JPH02279629A - 肺癌に適応性を有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、天然の植物から抽出されて、肺癌に対して
特異的に作用して抗腫瘍効果を発現する抗腫瘍剤に関す
るものである。

〔従来の技術〕

悪性腫瘍に対する抗腫瘍剤については、従来より各方面
から開発が進められ、多くの抗悪性腫瘍剤が生れている
。

これらの抗悪性腫瘍剤のうち、肺癌の化学療法に広く使
用されている主要な薬剤は下記に掲げたものである。

■　アルキル化剤 Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄａ　（ＣＰＡ）　シク
ロホスファミドＮｉｍｕｓｔｉｎ　（ＡＣＮυ）　　　
ニムスチンＣａｒｂｏｑｕｉｎｏｎ（ＣＱ）　　　　　
カルボキノン■　代謝拮抗剤 Ｍｅ　ｔｈｏ　Ｌｒｅｘａ　Ｌｅ　（ＭＴＸ）　　　　
メトトレキサート５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ（５−
Ｆｔｌ）　　５−フルオロウラシルＴｅｇａｆｕｌ（Ｆ
Ｔ）　　　　　　テガフール■　抗腫瘍性抗生物質 ＾ｄｒｉａｓｙｃｉｎ　（ＡＤＭ）　　　アトレアマイ
シンＭｉｔｏｍｙｃｉｎ　　（ＭＭＣ）　　　マイトマ
イシンＢ１ｅｎｏ＋ｍｙｃｉｎ　（ＢＬＭ）　　　ブレ
ノマイシンＰｅｐｌｅｏｍｙｃｉｎ　（ＰＥＰ）　　ベ
ブレオマイシン■　ビンカ・アルカロイド Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎａ（ＶＣＲ）　　　ビンクリスチ
ンＶｉｎｄｅｓｉｎｅ　　（ＶＤＳ）　　　ビンデシン
Ｅｐｔｐｏｄｏｐｈｙｌｌｏｔｏｘｔｎ　　エピポドフ
ィロトキシン（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ、ＶＰ−１６）　　
　　（エトポシド、　　ＶＰ−１６）■　その他 Ｃ１５ｐｌａｔｉｎ（ＣＤＤＰ）　　　　シスプラチン
Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ（ＰＣＺ）　　プロカルバジ
ン以上の肺癌適応性抗腫瘍剤のうち、　Ｒｏｓｅｎｂｅ
ｒｇ等によって開発されたＣＤＤＰは肺癌の治療の中核
として使用され、またＶＰ−１６，ＶＤＳも有効性が高
いことが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記の肺癌に適応性を有する抗悪性腫瘍剤をはじめとす
る他の抗腫瘍剤の多くは、癌細胞を攻撃して一応の抗腫
瘍効果を発揮するが１反面、正常な細胞にも影響を与え
て患者の体力を消耗させるという問題があり、長期に亘
って使用し、完治に至るものはきわめて少ない。

この発明は、肺癌を適応症とする従来の抗腫瘍剤の持つ
問題に鑑み、天然物から抽出した物質を有効成分とする
抗腫瘍剤について、幾多研究試験の結果、肺癌に対して
特異的に作用する抗腫瘍剤を完成するに至った。

〔課題を解決するための手段〕

すなわち、この発明はレモングラスより得たレモングラ
スオイルを有効成分とし、該レモングラスオイルをサイ
クロデキストリンで包接せしめた経口剤からなることを
特徴とするものである。

この発明の抗腫瘍剤の有効成分となるレモングラスオイ
ル（Ｌｅｍｏｎｇｒａｓｓ　ｏｉｌ）は、熱帯地方で栽
培され、香料、香辛料等の原料として利用されているレ
モングラス（Ｌｅｍｏｎｇｒａｓｓ）より抽出したもの
である。

