JPH02264759A - 新規なキノリン誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、−数式 ［式中、Ｒ１は水素原子またはカルボキシル保護基を：
Ｒ２はハロゲン原子、アルコキシ基、保護されていても
よいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、
保護されていてもよい低級アルキルアミノ基またはジー
低級アルキルアミノ基を、Ｒ３は水素原子、低級アルキ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基、ジー低級アルキルアミノ
基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されて
いてもよいアミン低級アルキル基、保護されていてもよ
い低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジー低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基および保護されていてもよいヒ
ドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の基を：
Ｒ４は置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケ
ニル、シクロアルキルまま たはアリール基を；Ｘ　およびＸ２はハロゲン原子を示
す。」 で表わされる新規なキノリン誘導体およびその塩に関す
る。

本発明の目的は、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、と
りわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗菌作用を発揮す
るとともに、経口的または非経口的投与により高い血中
濃度を示し、かつ安全性が高いなどの優れた性質を有す
る一般式［Ｉ］で表わされる新規なキノリン誘導体およ
びその塩を提供することにある。

［従来の技術］ 従来、キノロン系合成抗菌剤としてノルフロキサシン、
エノキサシン、オフロキサシンなどが広く臨床で用いら
れているが、抗菌力においていまだ不十分な面が見られ
る。

［発明が解決しようとする課題］ そのため、グラム陰性菌およびグラム陰性菌、とりわけ
抗生物質耐性菌に対しても有効で広範囲の抗菌スペクト
ルを有すると同時に、溶解性に優れ、高い血中濃度を示
し、かつ中枢系への作用のないなど安全性の高い合成抗
菌剤の開発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］ このような状況下において、本発明者らは鋭意研究を行
った結果、−数式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩
が、上記の目的を連成することを見出し、本発明を完成
するに至った。

なお、本明細書において特にことわらないがぎり、ハロ
ゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩素原子、臭素
原子またはヨウ素原子などを；アルキル基とは、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、インブチル、ｓｅ叶アブチルｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルまたはオクチルなどのＣアルキ
ル基を：低１〜１０ 級アルキル基とは、たとえば、上記したアルキル基のう
ちＣアルキル基を；低級アルケニル１〜５ 基とは、たとえば、ビニル、アリル、１−プロペニルま
たは１−ブテニルなどのＣアルケニ２〜５ ル基を：アルコキシ基とは、たとえば、−〇−アルキル
基（アルキル基は、上記したＣ　　　アル１〜１０ キル基を示す。）を；アリール基とは、たとえば、フェ
ニルまたはナフチルなどの基を；低級アルキルアミノ基
とは、たとえば、メチルアミン、エチルアミノまたはプ
ロピルアミノなどのＣア１〜５ ルキルアミノ暴をニジー低級アルキルアミノ基とは　た
とえば、ジメチルアミノなどのジーＣアルキルアミノ基
を；アミノ低級アルキ１〜５ ル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルまた
はアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ１〜５アルキル基を
：低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、
メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミ
ンメチル、メチルアミノプロピルまたはプロピルアミン
エチルなどのＣアルキルアミノ−Ｃアルキル基を； １〜５　　　　　　　　　１〜５ ジ一低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば
、ジメチルアミンメチル、ジエチルアミノメチル、ジエ
チルアミノエチルまたはジメチルアミノプロピルなどの
ジーＣアルキルアミノ１〜５ −Ｃアルキル基を：ヒドロキシ低級アルキ１〜５ ル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエ
チルまたはヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−〇　
　　アルキル基を：ハロゲノ低級７１〜５ ルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル
、ジクロロメチル、トリクロロメチル、クロロエチル、
ジクロロエチル、トリクロロエチルまたはクロロプロピ
ルなどのハロゲノ−Ｃ１〜５アルキル とえば、−ＣＯ−Ｏ−アルキル基（アルキル基は、上記
したＣ１〜１ｏアルキル基を示す。）を；アシルアミノ
基とは、たとえば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、
プロピオニルアミノまたはブチリルアミノなどの０１〜
４アシルアミノ基をニアシルオキシ基とは、たとえば、
ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ
またはブチリルオキシなどのＣ　　　アシルオキシ基を
；シフ１〜４ ０アルキル蟇とは、たとえば、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどのＣ
　　　シクロアルキル基をそれぞれ３〜６ 意味する。

以下に、本発明の詳細な説明する。

−数式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩において、
Ｒ４における置換基としては、ハロゲン原子；シアノ基
：カルボキシル基；ヒドロキシル基；アミノ基；アルキ
ル基；アルコキシ基：アルコキシ力ルボニル基；アリー
ル基ニジクロアルキル基；アシルアミノ基ニアシルオキ
シ基；低級アルケニル基；ハロゲノ低級アルキル基：低
級アルキルアミノ％：およびジ−低級アルキルアミノ基
などが挙げられ、Ｒ４はこれら一種以上の置換基で置換
されていてもよい。

カルボキシル保護基としては、たとえば、接触還元、化
学的還元もしくはその他の緩和な条件で処理することに
より脱離するエステル形成基；生体内において容易に脱
離するエステル形成基；または水もしくはアルコールで
処理することにより容易に脱離する有機シリル、有機リ
ンもしくは有機スズ基などの特開昭５９−８０６６５号
に記載されたカルボキシル保護基などが挙げられる。

アミノ基、低級アルキルアミノ基、アミン低級アルキル
基および低級アルキルアミノ低級アルキル基の保畏基と
しては、通常当該分野で使用される保護基が挙げられ、
たとえば、ホルミル、アセチル、ベンジルおよび特開昭
５９−８０６６５号に記載された通常のアミノ保護基な
どが挙げられる。

ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保８
基としては、通常当該分野で使用される保ｆｆ１％が挙
げられ、たとえば、水またはアルコールで処理すること
により容易に脱離する有機シリル基並びにホルミル、ア
セチルおよびベンジルなどの特開昭５９−　８０６６５
号に記載された通常のヒドロキシル保護基などが挙げら
れる。

−数式［Ｉ］のキノリン誘導体の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルも
しくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げる
ことができる。塩基性基にあける塩としては、たとえば
、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの鉱駿との塩；酒
石酸、ギ酸、クエン酸、１〜リクロロ酢駿もしくはトリ
フルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩：またはメタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−１〜ルエンス
ルホン酸、メシチレンスルホン酸もしくはナフタレンス
ルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基にお
ける塩としては、たとえば、ナＩ〜リウムもしくはカリ
ウムなどのアルカリ金属との塩：カルシウムもしくはマ
グネシウムなどのアルカリ土類金属との塩：アンモニウ
ム塩；またはトリメチルアミン、１−リエチルアミン、
トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジ
エチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、
ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミ
ン、１−エフエナミンもしくはＮ。

Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩
基との塩を挙げることができる。

また、−数式［１１のキノリン誘導体およびその塩にお
いて、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互
変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべ
ての異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物およびす
べての結晶形を包含する。

つぎに、−数式［Ｉ］のキノリン誘導体およびその塩の
製造法について説明する。

−数式［ｉｌのキノリン誘導体およびその塩は、自体公
知の方法を組み合わせることによって得ることができる
が、たとえば、以下に示す製造ルートにしたがって製造
することができる。

（以下余白） ［Ｉｂｌまたはその塩 ［ＩＣ］またはその塩 ［式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｘ　　およびＸ２は前記したと同
様の意味を：Ｒ１ａはＲ１と同様のカルボキシル保護基
を二Ｒ２ａはＲ２と同様のハロゲン原子を：Ｒ２ｂはＲ
２と同様のアルコキシまたは保護されていてもよいヒド
ロキシル基を；Ｒ２°はＲ２と同様の保護されていても
よいアミノ、保護されていてもよい低級アルキルアミノ
またはジー低級アルキルアミノ基を示す。」−数式［ｎ
］、［Ｉ［１］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］、［ＶＩ
コ、［Ｉａコ、［Ｉｂｌおよび［ＩＣ］の化合物の塩と
しては、−数式ＣＩ］の化合物の塩で説明したと同様の
塩が挙げられる。

ついで、本発明化合物の製造法を前述の製造ルートにし
たがってざらに詳細に説明する。

（１）　　−数式ｆＩ［ｌ］の化合物またはその塩は、
−数式［Ｉ［］の化合物またはその塩を通常当該分野で
使用されるケトエステル化反応に付すことによって得る
ことができる。

１）　　たとえば、−数式［ＩＩ］の化合物またはその
塩のカルボキシル基を塩化チオニルなどのハロゲン化剤
で酸ハライドに誘導した後、マロン酸ジエステルのナト
リウムまたはエトキシマグネシウムなどの金属塩と反応
させ、含水溶媒中、叶トルエンスルホン酸またはトリフ
ルオロ酢酸を用いて部分的にカルボキシル保護基を脱離
および脱炭酸反応に付すことによって、−数式［Ｉ［Ｉ
］の化合物またはその塩に誘導することができる。

酸ハライドとマロン酸ジエステルの金属塩との反応で使
用される溶媒としては、反応に悪影響をおよぼさないも
のであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、
トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類ニジオ
キサン、テトラヒドロフランおよびジエチルエーテルな
どのエーテル類：塩化メチレン、クロロホルムおよびジ
クロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類：並びにＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセ
１〜アミドなどのアミド類などが挙げられ、また、これ
らの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい
。

マロン酸ジエステルの金属塩の使用量は、−数式［ＩＩ
］の化合物の酸ハライドに対して、等モル以上、好まし
くは、１〜３倍モルである。

この反応は、通常、−５０〜１００℃で、５分〜３０時
間実施すればよい。

（ｉｉｌ　　別法として、たとえば、アンゲバンテ・ヘ
ミ・インターナショナル・エデイジョン・イン・イン’
ｊ　’）　ツシュ（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ、Ｅ
ｄ、Ｅｎｃ＋１．　）第１８巻、第７２頁（１９７９年
）に記載の方法に準じて、−数式［■］の化合物または
その塩のカルボキシル基を、たとえば、Ｎ、Ｎ−一カル
ボニルジイミダゾールで活性酸アミドに誘導した後、マ
ロン酸モノエステルのマグネシウム塩と反応させ、−数
式［１］の化合物またはその塩を得ることもできる。

活性酸アミドとマロン酸モノエステルのマグネシウム塩
との反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼざないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（１）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

Ｎ、Ｎ”−カルボニルジイミダゾールおよびマロン酸モ
ノエステルのマグネシウム塩の使用量は、−数式［ｎ］
の化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上、
好ましくは、１〜２倍モルでおる。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０〜
８０℃で、５分〜３０時間実施すればよい。

（２）　（ｉ＞　　−数式［Ｖ］の化合物またはその塩
は、−数式［Ｉ１１］の化合物またはその塩に、無水酢
酸中、オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルを反応
させた後、−数式［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応
させることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、１〜ルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル頌：メタノール、エタノ
ールおよびプロパツールなどのアルコール類；塩化メチ
レン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲ
ン化炭化水素類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びに
ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げ
られ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合し
て使用してもよい。

オルトギ酸メチルまたはオルトギ酸エチルの使用量は、
−数式［Ｉ［１］の化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ等モル以上、好ましくは、約１〜１０倍モルである
。

この反応は、通常、０〜１５０℃、好ましくは、５０〜
１５０℃で、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−数式［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−数式［ＩＶ］の化合物またはその塩を
一般式［Ｉ１１］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上使用し、通常、０〜１００℃、好ましくは、１０
〜６０℃で、２０分〜３０時間実施すればよい。

