JPH02264790A - 新規アミノナフタセン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なアミノナフタセン誘導体および薬学的
に許容されるその酸付加塩に関する。

本発明の化合物は、制癌作用並びに抗菌作用を有し、制
癌剤、抗菌剤などの医薬品として有用なものである。

従来の技術 従来、アンスラサイクリン系の制癌剤としては、アドリ
アマイシン、ダウノマイシンが良く知られている。これ
らの化合物は強い制癌作用を有する為、化学療法剤とし
て広く臨床的に使用されている。しかしながらこれらは
心臓毒性等の副作用を有し、臨床適応上大きな問題とな
っている。

そこで近年、上記副作用を軽減すべく、各種アンスラサ
イクリン誘導体の合成研究が活発に展開され、アクラシ
ノマイシン、ビラルビシン、エビルビシン等が開発され
た。しかしこれらの化合物は副作用の点では改善がみら
れるものの、制癌活性や抗癌スペクトルに関しては必ず
しも充分満足のゆく・ものではない。

発明が解決しようとする問題点 本発明者らは、より強い制癌活性とより広い抗癌スペク
トルを有するアンスラサイクリン系制癌剤を創製すべく
、鋭意研究を重ねた結果、本発明の化合物である新規な
アミノナフタセン誘導体を見い出し、このものが目的と
しだ制癌効果を有することを見い出して、本発明を完成
するに至った。

問題を解決するための手段 本発明は、一般式（１） 〔式中Ｒ０はエチル基、■−メチルー１−エチニル基ま
たは１−アルキル−１−ヒドロキシエチル基を意味する
。Ｒ’は水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ２およ
びＲ′は水素原子またはアシル基を意味する。〕 で表わされるアミノナフタセン誘導体およびその酸付加
塩を提供するものである。

１おけるアルキル基は直鎮状または分枝状のいずれでも
よく、好適にはＣ１〜Ｃ３の低級アルキル基が挙げられ
、さらに具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、　５ｅｃ−ブチルあ
るいはｔ−ブチル基等が挙げられる。

Ｒ２およびＲ３におけるアシル基としては、例えばアセ
チル、プロピオニル、クロロアセチル等の置換または無
置換のアルカノイル基、例えばベンゾイル、パラニトロ
ベンゾイル等の置換または無置換の芳香族アシル基等が
挙げられる。

本発明の化合物（Ｉ）は所望に応じて各種の無機酸また
は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫
酸、酢酸、蓚酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマー
ル酸、マレイン酸など、薬学的に許容される範囲で任意
の酸と酸付加塩を形成することができる。

本発明の化合物（Ｉ）は、例えば下式で表わされる諸方
法で製造することができる。

製造法ａ） （ｎ） （ＩＩＩ） Ｒ′０ Ｃ式中Ｒ０およびＲＩは航述と同じ意味を表わしＲ４、
Ｒ１はアシル基を表わす。またＸは臭素原子、ヨウ素原
子または塩素原子を意味する。〕本発明の化合物（ビ）
は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（ＩＩＩ）の糖誘
導体とを、不活性溶媒中水銀塩または銀塩の存在下で反
応させることによって得ることができ、また、必要に応
じ、引き続き保護基を除去して、一般式（１）の化合物
とすることもできる。

不活性溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオ牛サン等の
エーテル系溶媒、あるいはジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチルホスホロトリアミド等
の非プロトン性溶媒が挙げられ、また、これらの混合溶
媒を用いることもできる。

これら、の溶媒は予め乾燥しておくことが望ましい。

水銀塩としては、例えば塩化第二水銀、臭化第二水銀等
のハロゲン化水銀塩、酸化第二水銀、シアン化水銀など
が挙げられる。

銀塩としては、トリフルオロメタンスルホン酸銀、メタ
ンスルホン酸銀等の置換または無置換のアルキルスルホ
ン酸銀、酸化銀、炭酸銀などが挙げられる。

反応は一２０℃から５０℃の範囲で実施することが望ま
しく、必要に応じてモレキュラーシーブ等を共存させて
も良い。

反応は適宜、反応温度を上下させることにより促進また
は抑制することが可能である。

反応終了後は、通常の有機化学的手法により、生成物を
単離、精製することができる。

製造法ｂ） （ＩＩ） （ＩＶ） Ｒ”０ 〔式中Ｒ０、Ｒ１、Ｒ’′０Ｊ３よびＲ５は前述と同じ
意味を表わし、Ａはアシル基を意味する。〕本発明の化
合物（Ｉ゛）は、一般式（ＩＩ）の化合物と一般式（Ｉ
Ｖ）のｔｔｔｓｍ導体とを、不活性溶媒中トリアルキル
シリルトリフルオロメタンスルホナートの存在下で反応
させることによって得ることができ、また、必要に応じ
、引き続き保護基を除去して、−ａ式（１）の化合物と
することもできる。

八で示されるアシル基としては、例えばアセチル、クロ
ロアセチル等の置換または無置換のアルカノイル基、例
えば、ベンゾイル、パラニトロベンゾイル等の置換また
は無置換の芳香族アシル基等を挙げること、ができる。

