JPS6320828B2 - - Google Patents

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JPS6320828B2
JPS6320828B2 JP59084963A JP8496384A JPS6320828B2 JP S6320828 B2 JPS6320828 B2 JP S6320828B2 JP 59084963 A JP59084963 A JP 59084963A JP 8496384 A JP8496384 A JP 8496384A JP S6320828 B2 JPS6320828 B2 JP S6320828B2
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Japan
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general formula
compound
salt
acid
dihydro
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JP59084963A
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Hirokazu Narita
Yoshinori Konishi
Jun Nitta
Hideyoshi Nagaki
Isao Kitayama
Yoriko Kobayashi
Mikako Shinagawa
Yasuo Watanabe
Akira Yotsuji
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
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Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕 本発明は、一般式 〔式中、R1はアミノまたはアシルアミノ基を；
R2は水素原子またはカルボキシル保護基を示
す。〕で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソナフチリジン誘導体およびその塩に関する。 本発明の目的は、グラム陽性菌およびグラム陰
性菌、とりわけ抗生物質耐性菌に対して強力な抗
菌作用を示すとともに、経口的または非経口的投
与により高い血中濃度が得られ、かつ安全性が高
いなどの優れた性質を有する一般式〔〕で表わ
される新規な化合物およびその塩を提供すること
にある。 〔従来の技術〕 従来、合成抗菌剤としてナリジクス酸、ピロミ
ド酸またはピペミド酸などが広く用いられている
が、いずれも難治性疾患である緑膿菌感染症やグ
ラム陽性菌感染症の治療に対する効果は満足すべ
きものではなかつた。このため、各種のピリドン
カルボン酸系化合物、たとえば、１−エチル−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７
−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸
（ノルフロキサシン）などが従来の合成抗菌剤に
代わるものとして開発されつつあるが、これらの
化合物は緑膿菌を含む各種グラム陰性菌に対して
は優れた抗菌力を有するが、グラム陽性菌に対す
る抗菌力はいまだ十分とはいえなかつた。 〔発明が解決しようとする問題点〕 そこで、グラム陰性菌のみならず、グラム陽性
菌に対しても有効な広範囲の抗菌スペクトルを有
する合成抗菌剤の開発が望まれていた。 〔問題点を解決するため手段〕 このような状況下において、本発明者らは鋭意
研究を行つた結果、一般式〔〕で表わされる
１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導
体およびその塩が上記の目的を達成することを見
出し、本発明を完成するに至つた。 以下、本発明化合物を詳説する。 一般式〔〕の化合物およびその塩において、
R1のアシルアミノ基としては、たとえば、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノなどのC1〜4アシルミノ基が挙げられる。また、
R2のカルボキシル保護基としては、たとえば、
接触還元、化学的還元もしくはその他の緩和な条
件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に脱離するエステ
ル形成基、または水もしくはアルコールで処理す
ることにより容易に脱離する有機シリル基、有機
リン基もしくは有機スズ基など、その他の種々の
公知のエステル形成基が挙げられる。 これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保
護基としては、たとえば、特開昭59−80665号に
記載されたカルボキシル保護基が挙げられる。 一般式〔〕の化合物の塩としては、通常知ら
れているアミノ基などの塩基性基またはカルボキ
シル基などの酸性基における塩を挙げることがで
きる。塩基性基における塩としては、たとえば、
塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、トリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との
塩を、酸性基における塩としては、たとえば、ナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金
属との塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチ
レンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキ
シルアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げる
ことができる。 また、本発明化合物において、異性体（たとえ
ば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体など）
が存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、またすべての結晶形および水和物に
およぶものである。 つぎに、本発明化合物の製造法について説明す
る。 本発明化合物を製造する方法としては自体公知
の方法が挙げられるが、以下、代表的製造方法に
関して詳説する。 本発明化合物は、たとえば、以下の製造ルート
に従つて製造することができる。 〔式中、R3はハロゲン原子を、R2aはR2と同様の
カルボキシル保護基を示し、R1およびR2は前記
したと同様の意味を有する〕 R3におけるハロゲン原子としては、フツ素、
塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられる。 一般式〔〕、〔〕、〔〕および〔〕の化合
物の塩としては、一般式〔〕の化合物の塩とし
て挙げられたものと同様の塩が挙げられる。 (i) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩、また
は一般式〔〕の化合物もしくはその塩は、そ
れぞれ一般式〔〕の化合物または一般式
〔〕の化合物もしくはその塩に、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジメチルアセタールまたは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタ
ールなどのアセタール類を反応させた後、２，
４−ジフルオロアニリンを反応させることによ
つて得られる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に
不活性な溶媒であれば、特に限定されないが、
たとえば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど
の芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、アニソール、ジエチレングリコール
ジメチルエーテル、ジチルセロソルブなどのエ