（１１）別法として、−数式［Ｉ［１］の化合物または
その塩に、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールまたはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルア
セタールなどのアセタール類を反応させた後、−数式［
ＩＶ］の化合物またはその塩を反応させて、−数式［Ｖ
］の化合物またはその塩へ誘導することもできる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をあ
よぼざないものであれば特に限定されないが、具体的に
は前述の（２）　（ｉ）と同様の溶媒が挙げられる。

アセタール類の使用量は、−数式［Ｉ［１］の化合物ま
たはその塩に対して、等モル以上、好ましくは、約１．
０〜５．０倍モルである。

この反応は、通常、０〜１００℃、好ましくは、５０〜
８５℃で、２０分〜５０時間実施すればよい。

ついで、−数式［ＩＶ］の化合物またはその塩を反応さ
せるには、この−数式［ＩＶ］の化合物またはその塩を
一般式［１［［］の化合物またはその塩に対して、等モ
ル以上使用し、通常、０〜１００°Ｃ１好ましくは、１
０〜６０℃で、２０分〜３０時間実施すればよい。

得られた一般式［Ｖ］の化合物またはその塩は、単離せ
ずに、そのままつきの反応に用いてもよい。

（３）　　−数式［Ｉａ］の化合物またはその塩は、−
数式［ＶＩの化合物またはその塩を、フッ化塩もしくは
ｍＷの存在下または不存在下に閉環反応に付すことによ
って得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類ニジオキサン、アニソー
ル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびジメ
チルセロソルブなどのエーテル類；並びにジメチルスル
ホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、ま、た
、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用して
もよい。

この反応で必要に応じて用いられるフッ化塩としては、
たとえば、フッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムなど
が挙げられ、所望に応じて用いられる塩基どしては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム
ｔｅｒｔ−ブ１−キシドまたは水素化ナトリウムなどが
挙げられ、それらの使用量は、−数式［ＶＩの化合物ま
たはその塩に対して、それぞれ等モル以上、好ましくは
、１．０〜１．５倍モルでおる。

この反応は、通常、０〜１８０℃で、５分〜３０時間実
施すればよい。

（４）　　−数式［Ｉｂ］の化合物またはその塩は、塩
基の存在下または不存在下、−数式ＣＩａＥの化合物ま
たはその塩に、−数式［ＶＩ］のアルコール類またはそ
の塩を反応させることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば
、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化
水素類；ジオキサン、テトラヒドロフランおよびジエチ
ルエーテルなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホ
ルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類
；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ドなどのアミド類などが挙げられ、また、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で所望に応じて用いられる３４．ｌとし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどが挙げら
れる。

一般式［Ｖｌ］のアルコール類またはその塩および所望
に応じて用いられる塩基の使用」は、−数式［工ａ］の
化合物またはその塩に対して、それぞれ等モル以上であ
る。

この反応は、通常、０〜１５０℃で、１０分〜２０時間
実施すればよい。

（５）　　−数式［１１の化合物またはその塩は、塩基
の存在下または不存在下、−数式［Ｉａ］の化合物また
はその塩に一般式［ＶＩ［］のアミン類またはその塩を
反応させることによって得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響をお
よぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば
、前述の（４）と同様の溶媒が争げられる。

また、この反応で必要に応じて用いられる塩基としては
、たとえば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ＞、ピリジン、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは
水系化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられ
る。

−数式［ｖＩｉのアミン類またはその塩の使用量は、−
数式［ｉａ］の化合物またはその塩に対して、好ましく
は、２〜１０倍モルでおるが、塩基を適宜使用すること
によって一般式［ＶＨ］のアミン類またはその塩の使用
量を減らすことができる。

この反応は、通常、Ｏ〜１５０′Ｑ、好ましくは、１５
〜１００°Ｃで、５分〜３０時間実施すればよい。

上でｊホへた製造法にあける一般式［ＩＩ］、［ｌ１１
１、［ＩＶ］、［Ｖコ、［Ｖｌ］　オヨヒ［ＶＩ［］　
ノを合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾
何異性体、互変異性体など）が存在する場合、これらす
べての異性体を使用することができ、また、溶媒和物、
水和物およびすべての結晶形を使用することができる。

一般式［ｎｌ、［Ｉ１１］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ
］および［ＶＩ］の化合物において、アミノ基、ヒドロ
キシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あら
かじめこれらの基を通常の保ｍｌで保護しておき、反応
後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱
離することもできる。

また、−数式［Ｉ］の化合物またはその塩を、たとえば
、酸化反応、還元反応、転位反応、置換反応、ハロゲン
化反応、脱水反応および加水分解反応などの自体公知の
方法に付すことによって、またはそれらを適宜組み合わ
せることによって、他の一般式［Ｉ］の化合物またはそ
の塩に変換することができる。

なお、本発明化合物を製造するための原料である一般式
［ｎｌの化合物またはその塩は、新規化合物であり、自
体公知の方法を組み合わせることによって得ることがで
きるが、たとえば、つぎに示す製造ルー１へにしたがっ
て製造することができる。

（以下余白） ［ｆｆＣ］またはその１！ １　　　１ａ　　　２ａ　　　１ 「式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｘ　　およびＸ２は前記したと同
様の意味を有し；ＲｌｂはＲ１と同様のカルボキシル保
護基を；Ｒ３ａは水素原子またはＲ３と同様の保護され
ていてもよいアミン、保護されていてもよい低級アルキ
ルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、保護されていても
よいアミノ低級アルキル、保護されていてもよい低級ア
ルキルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキルもしくは保護されていてもよいヒドロキシ低級
アルキル基を：Ｒ３ｂはＲと同様の低級アルキル基を；
Ｒ３０は水素原子またはＲ３と同様の低級アルキル基を
示す。」−数式［ＩＸ］、［Ｘ］まタハ［ＸＶＩ］　（
７）化合物もしくはそれらの塩において、２つのＲｌｂ
は同一または異なっていてもよい。