不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキ
シエタン等のエーテル系溶媒などを挙げることができ、
またこれらの混合溶媒を用いることもできる。これらの
溶媒は予め乾燥しておくことが望ましい。

トリアルキルトリフルオロメタンスルホナートとしては
、例えばトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナ
ート、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナー
ト、イソブロピルジメチルシリルトリプルオロメタンス
ルホナート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリプルオロメ
タンスルホナート等が挙げられる。

反応は、−２０℃から３０℃の範囲で実施することが望
ましく、必要に応じてモレキュラーシーブ等を共存させ
ても良い。

反応は適宜反応温度を上下させることにより促進または
抑制することが可能である。

反応終了後は通常の有機化学的手法により、生成物を単
離、精製することができる。

製造法Ｃ） Ｒ’０ Ｃ式中Ｒ１′、Ｒ’、Ｒ’およびＲ５は前述と同じ意・
味を表わす〕 本発明の化合物（■”）は、一般式（Ｖ）の化合物の側
鎖のカルボニル基に対し、還元、アルキル基の付加、あ
るいはメチレン基への変換を行なうことによっても製造
できる。また、必要に応じ、引き続き保護基を除去して
、一般式（１）の化合物とすることもできる。

一般式（Ｖ）の化合物は公知であり、特開昭６０−７５
４７３およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、１９８７．５２
．４４７７に掲載の方法により合成できる。

一般式（Ｖ）の化合物の側鎖のカルボニル基の還元、ア
ルキル基の付加あるいはメチレン基への変換の方法とし
ては、有機化学的に可能な種々の方法を用いることがで
きる。還元の方法としては、例えばチオケタール化した
のち、接触水素添加または金属水素錯化合物により還元
する方法、トシルヒドラゾンとしたのち、金属水素錯化
合物により還元する方法、Ｗａｌｆｆ−に１ｓｈｎｅｒ
還元、あるいはＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元等を用いるこ
とができる。

アルキル基の付加の方法としては、例えばアルキルリチ
ウム、トリアルキルアルミニウム、アルキルにｒｉｇｎ
ａｒｄ試薬、アルキルチタニウムトリイソプロポキシド
等のアルキル化剤を用いる方法、あるいは、置換または
無置換のジチアンアニオンを付加したのち、接触水素添
加または金属水素錯化合物により還元する方法等を用い
ることができる。

また、メチレン基への変換の方法としては、例えばＷｉ
ｔｔｉｇ反応あるいはその応用反応による方法、金属マ
グネシウム又は金属亜鉛の存在下ジハロメタンを作用さ
せる方法、メチル化したのち脱水を行なう方法、Ｍｅａ
ＳｉＣＨ２またはＭ　ｅ　ｓ　Ｓ　ｎ　ＣＨ２を付加し
たのち酸処理を行なう方法等を用いることができる。

これらの反応の反応条件としては、各反応試剤に対して
一般的に用いられている諸々の方法を適用することがで
きる。

反応終了後は、通常の有機化学的手法により、生成物を
単離、精製することができる。

なお、一般式（ｎ）で表わされる化合物は、新規化合物
であり、以下の方法により製造することができる。

製造法ａ＋） （ＶＩ） とができ、反応終了後は通常の有機化学的手法により生
成物を単離、精製することができる。

製造法ｂ’） （■） 〔式中Ｒｅは前述と同じ意味を表わす。〕即ち、一般式
（ｎ）の化合物は、式（Ｖｌ）の化合物の側鎖のカルボ
ニル基に対し、前述の製造法Ｃと同様の手法により還元
、アルキル基の付加、あるいはメチレン基への変換を行
なうことによって製造できる。

式（ＶＴ）の化合物は公知であり、特開昭５８−２９７
５０およびＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｎ、、１９８７．５２
．４４７７に掲載の方法により合成できる。

反応条件としては、前述の各反応試剤に対して一般的に
用いられている諸々の方法を適用するこ（■） （■） 〔式中、Ｒｏは前述と同じ意味を表わし、Ｒ８はアシル
基を意味する。〕 一般式（ＩＩ）の化合物は一般式（■）の化合物の側鎖
のカルボニル基に対し、前述の製法Ｃと同様の手法によ
り還元、アルキル基の付加、あるいはメチレン基への変
換を行なって一般式（■）の化合物としたのち、以下に
示す反応を経て（ＩＩ）に誘導することができる。

一般式（■）の化合物は公知であり、特開昭５８−２９
７５０、特開昭６０−１６６６５０およびＪ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、。

１９８７、５２．４４７７に掲載の方法により合成でき
る。

一般式（■）の化合物は新規化合物であり、これより一
般式（ｎ）の化合物への変換は、例えば反応式〔Δ〕の
方法により行なうことができる。

反応式〔Δ〕 （■） （ＩＸ） （Ｘ） （ＩＩ） 〔式中Ｒ０、Ｒ６は前述と同様の意味を表わし、Ｒ７は
Ｒ６に対応する置換または無置換のアルキル基またはフ
ェニル基を意味する。〕 即ち、一般式（■）の化合物を塩化アルミニウムの存在
下フタル酸クロライドまたは無水フタル酸と反応させて
、一般式（ＩＸ）の化合物とし、ハロゲン化剤（例えば
Ｎ−ハロスクシンイミド、１゜３−ジハロ−５，５−ジ
メチルヒダントインなど）で処理して、一般式（Ｘ）の
化合物とする。さらに、一般式（Ｘ）の化合物を酸加水
分解することにより、一般式（ｎ）で表わされる化合物
を得ることができる。