ーテル類：塩化メチレン、クロロホルム、ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホ
キシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、
これらの溶媒を２種以上混合して使用してもよ
い。アセタール類の使用量は、一般式〔〕の
化合物または一般式〔〕の化合物もしくはそ
の塩に対して等モル以上、とりわけ約1.0〜13
倍モルが好ましい。本反応は通常０〜100℃、
好ましくは、50〜80℃で行われ、反応時間は、
通常20分〜50時間、好ましくは、１〜３時間で
ある。 ついで、２，４−ジフルオロアニリンを反応
させるには、２，４−ジフルオロアニリンを一
般式〔〕の化合物または一般式〔〕の化合
物もくはその塩に対して等モルもしくは等モル
以上使用し、通常０〜100℃、好ましくは、10
〜60℃で、通常20分〜30時間、好ましくは、１
〜５時間反応させる。 また、別法として、一般式〔〕の化合物ま
たは一般式〔〕の化合物もしくはその塩に無
水酢酸中、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸
メチルを反応させた後、２，４−ジフルオロア
ニリンを反応させて、それぞれ一般式〔〕の
化合物もしくはその塩または一般式〔〕の化
合物もしくはその塩へと導くことができる。 (ii) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩または
一般式〔〕の化合物もしくはその塩は、それ
ぞれ一般式〔〕の化合物もしくはその塩また
は一般式〔〕の化合物もしくはその塩を、塩
基の存在下または不存在下に閉環反応（好まし
くは加熱下）に付すことによつて得られる。こ
の反応に使用される溶媒としては、反応に不活
性な溶媒であれば特に限定されないが、たとえ
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジオキ
サン、アニソール、ジエチレングリコールジメ
チルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエー
テル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキ
シド類などが挙げられ、これらの溶媒を２種以
上混合して使用してもよい。塩基としては、た
とえば、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、
tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムな
どが挙げられ、その使用量は、一般式〔〕も
しくは〔〕の化合物またはそれらの塩に対し
て0.5〜５倍モルが好ましく、本反応は、通常
20〜160℃、好ましくは、100〜150℃で行われ、
反応時間は、通常５分〜30時間、好ましくは、
５分〜１時間である。 (iii) 一般式〔〕の化合物もしくはその塩、一般
式〔〕の化合物もしくはその塩または一般式
〔〕の化合物もしくはその塩は、それぞれ一
般式〔〕の化合物、一般式〔〕の化合物も
しくはその塩または一般式〔〕の化合物もし
くはその塩に、式
〔発明の効果〕
つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用およ
び急性毒性を示す。 １ 抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法〔ケモテラピー
（CHEMOTHERAPY）第29巻第１号第76〜79
頁（1981年）〕に従い、ハート インフユージ
ヨン ブロース（Heart Infusion broth）（栄
研化学社製）で37℃、20時間培養した菌液を薬
剤を含むハート インフユージヨン アガー
（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社製）
に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育
の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃
度をもつてMIC（μｇ／ml）とした。ただし、
接種菌量は104個／プレート（106個／ml）とし
た。その結果を表−１に示す。 なお、表−１で使用されている記号は下の意
味を有する。 ＊ ペニシリネース産生菌 ＊＊ セフアロスポリネース産生菌
〔実施例〕
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明する。 参考例 ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸21
ｇをクロロホルム210mlに溶解させ、塩化チオニ
ル23.8ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
0.1ｇを加えて、70℃で２時間反応させる。減圧
下に溶媒および過剰の塩化チオニルを留去し、得
られた残留物をテトラヒドロフラン21mlに溶解さ
せる。マグネシウム2.67ｇより調製したエトキシ
マグネシウムマロン酸ジエチル25.1ｇをテトラヒ
ドロフラン110mlに溶解させ、−40〜−30℃に冷却
する。この溶液に先に調製した２，６−ジクロロ
−５−フルオロニコチン酸クロリドのテトラヒド
ロフラン溶液を、同温度で30分を要して滴下す
る。この混合溶液を同温度で１時間撹拌した後、
徐々に室温まで昇温させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残渣にクロロホルム200mlおよび水
100mlを加えて6N−塩酸でPH１に調整する。有機
層を分取し、水50ml、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液５mlおよび飽和食塩水50mlで順次洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた油状物に水50mlおよびｐ
−トルエンスルホン酸0.15ｇを加えて激しく撹拌
しながら100℃で２時間反応させた後、クロロホ
ルム100mlで抽出する。有機層を飽和食塩水50ml
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた
後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−200、
溶離剤；トルエン）で精製すれば、融点64〜65℃
を示す２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イル酢酸エチルエステル23.5ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1650、1630、1620 NMR（CDClC3）；δ値 1.25（1.29H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 1.33（1.71H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 4.07（1.14H、ｓ）、 4.28（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 5.82（0.43H、ｓ）、 7.80（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 12.62（0.43H、ｓ） 実施例 １ (1) ２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル酢酸エチルエステル8.8ｇをベンゼン40mlに
溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメ
チルアセタール4.5ｇを加えて、70℃で1.5時間
反応させる。ついで、この反応液に２，４−ジ
フルオロアニリン4.1ｇを加えて、室温で４時
間反応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−200、溶離剤；クロロホルム）
で精製すれば、融点138〜139℃を示す２−（２，
６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイル）−