一般式［■］、［ＩＸ］、［Ｘｉ　］、［Ｘ［］、［刈
］、［習］、［ＸＶ］、［Ｘ　Ｖｌ　］、［Ｘ　Ｖｌ　
］、［ＩＩａ］、［■ｂ］およヒ［Ｉ［ｃ］（７）化合
物ノ塩としては、−数式［Ｉ］の化合物の塩で説明した
と同様の塩が挙げられる。

また、−数式［ＩＸ］および［ＸＩ］の化合物の活性メ
チレンの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウム
またはリチウムなどのアルカリ金属との塩が挙げられる
。

ついで、−数式［ＩＩ］の化合物またはその塩の製造法
を前述の製造ルートにしたがってざらに詳細に説明する
。

一般式［■］の化合物またはその塩を米国特許第３．５
９０．０３６号に記載の方法に準じて、−数式［ＩＸ］
の化合物またはその塩と反応させることによって、−数
式［Ｘ］の化合物またはその塩に誘導し、これを通常の
方法によって、脱保護および脱炭酸反応を行い、ついで
、カルボキシル保護基を導入することによって、−数式
［ＸＩ］の化合物またはその塩に誘導することができる
。

これをケーミシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ、　ｔ３ｅｒ、
　）第９９巻、第２４０７頁（１９６６年）に記載の方
法に準じて、−数式［ｘ１］の化合物またはその塩に誘
導することができる。

ざらに、−数式［ＸＩ［］の化合物またはその塩をジア
ゾアルカンと反応させることによって、−数式［Ｘ１ｌ
ｌ］の化合物またはその塩に誘導することができる。

一般式［ＩＩａｌの化合物またはその塩は、−数式［冷
］の化合物またはその塩を、脱保護反応、還元反応、ア
ミノ化反応、クルチウス（ＣｕｒｔｉＵＳ）反応もしく
はアルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによ
って、またはこれらの反応を適宜組み合せることによっ
て得ることができる。

−数式［ＩＩｂ］の化合物ま・たはその塩は、−数式［
ＸＩ［］の化合物またはその塩を、通常の方法により、
脱保護および脱炭酸反応に付すことによって、−数式［
ＸＶ］の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを
ジアゾアルカンと１．３−双極子付加反応を行い、ざら
に加熱層窒素反応させることによって得ることができる
。

また、別法として一般式［ＩＩｂ］の化合物またはその
塩は、通常の方法によって、−数式［ＸＩ］の化合物も
しくはその塩または一般式［ＸＩ］の化合物もしくはそ
の塩を水素化ナトリウムなどのｊ温基存在下に、ヨウ化
トリメチルスルホキソニウムと反応させ、−数式Ｅ店］
の化合物またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の
脱保護および脱炭酸反応に付しても得ることができる。

−数式［ＸＶ］の化合物またはその塩を臭素化または塩
素化反応に付した後、たとえば、１．８−ジアザビシク
ロ−［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ＞など
の塩基を作用させ、ついで、−数式［ＩＸ］の化合物ま
たはその塩を反応させ、−数式［Ｘ　Ｖｌ　］の化合物
またはその塩に誘導し、ついで、これを通常の脱保護お
よび脱炭酸反応に付し、ざらに、カルボキシル保ｆｆ１
ｌを導入することによって、−数式［Ｘ　ＶＩ　］の化
合物またはその塩に誘導することができる。ざらに、−
数式［Ｘ　Ｖｌ　］の化合物またはその塩を、脱保護反
応、還元反応、アミノ化反応、クルチウス反応もしくは
アルキル化反応などの自体公知の反応に付すことによっ
て、またはこれらの反応を適宜組み合わせることによっ
て、−数式［ＩＩａｌの化合物またはその塩を得ること
ができる。

上で述べた製造法における一般式［■］、［ＩＸ］、［
Ｘ］、［Ｘ１］、［Ｘ［］、［Ｘｌ］、［ＸＭ］、［Ｘ
Ｖ］、［Ｘ　Ｖｌ　］および［ＸＶＩ］（７）化合物に
おいて、異性体くたとえば、光学異性体、幾何異性体、
互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性
体を使用することができ、また、溶媒和物、水和物およ
びすべての結晶形を使用することができる。

ざらに、−数式［■］、［Ｘ］、［ＸＩ］、［Ｘ１］、
［ＸＩ］、［）ＩＮ］、［店］、［Ｘ　ＶＩ　］および
［Ｘ　ＶＩ　］の化合物において、アミノ基、ヒドロキ
シル基またはカルボキシル基を有する化合物は、あらか
じめこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後
、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。

このようにして得られた一般式［Ｉ］の化合物およびそ
の塩は、抽出、晶出、カラムクロマトグラフィーなどの
常法にしたがって単離精製することができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤助剤を適
宜混合してもよく、これらは常法により、錠剤、カプセ
ル剤、散剤、シロップ剤、細粒剤、顆粒剤、乳剤、懸濁
剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟青剤または注射剤
などの形態で経口または非経口で投与することができる
。また投与方法、投与量および投与回数は患者の年齢、
体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常
成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、
点滴、直腸部位への投与など）的投与ニヨリ、１日、ｏ
、ｉ　〜ｉｏｏ　ｍ５ｉＫ９を１回から数回に分割して
投与すればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用につ
いて述べる。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法Ｕケモテラビー（ＣＨＥＭＯＴ
ＨＥＲＡＰＹ）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（１
９８１年）］にしたがい、ハート・インフュージョン・
ブロース（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｂｒｏｔｈ
）（米研化学社製）で３７°Ｃｌ２Ｏ時間培養し、菌量
を１０６個／成に調整した菌液１白金耳を、被検化合物
を含むハートインフュージョン・アガー（ＨｅａｒｔＩ
ｎｆＬＩＳｉＯｎ　ａ！１ｌｌａｒ）培地（米研化学社
製）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、菌の発
育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少濃度をも
ってＭＩＣ（埒／ｍｌ）とした。

