JPS61148193A - 腫瘍治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

かつて、がんの治療は不可能であるとされていたが、過
去中年間の間に、このしばしば致命的となる疾患をこ依
る被害の抑制は、急速に進歩した。 今日では、生存率を同上させるのに有効な幾つかの薬物
が臨床分野で日常的に用いられている。最も一般的な抗
腫瘍剤には、メントンキセート、ドキソルビシン、並び
にビンクリスチンの如きビンカアルカロイド類が含まれ
る。しかしながら、治療を受ける患者にとってより安全
かつより有効な化合物を開発するための研究が続けられ
ている。 本発明は、腫瘍（新生物）の治療法にあける価値ある改
良を提供するものである。 発明の目的および構成 本発明は、式（１１： 〔式中、Ｒ１は水素、Ｃ□−Ｃ４アルキルまたは （：Ｒ５；Ｒ２は式： 素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アミハ１ブロモ、フルオロ、
クロロまたはヨードｉＲは各々独立して水素またはＣＩ
　　Ｃ−４アルキルを表わす）で示される塩基の円いず
れか１つを表わす〕　　　　　　　（で示される化合物
またはその薬学的に許容される塩の薬学的に有効な量を
、感受性腫瘍（新生物）を督する哺乳類動物に投与する
ことにより、該動物の召受性腫瘍を治療する方法を提供
するものである。 即ち、本発明は、感受性腫瘍の治療薬の製造業者に、式
［１１で示される化合物の利用を提示するものである。 本発明はまた、式（■ｌ： 〔式中、艮　は水素またはｃ、−Ｃ４アルキル；Ｒ７は
式： （式中、ＱはＮ、Ｃ−（Ｃ２−に４アルキル）またはＣ
−アミノ；ＸはＮまたはＣ−Ｒ４１Ｒ’は水素またはＣ
−Ｃアルキル、　Ｒ４は水ｉ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ア
ミ八ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨードを表わす） で示されるピリミジン塩基またはプリン塩基の内の１つ
を表わす、たソし、Ｘがへの場合にのみ、爬６とＲ８が
共に水素であり得る。〕 で示される新規な化合物またはその薬学的に許容し得る
塩を提供するものである。 さらに本発明は式（■）： （式中、艮　は水素またはＣ□−Ｃ４アルキル；で示さ
れる化合物またはその薬学的ｔこ許容し得る塩を提供す
るものである。 さらにまた本発明は、上記の式（Ｉｌｌまたは式（１■
）で示される化合物の製造方法であって； ａ）式Ｒ７Ｈ（Ｒ７は前記定義に従う）で示されるピリ
ミジン塩基またはその保護された誘導体と、式（ＩＶ）
： （式中、Ｒ６は前記定義に従う、、） で示される炭水化物またはその誘導体とをカップリング
させ、所望により、保護基を除去してピリミジン塩基生
産物を得、さらに、 ｂ）塩基がプリン塩基である式（ｎ）または式［［１１
１の化合物を必要とする場合には、化合物のプリン部分
のｃ−２および／またはｃ−６置換基がハロゲンである
、対応するプリンヌクレオシド化合物とアンモニアを反
応させ、所望により、得られた生成物をアルキル化する
ことからなる製造方法を提供するものである。 本発明はまた、哺乳類動物の感受性腫瘍の治療に有用な
医薬製剤であって、式＋ｎ＋または武器の化合物と、適
当な、薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤と
を含膏する医薬を提供するものである、 さら（こまだ、本発明は、哺乳類に対する化学療法に用
いるための、式（［１または式（ＩＩＩ）で示される化
合物を提供するものである。 本発明に用いる化合物は、Ｄ−グリセルアルデヒド・ケ
トニドとＣｚ−Ｃ４アルキル・ブロモジフルオロアセテ
ートとを反応させてアルキル・３−ジオキソテニル−２
，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピオネートを得
ることにより、好都合に調製される。このヒドロキンプ
ロピオネートを加水分解してラクトンを得、このラクト
ンを保護した後還元し、２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボースまたはキシロース誘導体を得る。 この化合物の水酸基に脱離基を付卯し、得られた戻水化
物を適当な塩基と結合させる。こうして得られた、保護
されたヌクレオシドを脱保護し、最終的に所望の化合物
を得る。全反応式を以下に因示する。 （式中、Ｒ１０およびＲ１１は各々独立してＣ（−ａ　
　アルキル、’Ｐｒｏｃ”はヒドロキシ保護基、’　Ｌ
ｅａｖ　”　　は脱離基を表わす。）一般に、２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロカーポハイドレートと塩基
とのカップリングの間に遊離の水酸基を保護された水酸
基の形にしておくことが好ましい。保護基は、有機合成
化学で通常用いられるものである、水酸基部分に容易に
付すことができ、また、反応終了時には容易に除′去す
ることができる保護基を選択することは、化学者にとっ
て日常的なことである。適当な基は、標準的なテキスト
類、例えば、「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｔ
＋Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）　Ｊ　７７　：Ｉ−ミー（Ｍｃ
Ｑｎｉｅ）　ｆＪｔ４、プレナム−プｖ、ｃ　（Ｐｌｅ
ｎａｍ　　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨーク（１９７３）、
＠３章；および「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉ
ｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ、グｖ　−：／　（Ｇｒ
ｅｅｎｅ）、ジ：＋−：／−ウイリイ・アンド・ンンズ
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｌｙ　＆５ｏｎｓ）、ニューヨーク
（１９８１）、第２章、に記載されている。 一般的なヒドロキシ（水酸基）保護基（こは１ホルミル
、−ｃ−（ｃｌ−ｃ４アルキル）、２−クロロアセチル
、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、
４−ニトロベンジル、フェノキシカルボニル、（−ブチ
ルのクロきＣ］−Ｃ４アルキル、メトキシメチル、テト
ラヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチェニル、２
−メトキシエトキシメチル、メトキンアセチル、フェノ
キシアセチル、インブチリル、エトキシカルボニル、お
よびベンジルオキ７カルボニルが含まれる。シリルヒド
ロキシ−保護基は、その大多数が、水またはアルコール
と接触すると容易に切り喝されてしまうので、特に好ま
しい、その様な基として、特に、トリメチルシリル、同
じく、インプロピルジメチルンリル、メチルジイソプロ
ピルシリルマタはトリイソプロピルシリルを挙げること
ができる。 ｔ−ブチルジメチルシリル基の使用は特殊な例であるが
、本発明の合成における保護基としては好ましい；これ
は、切り層され雌いので、水酸基から除くには、ハロゲ
ン化水素酸の様な試薬を用いる必要がある リボースまたはキシロース環の１位には水酸基がある。 これらの炭水化物と塩基とを反応させて本発明に用いる
化合物を得るためには、この１位に脱離基を配する必要
がある。この様な脱離基は、有機合成において一般に用
いられるものである。 スルホネート類が好ましく、とりわけメタンスルホネー
トが最も好ましい。その他の一般的な脱離基、例エバ、
トルエンスルホネート、エタンスルホネ−）、インプロ
パンスルホネート、４−メトキシベンゼンスルホネート
、４−ニトロベンゼンスルホネート、２−クロロベンゼ
ンスルホネート、クロロ、およびブロモも用いることが
できる。 本発明に使用する化合物の合成に用いられる炭水化物は
、式： （式中、ｋ　およびｐ、１１は上記の定義に従う）で示
されるＤ−グリセルアルデヒドケトニドを、Ｃ１−Ｃ４
アルキルブロモジフルオロアセテート、好ましくはその
エチルエステルと反応させることにより、製造される、 好ましいグリセルアルデヒド・ケトニドは、ＲｌＯとＲ
１１が共にメチルであるアセトニドである〔フイツ’／
ヤーオよび／＜−／Ｉ／（Ｆｉｓｃｈｅｒ　　ａｎｄ　
　Ｂａｅｒ）へルベチ力、ンミカ、アクタ（Ｈｅｌｖ、
　にｈｉｍ、Ａｃｔａ）１７．６２２（１９３４）参照
〕。エチルブロモジフルオロアセテートハ、最初、モＬ
／／Ｌ／　（Ｍｏｒｅｌ　）およびドーンヌ（Ｄａｗａ
ｎｓ）によって製造された〔テトラヘトｏ７（Ｔｅｔ、
）、３３　１４４５（１９７７））。 ケトニドとハロアセテートとの反応は、マグネシウム、
好ましくは亜鉛等の活性化金属の存在下で行う。活性化
は、反応混合物中こ超音波エネルギーを適用する方法が
最も容易である。その様な手段で活性化することにより
、反応混合物中に少量の水が存、圧していることが打ち
消されてしまうので、句曽デ無水条件を保持する必着が
なくなり、また、活性化金属を調製し、注意深く保存す
る必要もなくなる。しかしながら、所望により、当業者
にとって日常的な方法によって、金属を活性化してもよ
