JPH02279661A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

アミノ酸誘導体

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JPH02279661A
JPH02279661A JP2051931A JP5193190A JPH02279661A JP H02279661 A JPH02279661 A JP H02279661A JP 2051931 A JP2051931 A JP 2051931A JP 5193190 A JP5193190 A JP 5193190A JP H02279661 A JPH02279661 A JP H02279661A
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hydroxy
ethyl
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tert
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クイリコ・ブランカ
Albrecht Edenhofer
アルブレヒト・エデンホフアー
Joseph Armstrong Martin
ジヨセフ・アームストロング・マーテイン
John Herbert Merrett
ジヨン・ハーバート・メレツト
Werner Neidhart
ベルナー・ナイトハルト
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ酸誘導体に関するものである。
本発明を要約すれば、式 １式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シクロア
ルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロ
シクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイル
）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアルコ
キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラルキ
ルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくはア
ラルカッイルにより置、換されているａ−アミノ憩のア
シル基を表わし、 Ｒ”ｌよアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラ
ルキルを表わし、 Ｒ３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ６はアルキルを表わし、そして Ｒ１およびＲｅの一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、■−アルコキシ
カルボニルー２−フェニルエチル、ｌ−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキ
ル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 −Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ１）の基を表わし、ここでＡはアル
キレンを表わし、そしてＲ８およびＲ１はそれぞれアル
キルを表わすか、またはＲ６およびＲゝは一緒になって
ペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレン基は
ＮＨ。
Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｎ−アラルコキシカ
ルボニル、０％５ＳＳＯもしくはＳ０８により置換され
ていてもよく、またはＲ６およびＲ６はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方は水素を表わしそして他方はヒドロキ
シもしくはアミノを表わすか、またはＷおよびＸは一緒
になってヒドロキシイミノを表わし、そしてＹは水素を
表わすか、或いはＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
て他方がヒドロキシを表わす場合にはＹはヒドロキシを
表わすこともできる〕 の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類
を、ウィルス感染、特にＨＩＶおよびレトロイドウィル
ス感染、の治療または予防用の薬剤として使用できるこ
とである。それらは一般的に公知の工程に従い製造でき
る。
本発明により提供されるアミノ酸誘導体は、数式 ［式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラノシコキシカルポニ
ル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シクロ
アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテ
ロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイ
ル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアル
コキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラル
キルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくは
アラルカッイルにより置換されているａ−アミノ酸のア
シル基を表わし、 Ｒ１１はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラ
ルキルを表わし、 Ｒ３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ４はアルキルを表わし、そして Ｒ８およびＲ６の一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、ｌ−アルコキシ
カルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキ
ル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 ％式％ はアルキレンを表わし、そしてＲ１およびＲゝはそれぞ
れアルキルを表わすか、またはＲ”およびＲ１は一緒に
なってペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレ
ン基はＮＨ。
Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｎ−アラルコキシカ
ルボニル、ｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯｌにより置換され
ていてもよく、またはＲ６およびＲ６はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方は水素を表わしそして他方はヒドロキ
シもしくはアミノを表わすか、またはＷおよびＸは一緒
になってヒドロキシイミノを表わし、そしてＹは水素を
表わすか、或いはＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
て他方がヒドロキシを表わす場合にはＹはヒドロキシを
表わすこともできる］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類
である。
式１の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類は新規であり、そして価値ある薬学的性質を有する
。特に、それらはウィルス源の蛋白酵素を抑制し、従っ
てウィルス感染、特にＨ！■および他のレトロイドウィ
ルスにより生じる感染、の予防および治療において使用
できる。
本発明の他の目的は、式Ｉの化合物およびそれらの上記
の塩類自身並びに治療的に活性な物質としての使用、該
化合物および塩類の製造方法、該方法で使用される中間
生成物、疾病の治療および予防における、特にウィルス
感染の治療および予防における、該化合物および塩類の
使用、並びにウィルス感染の治療および予防用薬剤の製
造のための該化合物および塩類の使用である。
この明細書で単独でまたは組み合わされて使用されてい
る「アルキル」という語は、炭素数が最大８の、好適に
は最大４の、直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イソブチル、セカンダリーーブチル、ターシャ
リーーブチル、ｎ−ペンチル、２．２−ジメチルプロピ
ル、３−メチルブチルなど、を意味する。「アルキレン
」という語は、炭素数が最大８の、好適には最大４の、
直鎖もしくは分校鎖状のアルキレン基、例えばメチレン
、エチレン、ｌ、３−プロピレン、２−メチルプロピレ
ンなど、を意味する。単独でまたは組み合わされて使用
されている「アルコキシ」という語は、「アルキル」と
いう語が上記の意味を有するアルキルエーテル基、例え
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、インプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、セカンダリーーブト
キシ、ターシャリーーブトキシなど、を意味する。
シクロアルキルカルボニルまたはシクロアルキルアルキ
ル基のシクロアルキル部分は、炭素数が３−８の、好適
には３−６の、シクロアルキル、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど
、を意味する。「アリール」という語は、任意にアルキ
ル、ヒドロキシ、アルコキシおよびハロゲンから選択さ
れるｌ偏置上の置換基を有していてもよいフェニルまた
はナフチル基、例えばフェニル、ｐ−トリル、４−メト
キシフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシフ
ェニル、２−ナフチルなど、を意味する。
「アラルキル」という語は、ｌＩｌの水素原子が前記で
定義されている如きアリールにより置換されている前記
で定義されているアルキル、例えばベンジル、２−フェ
ニルエチルなど、を意味する。
ジベンジルカルバモイルがジアラルキルカルＩ（モイル
の一例である。「アラルコキシカルボニル」という語は
、「アラルキル」という語が前記の意味を有する式−ｃ
　ｃｏ　＞−ｏ−アラルキルの基、例えばベンジルオキ
シカルボニルなど、を意味する。
単独でまたは組み合わされて使用されてりる「アルカノ
イル」という語は、アルカンカルボン酸から誘導される
アシル基、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、
ヴアレリール、ターシャリーープチルアセチル、４−メ
チルヴアレリールなど、を意味する。ジベンジルアセチ
ルがジアラルキルアルカノイル基の一例である。「アラ
ルカッイル」という語は、アリール−置換されたアルカ
ンカルボン酸から誘導されたアシル基、例えばフェニル
アセチル、３−）二ニルプロピオニル、２．３．４−ト
リメトキシ−ヒドロキシシンナモイル、４−７エニルプ
チリル、（２−ナフチル）アセチルなど、を意味する。
「アロイル」という語は、芳香族カルボン酸から誘導さ
れるアシル基、例えばベンゾイル、ｌ−ナフトイル、２
−す７トイルなど、を意味する。「ヘテロシクリル」と
いう語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以
上のへテロ原子を有する、任意に１個以上の、好適には
ｌもしくは２債の、炭素原子がアルキル、アルコキシお
よび／またはハロゲンにより置換されていてもよくそし
て炭素原子により結合されている、飽和の、特に不飽和
の、または芳香族の、単環式、二環式もしくは三環式複
素環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、
ピロリジニル、ピペリジニル、ビベラニジル、モルホリ
ニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フリ
−ル、チエニル、トリアゾリル、オキサシリル、チアゾ
リル、インドリル、キノリル、イソキノリル、１，２．
３．４−テトラヒドロイソキノリル、キノキサリニル、
β−カルボリニルなどである。
アミノ基が前記で定義されている如き方法で置換されて
いるａ−アミノ酸のアシル基は、例えばグリシン、フェ
ニルアラニン、アスパラギン、ロイシン、イソロイシン
、グルタミン、ヒスチジンなどの如き天然ａ−アミノ酸
からまたは例えばシアノアラニン、ノルロイシン、ノル
ヴアリンなどの如き非天然σ−アミノ酸から誘導でき、
そのようなアシル基の例はＮ−ジベンジルアセチルグリ
シル、Ｎ−ジベンジルカルバモイルフェニルアラニル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギニル、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルロイシル、Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルイソロイシル、Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニ
ルグルタミニル、Ｎ−ジベンジルカルバモイルヒスチジ
ル、Ｎ−（２，３゜４−トリメトキシヒドロシンナモイ
ル）ヒスチジル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−
シアノアラニルなとである　ＲａおよびＲ１１が一緒に
なってペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレ
ン基が前記で定義されている方法で置換されていてもよ
い時には、基−Ｎ（Ｒつ（Ｒゝ）は例えばピペリジノ、
ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノ、Ｎ−アセチルピペ
ラジノ、Ｎ−ペンジルオキシ力ルポニルビベラジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ４−オキシ
ド、チオモルホリノ４，４−ジオキシドなどであること
ができる。
「ハロゲン」という語は、弗素、塩素、臭素およびヨウ
素を意味する。
式Ｉの化合物は、無機酸類、例えば塩酸または臭化水素
酸の如きハロゲン化水素酸類、硫酸、硝酸、燐酸など、
並びに有機酸類、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、
７マル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、との薬学的に許容可能な酸付加塩類を生成す
る。
式１の化合物は少なくとも３個の非対称性炭素原子を含
有しており、従って光学的に純粋なジアステレオ異性体
類、ジアステレオ異性体類の混合物、ジアステレオ異性
ラセミ体類またはジアステレオ異性ラセミ体類の混合物
で存在できる。本発明はその範囲内にこれらの形の全て
を包括している。ジアステレオ異性体類の混合物、ジア
ステレオ異性ラセミ体類またはジアステレオ異性ラセミ
体類の混合物は一般的な方法に従い、例えばカラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー高圧液体クロ
マトグラフィーなどにより、分離できる。