作用・効果 本発明の化合物（１）は、優れた制癌作用を示し、アド
リアマイシンに比べより広い制癌スペクトルを有してい
る。

以下に薬理試験結果を示す。

（実験方法） 細胞増殖抑制作用の検討 牛胎児血清１０％を含むＲＰＭ１１６４０培地にて、Ｐ
３８８マウス白血病細胞懸濁液ｃｉｏ’個／ｍ２）を調
製した。この懸濁液０．　５ｍｌ’に最終濃度の２倍濃
度の薬剤液を０．５献加え、ＣＯ２ガス５％、３７℃に
て４８時間培養した。薬剤液は、蒸留水またはＤＭＳＯ
にて２ｍｇ／ｍ５度になるように調製後、前述の培地に
て希釈して用いた。培養後、細胞数をコールタ−カウン
ターを用いて計数し、薬剤無添加の場合の細胞数と比較
した。細胞数を薬剤無添加の場合の５０％に抑制するに
必要な薬剤濃度〈最終濃度）をＩＣ５，値としてあられ
し、細胞増殖抑制作用の強さの指標とした。

（実験結果） マウス白血病Ｐ−３８８の培養細胞に対する増殖抑制作
用（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）の結果を第１表に示した。

〔第１表〕 第１表に示した結果から明らかなように、本発明の化合
物（１）およびその酸付加塩は、従来のアンスラサイク
リン系制癌剤であるアドリアマイシンと比較して、同等
以上の活性を有している。

また、本発明の化合物（Ｉ）は、アドリアマイシン耐性
度の高いヒト癌腫に対しても、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

で強い増殖抑制作用を示し、アドリアマイシンと比較し
、さらに広い抗癌スペクトルを有していると言える。

本発明の化合物（１）およびその酸付加塩は、これを制
癌剤として用いるにあたり、経口的あるいは非経口的に
投与することができる。すなわち、通常用いられる投与
形態、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等
の型で経口的に投与することができ、あるいはその溶液
、乳剤、ｖＪ濁液等の液剤としたものを注射の型で非経
口的に投与することができる。坐剤の型で直腸投与する
こともできる。

また、前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体
、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合する
ことにより製造することができる。

また注射剤型で用いる場合には、許容される緩衝剤、溶
解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によ
って異なるが、通常は成人に対し１日当たり１０〜５０
０ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇを１回または数回
に分けて投与することができる。

実施例 以下に実施例により本発明を説明するが、本発明はもと
よりこれらに限定されるものではない。

実施例１ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−６゜７．１
１−）リヒドロキシー７．８，９．１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオン■（２Ｒ）−２−（１−
エチレンジチオ）エチル−２−トリフルオロアセトアミ
ノ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−５，８−ジメトキ
シナフタレンの合成 （２Ｒ）−２−アセチル−２−トリフルオロアセトアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５゜８−ジメトキ
シナフタレン３．４５ｇをジクロロメタン７０ｒｎ１に
溶解し、エタンジチオール１．１３ｇとＢＰ、・エーテ
レート１．４２ｇを加えた。

室温で５時間撹拌後、ジクロロメタン５００ｒｎ１．と
５％苛性ソーダ水５００ｍｌを加えて撹拌したのち、ジ
クロロメタン層を分液し、水、飽和食塩水で順次洗浄し
、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた
残渣をクロマトグラフィーにて精製し、（２Ｒ）−２−
（１−エチレンジチオ）エチル−２−トリフルオロアセ
トアミノ−１，２゜３．４−テトラヒドロ−５，８−ジ
メトキシナフタレンを得た。

融点　１２０〜１２２℃ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３） ■、９９　（３）１．ｓ）、　　２　、　０４　（ＩＨ
，ｍ）２、　５６　（ＩＩＩ、ｍ＞、　　２．　７７　
（１Ｎ、ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）２、　９９　（２）
１．＋ｎ）、　　３．　３〜３．　５　（４Ｈ，ｍ）３
、　７１　（１）１．ｍ）、　　３．　７７　（３Ｈ，
ｓ）３、　８０　（３Ｈ，ｓ）、　　６゜１８　（ＩＨ
，ｂｒ、ｓ）６、　６　３　　（２Ｈ，ｓ） ■（２Ｒ）−２−エチル−２−トリフルオロアセトアミ
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５゜８−ジメトキ
シナフタレンの合成 （２Ｒ）−２−（１−エチレンジチオ）エチル−２−ト
リフルオロアセトアミノ−１，２，３゜４−テトラヒド
ロ−５，８−ジメトキシナフタレン３．５６ｇをエタノ
ール１６０−に溶解し、ラネーニッケルを加え器内を水
素で置換（１気圧）した。

