position, so it will be displayed with the prefix 1S. Below, structures in which other positions are substituted with sulfur will also be referred to). Similarly, the number corresponding to the sulfur substitution position is prefixed with S) 1S
- Prostaglandin E ₂ or F ₂ α (J.Org.Chem),
40, 521 (1975) and JP-A-53-34747), 3S-
11-deoxyprostaglandin E ₁ (Tetrahedron Letters, 1975 ,
765 and Journal of Medicinal Chemistry (J.Med, Chem.), 20 , 1662 (1977)), 7S-
Prostaglandin F ₁ α (J.Amer.Chem.
Soc.), 96 , 6757 (1974)), 9S-Prostaglandin E class ₁ (Tetrahedron Lettefs, 1974 , 4267 and
4459; Tetrahedron Letters
Letters) 1976 . 4793 and Heterocycles, 6, 1097 (1977)), 11S-prostaglandin E ₁ or F ₁ α (Tetrahedron Letters, 1975 , 1165),
13S-Prostaglandin E or F (USP,
4080, 458 (1978)), and 15S-prostaglandin E ₂ (Tetrahedron Letters, 1977 , 1629). Purpose of the Invention The present inventors have previously discovered that 7-thiaprostaglandin
We succeeded in synthesizing E ₁ derivatives and reported them separately.
This time, as a result of intensive research on new analogues of the 7-thiaprostaglandin E ₁ derivatives, we found that a new 15-deoxy-16-hydroxy-7-
Successfully synthesized thiaprostaglandin E type ₁ ,
This has led to the present invention. Structure and effects of the invention In the present invention, the following formula [] [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
_C3 ~ _C10 cycloalkyl group, phenyl substituted (C1 _~
C ₂ ) represents an alkyl group or a one-equivalent cation, R ² and R ³ are the same or different, and a hydrogen atom,
Represents a tri(C ₁ - _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom, methyl group, or vinyl group, and R ⁵ represents a linear or branched Chain C ₃
~ represents a _C8 alkyl group, a _C3 to _C10 _cycloalkyl group, or a straight or branched C1 to _C5 alkyl group substituted with a _C3 to _C10 cycloalkyl group;
The symbol 〓 represents an ethylene group or a vinylene group. ] 7-Thiaprostaglandin E ₁ class is provided, which is a compound represented by the above, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. ^R1 is a hydrogen atom, _C1 to _C10 alkyl group, _C3 to _C10
Represents a cycloalkyl group, a phenyl-substituted ( _C1 - _C2 ) alkyl group, or a monoequivalent cation. Examples of C ₁ to _{C 10} alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n
Examples include linear or branched ones such as -butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, and n-decyl. As a _C3 - _C10 cycloalkyl group, saturated or unsaturated
_C3 to _C10 , preferably _C5 to _C6 , particularly preferably _C6
groups such as cyclopropyl, cyclopentyl,
Examples include cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and cyclodecyl. As a phenyl-substituted (C ₁ - C ₂ ) alkyl group,
Examples include benzyl, α-phenethyl, and β-phenethyl. Examples of monoequivalent cations include ammonium cations such as NH ₄ ⁺ , tetramethylammonium, monomethylammonium, dimethylammonium, trimethylammonium, benzylammonium, phenethyl ammonium, morpholinium cation, monoethanolammonium, and piberidinium cation. Cations: Alkali metal cations such as Na ⁺ and K ⁺ ; 1/2Ca ²⁺ , 1/2Mg ²⁺ , 1/2Zn ²⁺ ,
Divalent or trivalent metal cations such as 1/3 Al ³⁺ can be mentioned. As R ¹ , a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₀ alkyl group, or a cation of one equivalent is preferable. R ² and R ³ are the same or different, a hydrogen atom,
It is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or hydroxyl group. As a tri(C ₁ - C ₇ ) hydrocarbon silyl group,
For example, trimethylsilyl, triethylsilyl, t
-tri(C ₁ -C ₄ ) such as butyldimethylsilyl group
Preferred examples include alkylsilyl, diphenyl(C ₁ -C ₄ )alkylsilyl groups such as t-butyldiphenylsilyl groups, and tribenzylsilyl groups. Groups that form an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group include, for example, methoxymethyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl, 2
-ethoxy-2-propyl, (2-methoxyethoxy)methyl, benzyloxymethyl, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3,1,0 ]hex-4-yl group. Among these, 2-tetrahydropyranyl, 2-tetrahydrofuranyl, 1-ethoxyethyl, 2-methoxy-2-propyl,
(2-methoxyethoxy)methyl or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3,
1,0]hex-4-yl group is particularly preferred. Among these, R ² or R ³ is a hydrogen atom,
Tri( _C1 - _C4 )alkylsilyl group, diphenyl( _C1 - _C4 )alkylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-
Ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy)methyl group, or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxo-bicyclo[3,1,0]hex-4-yl Groups are preferred. In the above formula [], R ⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group or a vinyl group. In the above formula [], R ⁵ is a straight chain or branched chain substituted with a C ₃ to C ₆ alkyl group, a C ₃ to _{C 10} cycloalkyl group, or a C ₃ to _{C 10} cycloalkyl group Represents a _C1 - _C5 alkyl group. Straight-chain or branched _C3 - _C8 alkyl groups include propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methyl-1-butyl, 2
-methylhexyl, 2-methyl-2hexyl, 2
-hexyl, 1,1-dimethylpentyl group, preferably butyl, pentyl, hexyl, (R)- or (S)-methylhexyl, 2-hexyl, 1
-Methyl-1-butyl group, particularly preferably butyl group. _C3 - _C10 cycloalkyl groups include saturated or unsaturated _C3 - _C10 , preferably _C4 - _C7 , particularly preferably _C5 , _C6 cycloalkyl groups, such as cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl. , cyclohexenyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl group, etc. C ₃ of straight or branched chain C ₁ _to C 5 alkyl groups substituted with C ₃ to C ₁₀ cycloalkyl groups
As the ~ _C10 cycloalkyl group, the above-mentioned ones can be mentioned as they are, and as the straight chain or branched chain _C1 ~ _C5 alkyl group, methyl, ethyl,
Examples include propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, and the like, and the substituent may be bonded to any position thereof. In addition, in the compound represented by the above formula [], the configuration of the substituent bonded to the cyclopentanone ring is the same as that of natural prostaglandin E ₁ , so it is a particularly useful stereoisomer. However, in the present invention, the enantiomer of the following formula []ent [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and the representation are the same as defined above. ] It also includes stereoisomers represented by these or mixtures thereof in arbitrary proportions. Also OR ³ ,
Since the carbons substituted by R ⁴ and R ⁵ are asymmetric carbons, two types of optical isomers exist, and the invention includes any of the optical isomers or a mixture thereof in any proportion. Preferred specific examples of the novel 7-thiaprostaglandin E ₁ represented by the above formula [] provided by the present invention include the compounds shown below. 01 15-deoxy-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E ₁ 02 15-deoxy-16-hydroxy-18-oxa-7-thiaprostaglandin E ₁ 03 18,19,20-trinor-15-deoxy −16−
Hydroxy-17-phenoxy-7-thiaprostaglandin E ₁ 04 15-deoxy-16-hydroxy-20-methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 05 15-deoxy-16-hydroxy-17,20-dimethyl- 7-thiaprostaglandin E ₁ 06 17,18,19,20-tetranor-15-deoxy-16-hydroxy-16-cyclopentyl-7-
Thiaprostaglandin E ₁ 07 17,18,19,20-tetranol-15-deoxy-16-hydroxy-16-cyclohexyl-7-
Thiaprostaglandin E ₁ 08 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 09 15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-18-oxa-7-thiaprostaglandin
E ₁ 10 18,19,20-trinor-15-deoxy-16-
Hydroxy-17-phenoxy-16-methyl-7
-Thiaprostaglandin E ₁ 11 15-deoxy-16-hydroxy-16,20-dimethyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 12 15-deoxy-16-hydroxy-16,17,20
-trimethyl-7-thiaprostaglandin
E ₁ 13 17,18,19,20-tetranor-15-deoxy-16-hydroxy-16-cyclopentyl-16-
Methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 14 17,18,19,20-tetranol-15-deoxy-16-hydroxy-16-cyclohexyl-16-
Methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 15 15-deoxy-16-hydroxy-16-vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 16 15-deoxy-16-hydroxy-16-vinyl-18-oxa-7- Thiaprostaglandin
E ₁ 17 18,19,20-trinor-15-deoxy-16-
Hydroxy-17-phenoxy-16-vinyl-7
-Thiaprostaglandin E ₁ 18 15-deoxy-16-hydroxy-20-methyl-16-vinyl-7-thiaprostaglandin
E ₁ 19 15-deoxy-16-hydroxy-17,20-dimethyl-16-vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 20 17,18,19,20-tetranor-15-deoxy-16-hydroxy-16- cyclopentyl-16-
Vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 21 17,18,19,20-tetranol-15-deoxy-16-hydroxy-16-cyclohexyl-16-
Vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 22 15-deoxy-2,3-dehydro-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E ₁ 23 15-deoxy-2,3-dehydro-16-hydroxy-16- Methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 24 15-deoxy-2,3-dehydro-16-hydroxy-16-vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ 25 Enantiomer of compound 01-24 26 01-25 Methyl ester of the compound 27 Ethyl ester of the compound 01-25 28 Sodium salt of the compound 01-25 29 The hydroxyl group (11th and 16th position) of the compound 01-27 is t