い。金属の最も好適な鍮は、当量程度である。 この反応は、テトラヒドロフランやジエチルエーテルの
様なエーテル中、中程度の温度で行う。 しかしながら、クロロホルム、ジクロロメタンまたはト
リクロロエタンのクロきハロゲン化アルカン類やベンゼ
ン、トルエンおよびキシレンの如き芳香族溶媒等、該反
応条件の下で不活性な他の有機溶媒を用いることもでき
る。温度は、約周囲温度〜約１５０℃までの範囲とする
ことができるが、約周囲温度〜約８０℃であることが好
ましい。数分ないし数時間の反応時間で、経済上許容し
得る収率を挙げることができる。この反応は発熱反応で
あるから、反応の規模や反応剤のＰＡＩＩＱ速度に応じ
て混合物を冷却する必要があることに注意しなければな
らない。 最初の反応の生成物は、式： ０Ｈ （式中、Ｒ１０およびＲ１１は上記の定ｉＧこ従う）で
示されるアルキル３−ジオキソテニル−２，２−ジフル
オロ−３−ヒドロキシプロピオネートである。 ３−Ｒ−ヒドロキシ中間体の、３−５−ヒドロキシエナ
ンチオマーに対する比率は通常、約３：１である。３−
Ｒ−ヒドロキンエナンチオマーは、その本来の立体配置
がリボース誘導体の生産上、好ましいという立体化学特
性を有しているので、第１工程の生産物として好適なエ
ナンチオマーである。一般に、シリカゲルクロマトグラ
フィーにかけ、０．５％メタノール含有クロロホルムを
用いて溶離することにより、この３−Ｒ−ヒドロキンエ
ナンチオマーヲ３−５−エナンチオマーから明瞭に分け
ることができる。 いずれかの形の辷ドロキシプロピオネートを、極めてゆ
るい条件下で加水分解し、式：で示されるラクトンを得
る。 加水分解工程を適切にコントロールして行うことにより
、ケトニド基とエステル基とを切り離し、一工程でラク
トンを得ることができる。７ＪＯ水分解試薬としては、
中程度に酸性のイオン交換樹脂が好ましく、中でもダウ
エックス（Ｄｏｗｅｘ）５ＱＷ−Ｘ１２〔ダウケミカル
社（Ｄｏｗ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　にｏｍｐａｎｙｌ
が最も好ましい。その他の適度な加水分解試薬を用いて
もよいが、副生成物がより多くなるかもしれない。例え
ば酢酸水溶液、あるいはその他の比較的強い酸、即ち、
プロピオン酸、ギ酸、クロル酢酸またはシュウ酸等も加
水分解に用いることができる。 ラクトンのケト酸素を還元する前に、その水酸基を保護
しておく必要がある３選んだ保護基によっては・通常の
反応条件を採用する。例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル基は、トリフルオロメタンスルホン酸塩の形で供給す
るのが最も好都合であり、ルチジン−やピリジンの様な
塩基の存在下で保護反応を行う。アセチル、ベンゾイル
等のアシル保護基は、ラクトンと、アシルクロライド、
ブロマイド、シアニドまたはアジド等のアシル化剤とを
反応させることにより付加する。この反応は、ピリジン
、キノリンまたはインキノリン等の塩基性溶媒、あるい
はトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはメチルペ
ピリジンの如き３級アミン中で好適に進む。この反応は
また、３級アミン等の酸捕捉剤を加えておいた不活性溶
媒中で行ってもよい。４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンの如きアシル化触媒も、所望
により、用いることができる・水酸基に保護基を結合さ
せるためのアシル化反応は、−２５℃〜１００℃の適度
な温度で行う。その様なアシル化は、不活性な有機溶媒
または無溶媒条件下、適当なカルボン酸の酸−触媒反応
によっても行うことができる。硫酸、ポリリン酸、また
はメタンスルホン酸のｙ口き酸触媒を用いることができ
るウアンル保護基は、例えば、シンクロへキシルカーポ
ジイミド、アシルイミダゾール類、ニトロフェノール類
、ペンタクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイ
ミドおよびＪ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の試薬
との反応昏こよって得られるエステルのクロき、適当な
酸の活性なエステルを形成させることによっても付加す
ることができる。 エーテル型の保護基はラクトンと、例えばジアゾメタン
、フェニルジアゾメタンまたはシリルジアゾメタンのク
ロき適当なジアゾ化合物とを反応させることによって生
産される。その様な反応は、通常、酢酸エチルのクロき
エステル類、ジクロロメタンやクロロホルムの々口きハ
ロゲン化溶媒並びにジエチルエーテルやテトラヒドロフ
ランの如きエーテル類等の溶媒中で行う。この工程は、
通常、約−５０℃〜約０℃の低温で行う。その様なエー
テル生成反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトンまたは
アセトニトリルの様な溶媒中、トリメチルオキソスルホ
ニウム・ヒドロキシド、トリメチルスルホニウムヒドロ
キシドおよびトリメチルセレノニウムヒドロキシドのク
ロき試薬の助けの下で行ってもよい。 上で議論したシリル保護基は、例えば適当なシリルカル
ボキサミドまたはビス（置換されたンリルー）カルボキ
サミド、あるいは適当に置換されたシラザンと反応させ
るという様な通常の方法で水酸基上に配される。適宜に
置換されたシリルメタンスルホネート類やシリルトルエ
ンスルホネート類等も有用である。反応に塩基性の溶媒
を用いない場合には、一般に反応混合物中（二当量の塩
基が必要である。 水酸基を保護した後、ラクトンのケト基酸素を還元して
アルコールとし、保護された２−デスオキソ−２智２−
ジフルオロリボースまたはキシロースを得る。最も好ま
しい還元剤はジイソブチルアルミニウムハイドライドで
あり、約−１００℃〜−２０℃の低温領域で用いる。酸
素原子の位置で開環する程、激しい条件を避けて還元を
行う様、極めて注意する必要がある。広範囲に用いられ
ているリチウムアルミニウムハイドライドの妬く、他の
金属水素化物をも還元に用いることができるが、非常に
低い温度に保ち、温度が約−２０℃以上をこ上るまでに
、水素化物が確実に破壊されている様にしなければなら
ない。従って、還元工程には、トルエンの々口＜、凝固
点が非常に低い溶媒を用いる必要がある。もちろん、低
級アルカノール類、特にエタノールや、ジエチルエーテ
ルのクロき池のエーテル類等のその他の溶媒を用いても
よい。 塩基との反応を効率良く行うためには、炭水化物の１位
に適切な脱離基を配することが必要である。好ましい脱
離基はメタンスルホニルであり、この基を有する化合物
は、当量の適当な酸捕捉剤（例えば、トリエチルアミン
等）の存在下、メタンスルホニルクロライドと反応させ
ることにより、容易に得ることができる。他のスルホニ
ル脱離基モ、適当なスルホニルハライドを同じ方法で反
応させることにより、得ることができる。 クロロまたはブロモ脱離基を用いるときは、無水酢酸、
あるいはその他のアセチル基供給源を、当Ｉまたはそれ
以上の酸捕捉剤の存在下で反応させて、まずｌ−アセテ
ート誘導体を調製する方法がしばしば便利である。次に
このアセテート基を、例えばＦＪ−５０℃〜約０℃とい
う低温で気体状の臭化水素または塩化水素で置換する。 気体のハロゲン化水素は、保護基、とりわけシリル保護
基を除去し易いので、この工程は、低温で行うと共に、
増加分が少量ですむ様、ハロゲン化水素をゆっくり加え
る。 本発明で用いる、プリン基質からなる塩基部分を倉荷す
る化合物は、３−および５−位に保護基を有する炭水化
物の１−ヒドロキシ同族体と塩基とをジエチルアゾジ力
ルポキシレートトトリフェニルホスフィンとの存在下で
反応させることにより、首尾良く合成することができる
９次いで、所望により、プリン基質に標準的な修飾を施
す。 不発明番こ係る化合物を得るのに用いられる塩基は当業
者既類であり、その合成（二ついては論するまでもない
。しかしながら、幾つかの塩基に含まれている１級アミ
ノ基は、この塩基を炭水化物と結合させる前に保護して
おく必要がある。既述のシリル基を含めて、

【−ブトキ
ンカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、ホルミルまたはアセチル等の典型的な基
を含む、通常のアミノ保護基を用いる。 塩基のケト酸素原子をエノール型に変換し、塩基の芳香
族性を一層高め、炭水化物が塩基を攻撃し易くすること
が好ましい。エノール化は、シリル保護基を得る方法に
より、最も好都合番こ行われる。上記のクロく、通常の
シリル基をこの目的に用いることができる。 保護された炭水化物と塩基との反応は、約５０℃〜ｆｌ
　２００℃の温度範囲において、無溶媒で行うのが好ま
しい。しかしながら、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミドまたはへキサメチルホスホラミド等の比較
的高沸点の溶媒を用いることもできる。低沸点の溶媒が
留出しない様・加圧下でカップリング反応を行う場合に
は、あらゆる、有用で不活性な溶媒を用いることができ
る。 トリフルオロメタンスルホニルオキシンランのクロき反
応開始剤を用いる場合には、カップリング反応を低温で
行うことができる。約周囲温度から約１００℃の温度範
囲内で、上記の＋２０き通常の不活性溶媒を用いて行う