５０℃で５時間撹拌したのち、反応液を濾過し溶媒を減
圧下留去して得られた残渣をクロマトグラフィーにて精
製し、（２Ｒ）−２−エチル−２−トリフルオロアセト
アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５，８−ジメ
トキシナフタレンを得た。

融点　１２８℃ Ｉ　　Ｒ３３００，１７００，１６０５ｃｒｎＨ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ，ｆ！、） δ　　０　、　９　５　（３）ｉ、ｔ、Ｊ＝７．４１１
ｚ）１、７〜１．　８　（２Ｈ，ｍ）、　　２．　２　
０　（ＩＨ，ｍ）２、　４〜２．　６　（２Ｈ，ｍ）、
　　２．　６７　（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ＝１８Ｈｚ）２、　
　８　０　　（ＩＨ，ｍ）、　　　２．　　９　７　　
（ＩＬｄ、Ｊ＝１８ｔｌｚ）３、　７　８　（３１（、
ｓ）、　　３．　７　９　（３ｆｔ、ｓ）５、　８　０
　（ｌｆｌ、ｓ）、　　６．　６　５（２Ｈ，ｓ）■（
９Ｒ）−９−エチル−６，１１−ジヒドロキシ−９−ト
リフルオロアセトアミノ−７，８，９゜１０−テトラヒ
ドロナフタセン−５，１２−ジオンの合成 （２Ｒ）−２−エチル−２−トリフルオロアセトアミノ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−５゜８−ジメトキシ
ナフタレン１．３２ｇ、　フタル酸クロライド１．６ｇ
を１．２−ジクロロエタンに溶解し、塩化アルミ・ニウ
ム２．７ｇを加えて室温にて−昼夜撹拌した。反応液を
５０℃に保温した３％しゅう酸水中に滴下し、１時間撹
拌したのちクロロホルムにて抽出した。クロロホルム層
を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣を
ジエチルエーテルから結晶化し、（９Ｒ）−９−エチル
−６，１１−ジヒドロキシ−９−トリフルオロアセトア
ミノ−７、’　８．９．ｌ　Ｏ−テトラヒドロナフタセ
ン−５，１２−ジオンを得た。

融点　２５２〜２５３℃（ｄｅｃｏｍｐ、　）Ｉ　Ｒ１
７０５，１６２０，１５８５ｃｍ−’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ
（１，） δ１．　１０　（３）１．ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　　
１．　８３　（２Ｈ，ｍ）２、　１６　（１）１．ｍ）
、　　２．　６〜２．　８　（２Ｈ，ｍ）２　、　８４
　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１９）１ｚ）、　２　、　９５　
（ＩＨ，ｍ）３　、　２０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１９１１
ｚ）、　５　、　９１　（ＩＬｓ）７．８〜７．９（２
Ｈ，ｎ＋）、８．３〜８．４（２１（。

ｍ〉 ■（７Ｓ、９Ｓ）−９−エチル−６，１１−ジヒドロキ
シ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７゜９−（１−
オキサ−３−アザ−２−トリフルオロメチル−２−プロ
ペノ）−ナフタセン−５，１２−ジオンの合成 （９Ｒ）−９−エチル−６゜１１−ジヒドロキシ−９−
トリフルオロアセトアミノ−７，８，９゜１０−テトラ
ヒドロナフタセン−５，１２−ジオン１．５６ｇを無水
ベンゼン３．１２−に６５℃にて溶解し、１．３−ジブ
ロモ−５，５−ジメチルヒダントイン０．８ｇを加え、
５００Ｗ可視光線ランプを照射しながら２０分間撹拌し
た。反応液中に飽和重曹水２００ｍ１！を加え、５０〜
６０℃で３０分間保温したのち、ベンゼン層を分液し、
ベンゼン層を水、飽和食塩水で順次洗浄して無水芒硝で
乾燥した。溶媒を減圧した留去して得られた残渣をクロ
マトグラフィーにて精製し、（７Ｓ。

９Ｓ）−９−エチル−６，１１−ジヒドロキシ−７，８
，９，１０−テトラヒドロ−７，９−（１−オキサ−３
−アザ−２−トリフルオロメチル−２−プロペノ）−ナ
フタセン−５，１２−ジオンを得た。

融点　２５６〜２５８℃（ｄｅｃａｍｐ、　）Ｉ　Ｒ１
６２０，１５８５ｃｍ　− Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、） δ１．　０６　（３）１．ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

１．８〜２．０（３Ｈ，ｍ） ２　、　２３　（ｌｔｌ、ｂｒｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）２　
、　８４　（１［１，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）３　、　２８
　（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ）６　、　０７　（
Ｉｆｆ、ｔ、Ｊ＝：Ｅｚ）７．８〜７．９（２Ｈ，ｍ） ８．３〜８．　４　（２）１．ｍ） ■（７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−６゜７．
１１−）リヒドロキシー７．８，９．１０−テトラヒド
ロナフタセン−５，１２−ジオンの合成 （７３，９Ｓ）　−９−エチル−６，１１−ジヒドロキ
シ−７，８，９，１０−テトラヒドロ−７゜９−（１−
オキサ−３−アザ−２−トリフルオロメチル−２−プロ
ペノ）−ナフタセン−５，１２−ジオン４００　ｍｇに
テトラヒドロフラン２４−と１規定塩酸水１．１２ｍ１
を加え、３時間半還流した。氷冷した飽和重曹水５〇−
中に反応液を滴下したのち、クロロホルムで抽出し、ク
ロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄して、無水芒
硝で乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をジ
エチルエーテルから結晶化し、（７Ｓ、９Ｓ）−９−ア
ミノ−９−エチル−６，７，１１−トリヒドロキシ−７
，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−
ジオンを得た。