式Ｉの特別な化合物群は　Ｒ１がアルコキシカルボニル
、アラルコキシカルボニル、アルカノイル、アラルカッ
イル、アロイル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシ
クリルカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイル、６−
（ジベンジルカルバモイル）−４−オキソヘキサノイル
、またはアミノ基がアルコキシカルボニル、アラルコキ
シカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、ジアラルキ
ルアルカノイルもしくはアラルカッイルにより置換され
ている天然ａ−アミノ酸のアシル基を表わし　Ｒ８およ
びＲ＠の一方が水素を表わし、そして他方が水素、アル
キル、アリール、アラルキル、ｌ−アルコキシカルボニ
ル−２−フェニルエチル、ｌ−アルコキシカルボニル−
２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（イミダ
ゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテロシクリ
ルアルキル、または式−Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ１）の基を表
わし、ここでＡがアルキレンを表わし、そしてＲ“およ
びＲゝがそれぞれアルキルを表わすか、またはＲ。
およびＲｈが一緒になってペンタメチレン基を表わし、
ここで１個のメチレン基がＮＨ，Ｎ−アルキル、Ｎ−ア
ルカノイル、Ｏ，Ｓ％ＳＯもしくはＳ０３により置換さ
れていてもよく、またはＲｓおよびＲ・がそれらが結合
している窒素原子と一緒になって１．２．３．４−テト
ラヒドロイソキノリン環を表わし、ＷおよびＸの一方が
水素を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そして
Ｙが水素を表わし、そしてＲ１、Ｒ３およびＲ′が前記
で示されている意味を有し、そしてここで単独でまたは
組み合わされて使用されている「アリール」という語は
任意にアルキル、アルコキシおよびハロゲンかも選択さ
れた１個以上の置換基を有していてもよいフェニルまた
はナフチルを意味するものである。
前記の式ｌにおいて　Ｒ１は好適にはアルコキシカルボ
ニル、アラルコキシカルボニル、アルカノイルもしくは
アロイル、またはアミノ基がアルコキシカルボニル、ア
ラルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、ジ
アラルキルアルカノイルもしくはアラルカッイルにより
置換されているａ−アミノ酸のアシル基を表わす。Ｒ１
は好適にはイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベ
ンジルを表わす。Ｒ８は好適にはアルキル、特にメチル
またはイソプロピル、を表わす。Ｒ４は好適にはイソブ
チルまたはセカンダリーーブチルを表わす、好適には、
Ｒ８およびＲ１の一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、ｌ−アルコキシ
カルボニル−２−フェニルエチル、ｌ−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、または式−Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ１）
の基、特に水素、イソブチル、ベンジル、２−フェニル
エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、ｌ−
メトキシカルボニル−２−フふニルエチル、１−メトキ
シカルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル
、２−（イよダシ−ルー４−イル）エチル、２−インダ
ニル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（ジメチルア
ミノ）エチル、２−モルホリノエチルまたは２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル１エ
チル、を表わすか、或いはＲ１およびＲ１ががそれらが
結合している窒素原子と一緒になって１．２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン環を表わす。好適には、Ｗお
よびＸの一方は水素を表わしそして他方がヒドロキシを
表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを表わす。
前記のものから、特に好適な式Ｉの化合物は、Ｒ１がタ
ーシャリーーブトキシ力ルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、アセチル、ターシャリーープチルアセチル、４
−メチルヴアレリール、ｐ−トルオイル、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアスパラギニルまたはＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−β−シアノアラニルを表わし　Ｈｚが
イソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルを表
わし　Ｒ８がメチルまたはイソプロピルを表わし、Ｒ４
がイソブチルまたはセカンダリーーブチルを表わし、そ
してＲ１およびＲ１の一方が水素を表わし、そして他方
が水素またはイソブチル、ベンジル、２−フェニルエチ
ル、２−（４−ヒト、ロキシフェニル）エチル、１−メ
トキシカルボニル−２−フェニルエチル、２−（イミダ
ソール−１−イル）エチル、２−インダニル、２−（２
−ピリジル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、
２−モルホリノエチルもしくは２−　［４−（ベンジル
オキシカルボニル）−１−ピペラジニル１エチルを表わ
すか、またはＲ１およびＲ＠がそれらが結合している窒
素原子と一緒になって１．２．３．４−テトラヒドロイ
ソキノリン環を表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わ
しそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素ま
たはヒドロキシを表わす、ものである。
最も好適な式Ｉの化合物は、 Ｎ寓−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシホルムア
ミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　Ｌ−
７エネチルーし一インロイシンアミド、Ｎ−［Ｎ−［５
（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６
−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、
−イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−インロイシル］　
−Ｌ　−ｙエニルアラニンメチルエステル、 Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシホルムア
ミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　１−
ベンジル−し−イソロイシンアミド、Ｎ”−［５（Ｓ）
−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シク
ロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル］−Ｎ’−［２−（２−ピリジル）
−エチル］−Ｌ−イソロイシンアミド、 Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシポルムア
ミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　１−
（２−インダニル）−Ｌ−イソロイシンアミド、Ｎ”−
［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシホルムアミド）
−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ
）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’−（２−モルホ
リノエチル）−Ｌ−イソロイシンアミ　ド、 Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシホルムア
ミド）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソプロピ
ル−６−フェニルヘキサノイル］　＋　Ｎ　１−７エネ
チルーし一インロイシンアミド、 Ｎ”−［５（Ｓ）−ベンジルオキシホルムアミド）−６
−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチル
ーＬ−インロイシンアミド、 Ｎ″−［５（ｓ　）−［［Ｎ　−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−アスパラギニルゴーアミノ１−６−シク
ロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　１−７エネチルーＬ−
イソロイシンアミド、 Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープチルアセトアミ
ド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎｌ−７エネチ
ルーＬ−イソロイシンアミド、Ｎ”−［５（Ｓ）−［［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−シアノ−Ｌ−
アラニル］アミノ］−８−シクロへキシル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ　）−イソプロピルヘキサノイル］
　＋　Ｎ　１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミド、 Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカフレボニル）−
１−ピペラジニル１−エチル］−Ｎ”−［５（Ｓ）−（
ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シクロへ
キシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−インプロピ
ルヘキサノイル］−Ｌ−インロイシンアミド、 Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシホルムア
ミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］、−Ｎ１−［２
−（４−ヒドロキシフェニル）エチル】−Ｌ−インロイ
シンアミド、および Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−１
−ピペラジニル１−エチル］−Ｎ宰−［５（Ｓ）−（タ
ーシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シクロへキ
シル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２（Ｒ）−
イソプロピルヘキサノイル〕−Ｌ−インロイシンアミド である。
本発明により提供される方法によると、（ａ）Ｒ’がア
ルコキシカルボニルまたはアラルコキシカルボニルを表
わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
ドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを
表わす式Ｉの化合物の製造用には、−数式 ［式中、 Ｒｌｍはアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカル
ボニルを表わし、そして ＲＩＳＲ＊、　Ｒ４％Ｒ１およびＲ・は前記で示されて
いる意味を有する］ の化合物を酸で地理するか、或いは （ｂ）ｗおよびＸの一方が水素を表わしそして他方が七
ドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを
表わす式Ｉの化合物の製造用には、−数式 ［式中、 Ｒ３、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ１、Ｒ’＊よびＹは前Ｅｆ示され
ている意味を有する】 の化合物を前記で定義されている基Ｒ１を加えるアシル
化剤と反応させるか、或いは （ｃ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
ドロキシを表わし、そしてＹが水素を表わす式Ｉの化合
物の製造用には、−軟式 Ｅ式中、 Ｒ１，Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ＲｓおよびＲ６ハ前記で示さ
れている意味を有する］ の化合物からトリアルキルシリル保護基を解裂させるか
、或いは （ｄ）Ｒ”がアルカノイルを表わし、ＷおよびＸの一方
が水素を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そし
てＹが水素を表わす式■の化合物の製造用には、−数式 ［式中、 Ｒ１，Ｈａ、　Ｒ４、Ｒ１およびＲ・は前記で示されて
いる意味を有し、そしてＲ７はアルカノイルを表わす］ の化合物を塩基で処理するか、或いは （ｅ）ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイミノを表
わしそしてＹが水素を表わす式１の化合物の製造用には
、−数式 ［式中、 Ｈｉ、Ｒｘ、Ｒ３、Ｒ４、ＲｓおよびＲｓは前記で示さ
れている意味を有する］ の化合物をヒドロキシルアミンで処理するか、或いは （ｆ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がア
ミノを表わし、そしてＹが水素を表わす式Ｉの化合物の
製造用には、ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイミ
ノを表わしそしてＹが水素を表わす式Ｉの化合物を還元
するか、或いは（ｇ）Ｒ”がＮ−（ジアラルキルカルバ
モイルまたはアラルカッイル）−ヒスチジルを表わし　
Ｒ１およびＲｓの一方が水素を表わしそして他方が水素
、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシカ
ルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシカルボ
ニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（
イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテロ
シクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル
、または式−Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒつの基を表わし、ここで