。 反応の最終段階は、保護基の除去である。大多数のシリ
ル保護基は水またはアルコールと接触することで、容ｎ
＆こ切り離される。【−ブチルジメチルシリル保護基の
除去は、塩化水素ガスと接触させる等酸性条件を必要と
する。 アシル保護基は、強塩基または中程度の強さの塩基（例
えばアルカリ金属ヒドロキシド）を用い、約周囲温度か
ら約１００’の温度で加水分解するたけで、除去される
。各々の保護基【こついて、少くとも１当量の塩基を必
要とする。その様な加水分解は、水酸基含有溶媒、特を
こ水性アルカノール中で行うのが好ましい。しかしなが
ら、この反応は、エチレングリコール等のポリオール類
、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセトン−やメ
チルエチルケトンのクロきケトン類、並びにジメチルス
ルホキンドその他の極性溶媒等、任意の有用な溶媒中で
行うこともできる。アシル保護基の開裂は、例えばナト
リウムメトキシド、カリウム【−ブトキシド、ヒドラジ
ン、ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属ア
ミド類並びにジエチルアミンのクロき２級アミン類等、
他の塩基類を用いて行うこともできる。また、アシル保
護基は、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等
の酸触媒、または酸性イオン交換樹脂によっても除去す
ることができる。この様な加水分解は、混合物の還流温
度のクロく比較的高温で行うのが好ましいが、特に強い
酸を用いるときには、周囲温度程度の低温で行うことも
可能である。 保護基がエーテル類である場合、エタンチオールや塩化
アルミニウムを用いる常法により除去する。 勿論、水酸基、アミノアシル基またはアルキル基を有す
る本発明の化合物の場合には、選択的な脱保護を行うか
、または、その様な基を除去し、標準的な条件下で選択
的な置換を行う。 どの反応段階に関しても、反応剤を通常の場合と異る程
、過剰に用いる必要はない。一般の有機合成と同様９こ
、１．０５Ｘ（倍）〜２×の範囲内の、中程度昏こ過剰
な置を用いることか好ましい。 本発明昏こ用いる化合物は薬学的に許容し得る酸付加塩
を形成し得る。その様な塩もまた本発明に包含されるも
のと解され、それらには、臭化水素酸塩、塩酸塩、七ノ
ー、ジー、トリりん酸エステル類、およびその様なりん
酸塩化合物のナトリウム塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩、リチウム塩、またはアンモニウム塩、並びに
その他、当業者周知の塩類が含まれる。′薬学的に許容
し得る塩′とは、温血動物の化学療法に有用な塩類を指
す。 本発明に用いる化合物の構造式はその立体化学を明らか
にするものではない。あらゆる立体配置をとる化合物が
有用であり、該化合物の立体化学を制限旧なものと解す
べきでない。天然に生成すで示される立体配置の化合物
が好ましい。 このリボースと塩基との連結部分は、以下の、のクロき
立体配置であることが好ましい。 当業者ならば、本発明に用いるヌクレオシドの合成に使
用される塩基類がいかなるものであるか理解されるであ
ろうが、以下に本発明で使用し得る具体的なヌクレオシ
ドを挙げる。 １−（２，４−ジオキソ−１１−１，３８−ピリミジン
−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボース、 Ｊ−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキンー１Ｂ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフ
ルオロリボース １−（４−アミノ−５−ブロモ−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（４−アミノ−２−オキソ−ＩＨ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス １−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース、 １−（２−アミノ−６−オキソ−ＩＨ，９）１−プリン
−９−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフルオロリ
ボース、 １−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボース、１−（４−ア
ミノ−５−フル寸ロー２−オキンーＩＨ−ピリミジン−
］−イル）−２−デスオキノー２．２−ジフルオロリボ
ース、 １−（４−アミノ−５−クロロ−２−オキンーＩＨ−ピ
リミジンー１−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 １−（４−アミノ−２−オキンー］Ｈ−ピリミジンー１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロ
ース、 １−（４−アミノ−５−フルオロ−２−オキソ−１ｔ−
ｉ−ピリミジン−１−イル）−２−デフォキン−２，２
−ジフルオロキシロース、 １−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロキシロース、 １−（２−アミノ−６−オキソ−１）１，９１（−プリ
ン−９−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフル寸ロ
キンロース、マタハ 、−（６−アミ、−９ドブ８ツアー９−イア、）′−２
−デスオキシー２．２−ジフルオロキシロース、あるい
はその薬学約０こ許容し得る塩類。 以下に実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ｌ−（４−アミノ−２−オキンー］Ｈ−ピリミジンー１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス 乾燥１．２−ジクロロエタン９４０珂１中の３゜５−ビ
ス（ｔ−プチルジメチルンロキン）−１−メタンスルホ
３１１寸キン−２−デスオキン−２゜２−ジフルオロリ
ボース４７．３　ｆｊ　（０，１モル）に、とスートリ
メチルンリルヘーアセチルシトンン４８．０ｇ（０，１
６モル）・２加え、次いで、トリフルオロメタンスルホ
ニルオキシトリメチルシラン３９．２３ｆ（０，１７７
モル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１５時間
還流し、室温に冷却した後メタノール１６ｍ／を添加し
て希釈した。得られた混合物を３０分間攪拌し、次いで
減圧下で殿した固形物を戸去し、ρ液を１０％の唄炭酸
ナトリウム約３００ばて１回およびブライン（食塩水）
で１回振った。有機層を分離し、４５℃で減圧濃縮乾燥
した６残留物をアンモニアを飽和させたメタノール１．
３ｅに溶解し、得られた溶液を一夜攪拌した。揮発物を
４５℃で減圧留去して残留物３２９を得た。この残留物
をメタノール２７５ゴに溶解し、得られた溶液にバイオ
ラド（１３ｉｏｒａｄ）陽イオン交換樹脂（ＡＧ５０Ｗ
ｘ８）１００ｇを加えた。懸濁液を周囲温度で一夜攪拌
した。これを濾過して樹脂を回収し、メタノール１００
ばで１回洗浄した。ｐ液を捨て、樹脂をメタノール１０
０　ｔｔｔｌおよび濃水酸化アンモニウム５０ｍ１に懸
濁した。この混合物を１５分間、激しく攪拌し、樹脂を
濾過した。新たに調製したメタノール性アンモニアを添
加して、この過程を２回くり返した。 塩基性、メタノール性の戸液を合し、減圧下、４５℃で
蒸発させて茶色の泡状物質１３．８グラムを得た。この
物質を、ウォータース・プレプ（Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　５
Ｐｒｅｐ　）　５００にＩＢ　　逆相カラム、１００％
水で溶離するクロマトグラフィーに付して、ｌ−（４−
アミノ−２−オキソ−］　］Ｈ−ピリミジンー１−イル
−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース１．２
６ｇを得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３０Ｄ　、　９０　ｒｎＨｚ　、δ）
　３．７−４．ｆｉ５（ｍ、４Ｍ）、４．８３（Ｓ、４
）１）、５．９７（ｄ。 Ｊ＝８）１ｚ、ＩＨ）、６．２４（Ｅ、Ｊ＝７ｔｉｚ。 １ｌ−１）、７．８８　（ｄ、　Ｊ　＝８）１ｚ％１　
）１）。 マヌｅスペクトルｍ／ｅ＝２ｔｙ３＝ｐ実施例２ ｌ−（４−アミノ−５−ヨード−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミジン−］−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース 乾燥１．２−ジクロロエタン３５ｇ／中の３．５−ビス
（（−プチルジメチルンロキシ）−１−メ゛タンヌルホ
ニルオキシー２−デスオキン−２，２−シフルオロリボ
ース１．９９ｇ（０，００４２モル）に、トリス−トリ
メチルシリル−５−ヨードントンン２．０８ｇ（０，０
０４６モル）を加え、次いで、トリフルオロメタンスル
ホニルオキシトリメチルシラン１．１　］　９　（０，