-butyldimethylsilyl group and/or 2-
Examples include, but are not limited to, ethers protected with a tetrahydropyranyl group. Also included are optical isomers at position 16 of compounds 01) to 29) and enantiomers of all of these. The novel 7-thiaprostaglandin E type ₁ of the present invention represented by the above formula [] is the following formula [] [In the formula, ^R11 is a _C1 - _C10 alkyl group, a _C3 - _C10 cycloalkyl group, or a phenyl-substituted ( _C1 - _C2 )
It represents an alkyl group, and R ²¹ represents a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and the expression 〓 is the same as the above definition. ] 2-organothio-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R ³¹ represents a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and R ⁴ and R ⁵ are the same as defined above. ] An organic lithium compound represented by the following formula [] CuQ...[] [Wherein, Q represents a halogen atom, a cyano group, a phenylthio group, or a 1-pentyne group. ] By carrying out a conjugate addition reaction with the organocopper compound obtained from the copper compound represented by the following formula [] and subjecting it to deprotection and/or hydrolysis and/or salt formation reaction as necessary [In the formula, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and the representation are the same as defined above. ] It is possible to produce a novel 7-thiaprostaglandin E ₁ which is a compound represented by the following, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. Of the 7-thiaprostaglandin E type ₁ of the present invention, the synthetic route for the derivative in which the expression 〓 is an ethylene group is described using the starting compound 2-organothio-2.
-The following diagram shows the synthesis route for cyclopentenones. , , , , , (R ¹¹ , R ²¹ , R ³¹ , R ⁴ , R ⁵ and Q are the same as defined above.) A derivative in which the expression 〓 is a vinylene group can be produced as follows. , , , , [R ¹¹ , R ²¹ .R ³¹ , R ⁴ , R ⁵ and Q are the same as defined above. ] One of the characteristics of the method of the present invention is that dl is used as the starting material.
When a compound is used, the intermediate intermediate progresses through the synthetic route stereospecifically as a mixture of the compound illustrated above and its enantiomer, and either the formula () or the formula () is optically active. If so, each stereoisomer can be isolated as a pure product by separation at an appropriate step. R ³¹ in the organolithium compound of formula []
Similar to R ²¹ , the hydrogen atom is removed from the definition of R ³ . Q in the copper compound of formula [] is a halogen atom such as chlorine, fluorine, or bromine;
Represents a cyano group, phenylthio group, or 1-pentyne group. To obtain an organocopper compound from an organolithium compound of formula [] and a copper compound of formula [], for example, refer to the literature.
GHPosner, Organic Reaction, vol. 19 , 1
(1972), Tetrahedron Lett., 21, 1247 (1980)
etc. are used as a reference. In the method of the present invention, trivalent organic phosphorus compounds such as trialkylphosphine (e.g., triethylphosphine, tributylphosphine, etc.), trialkylphosphite (e.g., trimethylphosphite, triethylphosphite, etc.) are used together with the organocopper compound. triisopropyl phosphite,
This conjugate addition reaction proceeds smoothly when using tri-n-butyl phosphite, hexamethylphosphorustriamide, triphenylphosphine, etc., but tributylphosphine and hexamethylphosphorustriamide are particularly preferably used. It will be done. The method of the present invention combines 2-organothio-2-cyclopentenones represented by the above formula [] with an organocopper compound represented by the above formula [], a trivalent organophosphorus compound, and an aprotic inert organic compound. It is carried out by reacting in the presence of a medium. The 2-organothio-2-cyclopentenones and the organocopper compound react in equimolar terms stoichiometrically, but usually 0.5 to 1 mole of the 2-organothio-2-cyclopentenones is used. The amount of organic copper compound is 5.0 times, preferably 0.8 to 2.0 times, particularly preferably 1.0 to 1.5 times by mole. The reaction temperature is -100°C to 50°C, particularly preferably -
A temperature range of about 78°C to 0°C is adopted. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is usually between -78°C and -20°C.