抽出物の化学成分は、産地によって若干相違するが、シ
トラール（Ｃｆ　ｔｒａｌ）　＋　　シトロネロールく
Ｃｉ　ｔｒｏｎｅｌ　１ｏｌ）　、ゲラニオール（Ｇｅ
ｒａｎｉｏｌ）　、ネロール（Ｎｅｒｏｌ）、　（Ｘ−
テルピネオール（α−Ｔｅｒｐｉｎｅｏｌ）、ｄ−リモ
ネン（ｄ　−Ｌｉｍｏｎｅｎｅ）等及び他数多くのモノ
テルペン（Ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｅ　）のアルコール（
Ａｌｃｏｈｏｌ　）やアルデヒド（八１ｆｅｈｙｄｅ）
　Ｈである。

前記レモングラスは、古くからその地方の住民等により
健康維持のための植物として利用されているもので、そ
の使用法は一般に成分、未抽出のレモングラスそのもの
を熱湯に入れて飲用する程度である。

しかしながら、このレモングラスより抽出したレモング
ラスオイルは、特異な強い臭気と刺激性により、飲用に
困難を伴うものである。

この発明の抗腫瘍剤は、か＼るレモングラスより抽出し
たレモングラスオイルを、サイクロデキストリンに包接
させたもので、包接のホスト化合物であるサイクロデキ
ストリンとしては、α−β−１γ−の各サイクロデキス
トリンが使用できるが、中でも比較的入手が容易なβ−
サイクロデキストリンを使用することが特に好ましい。

レモングラスオイルの包接は、レモングラスを水蒸気論
留して得たレモングラスオイルに前記サイクロデキスト
リンを加えて有機溶媒の存在下で加温して結晶化させる
方法によって得られるが。

包接体の製造の詳細は、出願人の先の出願に係わる特公
昭６３−１４９３７号公報に記載した方法に準拠して行
うことができる。

レモングラスオイルのサイクロデキストリンへの包接量
に関しては１服用の容易性を考慮すれば。

レモングラスオイル包接体全量に対して５〜１５％（重
量％：以下同じ）の範囲とすることが好ましい。

この包接量が５％未満の場合には、抗腫瘍剤としてのレ
モングラスオイルの摂取量が少いため包接体を多量に服
用する必要がある。

また、包接量が１５％を超えると１服用に際してレモン
グラスオイルの持つ臭気や刺激性が問題となる。

か＼る包接体からなる経口剤の抗腫瘍剤としての服用量
は、腫瘍の部位、症状等によって相違するため一概には
言い難いが概ね少量でその有効性を持続することができ
る。

かくして得られるレモングラスオイルの包接体は、経口
的に服用するために９錠剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル
剤等の固体状の剤型として使用することができる。

〔作　　　用〕

レモングラスオイルの主成分をなす化合物は。

シトラールであり、このシトラールはレモングラスオイ
ル中に７０〜８０％の割合で含有されている。

このシトラールに関しては、１９３９年にＢｏｙｌａｎ
ｄ等がザルコーマ１８０　（Ｓａｒｃｏｍａ　１８０）
担癌マウスを使用した経口投与の実験によって癌細胞の
生育抑制作用を有することを認めている。（Ｂｏｙ−１
ａｎｄ、　　Ｅ、　ａｎｄ　Ｍａｗｓｏｎ、　Ｅ、Ｈ，
；　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎｔｈｅ　ｃｈｍｏｔ
ｈ−ｅｒａｐｙ　ｏｆ　ｃａｎｃｅｒ　　Ｉ　Ｉ　、　
Ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｏｆ　ａｌｄｅｈｙ−ｄｅｓ　ａ
ｎｄ　ｇｌｕｃｏｓｔｄｅｓ、　ｃｈｍｏｔｈｅｒａｐ
ｙｏｆ　ｃａｎｃｅｒ、　１９８２−１９８７１９３８
）一方、シトラールに関し、それ自体が溶血作用を有す
ること（Ｔａｍ１ｒ、　！、、　Ａｂｒａｍｏｖｉｃｉ
＋　Ａ、、　Ｍｉｌｏ−Ｇｏｌｄｚｗｅｉｇ、　１ａｎ
ｄ　Ｓｅｇａｌ、　Ｒ，：　Ｔｈｅ　ｈｅｍｏｌｙｔｉ
ｃ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆ　　ｃｉｔｒａｌ　　
：　　Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　　ｆｏｒ　　ｔｒｅｅ　　ｒ
ａｄｉｃａｌ　ｐａｒｔｉｃａｔｉｏｎ＋Ｂｉｏｃｈｅ
ａ、　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＬ　１９＋２９４５−２
９５０．１９８４）　、また、鶏卵の胚に奇形を生じさ
せる　（＾ｂｒａｍｏｖｉｃｉ、　Ａ、　ａｎｄ　Ｒｉ
ｃｈｍｕｔｈ−Ｒｏｉｚｍａｎ、　Ｐ、：　Ｍｏ１ｅｃ
ｕｌａｒ　５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　ｔｅｒａｔｏｇｅｎｃ
ｉｔｙ　ｒｉｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　ｏｆ　５ｏｖａ
ｅ　ｆｒａｇｒａｒ＋ｃｅ　ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、　Ｔ
。