００５モル）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で約
１６時間】ｌ流し、室温に冷却した。この反応混合物に
メタノール５肩ｔを加え、更に３０分間攪拌した。混合
物を濾過し、沈殿した固形物を戸去した。ｐ液を減圧下
で蒸発乾固し、得られた残留物を、無水臭化水素を飽和
させたジクロロメタン２０ｘｌに溶解した。この混合物
を約３時間攪拌した。揮発物を４５℃で減圧留去した。 残留物を水１５ｍ／に溶解して１０％の＠炭酸ナトリウ
ムでｐＨ７〜８に中和し、得られた溶液を酢酸エチル１
ＯＮ／で１回洗浄した。水層を２　ｔ！ｆ１つつ、ワッ
トマン・プレプ（ｖｖｈａｔｍａｎ　Ｐｒｅｐ）θＤＳ
−３逆相カラム、水／メタノール（９：１、Ｖ：Ｖ）で
溶離するクロマトグラフィーにかけて１−（４−アミノ
−５−ヨード−２−オキソ−１１−１−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
ス３ＯＮｇを得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３（ＪＤ　、　９０　ｒｎ　Ｈｚ　、
　　δ）　３．４７−４．６６（ｍ、４Ｈ）、４．７８
（Ｓ、４Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝７ｔｉｚ、ＩＨ）、
８．３２（Ｓ、１ｌ−１）。 ７３＊スペクｌ−／Ｌ／　　ｍ／ｅ＝３８　ｇ＝Ｐｌ。 実施例３ ］−（２，４−ジオキソ−１ｔ−ｔ　、３Ｈ−ピリミジ
ン−１−イル）−２−デスオキソ−２，２−ジフルオロ
リボーヌ 氷酢酸１６ｍ１および水４　ｗｅに１−（４−アミノ−
２−オキソ−ＩＨ−ピリミジン−１−イル）−２−デス
オキシ−２，２−ジフルオロリボース１９（１１１０，
０００７モル）を入れた溶液を、約２４時間還流した。 この反応混合物を周囲温度に冷却した後、揮発物を約６
０″〜７０’Ｃで減圧留去した。次いで残留物にトルエ
ン５．０肩ｌを加えて攪拌し、得られた溶液を蒸発させ
る操作を、数回行なったＣ、残留物をメタノール】２屑
ｔに溶解し、得られた混合物を一１５℃に冷却して無水
アンモニアを飽和させた後、溶液を周囲温度で一夜攪拌
した。揮発物８４５℃で減圧留去し、次いで、残留物を
熱水約５．０　ｍｌに懸濁し、不溶性の物質を沖去した
。ρ液をワットマン（□ａｃｍａｎ）の５ＱＣｍパーテ
インル０ＤＳ−３逆相方ラム、水／メタノール（９：ｌ
、Ｖ：Ｖ）で溶離するクロマトグラフィーに付し、未反
応の出発物質少量を含有している生成物ｏ、ｏｓｙを得
た。未反応の出発物質は、塩化メチレン／メタノール（
９：１．Ｖ：Ｖ）の溶媒溶液約５．　Ｏｒｙｔｔにこの
混合物０．０５９を入れた溶液を、ウォータース・ンリ
カ・セプーパック（Ｗｌｃｅｒｓ　　５ｉｌｉｃａ　　
５ｅｐ−Ｐａｋ　）に通して除いた。溶出した液を減圧
下に４５℃で蒸発させ、１−（２，４−ジオ牛ソー１１
″１．３Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２，２−ジフルオロリボース０．０３６ｇを得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ３００．９０　ｒｎＨｚ　、　　δ）
３．５４−４．４８Ｃｍ、４Ｈ）、４．８３（５，３）
１）、５．６９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ％１）ｔ）、６．１０
　（ｄｄ％Ｊ　＝７１−ＩＺ。 ｇＨｚ、ＩＨ）、７．８（ｄ、Ｊ＝８１（ｚ、］）ｉ）
。 ？スースペクト／ｌ／　ｒｎ　／　ｅ　＝　２６４　＝
　Ｐ実施例４ 】−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−ＩＨ−ピ
リミジン−１−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフ
ルオロリボース 乾！　塩化メチレン３７肩ｔに３．５−ビス（

【−ブチ
ルジメチルンリルオキシ）−１−メタンヌルホニルオキ
ンー２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース１．
８６１０．００３９モル）、ビス−トリメチルソリルー
５−メチルシトシン１．８７ｇ（０，００５５モル）お
よびトリフルオロメタンスルホニルオキントリメチルン
ラン１．３４１０．００６モル）を入れた溶液を一夜攪
拌した。反応混合物を室温に冷却した後、メタノール１
．０　ｍｌを加えた。沈殿した固形物を戸数し、ｐｍを
減圧下に４５℃で蒸発させた。残留物を水２０ｘｌに溶
解し、得られた溶液を５０℃で約ＩＣ）ｘｌに減圧濃縮
すると、この時点で沈殿が生成した。沈殿した固形物を
沖去し、汚液を５０℃で減圧濃縮して残留物２．２ｇを
得た。この残留物に数回、温γセドン１０ｘｌを加えて
粉砕した。有機層をデカントして合し、４５℃で減圧留
去して黄色の油状物１．６７ｇを得た。この物質をメタ
ノール／水（Ｖ　：　Ｖ。 １：１）１５Ｎｌに溶解し、得られた溶液にバイオラド
（Ｂｉｏｒａｄ　）　Ａ　Ｇ　５　Ｑ　ＷＸ　８を５．
０ｇ加えて一変攪拌した。この懸濁液に無水アンモニア
を飽和させ、１０分間攪拌した。、樹脂を戸数し、メタ
ン−ル／ｙ：、ｚモニｙ　（Ｖ　：　Ｖ、　２　：　１
　）　３０ＭｔＶ懸濁し、次いで、この溶液を１０分間
攪拌した。樹脂を減圧濾過で集め、塩基性の汚液を合し
て５゜℃で減圧濃縮し、オレンジ色の油状物１．５ｇを
得た。この油状物を水１０ｘｔに取り、２．　Ｏｍｌつ
つワットマン・パーティシル０ＤＳ−３の５ｏα逆相プ
レプカラムで、水を溶離剤としてクロマトグラフィーを
行い、１−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−Ｉ
Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−ゾスオキシ−２，２
−ジフルオロリボース０．’０７１を得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（にＤ３０Ｄ、　９０　ｍ）ｌｚ　、　　δ
）　１．９４　（ｓ。 ３ｔ−ｔ）、３．５３−４．６２（ｍ、４Ｈ）、４．７
５（ｓ、４）ｉ）、６，１７（Ｅ、Ｊ＝ｇＨｚ、１ｌ−
１）、７．６７（Ｓ％ＩＨ）。 マス・スペクトル　ｍ／ｅ＝２７７＝Ｐ　　　　　　　
　　。 実施例５ ｌ−（４−アミノ−２−オキソ−ＩＨ−ピリミジン−１
−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキンロ
ース 窒素雰囲気下で、乾燥塩化メチレン３００ｘｌ中の３．
５−ビス（【−プチルジメチルンロキシ）−１−メタン
スルホニルオキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオ
ロキシロース１７．８９ｆ（０，０３７５モル）２こ、
トリス−トリメチルシトシン２３．０１０．０６３モル
）を加え、次いで、トリフルオロメタンスルホニルオキ
ントリメチルシラン１０．８４ｇ（０，０４８８モル）
を加えた。この溶液を一夜還流して室温に冷却し、た。 この反応混合物番こメタノール２０肩ｌを那え、得られ
た溶液を約１時間、激しく攪拌した。沈殿した固形物を
戸数した、ｐ液に水１００ｍ１を加え、この懸濁液を３
０分間激しく攪拌した。有機層を分離し、４５℃で減圧
濃縮して茶色の油状物１１．２ｇを得た。 この油状物をメタノール９５肩ｌに溶解してバイオラド
（Ｂｉｏｒａｄ　）　Ａ　Ｇ　５０　ＷＸ　８陽イ、ｔ
ン交換樹脂３３ｇを加え、この懸濁液を周囲温度で一夜
攪拌した。樹脂を戸数してメタノール５０ｍ１で洗浄シ
タ後、メタノール／アンモニア（Ｖ：Ｖ、１：１）溶液
１００Ｍ１中に入れ、激しく攪拌した。樹脂を戸取し、
再びこの溶液中で攪拌した。樹脂を戸去し、塩基性のｐ
液を合して５０℃で減圧濃縮し、黄色の残留物２．０９
ｆを得た。この物質を水２５ｍ１に懸濁し、１５分間激
しく攪拌した。不溶性の沈殿を濾過して化合物Ａ０．２
５０ｇを得た。 次いでｒ液を５０℃で減圧濃縮し、化合物Ｂ　Ｏ，８６
ｇを得た。化合物Ａをメタノール２０ｙｇｌに溶解し、
バイオラドＡＧ５０ＷＸ８を加えて周囲温度で３日間攪
拌した。樹脂を戸取し、メタノール／ａ水酸化アンモニ
ウム（Ｖ：Ｖ、］：１）溶液３０肩ｌにスラリー化した
。濾過して樹脂を集め、ｐ液を５０℃で減圧濃縮して１
−（２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ−β−Ｄ−キ
ンロフラノシル）シトシン０．１４ｆを得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤａＯＤ　、　９　Ｑ　ｒｎ）ｉｚ　、
　　δ）３．７２−４．３４（ｍ、４）１）、４．７８
　（Ｓ、　４１−１　）、５．８６（ｄ％　Ｊ＝８Ｈｚ
、１）１）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１）ｉ）、
７．７８　（ｄ、　Ｊ　＝　８　）１ｚ、］）１）。 ７　ス、　ｙ、　ベクトルｍ／ｅ　＝　２６３　＝　Ｐ
−ａ化合物τ３を、ワットマンの５０ＣＨＯＤ　Ｓ　　
３逆相プレプカラム、水／メタノール（Ｖ：Ｖ、ｌ：１
）で溶離するクロマトグラフィーにかけて１−（２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロ−α−Ｄ−キンロフラノ