A reaction time of about 1 hour at ℃ is sufficient. The reaction is carried out in the presence of an organic medium. An inert aprotic organic medium is used that is liquid at the reaction temperature and does not react with the reaction reagents. Such aprotic inert organic medium includes:
For example, saturated hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, diethioether, tetrahydrofuran, dioxane,
Ether solvents such as dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, and other hexamethylphosphoric triamide (HMP), N,
Examples include so-called aprotic polar solvents such as N-dimethylformamide (DMF), N,N-dimethylacetamide (DMAC), dimethyl sulfoxide, sulfolane, and N-methylpyrrolidone.
It is also possible to use a mixed solvent of two or more types of solvents. Further, as the aprotic inert organic medium, the inert medium used for producing the organocopper compound can also be used as it is. That is, in this case, the reaction may be carried out by adding the 2-organothio-2-cyclopentenones into the reaction system in which the organocopper compound was produced.
The amount of organic medium used is sufficient as long as it allows the reaction to proceed smoothly, and is usually 1 to 100 times the volume of the raw materials, preferably 2 to 20 times the volume of the raw materials. The trivalent organic phosphorus compound can be present during the above-described preparation of the organic copper compound, and the reaction can also be carried out by adding 2-organothio-2-cyclopentenone to the system. In this way, the hydroxyl group of the compound represented by the above formula [] is protected, and an ester of the carboxylic acid at the 1-position is obtained. Since the production method of the present invention uses a reaction that proceeds stereospecifically, a compound having the configuration represented by the above formula [] can be obtained from a starting material having the configuration represented by the above formula [], From the mirror image of the above formula [], the above formula [] represented by the above formula [] ent
The enantiomer of is obtained. After the reaction, the resulting product is separated and purified from the reaction solution by conventional means. For example, extraction, washing,
It is carried out by chromatography or a combination of these methods. Furthermore, the compound obtained here, in which the hydroxyl group is protected and the carboxylic acid at the 1-position is an ester, can then be subjected to deprotection, hydrolysis, or salt-forming reaction, if necessary. When the protecting group (R ²¹ and/or R ³¹ ) of the hydroxyl group is a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of the hydroxyl group, for example, acetic acid,
Using a pyridinium salt of p-toluenesulfonic acid or a cation exchange resin as a catalyst, for example, water, tetrahydrofuran, ethyl ether, dioxane,
This reaction is preferably carried out using acetone, acetonitrile, or the like as a reaction solvent. The reaction is usually at -78℃~
It is carried out for about 10 minutes to 3 days at a temperature range of +50°C. In addition, when the protecting group is a tri(C ₁ - _{C 7} ) hydrocarbon silyl group, for example, acetic acid, tetrabutylammonium fluoride, cesium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine, etc. are used as a catalyst, The reactions are carried out in the reaction solvents described above at similar temperatures and for comparable times. The removal of the protecting group (R ¹¹ ) of the carboxyl group, that is, the hydrolysis reaction, is carried out using an enzyme such as lipase or esterase in water or a solvent containing water at -10
It is carried out for about 10 minutes to 24 hours at a temperature range of ℃ to +60℃. According to the present invention, the carboxyl group-containing compound produced by the above-described hydrolysis reaction is then further subjected to a salt-forming reaction, if necessary, to yield the corresponding carboxylate. The salt-forming reaction is known per se, and involves neutralizing carboxylic acid with approximately the same amount of a basic compound such as potassium hydroxide, sodium hydroxide, or sodium carbonate, or ammonia, trimethylamine, monoethanolamine, or morpholine using a conventional method. This is done by causing a reaction. In the novel 7-thiaprostaglandin E type ₁ represented by the above formula [] produced by the above method, the following formula ['] where R ² and R ³ are hydrogen atoms [In the formula, R ¹ , R ⁴ , R ⁵ and the representation are the same as defined above. ] 7-thiaprostaglandin E class ₁ , which is the compound represented by the formula, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion, has interesting physiological activities and is effective in treating gastrointestinal diseases such as duodenal ulcer and gastric ulcer; hepatitis; Liver diseases such as fulminant hepatitis, fatty liver, hepatic coma, liver enlargement, and cirrhosis; pancreatic diseases such as pancreatitis; urinary diseases such as diabetic nephropathy, acute renal failure, cystitis, and urethritis; pneumonia, tracheitis, etc. It can be used for the prevention and/or treatment of various diseases such as respiratory diseases; endocrine diseases, immune diseases, and toxic symptoms such as alcoholism and carbon tetrachloride poisoning, as well as hypotension. An example of a specific drug efficacy evaluation result of a compound obtained by the method of the present invention is, for example, (16RS)-15
-deoxy-16-hydroxy-16-methyl-7-
Thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (compound of Example 4) showed a strong anti-ulcer effect in the indomethacin ulcer model with an ED ₅₀ value of 58 μg/Kg (rat, po). EXAMPLES The present invention will be explained in more detail with reference to Examples below, but the present invention is not limited thereto. Example 1 dl-(E)-4-t-butyldimethylsilyloxy-1-iodo-1-octene (1.77 g,
After dissolving 4.8 mmol) in ether (10 ml) and cooling to -78°C, t-butyllithium (2.0 M, 4.8
ml, 9.6 mmol) and stirred at -78°C for 2 hours. Phenylthiocopper () (828mg, 4.8mmol) and hexamethylphosphortriamide (1.56g,
A solution of 9.6 mmol) in ether (4 ml) was added to the reaction mixture and stirred at -78°C for 1 hour. Then (4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-
2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2
-Add a solution of cyclopentenone (1.49g, 4.0mmol) in tetrahydrofuran (70ml) and heat at -78℃ for 15 minutes.