ｘｉｃｏｌｏｇｙ、　２９．１４３−１５６．１９８３
　）　ことなどの報告例がある。

シトラールに関するこのような文献に基づき。

この発明の発明者等は、各種の実験によって、以下に述
べる知見を得た。

！１１　　まず、正常なラットに高濃度のレモングラス
オイルを直接強制経口投与すると、胃粘膜に点状出血が
生ずることを認めた。

したがって、シトラールあるいはシトラールを主成分と
したレモングラスオイルを多量に投与することは正常細
胞に必ずしもよい影響を与えないと考えられた。

（２）　これより、正常なマウスにレモングラスオイル
を直接投与することを避けて１　レモングラスオイルの
β−サイクロデキストリン包接体を飼料に混ぜて摂取さ
せたところ、胃粘膜等に何等の異常も認められなかった
。

これは、おそらく前記包接体が飼料と共にマウスの消化
管を通過する過程で、膵液中のアミラーゼによってデン
プンの誘導体であるβ−サイクロデキストリンが分解さ
れ、徐々に遊離してレモングラスオイルが小腸で吸収さ
れ、消化管粘膜への障害を減少するためでであろうと推
定された。

（３）一方、肝臓癌を発生させたマウスに前記レモング
ラスオイルの包接体を摂取させたところ。

肝臓癌の増殖抑制の効果は、はとんど認められなかった
が、意外にも肺への癌転移のないことを観察した。

また、後記実験例で明らかなように、担癌マウスにレモ
ングラスオイル包接体を経口的に摂取させたところ、レ
モングラスオイルを投与しない担癌マウスに比べて肺転
移巣の数、肺への非転移率および生存日数は、いずれも
明らかな有意差を有し、転移抑制と延命効果に優れたも
のが認められた。

この事実から、レモングラスオイル包接体の肺癌に対す
る転移抑制と延命の効果は２次の特異な作用によるもの
と推定された。

（ａｌ　　レモングラスオイルの中の単一成分、あるい
は複合成分が肺に直接働きかけて肺に転移した癌細胞を
攻撃する作用。

（ｂ）　　レモングラスオイル自体の示す強い血小板凝
集抑制によって癌細胞の転移を狙止する作用。

（Ｃ）　　レモングラスオイルは揮発性の強い物質であ
るため、吸収された後に、血液中から一部呼気中に排泄
され１転移した肺癌の部位にレモングラスオイルがガス
体として接触して癌細胞の増殖を抑える作用。

