JPH02273659A - ＤＬ―β―（５ーヒドロキシ―２―ピリジル）アラニンの合成法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、抗ガン活性等の生理活性を有するＤＬ−β−
（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンの新規合成
法に関する。

［従来の技術及び発明が解決しようとする課題］ＤＬ−
β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）抗菌、抗カビ作
用を有する物質として知られている０本物質は特定の微
生物を培養することによって得られるほか、化学合成法
も知られている。

すなわち、抗生物質ノジリマイシンから得られる３−ヒ
ドロキシ−６−ヒドロキシメチル−２（ＩＨ）−ピリド
ンを出発原料として合成する方法［（：ｈｅ＋＋＋、　
Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　２３．２６６９　（１９
７５）］である。

しかしながら、ノジリマイシンは容易に人手可能な化合
物ではないので、この方法は簡便な合成法とは云えない
。

そこで、本発明者はＤＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−
ピリジル）アラニンの簡便な合成法を確立すべく検討を
重ね、本発明に到達したのである。

［課題を解決するための手段］ 本発明は式 Ｈ で表わされる化合物を還元し、次いでアルカリ加水分解
することを特徴とするｔ）Ｌ−β−（５−ヒドロキシ−
２−ピリジル）アラニンの合成法に関する。

本発明において出発原料として用いる上記式で表わされ
る化合物は（５−ヒドロキシ−２−ピリジリデン）ヒダ
ントインであり、この化合物は容易に入手可能な５−ヒ
ドロキシ−２−メチルビリジン−Ｎ−オキシドを原料と
して製造することができる。たとえば、この原料をアセ
チル化して得た（５−アセトキシ−２−ピリジルメチレ
ン）ジアセテートを濃塩酸中で加熱して５−ヒドロキシ
−２−ピリジンカルボアルデヒドを得、このものをヒダ
ントインと反応させることによって製造することができ
る。

上記出発原料の製造法の１例についてさらに詳しく説明
する。５−ヒドロキシ−２−メチルピリジンをクロロホ
ルムあるいは塩化メチレン中で１．２５当量のメタクロ
ロ過安息香酸等の酸化剤を２０〜２５℃で６〜１０時間
反応させて得た５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−
Ｎ−オキシドを溶媒量の無水酢酸中１２０℃で５時間反
応させて（５−アセトキシ−２−ピリジルメチル）アセ
テートを得る。次に、この化合物を塩化メチレンあるい
はクロロホルム中で１．２５当量のメタクロロ過安息香
酸と２０〜２５℃で８〜１５時間反応させて５−アセト
キシ−２−（アセトキシメチル）ピリジン−Ｎ−オキシ
ドを得、このものを溶媒量の無水酢酸中１２０℃で１５
時間反応させて（５−アセトキシ−２−ピリジルメチレ
ン）ジアセテートを得る。次に、この化合物を濃塩酸中
で１００℃にて１時間加熱して５−ヒドロキシ−２−ピ
リジンカルボアルデヒドを得、これを当量のヒダントイ
ンとグリセリン中モルホリン存在下に１８０℃で１５時
間反応させることにより原料化合物の（５−ヒドロキシ
−２−ビリジリデン）ヒダントインを得る。

このようにして得た前記式で表わされる化合物を水素ガ
スを用いて常法に従い還元したのち、アルカリ加水分解
を行うことにより目的とするＤＬ−β−（５−ヒドロキ
シ−２−ピリジル）アラニンを合成する。ここで、アル
カリ加水分解の方法も特に制限はなく、既知の方法によ
り行えばよい。

本発明の目的化合物であるＤＬ−β−（５−ヒドロキシ
−２−ピリジル）アラニンの合成法の１例を詳述すると
、上記原料化合物をジメチルホルムアミド中で触媒量の
５％パラジウムカーボン存在下、５気圧の水素にて水素
の吸収がなくなるまで還元した後、引き続いて２Ｎ−カ
セイソーダで２４時間遠流下に加水分解してＤＬ−β−
（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラニンを得る。

本物質の構造は、４００１４Ｈｚの核磁気共鳴スペクト
ルによる詳細な解析及びＩＲスペクトル、ＵＶスペクト
ルの結果より容易に決定された。特に、核磁気共鳴スペ
クトルの結果は、本物質の構造を確固たるものとした。

即ち、天然品であるし一β−（５−ヒドロキシ−２−ピ
リジル）アラニンの同一溶媒、同−ｐＨ下でのケミカル
シフトあるいは結合定数より帰属された結果と本物質の
結果との対比より容易に本物質の構造が決定された。