ンル）シトシン０．０６ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ、９　Ｑｍ）ｉｚ、δ）：３．５３
−３．９（ｍ、２）１）、４．１−４．５７　（ｍ、　
２Ｈ）、４．８３（５，４ｌ−１）、５．９（ｄ％Ｊ　
＝　８）ｉｚ　、　１ｌ−１）、６．３　（ｄｄ、Ｊ＝
７Ｈｚ、ｌ　２）ｉｚ、１１−ｔ　）、７，５ｓ（ｄ％
Ｊ　＝８　ｔｉｌ、　ｌ　）１　）。 マス−スペクトル　ｍ／ｅ＝２６３＝Ｐ。 実施例６ ｌ−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボーヌＡ、１−（６−
クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−３，５−ビス（ｔ
−グチルジメチルシロキシ）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン５０ｘｌ中に６−クロロプリン０．
７７ｆＣ５，０ミリモル）２人れた溶液に、トリフェニ
ルホスフィン１．３１　ｆｌ　（５，０ミリモル）およ
びジエチルアゾジカルボキンレート０．８７ｇ（５，Ｏ
ミリモル）を加えた。この溶液にテトラヒドロフラン中
の３．５−ビス（【−ブチルジメチルシロキン）−１−
ヒドロキン−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボ
ース１．９９９　（５，０ミリモル）の溶液を加えた。 反応混合物を室温で約６０時間攪拌し、この反応混合物
に更に３．５−ビス（【−ブチルジメチルシロキシ）−
１−ヒドロキシ−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース０．６６ｇ（１，７ミリモル）を加えた。混合
物を室温で更に６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残
留物を少量のジエチルエーテル中に入れて一夜攪拌した
。沈殿した固形物を減圧濾過により除去し、ｒ液を減圧
下で濃縮乾固した。残留物を、シリカ７０９を使用して
クロロホルムでｌｓ離ｆ６クロマトグラフイーに付した
。主要成分を含有するフラクションを合して溶媒を蒸発
させ、１−（６−クロロ−９Ｈ−プリン−９−イル）−
３，５−ビス（Ｌ−ブチルジメチルシロキシ）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボースｉ、ｏｙを得た
。生成物の構造は、８Ｈ艮で確認した。マス・マス・ス
ペクトル＝４７７（５３４−（ｔ−ブチル）〕 ８．１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イ／ｌ／）
−３、５−ビス（ｔ−グチルジメチルシロキシ）−２−
デクオキシ−２，２−シフｙオロリボーヌ 無水エフノー／Ｌ／７５−に１−（６−クロロ−９８−
１−リン−９−イ／Ｌ／）−３、５−ビス（ｔ−ブチ７
レシメチルシロキシ）　−２−７’　　　　−。 スオキン・−２，２−ジフルオロリボース０．５ｇ（０
，９３６ミリモル）を溶解した溶液に、約Ｏ℃で無水ア
ンモニアを飽和させた。反応フラスコを密封し、混合物
を室温に温めた。混合物を室温で約７２時間攪拌し、揮
発物を減圧留去して１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−
９−イル）−３，５−ビス（【−グチルジメチルシロキ
シ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース４
２０ｑを得た。 マス・スペクトル＝４５８［５１５−（Ｅ−ブチル）〕 Ｃ０塩化メチレン２５Ｊ／に１−（６−アミノ−９星１
−プリン−９−イル）−３，５−ビス（【−グチルジメ
チルシロキシ）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロ
リボース１００〜（０，１９４ミリモル）２溶解した溶
液を水浴中で約０℃に冷却し、気体の無水臭化水素を飽
和させた。混合物を約０℃で約４時間攪拌し、この反応
混合物に窒素を通気した。混合物を濾過し、集められた
固形物をメタノールで洗浄して固形物１１０〜を得た、
この同形物を）ＩＰＬＧで精製してβ−１−（６−アミ
ノ−ｇｉ−ｔ−プリン−９−イル）−２−デフォキン−
２，２−ジフルオロリボース１２．１＃（得た。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤａ　ＯＤ　ｓ　３　Ｑ　ｍｋｉ　Ｚ　
％　δ）：３．８−４．６５（ｍ、４Ｈ）、４．８３　
（ｂｓ、　　４）１）、６．３３（ｄｄ、１ｌ−１）、
８．２２（Ｓ、１）ｉ）、８．４（Ｓ、Ｉｔ−ｔ）ｌ） マス・スペクトルｍ／ｅ　＝　２８７ 実施例７ Ａ、１−（２，６−ジクＤＯ−９）１−プリン−９−イ
ル）−３，５−ビス（（−ブチルジメチルシロキシ）−
２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース テトラヒドロフラン１００ｇ？中、２．６−ジクロロプ
リン１．８９ｇ（１０，０ミリモル）の溶液に、トリフ
ェニルホスフィン２．６２ｇ（１０，０ミｌＪモル）お
よびジエチルアゾジカルボキンレート１．７４ｇ（１０
，０ミＩＪモル）を加えた。この混合物に、テトラヒド
ロフラン２５ｓｌ中に３．５−ビス（【−ブチルジメチ
ルシロキン）−１−ヒドロキン−デスオキシ−２，２−
ジフルオロリボース３．９８９　（１０，０ミリモル）
を入れた溶液を加えて室温で一夜攪拌した。沈殿した固
形物を減圧濾過して除き、Ｆ５液を減圧濃縮した。残留
物をジエチルエーテル１００＃１１に溶解し、溶液を室
温で一夜攪拌した。混合物を濾過し、汚液を減圧蒸発乾
固した。 残留物を酢酸エチル２５ｔｘｌに溶解し、この混合物を
冷蔵庫Ｑこ放置した。次いで、混合物を濾過し、戸液を
ヘキサン／酢酸エチル（４／］、Ｖ／Ｖ）で溶離するＨ
ＰＬＣクロマトグラフィーに付した。 最初のクロ七フォア含有フラクンヨンを合し、溶媒を蒸
発させて１−（２，６−ジクロｏ　−９Ｈ−プリン−９
−イル）−３，５−ビス（（−ブチルジメチルシロキシ
）−２−デスオキソ−２，２−ジフルオロリに一ス２．
５ｇを得た。ｍ／　ｅ　＝　［５６’８−（【−ブチル
）　］＝５１１ □ Ｂ。１−（２−クロロ−６−オキンー１）１，９）１−
プリン−９−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフル
オロリボースおよび１−（２−１０ロー６−ブロモ−９
Ｈ−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジ
フルオロリボース塩化メチレン１００騨ｔに１−（２，
６−ジクロロ−９）′１−プリンー９−イル）−３，５
−ビス（【−ブチルジメチルシロキシ）−２−デスオキ
シ−２，２−ジフルオロリボース０．５　ｆ　（０，８
８ミリモル）を溶解して約Ｏ℃に冷却した溶液に、気体
の無水臭化水素を飽和させた。この混合物を０℃で約７
時間攪拌し、次いで、室温で約１６時間攪拌した。混合
物を濾過し、沈殿していた同形物をメタノールに溶解し
た。メタノール性の溶液を減圧イ農縮して淡黄色固形物
の、１−（２−クロロ−６−オキンー１ｔ−ｔ、９）ｔ
−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボースおよび］−（２−クロロ−６−ブロモ−
９１１−プリン−９−イル）−２−デスオキソ−２，２
−ジフルオロリボースの混合物１６０ダを得た。 ｍ　／　ｅは、それぞれ３２２および３８６であった、
Ｃ，］−（］２−クロロー６−オキソー１１．９）１−
プリン−９−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフル
オロリボース １−（２−クロロ−６−オキソ−Ｉ　Ｈ、９１−１−プ
リン−９−イル）−２−デスオキ：’　−２＊　２−ジ
フルオロリボースおよび１−（２−１０ロー６−ブロモ
−９８−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボース、合計１．１８Ｎ（３ミリモル）
を１．ＯＮ水酸化すトリウム１１ゴに溶解した混合物を
室温で３時間攪拌した。混合物のｐ）′１を２Ｎ塩酸で
約７に低下させた。混合物を約４５℃で減圧１縮した。 残留物を温メタノールにスラリー化して濾過し、この操
作をくり返した。ｒ液を合し、この溶液を１５℃で減圧
濃縮して】−（２−クロロ−６−オキソ−Ｉ　Ｈ、９Ｈ
−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース１．３６ｇを得た。ｍ　／　ｅ　＝Ｄ、
この方法は、１−（２−アミノ−６−オキソ−１）１，
９ｉ−１−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，
２−ジフルオロリボースの好適な合成法である。以下の
反応により調製された物質は、生物活性を調べたそれ以
降の化合物の合成のための対照標準として用いられた。 無水エタノール３０ゴ中に１−（２−りｏａ−６〜オキ
ソ−１）１，９）ｊ−プリン−９−イル）−２−ヂスオ
キンー２．２−ジフルオロリボース１．３ｇを入れた約
θ℃の温度の懸濁液に、無水アンモニアを添加した。こ
の混合物を反応容器に入れて密封し、約１５０℃で一夜
加熱した。混合物を冷却し、固形物を集めたｔ、ｐ液を