融点　１５２〜１５３℃（ｄｅｃｏｍｐ、　）Ｉ　Ｒ１
６２０，１５８５ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，） ６１　、　０５　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）１　、
　６３　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）１　、　８０　
（ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ＝４．５．１４１１ｚ）２　、　２
０　（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝１４．２ＪＨｚ）２、　５９　
（１８，ｄ、Ｊ＝１９）１ｚ）２、　９　６　（ＩＨ，
ｃｌｄ、Ｊ＝２．３．１９ｔｌｚ）５．　１　７　（１
）１．ｄｄ、Ｊ＝２．３．４．５Ｈｚ）７、　８〜７．
　９（２Ｈ，ｍ） ８、　３〜８．　４（２ｆｔ、ｍ） Ｆ　Ｄ−ｍａｓｓ　　　３　５　４　　　ＣＭＨＩ　　
”実施例２ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７−０−（
３，４−ジー０−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−エ
リスロベンタビラノシル）−６゜１１−ジヒドロキシ−
７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２
−ジオン （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−６゜７．１
１−）リヒドロキシー７．８．９．１０−テトラヒドロ
ナフタセン−５，１２−ジオン２４７ｍｇを無水塩化メ
チレン１２０−と無水ジエチルエーテル２．４−の混合
溶媒に溶解し、１０％含水モレキニラーシーブ（４Δ、
メルり）３２３ｍｇを加え、−１０℃に冷却した。０．
１６−のトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネ
ートを滴下し、１０分後、１，３．４−０−アセチル−
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピラノース（特
願昭６４−１９０８７）　５２０ｍｇを加え、さらに１
０分後、０．３８１Ｒ１のトリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートを滴下した。−１０℃にて３時間
撹拌したのち、５０ｄの飽和重曹水を加えて濾過、分液
し、クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄して、
無水芒硝で乾燥した。

溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用シリカゲル薄
層プレー）　６０　Ｆ　ａｓ＝　（メルク社製）に塗布
し、ジクロロメタン−メタノール（９：　１）の混合溶
媒で展開した。橙色のバンドをかき取りジクロロメタン
−メタノール（９：１）で抽出、濃縮乾固して、２６２
ｍｇの（７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７−
０−（３，４−ジ−ローアセチル−２−デオキシ−β−
Ｄ−エリスロベンタビラノシル）−６，１１−ジヒドロ
キシ−７゜８．９．１０−テトラヒドロナフタセン−５
，１２−ジオンを得た。

Ｆ　Ｄ−ｍａｓｓ　　５５４　　　（ＭＨＩ　”’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣβ、） δ１．　０４　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）１　、　
５９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．４）１ｚ）１．８〜２　、
　３　（４Ｎ、ｍ） １　、　９７　（３Ｈ，ｓ） ２、　１５　（３１（、ｓ） ２　、　６．４　（ＩＬ　ｄ、　Ｊ＝１９）１ｚ）３　
、　０３　（１１１，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ）３、　８２　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．１３Ｈｚ）４　、　３２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）５、　０５　（１）１．ｂｒ、
ｓ） ５、　１５　（１）１．ｍ） ５、　２０　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ５、　５６　　（１）１．ｂｒ、ｓ） ７．８〜７　、　９　（２）１．ｍ） ８．３〜９．４（２）１．ｍ） 実施例３ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７０−（２
−ｆｔキシ−β−り一エリスロペンタピラノシル）−６
，１１−ジヒドロキシ−７，８゜９．１０−テトラヒド
ロナフタセン−５，１２−ジオン Ｉｕ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７−〇−（
３，４−ジー０−アセチル−２−デオキシ−β−り一エ
リスロペンタビラノシル）−６゜１１−ジヒドロキシ−
７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２
−ジオン２５０ｍｇを無水二塩化エチレン２ＳＩａｔ’
に溶解し、−５℃に冷却した。１０１ｍｇの水酸化カリ
ウムを２．５−のメタノールに溶解し、この溶液を前記
溶液中に滴下して、３時間反応させた。反応混合物に０
．１規定塩酸を加え、ｐＨを２．５としたのち、水５０
−を加えて撹拌し、有機層を分離した。水層をクロロホ
ルムで洗浄したのち、飽和重曹水で中和し、クロロホル
ムで抽出した。

クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水芒硝で
乾燥したのち、減圧下溶媒を留去して、純粋な（７Ｓ、
９Ｓ）−９−アミノ−９−エチル−７−０−（２−デオ
キシ−β−り一エリスロペンタビラノシル）−６，１１
−ジヒドロキシ−７゜８．９．１０−テトラヒドロナフ
タセン−５，１２−ジオンを！６２ｍｇ得た。