The mixture was stirred at −40° C. for 45 minutes. Acetate buffer was added to the reaction mixture, organic matter was extracted with hexane (150 ml x 3), the separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to give 2.44 g of crude product. I got something. This product was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 4:1) to obtain the target (16RS)-15-deoxy-11-t.
-butyldimethylsilyl-16-t-butyldimethylsilyloxy-7-thiaprostaglandin
E ₁ methyl ester (2.23g, 3.63mmol, 91%)
I got it. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.06 (12, s) 0.87 (21H), 1.1-1.9 (12H, m),
1.9~3.1 (10H, m), 3.61 (3H, s), 3.27~4.4
(2H, m), 5.1-5.7 (2H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 1740, 1195, 1165, 960, 830, 770. Mass spectrometry (FD-MS); 614 (M ⁺ ) Example 2 (16RS)-15-deoxy- obtained in Example 1
11-t-Butyldimethylsilyl-16-t-butyldimethylsilyloxy-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (1.20 g, 1.95 mmol) was dissolved in acetonitrile (60 ml), and 47% hydrofluoric acid (1 ml) was dissolved in acetonitrile (60 ml). ) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was neutralized by adding an aqueous sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (200 ml x 3), and the separated organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated to yield 750 mg of crude product. I got something.
This crude product was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:3) to obtain the desired (16RS)-15-deoxy-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (680 mg,
1.76 mmol, 90%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.87 (3H, t), 1.1-1.7 (12H, m), 2.0-3.1
(12H.m), 3.61 (3H, s), 3, 2~4.5 (2H,
m), 5.4-5.75 (2H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3400, 1740, 1260, 845, 730. Mass spectrometry (FD-MS); 386 (M ⁺ ). High-resolution mass spectrometry; Analytical value: 386,2102 Calculated value: 386,2124 ( _C20H34O5S ) Example 3 After cooling dry ether ( ₅ _ml ) to -78°C,
t-Butyllithium solution (1.9M, 2.3ml,
4.4 mmo) was added. dl− while stirring at −78℃.