Ａはアルキレンを表わし、そしてＲｓおよびＲゝはそれ
ぞれアルキルを表わすか、またはＲｓおよびＨ，ｂは一
緒になってペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメ
チレン基はＮＨ，Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、０
、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ！により置換されていてもよく
、またはＲ１およびＲ６はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって１，２゜３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン環を表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わしそ
して他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素または
ヒドロキシを表わす式！の化合物の製造用には、−数式
［式中、 Ｒ１′は３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジアラル
キルカルバモイルまたはアラルカッイル）−ヒスチジル
を表わし、そして Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１およびＹは前記で示され
ている意味を有する〕 の化合物を水素化分解するか、或いは （ｈ）Ｒ’がアルコキシカルボニル、アルカノイル、ア
ラルカッイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイ
ル、６−（ジベンジルカルバモイル）−４−オキソヘキ
サノイル、またはアミ７基がアルコキシカルボニル、ジ
アラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルも
しくはアラルカッイルにより置換されているσ−アミノ
酸のアシル基を表わし　Ｒ１およびＲ１の一方が水素を
表わし、そして他方がカルボキシアルキルまたは式−Ａ
−Ｎ（Ｒつ（Ｒ−）の基を表わし、ここでＲ“およびＲ
ゝが一緒になって１個のメチレン基がＮＨにより置換さ
れているペンタメチレン基を表わす式Ｉの化合物の製造
用には、ＲｓおよびＲ・が水素を表わしそして他方がア
ラルコキシカルボニルアルキルまたは式−Ａ−Ｎ（Ｒつ
（Ｒゝ）の基を表わし、ここでＲ１およびＲゝが一緒に
なって１側のメチレン基がＮ−アラルコキシカルボニル
にヨリ置換されているペンタメチレン基を表わす式１の
化合物を水素化分解するか、或いは （ｉ）希望により、得られた式！の化合物を薬学的に許
容可能な酸付加塩に転化させる ことにより、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な酸付加塩類が製造される。
該方法の態様（ａ）に従い、式■の化合物を酸で処理す
ると　Ｒ１がアルコキシカルボニルまたはアラルコキシ
カルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わし
そして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素を表
わす式Ｉの化合物が生成するが、式■の化合物を酸で処
理すると、Ｒ１がアルコキシカルボニルまたはアラルコ
キシカルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表
わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹがヒド
ロキシを表わす式Ｉの化合物が生成する。
この態様で使用される酸の型は本質的には、式■または
■の出発物質中に存在している置換基Ｒ１″の性質に依
存している。Ｒ１１がアルコキシカルボニル（例えばタ
ーシャリーープトキシ力ルボニル）を表わす時には、処
理は好適には強有機酸、特に例えばアルカンスルホン酸
（例えばメタンスルホン酸など）または芳香族スルホン
酸（例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−１’ルエンスルホ
ン酸、メシチレンスルホン酸など）の如き有機スルホン
酸を用いて、そして反応条件下で不活性な有機溶媒、例
えばアルカノール（例えばメタノール、エタノールなど
）、の存在下で実施される。しかしながら、有機スルホ
ン酸の代わりに例えばトリフルオロ酢酸などの如きハロ
ゲン化されたアルカンカルボン酸も使用できる。ＲＩ″
がアラルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカル
ボニル）ヲ表わす時には、処理は好適にはハロゲン化水
素、例えばメタノール中の塩化水素の如きアルカノール
中のハロゲン化水素、を用いて、反応条件下で不活性な
有機溶媒の存在下で実施される。式■または■の化合物
の酸を用いる処理は簡便には約θ℃〜約３０℃の間の温
度において、好適には室温において、実施される。
該方法の態様（ｂ）に従う式■の化合物とアシル化剤と
の反応は、それ自体は公知の方法で、アシル化剤として
対応する酸またはそれの反応性誘導体を用いて、実施で
きる。適当な反応性誘導体類は、酸ハライド類（例えば
酸塩化物類）、酸無水物類、混合無水物類、活性化され
たエステル類などである０反応は簡便には、反応条件下
で不活性な有機溶媒、例えばジクロロメタン、ジメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチルなどの如き
ハロゲン化された炭化水素、中で実施される。アシル化
剤がａ−アミノ酸である時には、反応は簡便には例えば
エチルジイソプロピルアミン、ジシクロへキシルカルボ
ジイミドまたはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムへキサフルオ
ロホスフェートおよびエチルジイソプロピルアミンなど
の如き縮合剤の存在下で実施される。反応は簡便には約
Ｏ℃〜ｉ１ｍの間の温度、好適にはほぼ室温、において
実施される。
該方法の態様（ｃ）に従う式Ｖの化合物からのトリアル
キルシリル保護基の解裂は簡便には、トリエチルアミン
トリヒドロフルオライドを用いて、任意に反応条件下で
不活性な有機溶媒、例えば環式エーテル（例えばテトラ
ヒドロフランなど）中で、そしてほぼ室温において、実
施される。しかしながら、解裂は例えばテトラ−ｎ−ブ
チル−アンモニウムフルオライドなどの如き他の試薬を
用いていも実施できる。
該方法の態様（ｄ）に従う式■の化合物の塩基を用いる
処理は、アルカノイル基ＲＴの酸素原子から隣接アミノ
基への泳動をもたらす。この態様で使用できる適当な塩
基類は、アルカリ金属炭酸塩類（例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウムなど）およびアルカリ金属炭酸水素塩Ｉ
ｔ（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
）である。
この処理は簡便には、反応条件下で不活性な有機溶媒、
例えばハロゲン化された炭化水素（例えばジクロロメタ
ンなど）、中で実施される。簡便には、この処理はほぼ
室温〜約４０℃において、好適にはほぼ室温において、
実施される。
該方法の態様（ｅ）に従う式■の化合物とヒドロキシル
アミンの反応は、それ自体は公知の方法で実施できる。
簡便には、反応はヒドロキシルアミン塩、好適にはヒド
ロキシルアミン塩酸塩、を用いて、例えばジメチルアミ
ノピリジンなどの如き第三級有機塩基の存在下で、そし
て例えばピリジンなどの如き不活性有機溶媒中で実施さ
れる。
この反応は簡便には約θ℃〜室温の間の温度において、
好適には室温において、実施される。
該方法の態様（ｆ）に従う、ＷおよびＸが一緒になって
ヒドロキシイミノを表わしそしてＹが水素を表わす式Ｉ
の化合物の還元も、それ自体は公知の方法で実施できる
。例えば、還元は水素を用いて適当な触媒の存在下でそ
して反応条件下で不活性な有機溶媒、例えばアルコール
（例えばメタノール、エタノールなど）中で、筒便には
ほぼ室温においてそして大気圧下で実施できる。好適に
は、還元はアルカノール性アンモニア（例えばメタノー
ル性アンモニア）中で実施される。この態様の好適な方
法では、ラネーニッケル触媒が使用され、それにより式
Ｉの化合物中に存在してる水素化分解的に解裂可能な基
が保存される。式Ｉの化合物中のＲがアラルコキシカル
ボニル以外を表わす場合には、パラジウム触媒（例えば
炭素上のパラジウム）をラネーニッケル触媒の代わりに
使用でき、それによりＲｉおよびＲｉの一方としてまた
はそれの上に存在している水素化分解的に解裂可能な基
が解裂される。
該方法の態様（ｇ）に従う式■の化合物の水素化分解は
、それ自体は公知の方法で実施できる。
適当には、水素化分解は例えば炭素上のパラジウムの如
きパラジウム触媒を用いて実施される。簡便には、水素
化分解は酸性媒体、例えばメタノール性塩酸の如き水性
−アルカノール性鉱酸または例えば水性酢酸の如き水性
アルカン−カルボン酸、中で実施される。水素化分解は
簡便にはほぼ室温においてそして大気圧下で実施される
。
該方法の態様（ｈ）に従う水素化分解も、それ自体は公
知の方法で実施できる。例えば、水素化分解は例えば炭
素上のパラジウムの如きパラジウム触媒を用いて、反応
条件下で不活性な有機溶媒、例えばアルカノール（例え
ばエタノールなど）またはアルカン酸エステル（例えば
酢酸エチルなど）、中で実施される。簡便には、水素化
分解はほぼ室温においてそして大気圧下で実施される。
該方法の態様（１）に従う式Ｉの化合物から薬学的に許
容可能な酸付加塩への転化は、該化合物を一般的な方法
で無機酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸の如きハロゲ
ン化水素酸、硫酸、硝酸燐酸など、または有機酸、例え
ば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸、ｐ　−トルエンスルホン酸など、を用
いて処理することにより、実施できる。
該方法の態様（ａ）において出発物質として使用される
前記の式■の化合物は新規であり、そして本発明の一目
的でもある。それらは、例えば、最初に一般式 〔式中、 ＲｌｍおよびＲ１は前記で示されている意味を有する１ の化合物をグリニヤール反応で一般式 ＭｇＢｒ′γ飄 Ｒ１ ［式中、 Ｒ３は前記で示されている意味を有する１の化合物と反
応させて一般式 式■の化合物を次に、例えばｐ−トルエンスルホン酸の
如き強有機酸の存在下で簡便にはほぼ室温において２．
２−ジメトキシプロパンを用いて地理することにより、
−軟式 ［式中、 Ｒ”、Ｒ”およびＲ３は前記で示されている意味を有す
る１ の化合物を与えることにより、製造できる。
式■の化合物と式Ｘの化合物との反応は、それ自体は公
知の方法に従い、例えば反応条件下で不活性な有機溶媒
、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）中でそし
て約θ℃〜約４０℃の間の温度において、好適にはほぼ
室温において、実施される。
の化合物に転化させる。
続いて、式■の化合物を次に酸化して一数式［式中、 Ｒｌａ、Ｒ１およびＲ１は前記で示されている意味を宵
する１ の化合物を与える。
式■の化合物の酸化は簡便には例えば過マンガン酸カリ
ウムの如きアルカリ金属過マンガン酸塩を用いてほぼ室
温において実施される。簡便には、酸化は水、例えば氷
酢酸の如きアルカンカルボン酸、およびそれらと混和性
でない不活性な有機溶媒（例えばベンゼン、トルエンな
どの如き芳誉族炭化水素）からなる溶媒系中でそして相
−転移触媒の存在下で実施される。
式■の化合物の最終的製造段階は、式Ｘ■の化合物を一
般式 ［式中、 Ｒ４、ＲｅおよびＲｅは前記で示されている意味を有す
る１ の化合物と反応させることからなっている。
式Ｘ■の化合物と式ＸＩＶの化合物との反応は、それ自
体は公知の方法に従い実施される。すなわち、反応は簡
便には例えばジシクロへキシルカルボジイミドおよび１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはベンゾトリアシ
ー７レーｌ−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−
ホスホニウムへキサフルオロホスフェートおよびエチル
ジイソプロピルアミンなどの如き縮合剤の存在下で、反
応条件下で不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化された
脂肪族炭化水素（例えばジクロロメタンなど）、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン
など、中で実施される。適当には、反応は約り℃〜約４
０℃において、好適にはほぼ室温において、実施される
。
該方法の態様（ａ）においてこれも出発物質として使用
される前記の式■の化合物は新規であり、そして本発明
の一目的でもある。それらは、例えば、−軟式 １式中、 Ｒ１１１、Ｒ１お、よびＲ３は前記で示されている意味
を有する］ の化合物を前記の式ＸＩＶの化合物と反応させることに
より、製造できる。
式Ｘｖの化合物と弐ＸＩＶの化合物との反応は、式Ｘ■
の化合物と式ＸＩＶの化合物との反応に関する前記の方
法と同様な方法で実施できる。
該方法の態様（ｂ）においてこれも出発物質として使用
される式■の化合物は新規であり、そして本発明の一目
的でもある。それらは、例えば、Ｒ１がターシャリー−
ブトキシカルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素
を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが
水素またはヒドロキシを表わす前記の式Ｉの化合物を、
それ自体は公知の方法で、簡便には反応条件下で不活性
な有機溶媒、例えばアルカノール（例えばメタノール）
、中でそしてハロゲン化水素の同一溶媒中溶液（例えば
メタノール中の塩化水素の如きアルカノール中の塩化水
素）を用いて、ノ為ロゲン化水素で処理することにより
製造できる。適当には、この処理はほぼ室温において実
施される。一方、式■の化合物は　Ｒ１がベンジルカル
ボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
て他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒ
ドロキシを表わす式■の化合物を、該方法の態様（ｇ）
に関する前記と同様な方法で水素化分解することにより
、製造できる。
該方法の態様（ｂ）で使用されるアシル化剤は、それら
が公知の化合物でないなら、公知の化合物と同様な方法
でまたは以下の実施例中に記されている如くもしくはそ
れと同様にして製造できる。
該方法の態様（ｃ）において出発物質として使用される
式■の化合物は新規であり、そして本発明の一目的でも
ある。それらは、例えば　Ｒ１がターシャリーーブトキ
シ力ルポニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わ
しそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素を
表わす前記の式！の化合物を過剰量のトリアルキルシリ
ル基を加えるための試薬と反応させ、それによりトリア
ルキルシリル基がヒドロキシ基のところで加えられそし
てターシャリーーブトキシ力ルポニル基がトリアルキル
シリルオキシカルボニル基により置換されることにより
、製造できる。この反応は公知の方法で実施される。ト