熱メタノール１５肩ｔに懸濁し、この混合物を更に濾過
した。ｐ液を減圧濃縮し、残留物を水／メタノール（９
／１、Ｖ／Ｖ）を溶Ｍ剤トシテ、流速４＊／／分テ）ｉ
Ｉ’ＬＣクロマトグラフィーし、α−１−（２−アミノ
−６−オキソ−１）１，９）１−プリン−９−イル）シ
２−デスオキンー２，２−ジフルオロリボース１０〜お
よびβ−１−（２−アミノ−６−オキソ−ＩＨ１９Ｆ１
〜プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
ルオロリボース５〜ヲ得り。ｍ　／　ｅ＝３０３ 動物実験を行った化合物群は、以下のように調製した、 無水エタノールｌｏ解ｌ中のＪ−（２−りＤロー６−オ
キソ−１ｈ、ｇｔｔ−プリン−９−イル）−２−デスオ
キシ−２，２−ジフルオロリボースおよび１−（２−ク
ロロ−６−ブロモ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボースの混合物０．２
６Ｎに、約ｏ℃で無水アンモニアを２０分間添加した。 フラスコを密閉して約１５０℃の油浴にｆ１１６時間入
れた。揮発物を減圧留去し、残留物を常法に従って惰製
してα−１−（２−クロロ−６−アミノ−９Ｈ−プリン
−９−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリ
ボース９．６〜、ｍ／ｅ＝３２２ｊβ−１−（２−クロ
ロ−６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−・イル）−２−デ
スオキシ−２，２−ジフルオロリボース８．２９、ｍ／
ｅ　＝　３２２、ＮＭＲ（ＣＤ３００　．３０　Ｑｍｌ
（ｚ、　　δ）３．８−４．６５（ｍ、４ｔｔ）、４．
９３　（ｂｓ、　４）１）、６．２５　（ｄｄ。 １ｔｔ）、ｓ、　３５　（Ｓ　％　Ｉ　Ｈ）　；α−お
よびβ−１−（２，６−ジアミツー９Ｈ−プリン−９−
イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース
の混合物６，５〜、（ｍ＋１　）／ｅ＝３０４、ｒｎ／
　ｅの理論値＝３０３．１０２７、実測値＝３０３．１
００９；１−（２−アミノ−６−オキソ−１１−１１９
１−１−プリン−９−イル）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボース９．０〜、（ｍ−）−）ｉ　）　
／　ｅの理論値＝３０４．０８５７、実測イｒＭ＝　３
０４．０８５７、ＮＭＲ（ｃＤ３０Ｄ、ａυＱｍ）１ｚ
、δ）３．８５−４．６５（ｍ、４Ｍ）、４．９　（ｂ
ｓ、　５）ｉ）、６．］５．（ｄｄ％１ｈ）、７．９８
（ｓ、ＩＨ）；α−およびβ−１−（２，６−シオキン
ー１）ｉ、３）ｉ、９）１−プリン−９−イル）−２−
デスオキシ−２，２−ジフルオロリボース９．０〜、ｍ
／ｅ＝３０４を得た、本発明は、哺乳動物の感受性の腫
瘍の治療方法を提供するものであって、このような治療
を必要とする哺乳動物（こ式（Ｉｔの化合物の薬学的に
有効な篭を投与することからなるものである。本方法は
、この化合物を経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋
肉内またはハ孔内等、種々の経路で哺乳動物に投与する
ことからなるものである。 本明細群中、「薬学曲番こ有効な岨」という語句は、哺
乳動物に化学療法を維すことができる、式Ｉ１１の化合
物の好適な鍮を意味する。本発明の活性化合物は広範な
用置域で有効であり、例えば１日当たりの投装置は、体
虫当たり通常約０．１〜約１２００Ｗｇ／ｊｃｇの範囲
内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約０，１〜
約５０１１９７ｋｇを一回でまたは分割して投与すると
よい。しかしながら、実際に投与される化合物の硅は、
治療条件、選ばれた投与用化合物、採用される投与経路
、個々の患者の年令、体用および応答の如何、および聴
者の症状の償篤度等を含む関連の状況に照らして医師が
決定するので、上記の用ｌｌ域が決して本発明の範囲を
限定するものではない、ということは理解されるであろ
う。 本明細薔中で筒用する「感受性腫瘍」という語句は、式
（Ｉｌで示される化合物群で治療し得る、哺乳動物の組
２識の異常な増殖を表す。式ｆｉｌの化合物群は、固型
りよび非固型の腫瘍に対して有効であり、これらの化合
物はその細胞毒性のために、急速を二分袋している細胞
の増殖を防ぐ効果がある。 この化合物群は広範囲で活性を有し、従って種々の腫瘍
に対して有用であることが著しい特徴である。本方法に
より得られる化合物群は医薬製剤として投与されるのが
好ましい、従って、本発明の更に別の形態として、式１
１１１または佃）の化合物を薬学的担体、希釈剤または
賦形剤と共に含有する、咄乳動物の感受性腫瘍の治ｇ（
こ有用な医薬製剤を提供するものであるり 本製剤中の活性成分は約Ｊ％〜約９０％（重量）の範囲
である。通常、活性成分を担体と混合したり担体で希釈
するか、またはカプセル、袋（サシエ）、紙その他の容
器の形のキャリアーに充填する。担体を希釈剤とすると
きには、それは固型、半固型または液状物質であって活
性物質をこ対する賦形薬、補形薬または媒質として作用
するものである。この様に、本発明の組成物は、錠剤、
乳剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤（５ａｃｈｅｔ　）　
、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロ
ップ剤、噴霧剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例え
ば１０虫遣％までの活性化合物を３Ｈするもの）、ゼラ
チン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌
注射用液並びに滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。 適当な担代浦形薬および希釈剤の例を挙げると、乳糖、
デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニト
ール、デンプン、アカシアゴム、すん酸力ルンウム、ア
ルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸力ルン
ウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セル
ロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息
香酸メチルおよびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ス
テアリン酸マグネンウムおよび鉱油かある。また、製剤
には潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、
甘味料またはフレーバー等を添加してもよい。本発明の
組成物は、当業者周知の方法で、患者に投与した後に活
性成分を迅速に、持続的に放出する様に製剤化すること
ができる。 この組成物は各投与剤形中をこ活性成分が約５〜約５０
０！、より一般的番こは約２５〜ＦＪ３００ＭＩＩ含宵
される様に、投与単位剤形に製剤化することが好ましい
。“投与単位剤形°′という語句は、ヒト対象および他
の哺乳類に対して適切な単一の用−の、物理的に独立し
た一つの投与単位であって、所望の治療効果を現すこと
を予定して計算されている發の活性成分と、適当な製薬
用担体とを含有する製剤形を指す口 以下の製剤例は、本方法に包含される化合物を用いる具
体的な医薬製剤を表したものである。これらの製剤には
活性化合物として、式Ｉ１１で示されるいずれの化合物
を用いてもよい。本製剤例は単に実例となるものであっ
て、決して本発明の範囲を限定するものではない口 製剤例１ 以下の成分からゼラチン硬カプセルを調製する。 −２−オキソ−ＩＨ−ピリミジ ンーＪ−イル）−２−デスオキ ソー２．２−ジフルオロリボー ス 乾燥デンプン　　　　　　　　　　２００ステアリン酸
マグネシウム　　　　ｌ。 上記成分を混合しゼラチン硬カプセルに内装置４６０Ｈ
ｆＩで充填する。 製剤例２ −１）１−ピリミジン−１−イル ）−２−デスオキシ−２，２− ジフルオロリボース 微結晶セルロース　　　　　　　　　４００溶融した二
酸化ケイ素　　　　　　　　１゜ステアリン酸　　　　
　　　　　　　　５上記成分を混合し、６６５〜づつの
錠剤に打錠する。 製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。 重　置（％） １−（２，４−ジオキソ−１ｔ１，３１１−　　　　　
０．２５ピリミジン−１−イル）−２−デスオキンー２
．２−ジフルオロリボース エタノール　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロ
ペラント２２（クロロジ フルオロメタン）７０．（１０ 活性化合物とエタノールを混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加えて一３０℃に冷却し、充填装置
に移す。次いで所望量をヌテンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分で希釈する。次いでバルブ一式