Ｆ　Ｄ−ｍａｓｓ　　４７０　　　［ＭＨ］　”’Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣ１＊＋ＣＤ＊ＯＤ）δ１．　０５　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．４ｔｌｚ）１　、　６２　（２Ｈ，Ｑ
、Ｊ＝７．４Ｈｚ＞１．８〜２　、　１　（３Ｈ，ｍ） ２　、　２２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ）２、　
６２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．５Ｈｚ）３、　０５　（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２．１８．５１１ｚ）３　、　８１　
（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ３　、　８３　（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）３、　
９　１　　（１Ｎ、ｍ） ４　、　０８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）５　、　０
８　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）５、　５１　（１）１．
ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）７．８〜７　、　９　（２ｔｌ、ｍ） ８、　３〜８．　４（２Ｈ，ｍ） さらに、上記により得られた（７Ｓ、９３）−９−アミ
ノ−９−エチル−ｑ−ｏ−：　（２−デオキシ−β−Ｄ
−エリスロベンタビラノシル）−６゜１１−ジヒドロキ
シ−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，
１２−ジオン１６２ｍｇを無水塩化メチレン４　ｍｌと
無水メタノール１−の混合溶媒に溶解し、０〜５℃に冷
却した。この溶液中に、塩化水素を吹き込んだジエチル
エーテル（０，８ｍｏｌ＃！＞０．５ｍｌを滴下し１５
分間撹拌したのち、無水ジエチルエーテル１００＋ｎＩ
！を加え、析出晶を濾取した。析出晶を無水ジエチルエ
ーテル２０−で洗浄し目的とする塩酸塩を１４８ｍｇ得
た。

融点　１６３〜１６５℃　（ｄｅｃｏｍｐ＞実施例４ （７−３，９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１
−エチニル）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６、
？、１１−）リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ン 窒素置換した反応容器に臭化メチルトリフェニルホスホ
ニウム１０．”７ｇ、ｔ−ブトキシカリウム３．３ｇ、
無水テトラヒドロフラン２５０−を加え、室温にて３０
分撹拌した。この溶液を無水テトラヒドロフラン２５０
Ｗｄｌで希釈し、（７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−
アミノ−？、８．９゜１０−テトラヒドロ−６，７，１
１−）リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを加
え３５分間還流した。反応溶液を氷冷し、氷冷した０、
１規定塩酸５５０ｉ中に滴下したのち、この溶液を減圧
下濃縮し、テトラヒドロフランを除去した。

得られたａ縮液をクロロホルムで洗浄したのち、氷冷し
た０、４規定リン酸水素二ナトリウム溶液５００−とク
ロロホルム５００ｒｎｆ！の混液中に滴下し、３０分間
撹拌した。この溶液を分液し、クロロホルム層を水、飽
和食塩水で順次洗浄して、無水芒硝で乾燥した。溶媒を
減圧下留去して得られた残渣をクロマトグラフィーにて
精製し、（７Ｓ。

９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−エチニル
）−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６゜７．１１−
）リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオンを得た。

Ｆ　Ｄ−＋ｎａｓｓ　　３６５　［：Ｍ”　］’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤ（１，） δ１．９４　（３Ｈ，ｓ） ２、　１２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１４１１ｚ）２　
、　３２　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ）２　、
　９　（２Ｈ，ＡＢｑ） ４　、　９４　（１）１．ｓ） ５、　０３　（ＩＨ，ｓ） ５、　１８　（１）１．ｄｄ、Ｊ＝２．５）１ｚ）７．
８〜７．　９（２１１，ｍ） ８．３〜８　、　４　　（２ｔｌ、ｎ）実施例５ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−
エチニル）−７−０−（３，４−ジー０−アセチル−２
−デオキシ−β−り一エリスロベンタビラノシル）−６
，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テトラヒド
ロナフタセン−５，１２−ジオン （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−
エチニル）−７，８，９，１０−テトラ１：ＦＯ−６，
７，１１−）リヒドロキシナフタセン−５，１２−ジオ
ン１．１ｇを無水塩化メチレン１１０−に溶解し、モレ
キュラーシーブ（４Ａ。