３−（２，４−ジフルオロフエニルアミノ）、ア
クリル酸エチルエステル9.0ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1690 NMR（CDCl3）；δ値 1.08（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 4.10（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 6.77〜7.40（4H、ｍ）、 8.50（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz）、 12.70（1H、ｄ、Ｊ＝13Hz） (2) ２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコ
チノイル）−３−（２，４−ジフルオロフエニル
アミノ）アクリル酸エチルエステル9.0ｇをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド90mlに溶解させ、炭
酸水素ナトリウム3.6ｇを加えて、120℃で20分
間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をクロロホルム50mlに溶解
させる。この反応液を水30mlおよび飽和食塩水
30mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た結晶性物質をジエチルエーテル30mlで洗浄す
れば、融点220〜222℃を示す７−クロロ−６−
フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
7.0ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1730、1690 NMR（CDCl3）；δ値 1.36（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、 4.30（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、 6.80〜7.60（3H、ｍ）、 8.27（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、 8.42（1H、ｓ） (3) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２，４−
ジフルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチルエステル0.50ｇをクロロホルム５ml
に溶解させ、これに３−アセチルアミノピロリ
ジン0.20ｇおよびトリエチルアミン0.15ｇを加
えて、60℃で１時間反応させる。ついで、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフイー〔和光シリカゲルＣ−200、
溶媒剤；クロロホルム：エタノール＝30：１
（容量比）〕で精製すれば、融点233〜235℃を示
す７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロ
フエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
エステル0.50ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1725、1700 実施例 ２ ７−（３−アセチルアミノ−１−ピロリジニル）
−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
0.25ｇを6N−塩酸2.5mlに溶解させ、環流下の２
時間反応させる。ついで、反応液を室温まで冷却
し、1N−水酸化ナトリウム水溶液でPH12に調整
した後、さらに酢酸を加え、PH6.5に調整する。
析出晶を取し、水２mlで洗浄した後、乾燥させ
れば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６
−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸0.18ｇを得る。 NMR（TFA−d1）；δ値 2.25〜2.85（2H、ｍ）、 3.37〜4.69（5H、ｍ）、 6.93〜7.81（3H、ｍ）、 8.22（1H、ｄ、Ｊ＝11Hz）、 9.16（1H、ｓ） 実施例 ３ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸2.0ｇを濃塩酸20mlに溶
解させた後、エタノール200mlを室温で加えて15
分間撹拌する。析出晶を取し、エタノール40ml
で洗浄すれば、融点247〜250℃（分解）を示す７
−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（２・４−ジフルオロフエニル）−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン
−３−カルボン酸の塩酸塩1.4ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1730 実施例 ４ ３−アミノピロリジンの二塩酸塩1.0ｇをエタ
ノール20mlに懸濁させ、トリエチルアミン2.06ｇ
を加えて溶解させる。ついで、これに７−クロロ
−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル
2.0ｇを30℃で15分間を要して添加し、同温度で
３時間反応させる。反応終了後、反応液に水30ml
を加え、析出晶を取し、水４mlで洗浄する。得
られた結晶性物質を6N−塩酸13mlに懸濁させ、
還流下２時間反応させる。ついで、反応液を冷却
した後、析出晶を取し、水２mlずつで２回洗浄
すれば、７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−
ナフチリジン−３−カルボン酸の塩酸塩1.97ｇを
得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1730 実施例 ５ ７−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フ
ルオロ−１−（２，４−ジフルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチ
リジン−３−カルボン酸10.0ｇをエタノール75ml
および水75mlに懸濁させる。これに40℃でｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和物5.2ｇを加え、同温
度で30分間撹拌する。ついで、反応液を15℃まで
冷却した後、析出晶を取し、エタノール５mlお
よび水５mlの混合溶媒で洗浄すれば、融点258〜
260℃を示す７−（３−アミノ−１−ピロリジニ
ル）−６−フルオロ−１−（２，４−ジフルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸のｐ−トルエ
ンスルホン酸塩・１水和物12.8ｇを得る。 IR（KBr）cm-1；νC=O1735 NMR（DMSO−d6）；δ値 1.82〜2.42（ｍ） 2.27（ｓ）（5H）、 3.12〜4.30（5H、ｍ）、 6.92〜8.17（8H、ｍ）、 8.79（1H、ｓ）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はアミノまたはアシルアミノ基を；
    R2は水素原子またはカルボキシル保護基を示
    す。〕で表わされる１，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソナフチリジン誘導体およびその塩。
JP59084963A 1984-04-26 1984-04-26 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩 Granted JPS60228479A (ja)

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