リアルキルシリル基を加えるための適当な試薬、トリア
ルキルシリルトリフルオロメタンスルホネート類、例え
ばターシャリーープチルジメチルトリフルオロメタンス
ルホネートなど、である。反応はｗ便には、反応条件下
で不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化された脂肪族炭
化水素（例えばジクロロメタンなど）、中でそして有機
塩基、例えばピリジン、２．６−ルチジンなど、の存在
下で実施される。簡便には、反応はほぼ室温から約４０
℃において、好適にはほぼ室温において、実施される。
トリアルキルシリルオキシカルボニル基は次に解裂して
アミノ基を生成するが、トリアルキルシリルオキシ基は
保有される。この解裂は、例えばテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニアフルオライドを用いて実施される。
最後に、得られたアミンを基Ｒ１を生成するアシル化剤
と、該方法の態様（ｂ）に関する前記の方法と同様な方
法で、反応させる。
該方法の態様（ｄ）において出発物質として使用される
式■の化合物は新規であり、そして本発明の別の目的で
もある。それらは、例えば、Ｒ１がターシャリー−ブト
キシカルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表
わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素
を表わす前記の式Ｉの化合物をアルカノイル化剤と反応
させそして反応生成物をハロゲン化水素で処理すること
により、製造できる。アルカノイル化剤との反応は、そ
れ自体は公知の方法に従い実施できる。特に適している
アルカノイル化剤は、対応する酸ハライド類（例えば酸
塩化物類）または酸無水物類である。例えば、反応は反
応条件下で不活性な溶媒、例えばハロゲン化された脂肪
族炭化水素（例えばジクロロメタンなど）中で実施でき
る。簡便には、反応は例えばトリエチルアミン、ピリジ
ン、４−ジメチルアミノピリジンなどの如き有機塩基の
存在下で実施される。反応は簡便には約り℃〜約４０℃
の間の温度において、特にほぼ室温において、実施され
る。ターシャリー−ブトキシカルボのいる基の解裂をも
たらすハロゲン化水素を用いるアルカノイル化生成物の
処理は、それ自体は公知の方法で実施される。適当には
、処理はハロゲン化水素、特に塩化水素、を用いて反応
条件下で不活性な有機溶媒、例えば酢酸エチル、中で、
約り℃〜約４０℃の間の温度において、特にほぼ室温に
おいて、実施される。
該方法の態様（ｅ）において出発物質として使用される
前記の式■の化合物は新規であり、そして本発明の一目
的でもある。それらは、例えば、ＷおよびＸが水素を表
わしオして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素
を表わす式（Ｉ）の化合物を酸化することにより、製造
できる。この酸化は公知の方法に従い、例えばジメチル
スルホキシド中の三酸化硫黄／ピリジン錯体、ジメチル
スルホキシド中の塩化オキサリル、またはジメチルスル
ホキシド中の無水トリフルオロ酢酸を用いて、各場合と
も例えばトリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン
など）の如き有機塩基の存在下で、実施できる。簡便に
は、反応は約θ℃〜室温の間の温度において、好適には
室温において、実施される。
該方法の態様（ｇ）において出発物質として使用される
前記の式■の化合物は新規であり、そして本発明の一目
的でもある。それらは、例えば、前記の式■の化合物を
３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジアラルキルカル
バモイルまたはアラルカッイル）−ヒスチジンと、該方
法の態様（ｂ）に関する前記の方法と同様な方法で反応
させることにより、製造できる。
式■および■の出発物質の製造で使用される前記の式ｕ
、ｘ、ｘ■ｈよびｘｖの化合物は、公知の化合物である
かまたは公知の化合物と同様な方法で製造できる公知の
化合物の同等物である。さらに、下記の実施例である種
の式ＸＩＶの化合物の製造に関して詳細に記されている
。
式■の出発物質の製造で使用される３−（アラルコキシ
メチル）−Ｎ−（ジアラルキルカルバモイルまたはアラ
ルカッイル）−ヒスチジン類は、下記の実施例中に記さ
れている如くしてまたはそれと同様にして製造できる。
前記の如く、式１の化合物およびそれらの薬学的に許容
可能な酸付加塩類はウィルス源の蛋白酵素を抑制し、そ
してウィルス感染、特にＨＩＶおよび他のレトロイドウ
ィルスにより生じる感染の、治療または予防において有
用である。
本発明により提供される化合物によるＨＩＶ蛋白酵素の
試験管内抑制は下記の式により示すことができる。
ＨＩＶ蛋自酵素は大腸菌中で現れ、そして硫酸アンモニ
ウム分別（０−３０％）によるバクテリウムの可溶性抽
出物から部分的に精製される。蛋白酵素活性は基質とし
て保護されたヘキサペプチドサクシニル−５ｅ　ｒ−Ｌ
ｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙ　ｒ−Ｐｒｏ−１ｉｅイソブチルア
ミド（Ｓ’）または保護されたヘキサペプチドサクシニ
ル−Ｖａｌ−５ｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−１１ｅイソブチルアミド（Ｓりを使用して評価された
。基質の解裂は、Ｎ−末端プロリンの分光計評価により
Ｈ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチルアミドの製造を測定する
ことにより、定量化された。
１−２５ｍＭの基質５１または０−６８　ｍＭの基質Ｓ
！を、０．１２５ｍｇ／峠のツイーン２０を含有してい
る１２５ｒｎＭのクエン酸塩緩衝液（ｐＨ５，５）中に
溶解させた。１．　Ｏｐ　Ｑの種々の濃度の試験化合物
（メタノールまたはジメチルスルホキシド中に溶解され
ておりそして０．１％のツイーン２０を含有している水
で希釈されている）の溶液および１０μαの蛋白酵素を
８０μαのそれぞれの緩衝されている基質に加えた。消
化を３７℃において一定時間にわたり実施し、そしてそ
れを１ｍｆｆ１の着色試薬［３０μｇ／ｍ！のイサチン
および１．５ｍｇ／嘗ａの２−（４−クロロベンゾイル
）安息香酸、エタノール中１０％（容量／容量）のアセ
トン中］の添加により終了させた。溶液の光学的密度を
５９９ｎｍにおいて分光計で測定した。
試験化合物の存在下でのＨ−Ｐｒｏ−１１ｅイソブチル
アミドの生成を対照用と比較し、そして５０％の抑制（
ＩＣ，。）を与えるのに必要な試験化合物の濃度を使用
した試験化合物の種々の濃度からプロットされているグ
ラフにより測定した。
上記の試験では、有効抑制剤用のＩＣ，。値の測定は相
互消耗により制限される。これに関しては、基質Ｓ！は
基質Ｓ′より敏感であり、そしてこれにより減少した蛋
白酵素濃度を使用でき、それにより比較的低いＩＣ，。
値を与える。このことは下表中に示されている結果から
れかり、ここでは基質Ｓ２を用いる２回目の実験はこれ
も比較的低いＩＣ，。値を与える１回目の実験により低
い蛋白酵素濃度を用いて実施された。
本発明により提供される化合物の試験管内の抗ウィルス
活性は下記の検定試験で示すことができる。
この検定試験は、ＲＰＭＩ　　１６４０媒体を炭酸水素
塩緩衝液、抗生物質および１０％飴牛血清と共に用いて
Ｃ８１６６細胞（人間ＣＤ　４　”Ｔリンパブラストイ
ド線）中で生育させたＨＴＬＶ−■（菌株ＲＦ）を使用
する。
細胞の懸濁液に１０倍のＴＣＤｓｏのウィルスを感染さ
せそして３７℃において９０分間にわたり吸着を進める
。細胞を３倍の媒体で洗浄する。試験を、それぞれ１．
５ｍ４の媒体中に２Ｘ１０’個の感染細胞を含有してい
る６ｍ＋２の組織培養管中で実施する。試験化合物を溶
解度により水性媒体またはジメチルスルホキシド中に溶
解させ、そして１５μαの化合物溶液を加える。培養物
を空気中に５％の二酸化炭素を含有している湿った雰囲
気下で３７℃において７２時間にわたり培養する。培養
物を次に遠心しそして上澄み液の試験試料をノニデット
Ｐ４０を用いて可溶性とし、そしてウィルス蛋白質２４
に対する特別な反応性および西洋わさび過酸化酵素検出
系を用いる主要抗血清を使用する抗原捕獲評価試験にか
ける。発色を分光計で測定し、そして試験化合物の濃度
に対してプロットした。５０％の保護を生じる濃度を測
定する（ＩＣ６゜）。
試験化合物として式１の代表的化合物を使用する前記の
試験で得られた結果を下表にまとめた。
ＮＴ−試験しなかった。
化合物Ａ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　＋
　Ｎ　ｌ−７エネチルーし一イソロイシンアミド。
化合物Ｂ−Ｎ−［Ｎ−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブ
トキシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル１
−Ｌ−イソロイシル１−Ｌ−７エニルアラニンメチルエ
ステル。
化合物Ｃ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキ
シホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−
Ｎ　ｌ−ベンジル−し−イソロイシンアミド。
化合物Ｄ−Ｎクー［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ
　’−（２−（２−ピリジル）−二チル】−Ｌ−イソロ
イシンアミド。
化合物Ｅ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ
’−（２−インダニル）−Ｌ−イソロイシンアミド。
化合物Ｆ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ
”−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−インロイシンアミ
ド。
化合物Ｇ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキ
シホルムアミド）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロビル−６−クエニルヘキサノイル］−Ｎ１−フ
ェネチル−Ｌ−イソロイシンアミド。
化合物Ｈ−Ｎ　寓−［５（Ｓ　）−ベンジルオキシホル
ムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（！３）−イソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ　
１−７エネチルーし一イソロイシンアミド。
化合物１−Ｎ”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−アミノ］−６
−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル］　＋　８１−フェネチル−
Ｌ−イソロイシンアミド。
化合物Ｊ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブチル
アセトアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ１
−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミド。
化合物に＝Ｎ”−［５（Ｓ）−（［Ｎ−ｃベンジルオキ
シカルボニル）−β−シアノ−し−アラニルコアミノ１
−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ
）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ　ｌ−７ｚネチル
ーし一イソロイシンアミド。
化合物Ｌ−Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル１−エチル］−Ｎ”−［５（
Ｓ　）−（ターシャリー−ブトキシホルムアミド）−６
−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−インロイシンアミド
。
化合物Ｍ−Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ
ｌ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−
インロイシンアミド。
化合物Ｎ−Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル１−エチル］−Ｎ”−［５（
Ｓ　）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−〇
−シクロへキシル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ジヒドロキシ
−２（Ｒ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−イソロ
イシンアミド。
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加
塩類を薬剤（例えば薬学的調合物の形状で）として使用
できる。薬学的調合物は経腸的に、例えば経口的に（例
えば錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣丸、硬質およ
び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳化液、または懸濁液
の形状で）、鼻に（例えば鼻用スプレーの形状で）また
は直腸内に（例えば生薬の形状で）投与できる。しかし
ながら、投与を非経口的に、例えば筋肉内または静脈内
に（例えば注射溶液の形状で）実施することもできる。
錠剤、コーティングされた錠剤、糖衣丸および硬質ゼラ
チンカプセルの製造用には、式Ｉの化合物およびそれら
の薬学的に許容可能な酸付加塩類を薬学的に不活性な無
機または有機賦形薬で処理できる。ラクトース、トウモ
ロコシ澱粉またはそれの誘導体、滑石、ステアリン酸ま
たはそれの塩類などを錠剤、コーティングされた錠剤、
糖衣丸および硬質ゼラチンカプセル用の賦形薬として例
えば使用できる。軟質ゼラチンカプセル用に適している
賦形薬は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半一固体
および液体のポリオール類などである。溶液およびシロ
ップの製造用に適している賦形薬は、例えば、水、ポリ
オール類、サッカロース、転化糖、グルコースなどであ
る。注射溶液用に適している賦形薬は、例えば、水、ア
ルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油など
である。生薬用に適している賦形薬は、例えば、天然油
または硬化油、ワックス、脂肪、半一液体または液体ポ
リオール類などである。
さらに、薬学的調合物は防腐剤、溶解剤、粘度−増加用
物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味
剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、コーティング剤
または酸化防止剤を含有できる。それらは他の治療的に
価値ある物質も含有できる。
本発明に従うと、−軟式Ｉの化合物およびそれらの薬学
的に許容可能な酸付加塩類はウィルス感染、特にＨＩＶ
および他のレトロイドウィルスにより生じる感染、の治
療または予防で使用できる。
