JPH02275818A - ペンタミジン溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ペンタミシン塩、例えばイセチオネートの安
定化した水溶液（これはネブライザー中使用するのに特
に適している）及びその製法に関するものである。

ペンタミシン〔ｌ、５−ビス（４−アミジノフェノキシ
）ペンタン〕は、特にシーシュマニア症に対して活性で
ある殺トリパノゾーマ化合物である。それは不運にも多
くの副作用を伴ない、現在は他の薬によって実質的に置
き換えられている。しかし、それはＡＩＤＳ患者が罹患
する最も普遍的な死に至る日和見感染の一つであるｐｎ
ｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉｉ肺炎に対しても
有効であり、治療及び予防剤として共に用途を有する。

ペンタミシン水溶液の不安定性のためにこのものは、注
射又は注入による投与の直前に水で再構成されるべきそ
のイセチオネート（２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩
）の粉末として普通供給される。このことは、患者に尚
副作用を伴なうことを意味する。副作用は致死性の感染
の処置においては比較的容認されるが、それでも尚もし
可能なら克服することが望ましい。このことに留意する
と、この薬を感染部位、即ち肺に直接投与することが明
らかに有利である。

従ってペンタミシンイセチオネートは、現在は吸入によ
って投与するためのネブライザー中溶液として使用され
ている。その結果感染部位の直接処置となるだけではな
く、又肺からの吸収は比較的限られているので、副作用
が実質的に減少する。

上述した溶液状態の不安定性のゆえに、使用前水に溶解
されるアンプル封入固体の形態でこのものを供給するこ
とが尚必要である。このことは比較的面倒な方法であり
、針及び注射筒の使用（多くのＡＩＤＳ患者の場合明ら
かに望ましくない）が含まれる。従って安定化した溶液
形態（これは使用を必要とする時ネブライザー中に直接
入れることができる）のペンタミシンを得ることはきわ
めて望ましいことである。

ペンタミシンは、アルカリ性水性媒体中より酸性の方が
安定であることが見出されている。

しかし、現在までペンタミシンは、普通使用される濃度
において製剤的に又薬理的にも使用可能である緩衝液中
不溶であるか、析出されるか又は塩析されることが見出
されているので、使用可能な溶液を得ることは不可能で
あるように思われた。このことは、ペンタミシンを可溶
化することの困難さが知られていたこと及びペンタミシ
ンの水溶性の形態が必要な時にはイセチオネートのよう
な通常でないアニオンの使用が必要であったことに鑑み
て予期されないことではなかった。

しかし、本発明者らは、希薄なアセテート緩衝液の使用
によって水溶性ペンタミシン塩、例えばメシレート（メ
タンスルホネート）、グルコネート、ラクテート又はイ
セチオネートの安定化した溶液が生成することを見出し
た。

従って本発明は、アセテート緩衝液よりなり、全アセテ
ート濃度０．０１〜０．０６Ｍ及び室温においてｐＨ４
，０〜５．０を有する水溶性ペンタミシン塩、例えばメ
シレート、グルコネート、ラクテート又は、好ましくは
、イセチオネートの水溶液を提供し、この溶液は好まし
くは無菌である。好ましいｐＨは約４゜６である。

この溶液は、予め形成されｔ；溶液を混合するか、又は
緩衝液中固体を直接溶解することによって調合すること
ができ、又例えば、細菌保持性のフィルターを通して濾
過することによって無菌にすることができる。

この緩衝液は常用の形態のものであり、所要のｐＨをつ
くる正しい割合の酢酸と医薬として使用可能なアセテー
ト塩、例えばナトリウム又はカリウムのようなアルカリ
金属アセテート又は酢酸アンモニウムとの水溶液よりな
る。酢酸ナトリウムが好ましい。

典を的には緩衝液は４．６〜５．０の初期ｐＨを有し、
アセテート中０．１Ｍであり、溶液を調合する時２〜ｌ
０１好ましくは約５の係数によってこのものを希釈する
。

本発明中側用される水溶性ペンタミシン塩は、好ましく
は環境温度において水中約４０講ｇ／＊（ｌより大きい
溶解度を有する。

本発明による組成物中達成可能な最大ペンタミシン塩、
例えばイセチオネート濃度は、使用されるアセテートの
濃度によって変る。０．０４Ｍのアセテートにおいては
、ペンタミシン塩、例えばイセチオネートの最大濃度は
約６％Ｗ／Ｖであり、一方アセテートの濃度を０．０２
Ｍに下げる時は、ペンタミシン塩、例えばイセチオネー
トの１０％１／ｖ（水中その飽和溶解度と均等）までの
負荷に達することができる。ペンタミシン塩の濃度は、
一般に１％ｗ／ｖ−１０％ｗ／ｖそして好ましくは１．
２％Ｗ／Ｖ〜６％豐／Ｖである。

この溶液は肺への投与が意図されているので、気管支収
縮を避けるために等張にすることが望ましい。又等張性
はネプリゼーションの間小滴の大きさの変動を限定し、
このことは投与をコントロールする際役立つものである
と考えられている。