以上述べた（１）〜（３）の結果から、肺癌を対象とす
る抗腫瘍剤として２　レモングラスオイルのサイクロデ
キストリン包接体が有効性を持ち。

しかも経口投与剤とすることによって、より効果的な利
用が可能であるという結論を得たものである。

なお、このレモングラスオイル包接体の急性毒性試験の
結果は、下記に示すとおり、きわめて安全なものである
。

投与量（■／ｋｇ）　　　死亡数／投与数２．０００　
　　　　　２／１０ １．０００　　　　　　０／１０ この試験は１体重２８〜３３ｇの健康なｄｄ−系雄性マ
ウスを用い、レモングラスオイルは１０％アラビヤゴム
溶液に懸濁したものを用い、レモングラスオイルの投与
量を２．００　Ｏｎ＋ｇ／ｋｇ及び１．０００Ｂ／ｋｇ
として各１０匹のマウスに強制経口投与し、投与後ｉａ
間のマウスの生死を調査したものである。

〔実　施　例〕

以下、この発明の抗腫瘍剤の薬理作用とその効果につい
て、実験例を掲げて詳細に説明する。

叉−慧一五 この発明の抗腫瘍剤のマウスによる投与実験を以下のと
おり実施した。

（１１旦ｎ生四ｌ レモングラスオイル（以下ｒＬＧＯＪという）１ｍｇを
イソプロピルアルコール５０ｍｇに溶解後、蒸留水５１
．β−サイクロデキストリン（以下「β−ＣＤＪという
）１５ｇを加え。

フラスコに移して水溶液中で温度７５〜８０℃に加温し
ながら、１時間攪拌し自然冷却して包接体を得た。

ガスクロマトグラフィーによる分析の結果この包接体１
ｇ中に７０〜８０ｍｇのＬＧＯが包接され、その成分に
変化がないことが確認された。

前記包接体を添加しないコントロール用のマウス飼育飼
料（ＣＥ−２，日本タレア社製：以下「コントロール飼
料」という）、及び前記マウス飼育飼料１ｋｇ中に、Ｌ
ＧＯを０２０ｍｇ。

■１００ｍｇ、■１，０００ｍｇの割合で含有させた飼
料をそれぞれ調製した。

（２）　　　　　　および　験腫瘍細胞の形実験動物と
してＣ５７ＢＬ／６Ｎマウス（Ｃｈａｒ−１ｅｓ　ｒｉ
ｖｅｒ、　Ｊａｐａｎ）の雄９体重１６．９±０゜９ｇ
を用い、このマウスの自然発生肺癌から継代維持された
肺癌のＩＩＩ瘍（Ｌａｗｉｓ　ｌｕｎｇ　ｃａｒｃｉｎ
ｏｍａ　　（以下ｒＬＬｃＪと略記する）〕を用い。

この腫瘍を移植部に移植して腫瘤を形成したのち、無菌
的に腫瘍塊を摘出後細切し、慣用の処理を行った後、生
細胞数を計測し、直ちにマウスの大腿部皮下に２　Ｘ　
１０’　ｃｅｌｌ／Ｑ、２ｍｊ２を接種し、その後可視
的肺移転巣の形成の有無。

その他の状況を調査するものである。

（３）大狼亙汰 実験は実験Ｉと、実験■との２つに区切って実施した。

すなわち、実験Ｉは、第１図（ａ）に示すごとく、コン
トロール飼料を与えたコントロール飼育群の１０匹のマ
ウスからなるＡ群、飼料１ｋｇ中にＬＧＯの２０ｍｇを
含有させた飼料で飼育する１６匹のマウスからなるＢ群
、および飼料１ｋｇ中にＬＧＯの１００ｍｇを含有させ
た飼料で飼育する１６匹のマウスからなる０群の３群と
し、ＬＬＣ接種の１週間前から各飼料で飼育した。