［実施例］ 次に、本発明を実施例により説明する。

調製例１５−ヒドロキシ−２−メチルビリジン−Ｎ−オ
キシドの合成 ５−ヒドロキシ−２−メチルビリジン１６５．３　ｇ（
１，５２モル）をクロロホルム４．５１に懸濁させ、メ
タクロロ過安息香酸３２７．３　ｇ　（１，９０モル）
を２０〜２５℃で６時間かけて添加した。同温度で４時
間反応させた後、薄層クロマトグラフ（クロロホルム；
メタノール＝４：１）で原料の５−ヒドロキシ−２−メ
チルピリジンのないことを確認した。溶媒を留去後、残
漬にエタノール４５０ｍ１＋を加工加熱溶解後、５０℃
のイソプロピルエーテル３Ｊｌ中に注入し、析出結晶を
ン戸別した。炉液をさらに濃縮し、残渣にクロロホルム
１２を加え加熱攪拌後、冷却しメタクロロ過安息香酸を
回収した。次いで、炉液を濃縮して残漬をエタノール、
イソプロピルエーテルで結晶化させ、ン戸別した。ン戸
別した粗結晶（１９０ｇ）を合一し、エタノール９００
ｍ１ｌから再結晶し、５−ヒドロキシ−２−メチルビリ
ジン−Ｎ−オキシド１６５　ｇ　（収率８６，８％）を
得た。このものの分析結果を下記に示す。

１夜放置し不溶物をン戸別後、エーテルを留去した。残
渣にクロロホルムｌＩＬを加え重曹水で中和した後、ク
ロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで脱水し濃縮した
。残漬を減圧蒸留１１５〜１３２℃／　２　ａ＋ｍｌ（
ｇ　（Ｒｅｆ　１７６〜１７８℃／１９ｍｍｌ（ｇ）　
　シて（５−アセトキシ−２−ピリジルメチル）アセテ
ート２０５　ｇ　（収率８１．７％）を得た。このもの
の分析結果を下記に示す。

融点：　１９０〜１９１℃（Ｒｅｆ、　１９４℃）ＮＭ
Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）δ　：　７．９５（ｍ、１Ｎ）、　　
７．３０（＋＋＋、２）１）。

５．０３（ｓ、ＩＨ）　、　２．４８（Ｓ、３）１．Ｃ
Ｈ３）調製例２　（５−アセトキシ−２−ピリジルメチ
ル）アセテートの合成 ５−ヒドロキシ−２−メチルビリジン−Ｎ−オキシド１
５０ｇを窒素気流下に無水酢酸１．５Ｌ中で１２０℃に
て５時間反応させた後、無水酢酸を減圧濃縮し、残漬に
エーテル４．５１を加え、５℃でＮＭＲ（ＣＤＣＲｓ）
δ　：　８．３０（１，１）１）、７．５０（１１，２
Ｈ）。

５．１５（ｓ、２Ｈ）、２．１２，２．２８（ｓ、３Ｈ
，ＣＨｓ） 調製例３５−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）ピ
リジン−Ｎ−オキシドの合成 （５−アセトキシ−２−ピリジルメチル）アセテート２
０５　ｇ　（０，９８モル）を塩化メチレン４．７　Ｌ
Ｌに溶解し、２０〜２５℃でメタクロロ過安息香酸２１
３　ｇ　（１，２３モル）を８時間かけて添加し、室温
にて１５時間反応させた後、飽和重曹水２１で洗浄し、
発泡が消えるまで重曹洗浄を繰り返した。有機層を分液
して脱水後、減圧留去して得られた残渣を酢酸エチル５
００Ｍ＋から再結晶して５−アセトキシ−２−（アセト
キシメチル）ピリジン−Ｎ−オキシド１６０　ｇ　（収
率７２％）を得た。このものの分析結果を下記に示す。

エチル１１を加え４℃で一夜放置後、飽和重曹水５００
ｍｊを加え、さらに重曹を加えて中和した。生成した塩
をン戸去後、分液し、水層をさらに酢酸エチル５００ａ
＋ｊ）で抽出したのち有機層を合一した。飽和食塩水で
洗浄後、脱水、濃縮乾固し、残渣をベンゼン４５ｍｊお
よびイソプロピルエーテル３８０ｍｇから再結晶して（
５−アセトキシ−２−ピリジルメチレン）ジアセテート
１１５　ｇ　（収率６４．３％）を得た。このものの分
析結果を下記に示す。

融点：　１１９〜１１９．５℃（Ｒｅｆ、　１２１〜１
２２℃）ＮＭＲ（ＣＤＣＪ＋）δ　：　８．１５（ｍ、
ＩＨ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）。

５．３５（ｓ、２）１）、２．３０，２．１５（ｓ、３
Ｈ）調製例４　（５−アセトキシ−２−ピリジルメチレ
ン）ジアセテートの合成 ５−アセトキシ−２−（アセトキシメチル）ピリジン−
Ｎ−オキシド１５０　ｇ（０，６７モル）を窒素気流下
に無水酢酸１８８０ｍｉｌ中で１２０℃にて１５時間反
応させた後、無水酢酸を減圧留去し、残漬に酢酸融点二
８７〜８８℃（Ｒｅｆ、　９０℃）ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！
３）δ　：　８．４５（＋＋＋、１１（）、７．６（１
（ｎ、３１（）。