投与量は広い限度内で変えることができ、そしてそれは
もちろん各特定の場合の個々の条件に合わせられる。一
般に、経口的投与の場合には好適には例えば同量の１−
３単位の投与量に分割された約３ｍｇ〜約３ｇの、好適
には約１０ｍｇ〜約１ｇの、１日の投与量で充分である
。しかしながら、上記の上限を指示時に越えられるとい
うことは認識されよう。
下記の実施例は本発明を説明するものである。
実施例１ Ｏ，６４，？のＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブ
トキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサシリシェル
］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎｌ−７
エネチルーし一インロイシンアミドおよびｌ　１ｍｇの
ｐ−）ルエンスルホン憩の１１＋＋４のメタノール中溶
液を室温で一夜撹拌した。生成した懸濁液を蒸発させ、
そして残渣を５０ｍｇのジクロロメタン中に溶解させた
。溶液を連続的に１０ｍｇの水、１０ｍ（！の飽和炭酸
水素ナトリウム溶液および１０ｍｇの水で洗浄し、そし
て次に硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を蒸発させる
と、０．６ｇの生成物が生成し、それをアセトニトリル
から再結晶化させると、０．４２ｇの分析的に純粋なＮ
”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミ
ド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ　＋−７エ
ネチルーし一インロイシンアミドが融点が１９３−１９
６℃の白色の固体状で得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルーＬ−イソロイシンアミドは
下記の如くして製造された。
（ｉ）１０６ｇの４−プロモー３−イソプロピル−１−
ブテンの４００Ｉの無水ジエチルエーテル中溶液を４５
分間にわたり１４．４ｇのマグネシウム片の１２０ｍ＋
２の無水ジエチルエーテル中懸濁液にアルゴン下で、混
合物が静かな還流下に保たれているような方法で、加え
た。６加が完了した後に、混合物を還流下でさらに１時
間加熱した。
混合物を一６０℃に冷却し、そして５１ｇのＮ−ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニルーＬ−シクロヘキシルアラ
ニナールの４０（ＪａＱの無水ジエチルエーテル中溶液
を３０分間にわたり滴々添加した。
混合物を一６０℃で１時間、そして次に室温で一夜撹拌
した。混合物を水浴中で５℃に冷却し、そして１５０−
の飽和塩化アンモニウム溶液を温度が２０℃以下に保た
れているようにゆっくりと加えた。次にさらに８００ｍ
！の塩化アンモニウム溶液を加え、その後、１１２のジ
エチルエーテルを加えた。相を分離し、そして水相を各
場合とも５００ｉ＋１２のジエチルエーテルで２回抽出
した。−緒にしたエーテル相を１１２の塩化ナトリウム
溶液およびｌＩ２の水で洗浄し、そして次に硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。蒸発させると８１．７ｇの黄色油
が得られ、それは主としてジアステレオ異性体類の混合
物からなっていた。これらをシリカゲル上で溶離用にジ
クロロメタン中５％酢酸エチルを用いる繰り返しのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより分離した。比較的速く
溶離する成分を含有している留分の蒸発により、２７−
５　ｇの６（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムア
ミド）−７−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−
３（Ｓ　）−イソプロピル−１−ヘプテンが薄黄色のシ
ロップ状で得られた。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣＱｓ）０．８
７（６Ｈ，ａａ）、０．９−１．９（１６Ｈ，ｍ）、１
．４５（９Ｈ，ｓ）、２．０４（ＩＨ，ｍ）、３．５３
（２Ｈ，ｍ）、４．６０（ｌＨ，ａ）、５．５０（２Ｈ
，ｍ）および５．５６（Ｉ　Ｈ，ｍ）ｐ　ｐ　ｍ６比較
的ゆっくり溶離するジアステレオ異性体を含有している
留分を蒸発させると、１３−０ｇの６（Ｓ　）−（ター
シャリー−ブトキシホルムアミド）−７−シクロへキシ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−イソプロピル−
１−ヘプテンが薄黄色のシロップ状で得られた。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＩ（ｚ）：　Ｊ（ＣＤＣｄｓ）０
．８５（６Ｈ，ａ　ｄ）、０．９−１．９（１６Ｈ，ｍ
、）、１．４６（９Ｈ，ａ）、２．０（ｌ　Ｈ，ｍ）、
３．６８（２）１．ｍ）、４．６５（ｉ　Ｈ，ｄ）、５
．０５（２）１．ｍ）および５．６５（ｌ　Ｈ，ｍ）ｐ
　Ｐｍ＊（ｕ）１０ｇの６（Ｓ）−（ターシャリー−ブ
トキシホルムアミド）−７−シクロへキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−３（Ｓ）−イソプロピル−１−ヘプテン
の１２０ｍｇの２．２−ジメトキシプロパン中溶液を０
．５ｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理した。溶液を室
温でアルゴン雰囲気下で２４時間撹拌し、そして次に氷
および１２０ｍ＋２の２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液の混
合物中に注いだ。得られた混合物を１６０１２のジエチ
ルエーテルで１回そして１００ｍｇのジエチルエーテル
で２回抽出した。
−緒にした抽出物を１００ｍ４の水で洗浄し、次に硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると
、１１．４ｇの３−（ターシャリーープトキシ力ルポニ
ル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−
ジメチル−５（Ｓ　）−［３（Ｓ　）−イソプロピル−
１−ブテニル］オキサゾリジンがシロップ状で得られ、
それをさらに精製せずに次の段階で得られた。
（ｉｉ）１１．４ｇの（ｉｉ）節で得られた化合物、１
．１ｇのアリファツト３３６および２８．５ｍ（＋の氷
酢酸の２６３ｍ１２のベンゼン中溶液を２０分間にわた
りゆっくりと、水浴中で冷却しながら、２９゜７ｇの過
マンガン酸カリウムの２６３ｍｇの水中の撹拌されてい
る溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に
水浴中で５℃に冷却し、そして温度が１０℃より上昇し
ないようにして３６ｇのメタ亜硫酸水素すトリウムで一
部分ずつ処理した。混合物を１０分間撹拌し、そして次
に４０鱈の１０％クエン酸溶液で処理した。混合物を分
離漏斗中に映し、そして２００ｍｇのジエチルエーテル
で２回抽出した。−緒にしたエーテル抽出物を２００ｍ
ｇの塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして次に硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。濾過した溶液を蒸発させると、
１３．６ｇのシロップが得られ、それをシリカゲル上で
溶離用にジクロロメタ７９１０％ジエチルエーテルを用
いる繰り返しのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した。
薄層クロマトグラフィーによると純粋な生成物を含有し
ている留分を一緒にしそして蒸発させると、５．７ｇの
３−（ターシャリーーブトキシカルボニル）−４（Ｓ）
−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−ｇ（
Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリジン−プロ
ピオン酸が無色のゴム状で得られた。
”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ｉδ（ＣＤ　ＣＱ、）０．
８−１．９（２８Ｈ，ｍ）、１．５０（９Ｈ，ｓ）、２
．６（ＩＨ，ｍ）、３．６５（ｌ　Ｈ，ｂ）および３．
８９（ｌ　Ｈ，ｒｎ）ｐ　ｐｍ＠ （ｉｖ）０．８２ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力
ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
，２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−
才キサシリジン−プロピオン酸の８１１Ｑの乾燥ジメチ
ルホルムアミド中溶液を氷−塩浴中で一２０℃に冷却し
た。次に連続的に０．５１ｇのＮ１−フェネチル−Ｌ−
イソロイシンアミド、０．３５ｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび０．４９ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドを加えた。混合物をゆっくりと自然に室温
に暖め、そして次にこの温度で一夜撹拌した０分離した
ジシクロヘキシル尿素を濾別し、そして濾液を蒸発させ
た。残渣を４０−のジクロロメタン中に溶解させ、そし
て溶液を連続的に１０−の水、ｌＱ鱈の飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液およびｌＱｍＱの水で洗浄した。溶液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、次に濾過し、そして蒸発さ
せた。残渣をシリカゲル上で溶離用にｎ−ヘキサン中２
０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。０．８６ｇのＮ”−［３−［３−（タ
ーシャリーーブトキシカルボニル）−４（！３）−（シ
クロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−
オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオ
ニル］　＋　Ｎ　Ｉ−フェネチル−Ｌ−イソロイシンア
ミドが白色の固体状で得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ６２８［
Ｍ＋Ｈド。
上記の（ｉｖ　）肺中で使用されたＮ１−フェネチル−
し−インロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）２０ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イ
ソロイシンの４００ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中溶
液を撹拌しそして１０．２ｇのＮ−エチルモルホリンを
加えながら−１０℃に冷却し、その２分後に８．６３ｇ
のクロロ蟻酸イソブチルを加えた。混合物を−１０℃に
おいて３分間撹拌し、そして次に９．０８ｇのフェニル
エチルアミンで旭理した。室温で−夜撹拌した後に、テ
トラヒドロフランを減圧下の蒸発により除去し、そして
残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させた。ジク
ロロメタン相を連続的に１０％クエン酸溶液、水、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、次に硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、薄黄
色の固体残渣を与えた。この残渣をジエチルエーテルで
研和し、そして濾別すると、１９．１ｇのＮ８−ベンジ
ルオキシ−カルボニル−Ｎｌ−７エネチルーし一インロ
イシンアミドが融点が１６１−１６４℃の白色の固体状
で得られた。
（ｂ）　１　９．１　ｇＩ７）Ｎ”−ベンジルオキシ−
カルボニル−Ｎｌ−７エネチルーし一インロイシンアミ
ドの２００ｍ１２のエタノール中溶液を３ｇの炭素上１
０％パラジウム触媒で処理し、そして混合物を室温およ
び大気圧において水素の吸収が終了するまで水素化した
。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発させると
、無色の油が得られ、それを酢酸エチル中に溶解させた
。ｎ−ヘキサンを添加すると，Ｎ’−７エネチルーＬ−
イソロイシンアミドが融点が６９−７４℃の柔らかい白
色の固体（８．６ｇ）状で得られｌ；。
実施例２ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
５７ｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーーブト
キシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル
）−２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］
−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１−Ｌ−インロ
イシル］　−　Ｌ　−　フェニルアラニンメチルエステ
ルから０．２５ｇの融点が１８５℃のＮ　−　［Ｎ　−
　［５　（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミ
ド）−６−シクロヘキシルメチルー４（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−イン
ロイシル】−Ｌ−７エニルアラニンメチルエステルが得
られた。
出発物質として使用されたＮ　−　［Ｎ　−　［３　−
　［３−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル）−４（
Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２．２−ジメチル−
５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピ
ルプロピオニル］−Ｌ−インロイシル］−Ｌ−フェニル
アラニンメチルエステルは下記の如くして製造された。
０、６４ｇの３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−　２　。
２−ジメチル−α（Ｓ）−イソプロピル−５　（Ｓ　）
−オキサゾリジンプロピオン酸の２１１＋２のジメチル
ホルムアミド中溶液を０．２３ｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび０．３９ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下で実施例１（ｉｖ）中に記されて
いる工程に従い０．４６ｇのし一イソロイシルーし一７
エニルアラニンメチルエステルと反応させると、０．５
７ｇのＮ−［Ｎ　−　［３　−　［３−（ターシャリー
ーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシル
メチル）−２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジ
ニル］−２（Ｓ）−イソプロビルグロビオニル］−Ｌ−
イソロイシル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
が白色の固体状で得られｔ；。ＭＳ　；ｍ／ｅ６８６［
Ｍ＋Ｈ］”。
実施例３ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１１ｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーープト
キシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル
）−　２　、２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニ
ル］−２（Ｒ）−イソプロビルプロビオニル１−Ｌ−イ
ンロイシル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルか
ら０．０９ｇのＮ−［Ｎ−［５（Ｓ）−（ターシャリー
−ブトキシホルムアミド）−６−シクロヘキシルメチル
ー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ）−イソグロビルヘキ
サノイル］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−７エニルアラニ
ンメチルエステルが得られた。トルエンから再結晶化さ
せると、融点が１９２℃の分析的に純粋な生成物が得ら
れｔこ。
出発物質として使用されたＮ−［Ｎ　−［３−［３−（
ターシャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シ
クロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−
オキサゾリジニル］−２（Ｒ）−イソプロピルプロピオ
ニル１−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−フェニルアラニンメ
チルエステルは下記の如くシて製造された。
実施例１（ｉｖ）中に記されているのと同様な方法で、
Ｏ，１４ｇの３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジ
メチル−ａ（Ｒ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾ
リジンプロピオン酸から０．１１ｇのＮ−［Ｎ−［３−
［３−（ターシャリーープトキシ力ルポニル）−４（Ｓ
）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５
（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｒ）−イソプロピル
プロピオニル］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤ　ＣＱ３）０．
８−２．３（３８Ｈ，ｍ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、３
．０９（２Ｈ，ｄ）、３．６４（Ｉ　Ｈ，ｍ）、３．７
０（３Ｈ，ｓ）、３．８０（ｌ　Ｈ，ｍ）、４．３０（
ｌ　Ｈ，ｍ）、４．８０（ｌ　Ｈ，ｍ）、６．２０（ｌ
　Ｈ，ｄ）、６．３５（ＩＨ，ｄ）および７．０−７．
３４（５Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
実施例４ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１８ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ　ｌ−イソブ
チル−し−イソロイシンアミドからＯ，１２６ｇのＮ”
−５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）
−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ
）−イソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ　ｌ−インブチ
ル−Ｌ−インロイシンアミドが得られた。アセトニトリ
ルから再結晶化させるど、融点が１８３−１８６℃の分
析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１
．、−Ｎｌ−イソブチル−Ｌ−イソロイシンアミドは下
記の如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−α（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−
オキサゾリジンプロピオン酸の２０鱈のジメチルホルム
アミド中溶液を０．０８８ｇの１−ヒＦｃｙキシベンゾ
トリアゾールおよび０．１２４ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下で実施例１（ｉｖ）中に記されて
いる工程に従い０．１０　ｇのＮｌ−イソブチル−し−
インロイシンアミドと反応させると、０．１９ｇのＮ”
−［３−［３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソ
プロピルプロピオニル］　−Ｎ　１−イソブチル−Ｌ−
イソロイシンアミドが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣＱｓ）０．７
６−２．４（４５Ｈ，ｍ）、ｌ−４９（９）！、ｓ）、
３．０４（２）１．ｍ）、３．５９（ＬＨ，ｂ）、３．
７１（Ｉ　Ｈ，ａ）、４．３１（ｉ　Ｈ，ｔ　）、６．
４０（ｌ　Ｈ，ｄ）および６．５８（Ｌ　Ｈ，ｂ）ｐ　
ｐ　ｍ。
前節で記されているＮ１−イソブチル−し−イソロイシ
ンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）実施例１　（ａ）に記されている工程に従い１０
ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−インロイシン
および２．７５ｇのインブチルアミンから９．１ｇの融
点が１５２−１５４℃のＮ！−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎ１−イソブチル−し−イソロイシンアミドが得ら
れた。
（ｂ）実施例１　（ｂ）に記されている工程に従い９．
１ｇのＮＲ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−イソブ
チル−し一インロイシンアミドから４゜４ｇのＮ１−イ
ソブチル−Ｌ−イソロイシンアミドがゴム状で得られ、
それは精製せずに使用された。
実施例５ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、６７
ｍｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ力
ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（
Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１−Ｎ１−ベンジル−
し−インロイシンアミドから４７ｍｇのＮ”−５（Ｓ）
−（ターシャリーープトキシホルムアミド）−６−シク
ロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル１＋　Ｎ　ｌ−ベンジル−Ｌ−イソ
ロイシンアミドが得られた。アセトニトリルから再結晶
化させると、融点が１９４−１９５℃の分析的に純粋な
生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−インプロピルプロピオニル］
　＋　Ｎ　ｌ−ペンシル−Ｌ−インロイシンアミドは下
記の如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２゜２−ジ
メチル−ｇ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−オキサ
ゾリジンプロピオン酸の２鱈のジメチルホルムアミド中
溶液を実施例１（ｔｖ）中に記されている工程に従い０
．１２ｇのＮｌ−ベンジル−Ｌ−インロイシンアミドと
反応させるとｓ　６７　ｍ　ｇのＮ”−［３−［３−（
ターシャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シ
クロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−
オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオ
ニルＵＮ＋−ベンジル−し−インロイシンアミドが得ら
れた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤ　Ｃ（ｉｓ）０
−７−２．１６（３８Ｈ，ｍ）、　１．４８（９Ｈ，ｓ
）、３．５９（Ｉ　Ｈ，ｂ）、３．７１（ＩＨ，ｄ）、
４．４　１（２Ｈ，ｄ）、４．４６（ｌ　Ｈ，ｔ）、６
．３８（Ｉ　Ｈ，ｄ）、７．０（Ｉ　Ｈ，ｂ）および７
．２４（５Ｈ，ｍ）ｐ　ｐｍ。
前節で記されているＮｌ−ベンジル−し−イソロイシン
アミドは下記の如くして製造された。
（ａ）実施例１　（ａ）に記されている工程に従い５．
３ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−インロイシ
ンおよび２．１４ｇのベンジルアミンから５．１ｇの融
点が１６１−１６３℃のＮｌ−ベンジル−Ｎ３−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｌ−インロイシンアミドが得られ
た。
（ｂ）実施例１（ｂ）に記されている工程に従い３、Ｏ
ｇのＮｌ−ベンジル−８本−ペンジルオキシカルボニル
−し一インロイシンアミドから１．５ｇｆ７）Ｎ’−ベ
ンジル−Ｌ−インロイシンアミドが油状で得られ、それ
は精製せずに使用された。
実施例６ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１９　ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキ
シ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−
２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１−　Ｎ　ｌ−タ
ーシャリーーブチルーし一イソロイシンアミドから０．
１５ｇのＮ”−５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシホ
ルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイルｌＮｌ−タ
ーシャワー−ブチル−し一イソロイシンアミドが得られ
た。アセトニトリルから再結晶化させると、融点が１４
２−１４６℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
　−Ｎ　＋−ターシャリーーブチルーし一インロイシン
アミドは下記の如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリーープトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−
オキサゾリジンプロピオン酸の２ＩＩＩａのジメチルホ
ルムアミド中溶液を実施例１（ｉｖ）中に記されている
工程に従い０．０９ｇのＮｌ−ターシャリ−ブチル−し
−インロイシンアミドと反応させると、０．１９ｇのＮ
”−［３−［３−（ターシャリー−ブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２゜２−ジ
メチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イ
ソプロピルプロピオニル〕−Ｎ′−ターシャリー−プチ
ル−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤ　Ｃ１２ｓ）０
．７８−２．２５（３８Ｈ，ｍ）、１．３１（９Ｈ，ｓ
）、１−４８（９Ｈ，ｓ）、３．５９（Ｉ　Ｈ，ｂ）、
３．７０（Ｉ　Ｈ，ａ）、４．０９（ｔ　Ｈ，ｔ）、５
−８８（ｌ　Ｈ，ｓ）および６．２６（ｌ　Ｈ，ｄ）ｐ
　ｐｍ。
前節で記されているＮ１−ターシャリー−ブチル−し一
インロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）実施例１（ａ）に記されている工程に従い５．３
ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−インロイシン
および１．４６ｇのターシャリーープチルアミンから３
．４ｇの融点が８０−８６℃のＮ２−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｎ１−ターシャリーーブチルーし一イソロイ
シンアミドが得られた。
（ｂ）実施例１（ｂ）に記されている工程に従い３．２
ｇのＮ！−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌ−ターシャ
リーーブチルーし一イソロイシンアミドから１．８　ｇ
のＮｌ−ターシャリーーブチルーし一インロイシンアミ
ドが油状で得られ、それは精製せずに使用された。
実施例７ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、Ｏ，
１４ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１−Ｌ−インロイシ
ンアミドから０．１２ｇのＮ２−５　（Ｓ　’）−（タ
ーシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シクロへキ
シル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル
ヘキサノイル］−Ｌ　−４ソロイシンアミドが白色の固
体状で得られた。酢酸エチルから再結晶化させると、融
点が２２２℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−’；メチルー５（Ｓ）−オキ
サゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロビルグロビオニル
］−Ｌ−インロイシンアミドは下記の如くして製造され
た。
０．３０ｇの３−（ターシャリーープトキシ力ルポニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−
オキサゾリジンプロピオン酸の５貢αのジメチルホルム
アミド中溶液を実施例１（ｉｖ）中に記されている工程
に従い０６０９５ｇのＬ−イソロイシンアミドと反応さ
せると、０．１９ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリ
ーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルメチル）−２，２−’；メチルー５（Ｓ）−オキサゾ
リジニル］−２（Ｓ）−イソプロビルグロビオニル］−
Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣＩ２ｓ）０．
６−２．１　（３８Ｈ，ｍ）、１．２９（９Ｈ，ｓ）、
３．２９（ｉＨ，ｂ）、３．５４（ｌ　Ｈ，ｄ）、４．
１２（ｌ　Ｈ，ｄ）、４．２４（ｌ　Ｈ，ヒ）、５．６