実験■は、第１図（ｂ）に示すよ、うに、コントロール
飼育群の４０匹のマウスからなるＡ群。

飼料１ｋｇ中にＬＧＯの１００ｍｇを含有させた飼料で
飼育する４０匹のマウスからなるＢ群。

および飼料１ｋｇ中にＬＧＯの１，０００ｍｇを含有さ
せた飼料で飼育する４０匹のマウスからなる０群の３群
とし、ＬＬＣ接種の１週間前から各飼料で飼育した。

測定項目は９次のとおりである。

■　飼料摂取量および体重の測定 飼料摂取量及び体重は２日毎に測定した。

■　移植部腫瘍塊重量の測定 マウスを屠殺後、大腿部を切断し、中性ホルマリンで４
８時間固定し、その後皮膚、脂肪、骨を除き、腫瘍塊を
取出し、その重量を測定した。

■　肺転移巣の観察 マウスを頚椎脱臼法によって層殺し、Ｗｅｘｌｅｒの方
法に従い、希釈インデアンインク（Ｐｅｔｉｋａｎ　１
７　ｂｌａｃｋ、　Ｌ　Ｇｅｒｍａｎｙ　１５　ｍ　ｌ
＋アンモニア水１ｍｊ！＋蒸留水８５ｍ／）を気管から
肺内に注入し１その後肺を摘出し、直ちに中性等張ホル
マリン中で固定した。

転移巣は、前記希釈インデアンインクが注入されて黒く
なった肺の表面上に白い点状あるいは、結節状に認めら
れ、実体顕微鏡下でその数を計測した。

■　移植部および肺の組織学的観察 移植部の腫瘍塊および肺を中性等張ホルマリンで固定し
、パラフィン包埋後、薄切切片を作製し、　Ｈｅｍａｔ
ｏｘｙｌｉｎ−Ｅｏｓｉｎ染色あるいはＧｉｅｓａａ染
色を行い、光顕下で組織学的観察を行った。

（４）大狼猪来 ■　飼料摂取量 マウス１匹の１日当りの平均飼料摂取量は。

実験■のＡ群では３．２±０．５ｇ、Ｂ群は３．３±０
．４ｇ、Ｃ群では３．２±０．６ｇであり、各群間の飼
料摂取量に差は認められなかった。

実験■のマウス１匹の１日当りの平均飼料摂取量は、Ａ
群では３．１±０．４ｇ、Ｂ群では３．１±０．３ｇ、
Ｃ群では３．１±０．３ｇであり、各群間の飼料摂取量
に差は認められなかた。

飼料摂取量から算出したしＧＯの摂取量は。

マウス１匹１日当り、実験■のＢ群では約０．０６ｍｇ
　（体重１　ｋｇ当り、約２．４ｍｇ）、Ｃ群では約０
．３ｍｇ（体重１ｋｇ当り、約１２ｍｇ）。

実験■のＢ群では約０．３ｍｇ（体重１ｋｇ当り。

約１２ｍｇ）、Ｃ群では約３ｒｒ＋ｇ　（体重１ｋｇ当
り、約１２０ｍｇ）であった。

■　担癌マウスの体重変化 実験Ｉのマウスの体重変化は、第２図に示すとおりであ
る。

この図のように、Ａ群、Ｂ群およびＣ群の体重は、ＬＬ
Ｃを接種した直後に一過性にや＼減少したが、その後は
３群共に同様な体重増加が認められた。

なお、ＬＬＣ移植の１７日口取は、母指大の腫瘍が形成
されたが、移植部の腫瘍塊が形成される時期については
３群間に差は認められなかった。

したがって、ＬＬＣ移植の１７日口取後の著明な体重増
加は、移植部の１１１′ｇｌＩの急激な増殖によるもの
と考えられた。腫瘍塊の重量については、３群間に差は
認められなかった。

実験Ｈにおけるマウスの体重変化は、第３図に示すとお
り、Ａ群、Ｂ群およびＣ群は３群とも同様な体重増加を
示している。

これらの群は、いずれもＬＬＣ移植移植２口らにＬＬＣ
移植移植３口 が認められた。

なお、移植部に腫瘍塊が形成される時期は３群間に差は
なく，また腫ｙＩ塊の重量にも差はなかった。

■　肺転移部の数 ＬＬＣの分散細胞は移植部に腫瘤が形成された後に肺に
転移するが，肺の転移巣の数は実験ＩＯＡ群が３６±２
個，Ｂ群は２２±９個．Ｃ群は２７±１１個であり，Ｂ
群はＡ群より肺転移が少ないことが認められた。（Ｐ＜
０．０５）なお、Ｃ群の肺転移部の数も，平均値ではＡ
群の肺転移部の数よりも少なかった。