(E)-4-Trimethylsilyloxy-4-methyl-1-iodo-1-octene (749 mg, 2.2 mmol)
A solution of in dry ether (5 ml) was added after cooling to -78°C, and the mixture was stirred at -78°C for 1.5 hours. Hexamethylphosphoratriamide (1.0 ml, 5.5 mmol) was added to phenylthiocopper (380 mg, 2.2 mmol) and stirred for 1 hour. Dry tetrahydrofuran (5 ml) was added, cooled to -78°C, and added to the above reaction solution. −78
After stirring for 15 minutes at ℃, (4R)-4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopentenone
mg, 2.0 mmol) of dry tetrahydrofuran (20
ml) solution was added after cooling to -78°C and stirred at -78°C for 30 minutes and at -40°C for 1 hour. The reaction solution was poured onto PH4 acetate buffer (70ml) and stirred for 15 minutes. Hexane (50 ml) was added, and the mixture was filtered through Celite to separate the liquid. The aqueous layer was extracted twice with hexane, and the organic layers were combined and washed once with a saturated ammonium chloride aqueous solution containing aqueous ammonia, twice with a saturated ammonium chloride aqueous solution, and twice with saturated brine. After drying with anhydrous magnesium sulfate and overconcentrating, it was subjected to silica gel column chromatography (cyclohexane:ethyl acetate = 20:1) to obtain (16RS)-15-deoxy-11-t-butyldimethylsilyl-16-trimethylsilyloxy- 16-Methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (904 mg, 1.54 mmol, 77%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.0-0.2 (15H, m), 0.88 (9H, s), 0.7-1.0
(3H, m), 1.18 (3H, s), 1.1~2.0 (12H,
m), 2.0-3.1 (10H, m), 3.61 (3H, s), 3.8
~4.2 (1H, m), 5.2 ~ 6.0 (2H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 1743, 1248, 835, 773. Mass spectrometry (FD-MS); 586 (M ⁺ ). Example 4 (16RS)-15-deoxy- obtained in Example 3
11-t-Butyldimethylsilyl-16-trimethylsilyloxy-16-methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (800 mg, 1.36 mmol)
was dissolved in acetonitrile (10 ml), pyridine (1 ml) and hydrogen fluoride. Pyridine (2 ml) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was poured onto saturated aqueous sodium bicarbonate solution (70ml) and
Extracted with ethyl acetate. After the aqueous layer was extracted twice with ethyl acetate, the organic layers were combined and washed successively with 1N hydrochloric acid, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After overconcentration, it was subjected to silica gel column chromatography (cyclohexane: ethyl acetate: methanol = 2:2:0.04) to obtain the desired product (16RS)-15-deoxy-16-
Hydroxy-16-methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (480 mg, 1.20 mmol, 88
%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.88 (3H, t), 1.14 (3H, s), 1.0-1.9 (12H,
m), 2.0-3.4 (11H, m), 3.61 (3H, s), 3.6
~4.5 (2H, m), 5.2 ~ 6.0 (2H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3420, 1738. Mass spectrometry (FD-MS); 400 (M ⁺ ). Example 5 (16RS)-15-deoxy- obtained in Example 4
16-hydroxy-16-methyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (400 mg, 1.0 mmol)
was dissolved in acetone (4 ml), PH8 phosphate buffer (40 ml) was added, and then pig liver esterase (Sigma, No. E-3128, PH 8, 0.4 ml) was added and stirred at room temperature for 24 hours. . After the reaction was completed, the mixture was acidified to PH4 with 0.1N hydrochloric acid, and the aqueous layer was saturated with ammonium sulfate, extracted with ethyl acetate, and washed with brine. After drying over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure, a crude product was obtained, which was subjected to silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1:4, 0.1%).
(16RS)-15-deoxy-16-hydroxy-16-methyl- ₇ -thiaprostaglandin E1 (340 mg, 0.88 mmol, 88%) was isolated. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.86 (3H, t), 1.13 (3H, s), 1.0-1.9 (12H,
m), 2.0 to 3.4 (11H.m), 3.6 to 4.5 (2H, m),
5.2-6.0 (2H, m), 6.23 (1H, bs). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3400, 1740, 1710. Example 6 dl-(E)-4-trimethylsilyloxy-4-vinyl-1-iodo-1-octene (1.79 g, 5.25 mmol) and t-butyllithium (1.9 M, 5.5 ml, 10.5 mmol), phenylthiocopper (906 mg, 5.25 mmol), (4R)-4-t-
Butyldimethylsilyloxy-2-(5-methoxycarbonylpentylthio)-2-cyclopentenone (1.86 g, 5.0 mmol) was reacted in the same procedure. The target (16RS)-15-deoxy-11-t-butyldimethylsilyl-16-trimethylsilyloxy-16-
Vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (2.72 g, 4.65 mmol, 93%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption (CDCl ₃ , δ (ppm)); 0.04 (6H, s), 0.09 (9H, s), 0.85 (12H),
1.1~1.9 (12H.m), 1.9~3.1 (10H, m), 3.63
(3H, s), 3,8~4.2 (1H, m), 4.8~5.6
(5H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3080, 1740, 1250, 835, 775. Mass spectrometry (FD-MS); 586 (M ⁺ ) Example 7 (16RS)-15-deoxy- obtained in Example 6
11-t-Butyldimethylsilyl-16-trimethylsilyloxy-16-vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (1.76g, 3.0mmol)
was reacted in the same manner as in Example 4, and by post-treatment and column separation, (16RS)-15-deoxy-
16-hydroxy-16-vinyl-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (1.04g,
2.61 mmol, 87%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.87 (3H, t), 1.1-1.7 (12H, m), 2.0-3.1
(12H.m), 3.60 (3H, s), 3,8~4.4 (1H,
m), 4.8-5.7 (5H, m). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3400, 3080, 1740, 1160, 1080, 970, 730. Mass spectrometry (FD-MS); 400 (M ⁺ ). Example 8 dl-(E)-4-t by the same method as Example 1
-butyldimethylsilyloxy-1-iodo-1
-Octene (1.77g, 4.8mmol), t-butyllithium (2.0M, 4.8ml, 9.6mmol), phenylthiocopper (828mg, 4.8mmol) (4R) -4-t-butyldimethylsilyloxy-2-(5 -Methoxycarbonyl-4(E)pentenylthio)-2-cyclopentenone (1.48 g, 4.0 mmol) was reacted in the same procedure. The target (16RS)-15-deoxy-2,3-dehydro-11-t-butyldimethylsilyl, 16-t-butyldimethylsilyloxy-7-thiaprostaglandin was obtained by similar post-treatment and column separation. E ₁ methyl ester (2.18g, 3.56mmol,
89%). Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.03 (12H, s), 0.85 (21H), 0.8-2.0 (8H,
m), 2.0-3.1 (10H, m), 3.65 (3H, s), 3.3
~4.4 (2H, m), 5.1 ~ 5.7 (2H, m), 5.80 (1H,
d, J = 16Hz), 6.85 (1H,, dt, J = 16 and 6
Hz). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 1730, 1660, 1260, 1110, 840, 780. Mass spectrometry (FD-MS); 612 (M ⁺ ). Example 9 (16RS)-15-deoxy- obtained in Example 8
2,3-dihydro-11-t-butyldimethylsilyl-16-t-butyldimethylsilyloxy-7-
Thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (1.84 g, 3.0 mmol) was reacted in the same manner as in Example 4, and by post-treatment and column separation (16RS)
-15-deoxy-2,3-dehydro-16-hydroxy-7-thiaprostaglandin E ₁ methyl ester (956 mg, 2.49 mmol, 83%) was obtained. Nuclear magnetic resonance absorption ( _CDCl3 , δ (ppm)); 0.87 (3H), 1.0-2.8 (20H), 3.65 (3H, s), 3.3
~4.4 (2H, m), 5.1 ~ 5.7 (2H, m), 5.82 (1H,
d, J = 16Hz), 6.87 (1H, dt, J = 16 and 6
Hz). Infrared absorption spectrum (liquid film, cm ^-1 ); 3420, 1740, 1720, 1660, 1270, 1080, 975,
730. Mass spectrometry (FD-MS); 384 (M ⁺ ) Example 10 The antiulcer effect and in vitro platelet aggregation inhibitory effect of the following test compounds A and B were measured. The results are shown in Table 1. The method for measuring each effect is as follows. Anti-ulcer effect The inhibitory effect of indomethacin on ulcer formation in rats was investigated. 7 week old male Wistar rat (weight 220g)
The animals were subjected to experiments without food except for water for 24 hours. The test compound was dissolved in a phosphate buffer (PH7.4) containing 0.9% sodium chloride and administered orally. Thirty minutes after administration, indomethacin was administered orally at a dose of 20 mg/Kg. Five hours after administration of indomethacin, the rats were sacrificed, and the ulcer formation in the gastric body was measured by measuring the length of the ulcerated part under a stereomicroscope, and the ulcer formation inhibition rate of the test compound was calculated, and the ED ₅₀ The value of was calculated. In vitro platelet aggregation inhibitory effect The in vitro platelet aggregation inhibitory effect of the test compound was assayed using rabbits. Specifically, blood was collected from the ear vein of a Japanese white male rabbit weighing 2.5 to 3.5 kg in a ratio of 9 parts blood to 1 part 3.8% trisodium citrate solution, and after centrifugation at 1000 rpm for 10 minutes, the upper layer was collected using PRP (platelet rich). It was separated as plasma). The lower part is further
The mixture was centrifuged at 2800 rpm for 10 minutes, and the upper layer separated into two layers was separated as PPP (platelet poor plasma). The platelet count was adjusted to 6-7×10 ³ μl by dilution with PPP. Add 250 μl of adjusted PRP and pre-incubate at 37℃ for 2 minutes, then add 10 μM ADP (final).