を容器に取り付ける。 製剤例４ 活性成分６０〜を含有する錠剤を下記の妬くにして調製
する。 含有量（〜） 】−（４−アミノ−２−オキソ−１）ｉ−ピリ　　　６
０ミジン−】−イル−２−デスオキソ−２，２−ジフル
オロリボース デンプン　　　　　　　　　　　　　　４５歳結晶セル
ロース　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　４カルボキン
メチルデンプン・ナトリウム　　　　　４．５ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　０．５タルク　　　　　　
　　　　　　　　ｌジフルオロヌクレオシド、デンプン
およびセル”−スヲ４５メツシユのＵ、Ｓ、ふるい（ア
メリカ標準ふるい）に通して充分混合する。得られた粉
末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いで１４メ
ツンユのＵ、Ｓ、ふるいに通す。こうして生成された顆
粒％５０−６０℃で乾燥し、１８メツシユのＵ、Ｓ、ふ
るいに通す。この顆粒に、予め６０メツシユのＵ、Ｓ　
Ｊ、るいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え
、混合した後、打錠機にかけて１５０Ｍｇづつの錠剤を
得る。 製剤例５ 薬物８０〜を含有するカプセル剤を下記の如くにして調
製する。 含有量（岬） ｌ−（４−アミノ−２−オキソ−１ｌ−ｊ−ピリミジン
−１−イル）−２−デスオキンー２．２−ジフルオロキ
シロース　　　　　　　　　　８０デンプン　　　　　
　　　　　　　　　５９微結晶セルロース　　　　　　
　　　５９ステアリン酸マグネシウム　　　　　２活性
成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、４５メツシユのＵ。 Ｓ、ふるいに通し、内容（ｆｆｌ　２００８９でゼラチ
ン硬カプセルに充填する。 製剤例６ ヌクレオシド２２５〜を含有する座薬を下記の鉗くをこ
して調製する。 ］−（２，４−ジオキソ−１）１．３）１−　　　　　
２２５〜ピリミジン−１−イル）−２−デスオキソ−２
，２−ジフルオロリボース 飽和脂肪酸のグリセリンエステルを加えて合計２ｇとす
るウ ヌクレオシドを６０メツンユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、
最少必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂
肪酸のグリセリンエステル中（こ懸濁する。 次いでこの混合物を公称容量２ｇの座薬型に庄ぎ入れ、
放冷する。 製剤例７ 用潰５　ｍｌ中に薬物５０＃を含有する懸濁剤をｒＪ己
のり口くにして調製する。 含有量 ］−（４−７ミ／−５−メｆルー２−オキソ−１Ｉ′１
５ｏＩ１ｇ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
−２゜２−ジフルオロリボース カルボキンメチルセルロース・ナトリウム　　５０■シ
ロ・ンプ　　　　　　　　　　　　　　　１．２５肩ｌ
安息香酸溶液　　　　　　　　　　　　　０．１０ｇ／
フｖ／＜　　　　　　　　　　　　　　　　ｑ　＊　ｖ
＊着色料　　　　　　　　　　　　　　　　９・Ｖ・精
製水を加えて計５　ｍｌとする 薬物を４５メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
ンメチルセルロース・ナトリウムおよびンロツプと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料をいくらかの水で薄めて攪拌しながら
加える。適者の水を７１０えて所望の容囁に調節する。 製刑例８ 静脈内注入用製剤を下記のクロくＧこして調製する。 １−（４−アミノ−２−オキソ− １１−１−ピリミジン−１−イル）− ２−デスオキシ−２，２−ジフル オ。リボーユ　　　　　　　　　　　　　　１００ｑ等
張食塩水　　　　　　　　　　　　　１０００ｍ／上記
成分の溶液を、感受性腫瘍の治療を要する哺乳動物に１
ｗｌ／分の速さで静脈内投与する。 本発明に用いられた代表的な化合物の活性は、抗腫瘍活
性を有すると思われる化合物の試験法として当業者が一
般に行なっている標準スクリーニング法で証明された。 これらのスクリーニング法は例えばビンカ・アルカロイ
ド類等の、市販品として入手し得る癌治療剤の抗腫瘍活
性を証明するために使用されている。例えば、ミラー（
Ｍｉｌｌｅｒ）等、ジャーナル・オブ・メディカル・ケ
ミストリ−（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　）第２０巻、
Ｎｕ３４０９（１９７７）およびスウイーニイ（Ｓｗｅ
ｅｎｅｙ　）等、カンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　
　Ｒｅ５ｅｒｃｈ　）３８゜２８８６（１９７８）謬照
。 式Ｈ１で表わされる化合物は、ヒトの白血病細胞（ＣＣ
ＲＦ−ｃＥＭセルライン）の増殖を阻害する細胞Ｒ素で
ある。以下の表１は式ｆＩｌで示される化合物を代表す
る数種の化合物の試験結果を表したものである。表中、
第１欄は化合物名を、第２欄はＩＣ５ｏ〔５０％の増殖
阻害を与える濃度（ｍｃｇ／１ｘｉ）］を示している。 Ｊ−（４−アミノ−２−オキソ−０，００３９１Ｈ−ピ
リミジン−１−イル）−０，００５７２−デフォキン−
２，２−ジフル　０．００６８オロリボース　　　　　
　　　　　　０．０２６０１−（４−アミノ−２−オキ
シー　　０．３１Ｈ−ピリミジン−１−イル）− ２−デフォキン−２，２−ジフル １゜ オロキシロース １−（２，４−ジオキン−１）ｉ、　　　５．４３Ｈ−
ピリミジン−１−イル） −２−デスオキソ−２，２−ジフ ルオロリボース １−（４−アミノ−５−メチル−０，３２−オキシー１
）１−ピリミジン− １−イル）−２−デスオキシ−２ ，２−ジフルオロリボース β−１−（６−アミノ−９Ｈ−プ　　０．５リン−９−
イル）−２−デスオキ シ−２，２−ジフルオロリボース α−１−（６−アミノ−９ｈ−プ　　６．９リン−９−
イル）−２−デスオキ ソー２．２−ジフルオロリボース α−１−（２−クロロ−６−アミ　　＞２０．０ノ一９
日−プリンー９−イル）− ２−デフォキン−２，２−ジフル オロリボース β−１−（２−クロロ−６−アミ　　　０．４ノー９Ｈ
−プリン−９−イル）− ２−デフォキン−２，２−ジフル オロリボース １−（２，６−ジアミツーｇｉｉ　−０，０７５プリン
−９−イル）−２−デスオ キシ−２，２−ジフルオロリボ− ス １−（２−アミノ−６−オキソ−０，］ＯＩＨ，９）１
−プリン−９−イル） −２−デスオキシ−２，２−ジフ ルオロリボース １−（２，６−シオキソー１８．　　　　　Ｑ、３０３
１−１．９）１−プリン−９−イル）・−２−デスオキ
ノー２．２−ジフ ルオロリボース 哺乳動物の感受性腫瘍の治療に対する式ｆＩｌの化き物
の能力を更に証明するため（こ、実施例１の化合物、１
−（４−アミノ−２−オキソ−Ｉ　Ｈ−ピラミジン−ｌ
−イル）−２−デフォキン−２，２−ジフルオロリボー
ス、実施例５の化合物、１−（４−アミノ−２−オキン
ー］Ｈ−ピリミジンー１−イル）−２−デスオキシ−２
，２−ジフルオロキンローヌおよび実施例６の化合物、
１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−デ
フォキン−２，２−ジフルオロリボースヲＬ１２１０Ｖ
　ＩＪンパ性白血病で代表される腫瘍系に罹患している
動物で試験した。 Ｌ１２］ＯＶ白血病に対するこれらの化合物の荷動性を
試験する研究は、１×１０６細胞のＩＰ接種によって開
始した。治療は接種の２４時間後に始めた。治療に対す
る反応は、１０匹の処置された動物の平均寿命を１０匹
の対照動物の平均寿命と比較して求めた。対照動物の寿
命を越える、処置された動物の寿命の延びをパーセンテ
ージで表す。表２はこの腫瘍に罹患しているマウスにお
物の用Ｍレベル（〜／　ｋｙ　）　、第４瀾は投与経路
、第５欄は投学スケジュール、即ち、７１クスに化合物
を投与した日、第６欄は対照マウスに比較した、処置さ
れたマウスの寿命の平均の延び、第７欄は各グループに
おけるマウスの数に対する中毒死の数、第８ａｌｌは無
期生存数、即ち、各グループにおいて４５日間生存して
いるマウスの数を示す。 実施例】の化身物、１−Ｃ４−アミノ−２−オキソ−１
Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２
−ジフルオロリボースおよび実施例５の化合物、１−〔
４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル
）−２−デスオキノー２．２−ジフルオロキンロースは
その他の腫瘍試験系においても活性を示いｂこれらの系
は、ガードナー（Ｇａｒｄｎｅｒ　）　　リンパ肉腫（
６に３ＨＥＤ）としても知られている５　Ｃ３ＨＥ　Ｄ
リンパ肉腫、ＣＡ−７５５腺癌（ＣＡ７５５）、Ｐ１５
３４Ｊリンパ性白血病（Ｐ１５３４Ｊ）およびＸ５５６
３形質細胞性骨髄腫（Ｘｓｓ６３）を包含する。これら
の系のそれぞれについて、以下に詳細に説明する。 ５に３１（ＥＤ−６Ｃ３）（ＥＤリンパ肉腫は、Ｅ。 Ｇ、アンドＧ、メインン・リサーチ（Ｅ、Ｄ、　ａｎｄ