７（Ｉ　Ｈ，ｓ）、６．２０（Ｉ　Ｈ，ａ）および８．
２９（Ｉ　Ｈ，ｓ）ｐ　ｐｍ。
！」Ｕ１旦 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
３５ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル１−　Ｎ　ｌ−フェ
ニル−し−インロイシンアミドから０．１８ｇのＮ’−
５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−
６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−フェニル
−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。酢酸エチルから
再結晶化させると、融点が１８８℃の分析的に純粋な生
成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ　”−フェニル−Ｌ−イソロイシンアミドは下記の
如くして製造された。
０．４１ｇの３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ｇ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　’）
−オキサゾリジングロピオン酸の５ｍｇのジメチルホル
ムアミド中溶液を実施例１　（ｉマ）中に記されている
工程に従い０．２１　ｇ（Ｆ）Ｎ’−７エニルーＬ−イ
ンロイシンアミドと反応させると、０．３５ｇのＮ”−
［３−［３−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル）−
４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ
）−イソプロピルプロピオニル］　＋　Ｎ　１−フェニ
ル−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　：ｍ／ａ６００［Ｍ＋）Ｉｌ”。
前節で記されているＮ１−フェニル−Ｌ−インロイシン
アミドは下記の如くして製造された。
（ａ）実施例１　（ａ）に記されている工程に従い４．
４ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシ
ンおよび１．５４　ｇのアニリンから３゜２ｇののＮ１
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−フェニル−Ｌ−イ
ソロイシンアミドが白色の固体状で得られた。ＭＳ　：
　ｍ／ｅ　３４１　［Ｍ＋Ｈ］”。
（ｂ）実施例１（ｂ）に記されている工程に従い３．２
ｇのＮｌ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ１−フェニル
−Ｌ−イソロイシンアミドから０．２０ｇのＮｌ−フェ
ニル−Ｌ−イソロイシンアミドが得ら・れ、それは精製
せずに使用された。
哀！！１ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、１．
ｏｌｇのＮ雪−［３−［３−（ターシャリーープトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ　”−［２−
（２−ピリジル）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドか
ら０．６８ｇのＮ”−５（Ｓ）−（ターシャリー−ブト
キシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−
Ｎ”−［２−（２−ピリジル）エチル］−Ｌ−インロイ
シンアミドが得られた。
アセトニトリルから再結晶化させると、融点が１７２−
１７４℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ　’−［２−（２−ピリジル）エチル］−Ｌ−イソ
ロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０．９ｇの３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−α（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリ
ジングロビオン酸の９ｉのジメチルホルムアミド中溶液
を実施ｆｌｕ（Ｌｖ）中に記されている工程に従い０．
５７ｇのＮ　’−［２−（２−ピリジル）エチル］−Ｌ
−イソロイシンアミドと反応させると、１．０１ｇのＮ
”−［３−［３−（ターシャリーーフトキシ力ルポニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル’ｉ−２，２−
ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１−２（Ｓ）−
イソプロピルプロピオニル］−Ｎ’−［２−（２−ピリ
ジル）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６２９　［Ｍ＋Ｈ］”。
前節で記されているＮ”−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］−Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造さ
れた。
（ａ）！−ＯｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
イソロイシン琥珀酸イミドエステルの２０ｍＱの乾燥テ
トラヒドロフラン中溶液を０．３４ｇの２−（２−アミ
ノエチル）−ピリジンで満々処理し、そして混合物を室
温で一夜撹拌した。溶液を蒸発させ、そして残渣を５０
ｍ１２のジクロロメタンおよび５０鱈の水の間に分配さ
せた。ジクロロメタン相を２５ＩＩｆｌの飽和炭酸水素
ナトリウム溶液および２５鱈の水で洗浄し、次に硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、１
．０ｇのＮ意−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ　’−［
２−（２−ピリジル）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミ
ドが白色の固体状で得られた。トルエンから再結晶化さ
せると、融点が１５６−１５９℃の無色の針状となった
。
（ｂ）０．８ｇのＮ３−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
’−［２−（２−ピリジル）エチル］−Ｌ−イソロイシ
ンアミドの１５ｍｇのエタノール中懸濁液を４０ｍｇの
炭素上１０％パラジウム触媒で処理し、そして混合物を
室温および大気圧にむいて水素の吸収が終了するまで水
素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発
させると、０．５１ｇのＮ　’−（２−（２−ピリジル
）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドが融点が４１−４
６℃の固体状で得られた。
東裏亘ユ１ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
２４ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル〕−Ｎ”−（２−イ
ンダニル）−Ｌ−イソロイシンアミドから０．２０ｇの
Ｎ”−５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミ
ド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’−（２−イ
ンダニル）−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。アセ
トニトリルから再結晶化させると、融点が２１９−２２
１’Ｏの分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ’）−イソプロピルプロピオニル
］−Ｎ’−（２−インダニル）−Ｌ−インロイシンアミ
ドは下記の如くして製造された。
０．２ｇの３−（ターシャリ一一ブトキシ力ルボ二ル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−ぽ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリ
ジンプロピオン酸の２１１１２のジメチルホルムアミド
中溶液を実施例１中に記されている工程に従い０．１３
５　ｇのＮ’−（２−インダニル）−Ｌ−インロイシン
アミドと反応させると、０．２５ｇのＮ”−［３−［３
−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ
）−オキサゾリジニル１−２（Ｓ）−イソプロピルプロ
ピオニル］−Ｎ’−（２−インダニル）−Ｌ−インロイ
シンアミドが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：　δ（ＣＤＣＱｓ）Ｏ，
８−１，０（１３）（、ｍ）、１．０５−２．１５（２
５Ｈ，ｍ）、１．４９（９Ｈ，ａ）、２．８０（２Ｈ，
ａ　ｔ）、３．３１（２Ｈ，ｄｔ）、３．８（Ｉ　Ｈ，
ｂ）、３．７１（Ｉ　Ｈ，ｄ）、４．２０（ｌ　Ｈ，ｔ
）、４．７３（ｌ　Ｈ，ｍ）、６．１７（ｌ　Ｈ，ｄ）
、６．２６（Ｉ　Ｈ，ｄ）および７．１９（，４Ｈ，ｍ
）ｐ　ｐｍ。
前節で記されているＮ’−（２−インダニル）−Ｌ−イ
ソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）１．０ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
インロイシン琥珀酸イミドエステルおよび０．４７ｇの
２−アミノインダン塩酸塩の混合物の２０ＩＩＩ２の乾
燥テトラヒドロフラン中混合物を０゜３５ｇのＮ−エチ
ルモルホリンで処理し、そして生じた混合物を撹拌しそ
して１０時間にわたり６０℃に加熱した。テトラヒドロ
フランを減圧下での蒸発により除去し、そして残渣を５
３ｍ（＋のジクロロメタンおよび５０ｍ１２の水の間に
分配させた。
ジクロロメタン相を連続的に２０ｍｇの２Ｍ塩酸、１０
＋ｇの水および１０ｍ１２の飽和炭酸水素すトリウム溶
液および２５鱈の水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過し、そして蒸発させると、１．０４ｇのＮ
３−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ”−（２−インダニ
ル）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドが得られ、それ
を酢酸エチルから再結晶化させると、１７３−１８０℃
の融点を有していた。
（ｂ）０．６ｇのＮ１−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ
”−（２−インダニＪし）エチル］−Ｌ−イソロイシン
アミドのｌｌｉ＋ｄのエタノール中懸濁液を３０ｍｇの
炭素上１０％パラジウム触媒で処理し、そして混合物を
室温および大気圧において水素の吸収が終了するまで水
素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を蒸発
させると、０．４２ｇのＮ’−（２−インダニル）エチ
ル］−Ｌ−イｙｏ４シンアミドが融点が７２−７６℃の
固体状で得られた。
実施例１１ 実施（Ｆｌｌの１節に記されているのと同様な方法で、
０．２５ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーープト
キシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル
）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］
−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル〕−Ｎ’−（２
−モルホリノエチル）−Ｌ−イソロイシンアミドから０
．２０ｇのＮ富−５（Ｓ）−（ターシャリーープトキシ
ホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’
−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−インロイシンアミド
が得られた。アセトニトリルから再結晶化させると、融
点が１７３℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーープトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニルｌ
−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−インロイシン
アミドは下記の如くして製造された。
０．２ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−ｇ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリ
ジンプロピオン酸の３ｍ１ｇのジメチルホルムアミド中
溶液を実施例１（ｉｖ）中に記されている工程に従いＯ
，１２ｇのＮ’−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−イソ
ロイシンアミドと反応させると、０．２５ｇ１７）Ｎ”
−［３−［３−（ターシャリーーブトキシカルポニル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソ
プロピルプロピオニル］−Ｎ’−（２−モルホリノエチ
ル）−Ｌ−インロイシンアミドが得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：　＆（ＣＤ（１，）０．
６８−１．９（３７Ｈ，ｍ）、！、４０（９Ｈ，ｓ）、
２．０１（ｌ　Ｈ，ｍ）、２．３３（６Ｈ，ｍ）、３−
２５（３Ｈ，ｍ）、３．５９（６Ｈ，ｒｒｈ）、４．１
９（１１（、ｔ）、４．１９（Ｌ　Ｈ，ｄ）および６．
３４（Ｉ　Ｈ，ｔ）ｐ　ｐｍｅ 前節で記されているＮ’−（２−モルホリノエチル）−
Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）１．ＯｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
インロイシン琥珀酸イミドエステルの２０ｍＱの乾燥テ
トラヒドロフラン中溶液を実施例９（ａ）中に記されて
いる工程に従い０．３９ｇの４−（２−アミノエチル）
−モルホリノと反応させると、０．８２ｇのＮ２−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ　’−（２−モルホリノエチ
ル）−Ｌ−インロイシンアミドが白色の固体状で得られ
た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）＝　ａ（ＣＤＣＱｓ）０−
９６（６Ｈ，ｍ）、１−１８（Ｉ　Ｈ，ｍ）、１．５０
（ＩＨ，ｍ）、１．９０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、２．６２（６
Ｈ，ｂｓ）、３．４５（２Ｈ，ｑ）、３−３０（４Ｈ，
ｂｓ）、４．０４（ＩＨ，ｑ）、５．１２（２Ｈ，ｓ）
、５゜４８（ｌ　ｕ、ａ）、６−７９（ＩＨ，ｂｓ）お
よび７−３９（５Ｈ，ｍ）ｐ　　Ｉ）　ｍ　５ （ｂ）実施例９（ｂ）に記されている工程に従い０゜８