２．４０（ｓ、３Ｈ）、　２．１５（ｓ、６Ｈ）調製例
５５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボアルデヒドの合
成 （５−アセトキシ−２−ピリジルメチレン）ジアセテー
ト１１０　ｇ　（０，４１モル）を濃塩酸２００ｍＪ中
に加え１００℃で１時間反応させた後、反応液を濃縮し
残漬にクロロホルム１℃を加え、飽和重曹水で中和し分
液した後、クロロホルム層を脱水、濃縮乾固した。残漬
にイソプロピルエーテル３００ｍＲを加え、還流下にメ
タノールを結晶が溶解するまで加えた後、冷却し析出し
た５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボアルデヒドの結
晶４３ｇ（収率８５．３％）を得た。このものの分析結
果を下記に示す。

タノール７０ｍ１）を加え、再び加熱攪拌した。冷却後
、析出した結晶をン戸取し、水およびエタノールで洗浄
後、乾燥した。得られた結晶をジメチルホルムアミドに
加熱溶解し、活性炭４ｇを加え熱時ン戸通した後、ジメ
チルホルムアミドを濃縮し、次いで残渣にエタノールを
加えて結晶化しく５−ヒドロキシ−２−ビリジリデン）
ヒダントイン４４ｇ（収率６５％）を得た。このものの
分析結果を下記に示す。

融点：　１８９〜１９１℃（Ｒｅｆ、　１９３〜１９４
℃）ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ　：　９．９０（ｓ、１８
．Ｃ）１０）、８．３０（ｍ、１）Ｉ）。

７．７５（ｍ、２１（） 調製例６　（５−ヒドロキシ−２−ビリジリデン）ヒダ
ントインの合成 ５−ヒドロキシ−２−ピリジンカルボアルデヒド４０ｇ
　（０，３３モル）、ヒダントイン３３ｇ　（０，３３
モル）、グリセリン７８ｍ！およびモルホリン１４１ｍ
１Ｎを混合し、１６０℃で１５時間反応させた後、冷却
して工ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ−６）　　δ　：　　１０．
１５（ｂｒ、ｓ、２ｔ（、ＮＨ）、８．３０（ｍ。

１Ｂ）、７．３５（ｍ、２）１）、６．５０（ｓ、ＩＨ
）実施例　ＤＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル
）アラニンの合成 （５−ヒドロキシ−２−ピリジリデン）ヒダントイン４
４ｇ　（０，２１モル）をジメチルホルムアミド４４０
ｔａ１に溶解し、５％パラジウムカーボン４．４ｇを加
えオートクレーブ中で室温にて５気圧の水素圧下に水素
の吸収がなくなるまで還元反応を行った。反応終了後、
触媒（パラジウムカーボン）を除去し、ジメチルホルム
アミドを減圧濃縮した。

残渣に３７０１１１ＡＩの２８−ＮａＯＨを加え２４時
間遠流した後、冷却して不溶物をン戸去し、ン戸液のｐ
）ｌを濃塩酸３５ｍＲおよび酢酸１４ｍＲで７．４に調
整し、４〜５時間冷却して析出した褐色の結晶を炉取し
、次いで粗結晶を熱水５００ｇ＋ｊに加え不溶物を情夫
した。析出した１次結晶（１６ｇ）および母液を濃縮し
て得た２次結晶Ｈ，７ｇ）を合一して水４００ｍｊ！に
加熱溶解し、活性炭１ｇを加え熱時ン戸通した後、冷却
してＤＬ−β−（５−ヒドロキシ−２−ピリジル）アラ
ニンの無色結晶１７．２ｇ　（収率４８．８％）を得た
。このものの分析結果を下記に示す。

ＮＭＲ（Ｄ２０．Ｎａ０Ｄ、ｐＨ１０，６６）　　δ　
：　７．７７（ｄ、１）１）、７．０１（ｄ、ＩＨ）、
８．９５（ｄｄ、ＩＨ）、３．５０（ｍ、ＩＨ）、３．
００（ｄｄ、ＩＨ）、２．７０（ｄｄ、ＩＨ）［発明の
効果］ 本発明によれば、容易に入手可能な原料から簡便に、し
かも収率よ＜ＤＬ−β−（５−ヒドロキシ−ピリジル）
アラニンを合成することができる。得られたＤＬ−β−
（５−ヒドロキシ−ピリジル）アラニンは、抗癌活性な
どの生理活性を有し、さらに復帰突然変異（リバータン
ト）細胞取得のための試薬としても有用であり、医薬品
分野での利用が朗待される。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物を還元し、次いでアルカリ加水分解
   することを特徴とするＤＬ−β−（５−ヒドロキシ−２
   −ピリジル）アラニンの合成法。