その結果を表−１に示す。

表−１中のＲ、ＲおよびＲ４は、それぞれつぎの式 で表わされる化合物の置換基を示す。

：発明の効果］ 以上の結果から、本発明化合物は、優れた抗菌作用を発
揮することが容易に理解できる。

［実施例］ つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実
施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、
また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キー
ゼルゲル６０、アート、　７７３４（にｉｅｓｅｌｇｅ
ｌ　６０、Ａｒｔ、７７３４　（メルク社製）を用いた
。

また、以下に使用される略号はつぎの意味を有する。

Ｍｅ；メチル Ｅｔ：エチル Φ；フェニル Ｚ；ベンジルオキシカルボニル また、文中および表中の［］は、再結晶溶媒を示す。

参考例１ ６０％水素化ナトリウム１０．２９＠Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５００　ｒｎｌに懸濁させ、氷冷下、マロ
ン酸ジーｔｅｒｔ−ブチルエステル５５．０９を１時間
を要して滴下し、同温度で１０分間撹拌した後、ペンタ
フルオロ安息香酸メチルエステル４８．０９を加え、室
温で２時間撹拌する。反応液を水１１および酢酸エチル
４００　ｍの混合溶媒に加え、６Ｎ塩鍍でｐＨ３に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を
トリフルオロ酢酸１５０ｄに溶解させ、室温で２０時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮した後、得られた残留
物にジエチルエーテル２００威および水６００　ｍｉを
加え、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にト
ルエン５０ｍ！！を加え、１．５時間速流する。

減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物にｎ−へキサ
ンを加えて結晶を戸取すれば、４−カルボキシメチル−
２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステ
ル３１．３ｇ（収率５５．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ニジｃ＝ｏ　１７３５．１７２
０（ｓｈ）参考例２ ４−カルボキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオ
ロ安息香酸メチルエステル３１．３９をジエチルエーテ
ル５（７に溶解させ、室温でジフェニルジアゾメタン−
石油エーテル溶液を赤色が消失しなくなるまで滴下する
。析出結晶をｉ月収すれば、４−ジフェニルメトキシカ
ルボニルメチル−２゜３．５．６−テトラフルオロ安息
香酸メチルエステル４８．６９（収率９５．７％）を得
る。

）Ｒ（にＢｒ）ｃａ−１：　シ１７３０Ｃ＝０ 参考例３ ４−ジフェニルメトキシカルボニルメチル−２゜３．５
．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル４８．６
９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４８６ｄに溶解させ
、バラホルムアルデヒド３．５旬およびナトリウムメチ
ラート６１ｍｇを加えた後、室温で２時間撹拌する。反
応液に酢酸エチル３００　ｍ１ａよび水８００　ｒｄを
加え、有演層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；１−ルエン：酢酸エ
チル＝１０：１）で精製すれば、４−（１−ジフェニル
メトキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル）−２，３
゜５．６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３５
．０ｙ　（収率６７．０％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ”　ニジ　　１７３５Ｃ＝Ｏ 参考例４ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニル−２−ヒドロ
キシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル３５．０９を塩化メチレン１７５ｄに
溶解させ、水冷下、メタンスルホニルクロリド７．９ｇ
を加えた後、トリエチルアミン１６．８ＳＦを１０分間
を要して滴下し、同温度で１時間撹拌する。反応液に水
２００　ｍを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去すれば、４−（１−ジフェニルメ
トキシカルボニルビニル）−２，３，５，６−テトラフ
ルオロ安息香酸メチルエステル３３．０９　（収率９７
．９％）を得る。

ＩＲに−ト）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７３０Ｃ：Ｏ 参考例５ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルビニル）−２
，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル
３．２ｇをアニソール１５ｄに溶解させ、トリフルオロ
酢酸１５ｄを加えた後、空温で１時間撹拌する。減圧下
に反応液を濃縮し、得られた残留物にｎ−ヘキサン２０
威を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５
に調整した後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エ
チル５０ｍ１を加え、６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、
有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去すれば、４−（１−力ルボキシビニル）−２，３，
５，６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル１．９
　ｇ　（収率９５．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；　ｖ　　１７３０．１６９５
Ｃ＝Ｏ 参考例６ ４−（１−カルボキシビニル ６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル３．０９を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２（７に溶解させ、１３
０〜１４０℃で１．５時間撹拌する。減圧下に反応液を
濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（
溶離液；トルエン：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製すれ
ば、２，３，５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息
香酸メチルエステル２、０　９　（収率７９．１％）を
得る。

ＩＩ（にート）　ｃｍ−１；ν　　１７４０Ｃ＝Ｏ 参考例７ ２、３，５．６−テトラフルオロ−４−ビニル安息香酸
メチルエステル２．０３をジエチルエーテル１０ｍｌに
溶解させ、水冷下、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソウレア３
．０ｇからｉＪｌ製した、ジアゾメタン−ジエチルエー
テル溶液を加えた後、空温で２時間撹拌する。減圧下に
反応液を濃縮し、得られた残留物をギシレン１５ｄに溶
解させ、１時間遠流する。減圧下に溶媒を留去すれば、
４−シクロプロピル−２．３，５．６−テトラフルオロ
安息香酸メチルエステル２．１　９　（収率９９．１％
）を得る。