メルク＞５００Ｂと３．４−ジー０−アセチル−２−デ
オキシ−β−り一エリスロペンタピラノシルブロマイド
８４０ｍｇの無水塩化メチレン３０ｍ１’溶液を加え、
０〜５℃に冷却した。この溶液中に、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銀８３０ｍｇの無水ジエチルエーテル３〇
−溶液を滴下し、３時間撹拌した。反応溶液中に５０ｒ
Ｒ１の飽和重曹水を加えて濾過し、ジクロロメタン層を
分液して、飽和食塩水で洗浄したのち、無水芒硝で乾燥
した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をクロマトグ
ラフィーにて精製し、８８０ｍｇの（７３，９Ｓ）−９
−アミノ−９−（１−メチル−１−エチニル）？−０−
（３，４−ジー０−アセチル−２−デオキシ−β−Ｄ−
エリスロペンタピラノシル）−６゜１１−ジヒドロキシ
−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，１
２−ジオンを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！、） ６１、　９１　（３Ｈ，ｓ） １　、　９７　（３）１．ｓ） ２、　１５　（３Ｈ，ｓ） １．８〜２．４（４）１．巾） ３、　０　０　　（２ｔｌ、ｓ） ３、　８３　（ｌｔｌ、ｄｄ、Ｊ＝３．１３）１ｚ）４
　、　２９　＜ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）４　、　８　
９　（１）１．ｓ） ５、　０　０　（ＩＨ，ｍ） ５　、　０　３　（１ｔ１．ｓ） ５　、　２０　（１）１．ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３１１ｚ）５
、　２　１　　（ＩＨ，ｍ） ５、　５　６　（１Ｎ、ｂｒ、ｓ） ７、　８〜７．　９（２）１．ｍ） ８、３−〜８　、　４　（２Ｈ，ｍ） 実施例６ （７Ｓ、９Ｓ）　−９−アミノ−９−（１−メチル−１
−エチニル）−７−０−（２−デオキシ−β−り一エリ
スロベンタピラノシル）−６，１１〜ジヒドロキシ−？
、８．９．１０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−
ジオン （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−
エチニル’）−７−０−（３，４−ジー０−アセチル−
２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロベンタビラノシル）−
６，１１−ジヒドロキシ−７゜８．９．１０−テトラヒ
ドロナフタセン−５，１２−ジオン８８０ｍｇを無水二
塩化エチレン３５−に溶解し、氷冷した。３５０ｍｇの
水酸化カリウムを１５ｄのメタノールに溶解し、この溶
液を前記溶液中に滴下して１時間半反応させた。反応混
合物に０．１規定塩酸を加え、ｐＨ２，５としたのち、
水７０ｒＩｄｌで希釈し、飽和重曹水で中和した。

クロロホルムで抽出を行ない、クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄し、無水芒硝で乾燥した。溶媒を減圧下表留
去して得られた残渣をクロマトグラフィーにて精製し、
４９０ｍｇの（７Ｓ、　　９５）９−アミノ−９−（ｌ
−メチル−１−エチニル）−７−０−（２−デオキシ−
β−り一エリスロペンタビラノシル）−６，１１−ジヒ
ドロキシ−７゜８．９．１０−テトラヒドロナフタセン
−５，１２−ジオンを得た。

融点　１４３〜１５０℃（ｄｅｃｏｍｐ、　）Ｆ　Ｄ　
−ｍａｓｓ　　４８１　　ＣＭ″−］’Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３） δ１　、　９１　（３Ｈ，ｓ） ２、　１〜２．　４＜４１１．ｍ） ３．００（２Ｈ，＾Ｂｑ） ３　、　８　（２Ｈ，ｓ） ３．９７（ＩＨ，…） ４、　１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）４　、　９０
　＜１）１．ｓ） ５　、　０１　（ＩＬｂｒ、ｓ） ５　、　０４　（ｌ）Ｉ、ｓ） ５、　４９　（ＬＨ，ｂｒ、Ｓ） ７．８〜Ｌ　　９（２Ｌｍ） ８、３〜８．　４　　（２Ｈ，＋＋＋）さらに上記によ
り得られた（７５，９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メ
チル−１−エチニル）？−０−（２−デオキシ−β−り
一エリスロベンタビラノシル）−６，１１−ジヒドロキ
シ−７゜８．９．１０−テトラヒドロナフタセン−５，
１２−ジオン１０：３＋ｎｇを３艷の５％メタノール−
クロロホルム混合溶媒に溶解し、０〜５℃に冷却した。

塩化水素を吹き込んだジエチルエーテル（０゜４０ｓｏ
ｌ／ｊり　０．　５２ｄを滴下し、１５分間撹拌したの
ち、無水ジエチルエーテル１００ｍ１！加えて析出晶を
濾取した。

結晶をｌＯｄの無水ジエチルエーテルで洗浄し、目的と
する塩酸塩を１１０ｍｇ得た。

融点　１８０〜１８８℃（ｄｅｃａｍｐ）実施例７ （７３，９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−
ヒドロキシエチル）−７−０−（３，４−ジー０−アセ
チル−２−デオキシ−β−り一エリスロペンタピラノシ
ル）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テ
トラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン （７Ｓ、９Ｓ）−９−アセチル−９−アミノ−７−０（
３，４−ジー０−アセチル−２−デオキシ−β−り一エ
リスロペンタビラノシル）　−６゜１１−ジヒドロキシ
−？、８，９．１０−テトラヒドロナフタセン−５，１
２−ジオン０．８５ｇを３００ｄの乾燥テトラヒドロフ
ランに溶解し、−７８℃に冷却して、１１．０−（１０
当量）の１．４Ｍメチルリチウム−エーテル溶液を滴下
した。６時間後、反応溶液中に約１５０ｄの０．２規定
塩酸水を加え、ｐＨを２．２としたのち、減圧下、テト
ラヒドロフランを留去した。水層を１００Ｗｄｌのクロ
ロホルムで２回洗浄し、０．１Ｍリン酸酸水素ナナトリ
ウム溶液２００とジクロロメタン５００ｄの混液中に、
水冷下、撹拌しながら滴下した。