大部分のイオン性の化合物種が緩衝液を安定化する際使
用可能でないのと同様に、通常の張力調節剤、例えば塩
化ナトリウムは適当ではない。しかし本発明者らは、非
イオン性張性調節剤（ｎｏｎ−ｉｏｎｉｃ　ｔｏｎｉｃ
ｉｔｙ　ａｄｊｕｓｔｉｎｇ　ａｇｅｎｔｓ）、例えば
糖及び糖アルコールを使用することができ、又デキスト
ロース、グルコース、ソルビトール、マンニトール又は
キシリトールを使用することが特に好ましいことを見出
した。

本発明は又、ｐｎｅｕｍｏｃ　５ｔｉｓ　ｃａｒｉｎｉ
ｉ肺炎に罹患しているか又は罹患しやすいヒトの患者の
処置法において、本発明による水溶液の有効量を、エー
ロゾルとしての吸入によって患者に投与することよりな
る方法を提供する。

予防処置の際には典型的な投薬はペンタミシンイセチオ
ネート３０１１９〜６００ｍｇ、そして投与回数は月１
回〜週３回である（時には１回の投与のみが与えられる
が）、好ましい用量はペンタミシンイセチオネート３０
０ｍｇ４週毎か又は１５（ｌａｓ２週毎である。

既感染の処置の際には典型的な投薬はペンタミシンイセ
チオネート３００１１９〜１０００ｍｇ、そして週３回
〜毎日の投与回数、典型的には３週間までか又は感染の
処置に成功するまでである。好ましい投薬は毎日６００
１１９である。

イセチオネート以外の水溶性の塩が使用される場合には
、投与される量は当量のペンタミシン塩基を与えるもの
であるべきである。

前述した用量は典型的であるか又は好ましいものである
と理解される。吸入によるペンタミシンの投与は知られ
ているので、個々の患者について適当な用量が当業者に
知られているか、又は当業者によって容易に決定される
。

本発明は又、上述したとおりｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ
ｃａｒｉｎｔｉ肺炎の処置の際医薬として使用するため
の、アセテート緩衝液よりなり、そして全アセテート濃
度０．０１−０．０６Ｍ　、好ましくは０．０２Ｍ及び
室温においてｐＨ４，０〜５．０、好ましくは約４．６
を有し、そして好ましくは無菌である水溶性ペンタミシ
ン塩、例えばメシレート、グルコネート、ラクテート又
は、好ましくはイセチオネートの水溶液を提供する。

次の実施例は本発明を例示する。

貯蔵安定性試験において相対温度は、別に特定されない
かぎり、環境相対湿度である。

実施例　１ 次のものから溶液が調製された。

ペンタミシンイセチオネート３００重量部デキストロー
スモノハイドレート　　８０〃＊０．１Ｍアセテート緩
衝液（ｐＨ４，６）　　１０００　　ｔｔ脱ミネラル水
　　　　　　　　　　４０００　　／／（＊酢酸０．２
９２％ｗ／ｖ及び酢酸ナトリウム０．６６７％Ｗ／Ｖを
含有） このものを０．４５μ禦のフィルターを通して無菌アン
プル中に充填した。初期ｐＨ４，５７及び初期実測ペン
タミシンイセチオネート含量５５．３１１９／１１１２
を有していた。

次の安定性データが得られた。

貯蔵条件 ４．６１ ４．４８ ４．４８ ４．７１ ４．５３ ５５．５ ５５．４ ５５．５ ５６．２ ５５．６ ４．５０ ４．４７ ４．４８ ４．７８ ４．５６ ５５．７ ５５．１ ５６．２ ５７．２ ５７．８ ４．４Ｓ ４．４７ ４．４８ ４．７６ ４．５１ ５５．０ ５５．４ ５６．７ ５７．５ ５９．２ ４．４７　５５．５ ４．４８　５６．７ ４．４８　　５７．２ （Ｒ，Ｈ，−相対湿度 Ｐ、！、−ペンタミシンイセチオネートの濃度（ｍｇ／
ｍｆｆ）） 実施ｆ１２ 実施例１と同様にして次のものから溶液を調、製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　６０重量部デキス
トロースモノハイドレート　　２４０〃０．１Ｍアセテ
ート緩衝液（ｐＨ４，６）（実施例１のとおり）　　　
　　　　１０００　　／／滅菌水　　　　　　　　　　
　　　４０００　　／／このものを０．２２μ肩のフィ
ルターを通すことに滅菌し、無菌バイアルに充填した。

実施例　３ 次のものからなる溶液を調製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　５．５８％Ｗ／Ｗ
グルコース（英局方’）１．４９％Ｗ／豐ネートの名目
含量３００ｔｓｙ　Ｃ１８ｍｙＩ屑ｇ−実測初期含量５
８−Ｏｐ／ｍｆｆ））を低密度ポリエチレンびん及びガ
ラスびん中貯蔵した。