ＩＲにート）　ｃｍ−’　：　ｖ　　　１７３５Ｃ＝Ｏ 参考例８ ６０％水素化ナトリウム３．７３をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド３３０　ｍに懸濁させ、水冷下、ヨウ化トリ
メチルスルホキソニウム２０．　２　ｇを加え、至どで
１時間撹拌した後、４−（１−ジフェニルメトキシカル
ボニルビニル）−２．３，５．６−テ１〜ラフルオロ安
息香酸メチルエステル３３．０９を加え、同温度で２時
間撹拌する。反応液に酢酸エチル３００　ｒＩＩｌおよ
び水９００　ｍｌを加え、２ＮＷＩでｌ）８１に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン）で精製す
れば、４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロ
プロピル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸
メチルエステル２２．５ｇ（収率６６、１％）を得る。

ＩＲ　にート）　ｃｍ−１：　ｖ　　　１７３５Ｃ＝Ｏ 参考例９ ４−（１−ジフェニルメトキシカルボニルシクロプロピ
ル）−２．３．５．６−テトラフルオロ安息香酸メチル
エステル２２．　５　９をアニソール６０ｍｌに溶解さ
せ、トリフルオロ酢酸８０７を加えた後、空温で２時間
撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に
ｎ−ヘキサンを加えて結晶を沼取すれば、４−　（１−
カルボキシシクロプロピル）−２．３，５．６−テトラ
フルオロ安息香酸メチルエステル１２．７ｇ（収率８８
．８％）を得る。

ＩＲ　（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　ｖ　　１γ４５．１６
９０Ｃ＝Ｏ 参考例１０ ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２。

３、５．６−テ１〜ラフルオロ安息香酸メチルエステル
５００　１ｎ９をバーナー直火で約２０秒間反応させ、
脱炭酸を完結させる。得られた残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶離液：トルエン）で精製すれば、４−シ
クロプロピル−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香
酸メチルエステル２１０　ｍｇ　（収率４９．５％）を
得る。

この化合物の物性は、参考例７で得られたものと一致し
た。

参考例１１ ４−（１−カルボキシシクロプロピル）−２゜３．５．
６−テトラフルオロ安息香酸メチルエステル９．０ｇを
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌ１に溶解させ、
水冷下、クロル炭酸エチル４．０ｇおよびトリエチルア
ミン３．７ｇを加えた後、同温度で３０分間撹拌する。

ついで、水冷下、アジ化ナトリウム２．６９を加え、同
温度で１時間撹拌する。

反応液に酢酸エチル１５０　ｄｃｌ：ｉよび水３００ｍ
１を加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分
取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物をジオキサン９０威およびベン
ジルアルコール８．１９の混合溶媒に溶解させ、１時間
還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶離液：トルエン）で精製
すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシ
クロプロピルル 香酸メチルエステル１０．６９　（収率８６．９％）を
得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７４０，　１７００
Ｃ：Ｏ 参考例１２ ４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−２．３，５．６−テトラフルオロ安息香酸メチ
ルエステル１．８ｇをメタノール１４ばおよびジオキサ
ン１ｈ１２の混合溶媒に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１４ｄを加えた後、空温で１時間撹拌する。反
応液に水５０ｍｉを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した
後、酢酸エチル５０ｍｌを加え、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にｎ−ヘキサンを加えて結晶をン
月収すれば、４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル ルオロ安息香酸１．７　（ｊ　（収率９７．７％）を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７３５Ｃ：Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

０４−シクロプロピル−２．３，５．６−テトラフルオ
ロ安息香酸 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　シ１７０５Ｃ：Ｏ 参考例１３ （１）４−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシク
ロプロピル）−２．３．５．６−テトラフルオロ安息香
Ｍ１．５０（ｊに塩化チオニル４．６６９およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド０．１ｄを加え、４０〜５０℃
で１時間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物をトルエン２０ｍに溶解させる。

（２）　６０％水素化ナトリウム４７０　ｍｇを無水テ
トラヒドロフラン１０ｄに懸濁させ、水冷下、ｔｅｒｔ
−ブチル＝エチル＝マロナート２．２０ｇを１５分間を
要して）西下した後、同温度で２０分間撹拌する。つい
で、反応液を一２０℃に冷却し、同温度で（ｉ）で得ら
れたトルエン溶液を１０分間を要して滴下し、−２０〜
−１０°Ｃで３０分間撹拌する。反応液に酢酸エチル２
０ｄおよび水２０ｄを加え、２Ｎ塩酸でＤｔｌｌに調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を水および
飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留
物にトリフルオロ酸１１０ｄを加え、空温で１２時間攪
拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物に酢
酸エチル２０ｄおよび水２０ｍｌを加え、有機層を分取
する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエ
ン：酢酸エチル＝２０：１）で精製すれば、４−（１−
ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロピル）−２
．３，５．６−チトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエ
ステル１．５６！？　（収率８７．６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；　シ１７１０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得る。

Ｏ４−シフ鼾プロピルー２．３，５．６−チトラフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルエステルＩＲに−ト＞ｃｍ−１
ｖ　　　１７４５．１７０５Ｃ＝０ 参考例１４ ４−シクロプロピル−２，３，５，６−テ１〜ラフルオ
ロベンゾイル酢酸エチルエステル４８０　ｍ’ｊをベン
ゼン５ｍｌに溶解させ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール８４５　Ｒ９を加えた後、３０分間
還流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物を
エタノール２．５ｍｉに溶解させ、シクロプロピルアミ
ンｉｏｏｍｇを加えた後、空温で１２時間撹拌する。減
圧下に反応液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：トルエン：酢酸エチル＝２０：
１）で精製すれば、２−（４−シクロプロピル−２，３
，５，６−チトラフルオロベンゾイル）−３−シクロプ
ロピルアミノアクリル酸エチルエステル５００　ｍｇ（
収率８５．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　　１６８５Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−２の化合物を得る。