Ｇ、Ｍａｓｏｎ　　Ｒｅ５ｅｒｃｈ）の管理下にあるデ
イヴイジョン・オブ・カンサー・トリートメント、ＮＯ
，Ｉ、、腫瘍バンク〔ウオーチェスター、ＭＡ（′％Ａ
Ｉｏｒｃｈｅｓｔｅｒ、　　　　　’ＭＡ）］　　より
１９７９年に入手した。最初の継１代腫瘍は標準的な手
法により液体窒素中に保存した。 移殖された腫瘍は６か月毎または必要に応じて腫瘍バン
クより再認証された。腫瘍はＣ３Ｈマウス〔チャールズ
・リバー、ウイルミングトン（Ｗｉｊ−ｍｉｎｇｔｏｎ
）　、　ＭＡ　］に週２回、継代接種することによって
維持される。 にＡ７５５−腺癌７５５は、分化していない乳癌の１種
であり、Ｅ、Ｇ、アンドＧ、メイソン・　リサーチの管
理下にあるデイヴイジョン・オブ・カンサー・トリート
メント、Ｎ、Ｃ１Ｉ、、腫瘍バンク（ウオーチェスター
、ＭＡ）より１９８０年に入手した。最初の継代腫瘍は
標準的な手法により液体窒素中に保存した。移殖された
腫瘍は６か月毎または必要昏こ応じて腫瘍バンクより再
認証された。腫瘍はＣ５７ＢＬ／６雌性マウス〔ジャク
ソン・ラボラトリ−（Ｊａｃｓｏｎ　　Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｙ）、バ、　バーバー　（Ｂａｒ　　Ｈａｒｂｏｒ
　）、ＭＨＩに週１回継代接種することにより維持され
るや Ｐ］５３４Ｊ−Ｐ１５３４Ｊリンパ性白血病（固型）は
ジャクソン・ラボラトリ−（バー・ハーバ−９ＭＥ）よ
り１９７３年に入手した。最初の継代腫瘍は標準的手法
により液体窒素中に保存した。この腫瘍に関しては腫瘍
バンクの次の補給は最初の継代Ｒ瘍より行なった。移殖
された腫瘍は６か月毎または必要に応じて腫瘍バンクよ
り再認証された。腫瘍はＤＢＡ／２マウス（チャールズ
・リバー、ウイルミングトン、ＭＡ））こ週１回継代接
種して維持される。 Ｘ５５６３骨髄腫−腫瘍はＣ３Ｈマウスで維持される。 腫瘍系に対するこれらの化合物の活性を証明するために
以下の方法を使用した、 接種動物より腫瘍を取り、滅菌手法を使用して１〜３舖
平方の７１片に切断した。腫瘍断片は抗生物質培地１お
よびプレイン・ハート・インフュージョン〔ディフコ（
Ｄｉｆｃｏ）、デトロイト、Ｍｌ）の両方で無菌状態を
確かめた。受容マウスの毛をそり落とし、トロカールで
腫瘍断片を腋下部分の皮下に移植した。腫瘍移植の１日
後に適当なスケジュールで薬物治療を開始した。全ての
実験について、化合物は生理食塩液（こ溶解した。薬物
治療開始時および終了特番こ、すべての動物の体市ヲ測
定した。食物および水は自由に取らせた。１０〜１２日
後、すべての腫瘍の２つの寸法（広さと長さ）を副尺付
きカリパスで測定した。腫瘍の重さは、これらの測定結
果より次の式を用いて算出した。 腫瘍重量ｆ制−腫瘍の長さく朋）×腫瘍の広さくＨ）２
全てのデータにつき、腫瘍の重さは四捨五入して最も近
い］／１０（ｇ）にした、治療活性の分析表には、薬物
中毒死が、治療されたグループの３０条以上となるグル
ープは含まれていない。 以Ｆの表３ｔこおいて、第】欄は被験化合物の実例 施Ｐ号、第２ｍは腫瘍系、第３欄は用量レベルシ＠４瀾
は投与経路、第５欄は投与スケジュール、第６欄は腫瘍
阻害（％）、および第７欄は実験の終了前に認められた
中漂死の数を示している。 本方法に使用した化合物は、ウィルス性感染症の治療、
およびより具体的にはヘルペス類のウィルスに起因Ｔる
感染症の治療にも効果的である。 本化合物は経口、外用、非経口投与によって効果的であ
る。用層の程度は、通常、約５〜／　ｋｇ〜約ｓ　００
８１１／ｋｇの範囲でｗ用である。約１０！１１９／ｋ
ｇ〜Ｆ）１υＯ〜／ｋｇのｉｍ囲の投装置がより好まし
い。 特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カン！ｆニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼；Ｒ＾２は式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、ＸはＮまたはＣ−Ｒ＾４；Ｒ＾３は水素、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキルまたは▲数式、化学式、表等があり
   ます▼；Ｒ＾４は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、アミ
   ノ、ブロモ、フルオロ、クロロまたはヨード；Ｒ＾５は
   各々独立して水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルを表わ
   す）で示される塩基の内いずれか１つを表わす〕で示さ
   れる化合物またはその薬学的に許容される塩をヒト以外
   の哺乳類動物に投与することにより、該動物の感受性腫
   瘍を治療する方法。 ２、式（ I ）の化合物が、１−（４−アミノ−２−オ
   キソ−１Ｈ−ピリミジン−１−イル）−２−デスオキシ
   −２，２−ジフルオロリボース、 １−（４−アミノ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−１
   −イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロキシロ
   ース、 １−（２，４−ジオキソ−１Ｈ、３Ｈ−ピリミジン−１
   −イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフルオロリボー
   ス、 １−（４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピ
   リミジン−１−イル）−２−デスオキシ−２，２−ジフ
   ルオロリボースまたはその塩である特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒ＾６は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル；
   Ｒ＾７は式： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼および▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、ＱはＮ、Ｃ−（Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキル）また
   はＣ−アミノ；ＸはＮまたはＣ＿−Ｒ＾４；Ｒ＾８は水
   素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル；Ｒ＾４は水素、Ｃ＿
   １−Ｃ＿４アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロ
   ロまたはヨードを表わす） で示されるピリジン塩基またはプリン塩基の内の１つを
   表わす。たゞし、ＸがＮの場合にのみ、Ｒ＾６とＲ＾８
   が共に水素であり得る。〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ４、特許請求の範囲第３項に記載の化合物またはその塩
   と、適当な、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、または
   賦形剤とを含有する腫瘍治療剤。 ５、式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾６は水素またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル；
   Ｒ＾９は ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 ６、特許請求の範囲第５項に記載の化合物と、適当な、
   薬学的に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤とを含有
   する腫瘍治療剤。 ７、特許請求の範囲第５項に記載の式（III）で示され
   る化合物をヒト以外の哺乳類動物に投与することからな
   る腫瘍の治療方法。 ８、特許請求の範囲第３項または第５項に記載の式（I
   I）または式（III）で示される化合物の製造方法であつ
   て、式（II）または式（III）の化合物に対応する保護
   されたヌクレオシドから保護基を除去することからなる
   方法。 ９、特許請求の範囲第３項または第５項に記載の式（I
   I）または式（III）で示される化合物の製造方法であつ
   て、 ａ）式Ｒ＾７Ｈ（Ｒ＾７は前記の定義に従う）で示され
   るピリミジン塩基またはその保護された誘導体と、式（
   IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＾６は前記の定義に従う。） で示される炭水化物またはその誘導体とをカツプリング
   させ、所望により、保護基を除去してピリミジン塩基生
   産物を得、さらに、 ｂ）塩基がプリン塩基である式（II）または式（III）
   の化合物を必要とする場合には、化合物のプリン部分の
   Ｃ−２および／またはＣ−６置換基がハロゲンである、
   対応するプリンヌクレオシド化合物とアンモニアを反応
   させ、所望により、得られた生成物をアルキル化するこ
   とからなる方法。