有機層を取り出し、１５０ｍ！！の水で水洗したのち、
無水芒硝で乾燥し、減圧下溶媒を留去して、７３１ｍｇ
の残渣を得た。得られた残渣を精製せずに、そのまま次
の反応（実施例８）に用いた。

ＮＨＲ（ＣＤＣｊ！５） ６１　、　２６　（３Ｈ，ｓ） １　、　３０　（３Ｈ，ｓ） １　、　８７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１５Ｈｚ）１　
、　９７　（３Ｈ，ｓ） ２．１０〜２　、　　ｔ　５　（２Ｈ，ｍ）２　、’　
１６　（３）１．ｓ） ２、　５０　（ｔ）Ｉ、ｂｒ、ｄ、、Ｊ＝１５Ｈｚ）２
、　７５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１９Ｈｚ＞３、　０１　（
ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝１９．２ｆｌｚ）３、　８５　（ｉｌ
ｌ、ｄｄ、Ｊ＝２．６．１３Ｈｚ）４　、　２５　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１．１３Ｈｚ）５、　０５〜５．　２０
　（２Ｈ，ｍ）５、　２１　（０１，ｂｒ、ｓ、） ５、　５　６　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ、）７、８〜７．　
９（２Ｈ，ｍ） ８、　３〜８．　４（２Ｈ，ｍ） 実施例８ （７Ｓ、９Ｓ）−９−アミノ−９−（１−メチル−１−
ヒドロキシエチル）−７−０−（２−デオキシ−β−り
一エリスロベンタピラノシル）−６，１１−ジヒドロキ
シ−７，８，９，１０−テトラヒドロナフタセン−５，
１２−ジオンｎυ 実施例７で得られた反応残渣全量を６０ｍ１！の乾燥ジ
クロロエタンと２０−の乾燥メタノールの混合溶媒に溶
解し、氷冷して、１．０ｇの水酸化カリウムを加え、１
０時間撹拌した。反応終了後、実施例５と同様の後処理
を行ない、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製した。さらにプレバレイティブＴＬＣ
によりＩ製を行ない、０．２７ｇの（７５，９Ｓ）−９
−アミノ−９−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）
−７−０−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロペンタピ
ラノシル）−６，１１−ジヒドロキシ−７゜８．９．１
０−テトラヒドロナフタセン−５，１２−ジオンを得た
。

融点　１７０〜１７４℃（ｄｅｃｏｍｐ。）ＦＤ　−ａ
＋ａｓｓ　　５００　［：ＭＨ）　”’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ、） ６１、　１９　（３！（、ｓ） １　、　２０　（３）１．ｓ） １　、　５２　（ＬＨ，ｂｒ、ｄ、、Ｊ＝１２Ｈｚ）１
　、　９　（２ｔ１．ｍ） ２、　２１　（１）１．ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１６ｔｌｚ）２
．８７（２Ｈ，八〇ｑ） ３　、　６　（２Ｈ，ｍ） ３、　６８　（ＩＨ，ｍ） ３、　９６　（１）１．ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）４　、　９６
　（ＩＩＩ、ｂｒ、ｄ、、Ｊ＝４Ｈｚ）５、　２　７　
　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ） ８、　０　（２）！、ｍ） ８　、　３　（２）１．ｍ） さらに上記により得られた（７９．９５）−９−アミノ
−９−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−７−０
−（２−デオキシ−β−Ｄ−エリスロベンタピラノシル
）−６，１１−ジヒドロキシ−７，８，９，１０−テト
ラヒドロナフタセン−５，１２−ジオン８０ｍｇをクロ
ロホルム７１ｄｔと無水メタノール１ｍｊ！の混合溶媒
に溶解し、０〜５℃に冷却した。

この溶液中に塩化水素を吹き込んだジエチルエーテル（
０，４１ｍｏｌ／ｊり　　０．　４ｍｆを滴下し、１５
分間撹拌したのち、無水ジエチルエーテル３〇−を加え
、析出晶を濾取した。析出晶を無水ジエチルエーテル１
０−で洗浄し、目的とする塩酸塩６５ｍｇを得た。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾０はエチル基、１−メチル−１−エテニル
   基または１−アルキル−１−ヒドロキシエチル基を意味
   し、Ｒ＾１は水素原子又はアルキル基を、Ｒ＾２および
   Ｒ＾３は水素原子またはアシル基を意味する。〕 で表される９−アミノナフタセン誘導体および薬学的に
   許容されるその酸付加塩。
2. （２）Ｒ＾０がエチル基である請求項（１）記載の化合
   物。
3. （３）Ｒ＾０が１−メチル−１−エテニル基である請求
   項（１）記載の化合物
4. （４）Ｒ＾０が１−メチル−１−ヒドロキシエチル基で
   ある請求項（１）記載の化合物。
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾０はエチル基、１−メチル−１−エテニル
   基または１−アルキル−１−ヒドロキシエチル基を意味
   する。〕 で表わされる９−アミノナフタセン誘導体。