なお、表−２中のＲ４およびＲ５は、それぞれ、つぎの
式で表わされる化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−２ 実施例１ ２−（４−シクロプロピル−２，３，５，６−チトラフ
ルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリ
ル酸エチルエステル５０（ｌｙをＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍに溶解させ、炭酸カリウ
ム２２０ｍ３を加えた後、７０〜８０°Ｃで３０分間撹
拌する。反応液を酢酸エチル５０ｍｆ！および水５０ｍ
１の混合溶媒に加え、２Ｎ塩酸でＩ）Ｒ２に調整した後
、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食
塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチ
ルエーテルを加えて結晶をン月収すれば、１，７−シシ
クロプロピルー５．６．８−トリフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル４５０ｍｇ（収率９５，１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７２５，１６８５Ｃ
＝Ｏ 同様にして、表−３の化合物を得る。

なお、表−３中のＲおよびＲ５は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。

表−３ 実施例２ １．７−シシクロブロビルー５．６．８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸エチルエステル 水酸化ナトリウム水溶液４．５　ｄ，エタノール４．５
ｄおよびジオキサン４．５ｒＲ１を加え、空温で１時間
撹拌する。反応液に水５０ｄおよびクロロホルム５０ｄ
を加え、２Ｎ＠酸でｐＨ２に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加
えて結晶を罎取すれば、１、７−シシクロプロピルー５
．６．８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−３−キノリンカルボン＠４００　ｍｌ　（収率９６
□６％）を得る。

融点；２０２〜２０４℃［エタノール−メタノール］ ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　シ１７２５Ｃ：Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　）　　δ１直； ０、９０〜１．５０（８Ｎ，ｍ）、１．８０　〜２．４
０（１１１，ｍ）。

３、　６０　〜４．　３０（１■，　ｍ）、　８．　７
３（ＩＨ，　ｓ）。

１４、　１５（ＩＨ，　ｓ） 同様にして、表−４の化合物を得る。

なあ、表−４中のＲ４およびＲ５は、それぞれ、つぎの
式で表わされる化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−４ 実施例３ ベンジルアルコール８０１ｎｌをＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１ｄに溶解させ、水冷下、６０％水素化ナトリ
ウム３０ｍ９１を加えた後、室温で３０分間撹拌する。

ついで、水冷下、１，７−シシクロプロピルー５．６．
８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボンＭ５０ＩＩＩｇを加え、室温で３０
分間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた残留
物にクロロホルム２０ｄおよび水２０ＩＩＩｉを加え、
２Ｎ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取する。分
取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物にジエチルエーテルを加えて結晶
をン月収すれば、５−ベンジルオキシ−１，７−シシク
ロプロピルー６．８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−３−キノリンカルボン酸３５ｍｇ（収率５
５．０％）を得る。

ＩＲ（に８ｒ）　ｃｍ−’　；　シｔ７３０Ｃ：Ｏ 同様にして、表−５の化合物を得る。

なお、表−５中のＲおよびＲ５は、それぞれ、つどの式
で表わされる化合物の置換基を示す。

（以下余白） 表−５ 実施例４ １．７−シシクロプロピルー５．６．８−トリフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸５０ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｄに懸
濁させ、ベンジルアミン７０ｒｒｉを加えた後、９０〜
１００℃で２時間撹拌する。反応液に酢酸エチル１０ｄ
および水１０ｒｄｌを加え、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し
た後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジ
エチルエーテルを加えて結晶をン月収すれば、５−ベン
ジルアミノ−１，７−シシクロプロビルー６．８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４＝オキソ−３−キノリン
カルボン酸４０ｍｇ　（収率６３．０％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７３５Ｃ＝Ｏ 同様にして、表−６の化合物を得る。

なお、表−６中のＲおよびＲ５は、それぞれ、つぎの式
で表わされる化合物の置換基を示す。

表−６ 実施例５ ７−（１−ベンジルオキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル）−１−（４−ベンジルオキシフェニル）−５，６
，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸エチルエステル１８０７１Ｉ！
ＦをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄに溶解させ、ベ
ンジルアミン２４０ｍ１を加えた後、７０〜８０℃で２
時間撹拌する。反応液に酢酸２０ｄおよび水２Ｍを加え
、２Ｎ塩酸でｐ１１２に調整した後、有機層を分取する
。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒
を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー
（溶離液：トルエン：酢酸エチル−１０：１）で精製す
れば、５−ベンジルアミノ−７−（１−ベンジルオキシ
カルボニルアミノシクロプロピル）−１−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエ
ステル１１０ｍ３（収率５３，８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７１５Ｃ＝Ｏ 実施例６ ５−ベンジルオキシ−１，７−シシクロプロピルー６．
８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボンｆ１２５ｍｇを酢酸１０ｍ１に懸濁さ
せ、５％パラジウム−炭素３０ｍｇを加えた後、常圧空
温で、水素気流中、２時間撹拌する。

反応液をｉ濾過した後、減圧下に炉液を濃縮し、得られ
た残留物にジエチルエーテルを加えて結晶をン月収すれ
ば、１，７−シシクロプロピル−６．８−ジフルオロ−
５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸１９１ｎｇ（収率９７．３％）を得
る。

融点；２０５〜２０９℃［エタノール］ＩＲ（にＢｒ）
　ｃｒｎ−１：　ｖ　　１７３０Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　＞δ値； ０、８０〜１．５０（８Ｈ，ｍ）、　１．７０〜２．４
０（ＩＨ，ｍ）　。