was added and the change in transmittance was recorded using an aggregometer. The test compound was dissolved in ethanol at a concentration of 10 mg/ml. When measuring the activity, diluted phosphate buffer (PH7.4) was used. Further, after diluting with a buffer solution, the mixture was allowed to stand at 0°C for 4 hours, and the activity was measured in the same manner. The aggregation inhibition rate was determined using the following formula. Inhibition rate (%) = (1-T/T ₀ ) x 100 T ₀ : Transmittance of (phosphate buffer added system) T : Minimum permeability of test compound added system where inhibition rate exceeds 50% Concentration IC ₅₀
Shown as a value. , 【table】

Claims

[Claims] 1. The following formula [] [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
_C3 ~ _C10 cycloalkyl group, phenyl substituted (C1 _~
C ₂ ) represents an alkyl group or one equivalent cation, R ² and R ³ are the same or different, and a hydrogen atom,
Represents a tri(C ₁ - _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom, methyl group, or vinyl group, and R ⁵ represents a linear or branched Chain _C3 ~ _C8
an alkyl group, a _C3 - _C10 cycloalkyl group, or
It represents a linear or branched C1- _C5 alkyl group substituted with a _C3 _- _C10 cycloalkyl group, and the symbol 〓 represents an ethylene group or a vinylene group. ] 7-thiaprostaglandin E type ₁ , which is a compound represented by the above, and its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. 2. 7-thiaprostaglandin E ₁ type according to claim 1, wherein the expression 〓 is an ethylene group. 3. 7-Thiaprostaglandin E ₁ type according to claim 1, wherein the expression 〓 is a vinylene group. 4 Claims 1 to 4, wherein R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group, or an equivalent cation.
7-thiaprostaglandin E type ₁ according to any one of item 3. 5 ^R2 and ^R3 are the same or different, hydrogen atom, tri( _C1 - _C4 ) alkylsilyl group, diphenyl( _C1 - _C4 ) alkylsilyl group, 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, 1-
Ethoxyethyl group, 2-ethoxy-2-propyl group, (2-methoxyethoxy)methyl group, or 6,6-dimethyl-3-oxa-2-oxobicyclo[3,1,0]hex-4-yl group 7-thiaprostaglandin E ₁ class according to any one of claims 1 to 4. 6 R ⁵ is butyl group, pentyl group, 1-methyl-
7-thiaprostaglandin E ₁ class according to any one of claims 1 to 5, which is a 1-butyl group, a 2-methyl-1-butyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. 7-thiaprostaglandin E ₁ class according to any one of claims 1 to 6, wherein R ⁴ is a hydrogen atom. 8. 7-thiaprostaglandin E ₁ class according to any one of claims 1 to 6, wherein R ⁴ is a methyl group. 9. 7-Thiaprostaglandin E ₁ according to any one of claims 1 to 6, wherein R ⁴ is a vinyl group. 10 The following formula [] [In the formula, R ¹¹ is a C ₁ to C ₁₀ alkyl group, C ₃ to _{C 10}
Cycloalkyl group, or phenyl substitution (C ₁ -
_C2 ) represents an alkyl group, ^R21 represents a tri( _C1 - ^C7 ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and the symbol 〓 represents an ethylene group or a vinylene group. ] 2-organothio-2-cyclopentenones represented by the following formula [] [In the formula, R ³¹ represents a tri(C ₁ - _{C 7} ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, R ⁴ represents a hydrogen atom, a methyl group, or a vinyl group, and R ⁵ is a straight-chain or branched _C3 - _C8 alkyl group, a _C3 - _C10 cycloalkyl group, or a straight-chain or branched _C1 - _C5 alkyl group substituted with a _C3 - _C10 cycloalkyl group represents. ] An organic lithium compound represented by the following formula [] CuQ...[] [In the formula, Q represents a halogen atom, a cyano group, a phenylthio group, or a 1-pentyne group. ] The following formula [] is characterized by subjecting it to a conjugate addition reaction with an organocopper compound obtained from a copper compound represented by the formula, and subjecting it to deprotection and/or hydrolysis and/or salt formation reaction as necessary. [In the formula, R ¹ is a hydrogen atom, a C ₁ to C ₁₀ alkyl group,
_C3 ~ _C10 cycloalkyl group, phenyl substituted (C1 _~
C ₂ ) represents an alkyl group or one equivalent cation, R ² and R ³ are the same or different, and a hydrogen atom,
It represents a tri(C ₁ -C ₇ ) hydrocarbon silyl group or a group that forms an acetal bond with the oxygen atom of a hydroxyl group, and R ⁴ , R ⁵ and the expression 〓 are the same as defined above. ] A method for producing 7-thiaprostaglandin E type ₁ , which is a compound represented by the following, its enantiomer, or a mixture thereof in any proportion. 11. 7 of Claim 10, wherein the conjugate addition reaction is carried out in the presence of a trivalent organic phosphorus compound.
- A method for producing thiaprostaglandin E type ₁ .