肺転移部の組織像は．光顕的観察では３群間に差異は認
められなかった。

一方，実験■の肺転移部の数は．Ａ群が２２±８個，Ｂ
群１３±６個，Ｃ群１７±１２個であって．Ｂ群の肺転
移はＡ群のそれよりも明らかに少なく　　（Ｐ＜０．０
５）、ｃ群の肺転移数も平均値ではＡ群よりも少なかっ
た。

なお、転移肺癌の組織像は２実験Ｉと同様に光顕的観察
では３群間に差異は認められなかった。

■　肺への非転移率 実験■では肺に転移が認められないものが観察された。

ＬＬＣ移植マウス中の肺への非移転の比率は第４図に示
すようにＡ群では４０匹中５匹（１２％）、Ｂ群では４
０匹中４匹（１０％）、Ｃ群では４０匹中１３匹（３２
％）であって、高濃度のＬＧＯ摂取群であるＣ群では著
明な肺転移抑制が示された。

■　生存日数に及ぼすＬＧＯの影響 実験Ｉの担癌マウスの生存日数は，第５図に示すとおり
である。

ＬＬＣ移植後．１７日までの生存率は，Ａ群が４０％（
１０匹中４匹生存）、Ｂ群が６３％（１６匹中１０匹生
存）、０群が５６％（１６匹中９匹生存）であって、Ｌ
ＧＯ摂取群であるＢ、０群の生存率は非摂取群であるＡ
群より明らかに高い値を示したが、Ｂ群と０群との間に
は差はなかった。

実験■の担癌マウスの生存日数は、第６図に示すとおり
である。

ＬＬＣ移植後、３５日までの生存率は、Ａ群が４０％（
４０匹中１６匹生存）、Ｂ群が６３％（４０匹中２５匹
生存）、０群が６０％（４０匹中２４匹生存）であり、
ＬＧＯ摂取群であるＢ、０群の生存率は、非摂取群であ
るＡ群に対して１．５倍高い値を示した。

〔発明の効果〕

レモングラスより得たレモングラスオイルを有効成分と
し、このレモングラスオイルをサイクロデキストリンで
包接せしめた経口剤からなるこの発明の抗ｌ！ｌ瘍剤は
、肺癌に対して特異的に作用して肺転移巣の形成を抑制
し、有効な延命効果を発揮するものである。

この発明の抗ＩＩＩ剤は１強い臭気と、刺激性を有する
レモングラスオイルを、サイクロデキストリンで包接せ
しめることによって服用容易な経口剤となし、併せて消
化器系に傷害を与えることなく肺癌に対する集中的な抗
腫瘍効果を発揮する点で優れたものである。

また、この発明の抗腫瘍剤の有効成分を構成しているレ
モングラスオイルは１本来天然の植物の抽出物であって
、これを包接するサイクロデキストリンも無毒性で２食
品用途に広く利用されているものであるので、毒性に対
する高い安全性に裏付けられたものである。

【図面の簡単な説明】

図面はいずれも実験例１の説明のもので、第１図は実験
例１におけるマウスの飼料の投与経過を示し、　（ａ）
は実験Ｉの場合、　（ｂ）は実験Ｈの場合を示す。 第２図は実験Ｉの場合のマウスの体重の経時変化を示す
グラフ、第３図は実験■の場合のマウスの体重の経時変
化を示すグラフである。 第４図は実験■における担癌マウスの肺への転移率およ
び非移転率を示すグラフ、第５図は実験Ｉにおけるマウ
スの生存率を、第６図は実験■の場合のマウスの生存率
を示すグラフである。 （％ン 第４図

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）レモングラスより得たレモングラスオイルを有効
   成分とし、該レモングラスオイルをサイクロデキストリ
   ンで包接せしめた経口剤からなることを特徴とする肺癌
   に適応性を有する抗腫瘍剤。