３、７０〜４．３０（１Ｍ、　ｍ）　。

８、７８（ＩＨ，ｓ）　、　１２．６７（１Ｈ，ｓ）、
　１３．　ｔＯ（１Ｍ、　ｓ）同様にして、表−７の化
合物を得る。

なお、表−７中のＲ４は、つぎの式で表わされる化合物
の置換基を示す。

（以下余白） ！Ｉ−７ 実施例７ ５−アミノ−７−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ
−１−（４−メトキシメトキシフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボンｆ１３６ｍ
ｇにジオキサン２ｍＩ！および６Ｎ塩酸２１ｎｌを加え
、６０℃で３０分間撹拌する。減圧下に反応液を濃縮し
、得られた残留物に酢酸エチル２０ｍ！！および水１０
ハを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１）８７に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にジエチルエーテルを加えて結晶を戸数すれば、５−
アミノ−７−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１
−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−３−キノリンカルボンＭ２８ｍｇ　（収率８
７．０％）を得る。

融点；＞２８０℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　　１７１５Ｃ：０ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣＩ３＋ｄｓ　−Ｄ）ｉｓＯ）δ値；０
．７０〜１．５０（４Ｈ，ｍ）、１．５０〜２．２０（
１８，ｍ）。

２、４０（２）１．　ｂｓ）。

６．７０〜７．４０（４Ｈ，ｍ）　、　８．４３（ＩＨ
，ｓ）。

９．２５（１Ｍ、ｂｓ）、１４．５０（ＩＨ，ｂｓ）実
施例８ ５−ベンジルアミノ−７−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン＠９ｏｍｇを酢酸６１ｒＩｉに溶解
させ、５％パラジウム−炭素１００ｆｆｉＪを加えた後
、常圧室温で、水素気流中、３時間撹拌する。反応液を
濾過した後、減圧下に炉液を濃縮し、得られた残留物に
クロロホルム５ｄおよび６Ｎ塩酸５ｄを加え、水層を分
取する。分取した水層にクロロホルム２０ｄおよびメタ
ノール４ｍｌを加え、１Ｎ水酸化す１〜リウム水溶液で
ｐ１１７に調整した後、有機層を分取する。分取した有
機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にクロロホルムを加えて結晶を炉取すれば、５−アミノ
−７−（１−７ミノシクロプロビル）−１−シクロプロ
ピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸４ｏｍｇ　（収率７４゜
２％）を得る。

融点：＞２８０℃ ＩＲ（にＢｒ）　ｃｒｔ−１：　ｌ／　　１７１０Ｃ＝
Ｏ ＮＨＲ（ｄｌ−ＴＥＡ）δ値； １．１０〜２．２０（８Ｎ、ｍ）、４．００〜４．６０
（ＩＮ、ｍ）９．２２（１０，ｓ） 実施例９ ５−ベンジルオキシ−７−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−６
，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３
−キノリンカルボン酸９５ｍｇを酢酸４ｄに溶解させ、
５％パラジウム−炭素１ｏｏｍｇを加えた後、常圧室温
で、水素気流中、１．５時間撹拌する。反応液を沼過し
た後、減圧下にン戸液を濃縮し、得られた残留物に２Ｎ
塩酸１ｍを加える。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にクロロホルムを加えて結晶を戸取すれば、７−
（１−アミノシクロプロピル）−１−シクロプロピル−
６，８−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の塩酸塩４７
ｍｆｊ　（収率７４．４％）を得る。

融点；２５０〜２５３℃（分解） 〔６Ｎ＠酸−イツブロバノール］ ＩＲ（に８ｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７１５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ｄｌ　−丁ＦＡ）　　δ値； １、１０〜２．２０（８Ｈ，ｍ）　、　３．９０〜４．
５０（ＩＨ，ｍ）　。

９、０９（ＩＨ，Ｓ） 同様にして、表−８の化合物を得る。

なお、表−８中のＲ２およびＲ４は、それぞれ、つぎの
式で表わされる化合物の置換基を示す。

（以下余白） 実施例１０ ５−ベンジルアミノ−７−（１−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル）−１−（４−ベンジルオキ
シフェニル）−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル
１００ｍｇを酢Ｍ１０ｄに溶解させ、５％パラジウム−
炭素１００ｍｙを加えた後、常圧空温で、水素気流中、
３時間撹拌する。

反応液を濾過した後、減圧下に炉液を濃縮し、得られた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホ
ルム：エタノール＝１５　：　１　）で精製すれば、５
−アミノ−７−（１−アミノシクロプロピル）−６，８
−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸エ
チルエステル２５ｍ３（収率４３．９％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　シ１７２５Ｃ＝０ 実施例１１ ５−アミノ−７−（１−アミノシクロプロピル）−６，
８−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
エチルエステル２０ｍｇを６Ｎ塩酸１ｍｌに溶解させ、
３０分間遠流する。減圧下に反応液を濃縮し、得られた
残留物にジエチルエーテルを加えて結晶を戸取すれば、
５−アミノ−７−（１−アミノシクロプロピル）−６，
８−ジフルオロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
の塩酸塩１５ｍＬｊ（収率７３．５％）を得る。

融点；２６５〜２７０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ’″１ニジ　１７０５Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（Ｄ２０）δ値； １．１０〜１．７０（４Ｈ，ｍ）、６．８０〜７．６０
（４１１，ｍ）。

８．５４（１Ｍ、ｓ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護基を
   ；Ｒ＾２はハロゲン原子、アルコキシ基、保護されてい
   てもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ
   基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または
   ジ−低級アルキルアミノ基を；Ｒ＾３は水素原子、低級
   アルキル基、保護されていてもよいアミノ基、保護され
   ていてもよい低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキル
   アミノ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護
   されていてもよいアミノ低級アルキル基、保護されてい
   てもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基、ジ−低級
   アルキルアミノ低級アルキル基および保護されていても
   よいヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる１つ以上の
   基を；Ｒ＾４は置換されていてもよい低級アルキル、低
   級アルケニル、シクロアルキルまたはアリール基を；Ｘ
   ＾１およびＸ＾２はハロゲン原子を示す。」 で表わされるキノリン誘導体およびその塩。