次の安定性データが得られた。

土　　ｐＨＰ、１．　　　ｐＨＰ、１．　　　ｐＨもし
１　　　　４．６３　５７．１　　４．５８　５７．０
　４．６１　５７．６３　　　　４．６３　５７．７　
　４．６２　−　　　４．５８　５７．３６　　　　４
．６４　５７．４　　４．５５　５８．０　４．５５　
５８．８実施例　４ 次のものよりなる溶液を調製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　１．１３％ｗ／ｗ
グルコース（英局方）　　　　　　　　　４．６２％Ｗ
／Ｗ注射用水 ７４．３５％ｗ／ｗ この溶液のｐＨは４．６０であった。

注射用水 ７５．４０％Ｗ／Ｗ この溶液のｐＨも４．６０であっＩ；。

この溶液の試料５ｍＱ（ペンタミシンイセチオこの溶液
の試料５Ｉ＋１１２〔ペンタミシンイセチオネートの名
目含量６０ｒａｇ（１２＋ｎ／屑ａ−実測初期含量１１
．８ｍｇ／　ｍＱ））を低密度ポリエチレンびん及びガ
ラスびんに入れた。

次の安定性データが得られた。

１　　　　４．６０　１１．６　　４．６０　１１．６
　４．６１　１１．７３　　　　４．５８　１１．４　
　４．５７　−　　４．５６　１１．７６　　　　４．
６１　１１．７　　４．６２　１１．９　４．６０　１
１．９比較例　１ 次のものよりなる混合物を調製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　　　３００＋ｓ＃
塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　１０ｍｇ脱ミネ
ラル水　　　　　　　　　　　　　　５ｄ（＃等張性を
得る理論量） このものは直ちに沈澱を生じた。混合物のｐＨは５．８
６であった。

比較例　２ 次のものよりなる混合物を調製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　　　３００１１１
ｇ＋クエン酸ナトリウム　　　　　　　　０．３９７ｒ
ｓｇ十クエン酸　　　　　　　　　　　　　０．２２１
＋＋＋９脱ミネラル水　　　　　　　　　　　　　　５
ｍＱ（＋常用のｐＨ４，６緩衝液の１００倍希釈及びサ
イトレート巾約０．５４ｍＭと均等） 重質の沈澱が生成し、混合物のｐＨを測定することは不
可能であった。

比較例　３ 次のものよりなる混合物を調製した。

ペンタミシンイセチオネート　　　　　　３００１１９
脱ミネラル水　　　　　　　　　　　　　　５＋ｆｆＯ
，１Ｍ　ＨＣＱ　　　　　　　　　　適量　　　ｐＨ４
，にのものを次のものよりなる本発明による溶液と加速
安定性試験において比較した。

ペンタミシンイセチオネート３００ｒＲｇ脱ミネラル水
　　　　　　　　　　　　　　４ｍＱ（これは初期ｐＨ
４，３１を有していた）６０°Ｃにおいて８４時間後比
較溶液は分解２．１％及びｐＨ６，３を示し、一方本発
明による溶液は分解０．２％のみ及びｐ）１４．１７を
示した。。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）アセテート緩衝液よりなり、全アセテート濃度０．
   ０１〜０．０６Ｍ及び室温においてｐＨ４．０〜５．０
   を有する水溶性ペンタミシン塩の水溶液。 ２）水溶性ペンタミシン塩がメシレート、グルコネート
   、ラクテート又はイセチオネートである請求項１記載の
   溶液。 ３）水溶性ペンタミシン塩がイセチオネートである請求
   項１記載の溶液。 ４）全酢酸濃度が０．０２Ｍである前記請求項のいずれ
   か記載の溶液。 ５）ｐＨが約４．６である前記請求項のいずれか記載の
   溶液。 ６）無菌である前記請求項のいずれか記載の溶液。 ７）緩衝液が酢酸の水溶液及びアルカリ金属アセテート
   又は酢酸アンモニウムよりなる前記請求項のいずれか記
   載の溶液。 ８）緩衝液が酢酸及び酢酸ナトリウムの水溶液よりなる
   前記請求項のいずれか記載の溶液。 ９）ペンタミシン塩の濃度が１％ｗ／ｖ〜１０％ｗ／ｖ
   である前記請求項のいずれか記載の溶液。 １０）ペンタミシン塩の濃度が１．２％ｗ／ｖ〜６％ｗ
   ／ｖである前記請求項のいずれか記載の溶液。 １１）溶液が等張である前記請求項のいずれか記載の溶
   液。 １２）非イオン性張性調節剤として、糖又は糖アルコー
   ルよりなる請求項１１記載の溶液。 １３）糖又は糖アルコールがデキストロース、グルコー
   ス、ソルビトール、マンニトール又はキシリトールであ
   る請求項１２記載の溶液。 １４）医薬として使用するための、アセテート緩衝液よ
   りなり、全アセテート濃度０．０１〜０．０６Ｍ及び室
   温においてｐＨ４．０〜５．０を有する水溶性ペンタミ
   シン塩の水溶液。