ｇｇ７）Ｎ”−ベンジルすキシカルボニル−Ｎ”−（２
−モルホリノエチル）−Ｌ−イソロイシンアミドから０
．４９ｇのＮ”−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−イソ
ロイシンアミドがゴム状で得られ、これは精製せずに使
用できた。
東＾！土ユ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
２４ｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーーブト
キシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル
）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］
−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−インロ
イシル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
から０．１８ｇの２−［Ｎ−５（Ｓ）−（ターシャリー
ーブトキシホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイ
ル］−Ｌ−イソロイシル］−１，２，３，４−テトラヒ
ドロイソキノリンが得られた。シリカゲル上でジクロロ
メタン中５％メタノールを使用するフラッシュクロマト
グラフィー後に、融点が７５−７８℃の分析的に純粋な
物質が得られた。
出発物質として使用されたＮ−［Ｎ−［３−［３−（タ
ーシャリーープトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シク
ロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニ
ル］−Ｎ’−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−イソロイ
シル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンは
下記の如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリーープトキシカルポニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−＊（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジンプロピオン酸の２ｍ１２のジメチルホルム
アミド中溶液を実施例１（ｉｖ）中に記されている工程
に従い０．１３５ｇの２−（Ｌ−インロイシル’）−１
，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと反応させる
と、０．２５ｇのＮ　−１：Ｎ　−［３−［３−（ター
シャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２゜２−ジメチル−５（Ｓ）−オキ
サゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル
１−Ｌ−インロイシル］−１，２゜３．４−テトラヒド
ロイソキノリンが得られた。
”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤ　Ｃ１２ｓ）０
．７２−１．９４（３７Ｈ，ｍ）、１．５０（９１（、
ｓ）、２．１２（ＩＨ，ｍ）、２．８７（ＩＨ，ｔ）、
２．９４（ｌ　Ｈ，ａヒ）、３．６２（ｌ）ｌ、ｂ）、
３．７９（ＩＨ，ａ）、３．８６（２Ｈ，ｍ）、４．７
４（２Ｈ，ｍ）、５．０（ＬＨ，ｄ　ｔ）、６．３９（
ｌ　Ｈ，ｄ）および７．１８（４Ｈ，ｍ）ｐ　ｐｍ。
前節で記されている２−（Ｌ−イソロイシル）−１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリンは下記の如くして
製造された。
（ａ）１．ＯｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
インロイシン琥珀酸イミドエステルの２０鱈の乾燥テト
ラヒドロフラン中溶液を実施例９（ａ）中に記されてい
る工程に従い０．３７ｇの１．２゜３．４−テトラヒド
ロイソキノリンと反応させると、０．５４ｇの２−（Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−イソロイシル’）−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンが無色のシ
ロップ状で得られた。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣＩ２ｓ）０．
９０（６Ｈ，ｍ）、ｌ−１１（ＩＨ，ｍ）、１．５２（
Ｌ　Ｈ，ｍ）、ｌ−７６（ｌＨ，ｍ）、２．８８（２Ｈ
，ｍ）、３．７９（２Ｈ，ｍ）、４．６４（ｌ　Ｈ，ｑ
）、４．７２（２Ｈ，ｑ）、５−１（２Ｈ，ｓ）、５．
６１（ＩＨ，ｄ）、７．１９（４Ｈ，ｍ）および７．３
１（５Ｈ，ｍ）ｐ　ｐｍ。
（ｂ）実施例９（ｂ）に記されている工程に従い０１４
７ｇの２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−イソ
ロイシル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンから０．３０ｇの２−（Ｌ−インロイシル）−１，２
゜３，４−テトラヒドロイソキノリンが得られ、これは
精製せずに使用できた。
実施例１３ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１８ｇのＮ鵞−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニルｌ−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル〕−Ｎ”−［２−（
ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドか
ら０．１４ｇのＮ鵞−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブ
トキシホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ　’）−イソプロピルヘキサノイ
ル］−Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−
イソロイシンアミドが得られた。アセトニトリルから再
結晶化させると、融点が１５２−１５５℃の分析的に純
粋な物質が得ちれた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−イソ
ロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリーープトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−
オキサゾリジンプロピオン酸の２冨ａのジメチルホルム
アミド中溶液を実施例１　（ｉマ）中に記されている工
程に従い０．ｌＯｇのＮ”−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドと反応させると、０
．１８ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキ
シ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−
２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ”−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミド
が得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５９５　［Ｍ＋　Ｈｌ”−前節で
記されているＮ’−［２−（ジメチルアミノ）エチル］
−Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造された
。
（ａ）０−５ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−
インロイシン琥珀酸イミドエステルの１０峠の乾燥テト
ラヒドロフラン中溶液を実施例９（ａ）中に記されてい
る工程に従い０．１３ｇのＮ、Ｎ−ジメチルエチレン−
ジアミンと反応させると、０．３６ｇのＮ３−ベンジル
オキシカルボニル−Ｎ　’−［２−（ジメチルアミノ）
エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。
”ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：　＆（ＣＤＣ（２３）０
．９４（６）１．ｍ）、１−１５（ＩＨ，ｍ）、１．５
０（ｌ　Ｈ，ｍ）、ｌ　−９（ｌ　Ｈ，ｍ）、２．３０
（６）１．ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｔ）、３．２８（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、３．３７（２Ｈ，ｑ）、４．０３（ｌ　Ｈ
，ｑ）、５．１０（２Ｈ，ｓ）、５．５６（Ｉ　Ｈ，ｄ
）、６−７０（Ｉ　Ｈ，ｂ　ｓ）および７．３５（５Ｈ
，ｍ）ｐ　ｐｍ。
（ｂ）実施例９（ｂ）に記されている工程に従い０゜３
６ｇのＮｌ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎｌ−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミド
から０．１９ｇのＮ”−［２−（ジメチルアミノ）エチ
ル］−Ｌ−イソロイシンアミドがゴム状で得られ、これ
は精製せずに使用できた。
実施例１４ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
２１ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ　ｌ−ベンジ
ル−し−ロイシンアミドから０．１５ｇのＮ”−［５（
Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−
シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル１−　Ｎ　ｌ−ベンジル−し−
ロイシンアミドが得られた。アセトニトリルから再結晶
化させると、融点が１６１−１６６℃の分析的に純粋な
物質が得られ　ｔこ　。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
　＋　Ｎ　Ｉ−ベンジル−Ｌ−ロイシンアミドは下記の
如くして製造された。
０．２０ｇの３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−α（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジンプロピオン酸の２鱈のジメチルホルムアミ
ド中溶液を実施例１（ｉマ）中に記されている工程に従
い０．１２ｇのＮｌ−ベンジル−Ｌ−ロイシンアミドと
反応させると、０．２２ｇのＮ寓−［３−［３−（ター
シャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキ
サゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル
］Ｎｌ−ベンジル−し−ロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　＝　ｍ／　ｅ　６１４　［Ｍ＋Ｈ１”。
前節で記されているＮｌ−ベンジル−し−口イシンアミ
ドは下記の如くして製造された。
（ａ）実施例１　（ａ）に記されている工程に従い５．
３ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンか
ら４．３ｇの融点が１１０−１１２℃のＮ１−ベンジル
−ｐ４ｍ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシンア
ミドが得られた。
（ｂ）実施例１（ｂ）に記されている工程に従い２゜Ｏ
ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル−し−ロイシンから
１．２ｇの融点が４４−４６℃のＮ１−ベンジル−し−
ロイシンアミドが得られた。
！裏轟土ｉ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１２ｇのＮｌ−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１プロ
ピオニル］−Ｎ”−７エネチルーＬ−インロイシンアミ
ドから５ｍｇの物質が得られ、それは７：３の比の２種
のジアステレオ異性体類の混合物であった。酢酸エチル
／ｎ−ヘキサンから再結晶化させると、融点が１４６℃
の分析的に純粋なＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−
ブトキシホルムアミ）’）−６−シクロヘキジルー４（
Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）　＋　Ｎ　１−フェネ
チル−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーープトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル】プロピオニル］−Ｎｔ−７エネチルーし一
イソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ｉ）３−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）−４
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル
−５（Ｒ，Ｓ）−オキサゾリジンプロピオン酸をＮ−（
ターシャリー−ブトキシカルボニル）−Ｌ−シクロヘキ
シルアラニナールおよび４−ブロモ−１−ブテンから実
施例１　（ｉ）　−（ｉｎ）に記されているのと同様な
方法で製造した。酸がゴム状で得られた。
’ＨＮＭＲ：δ（ＣＤ　Ｃ１２，）、 ０．８　”　２．０（２１Ｈ，ｍ）、１．５（９Ｈ，ｓ
）、２．５１（２Ｈ，ｍ）、３．７（ｌ　Ｈ，ｂ）およ
び３−９　（ｌ　Ｈ、ｄ　ｔ　）　ｐ　ｐ　ｒｎ　＠（
ｕ）０．２ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルポニ
ル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−
ジメチル−５（Ｒ，Ｓ）−オキサゾリジンプロピオン酸
の２鱈のジメチルホルムアミド中溶液を実施例１（ｉＶ
）に記されている工程に従いＮ！−７エネチルーＬ−イ
ソロイシンアミドと反応させると、Ｏ，１２ｇのＮ”−
［３−［３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−
４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチ
ル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル】プロピオニル］　−
Ｎ　ｌ−７エネチルーし一イソロイシンアミドが得られ
た。
ＭＳ　ｉ　ｍ／　ｅ　５８６　［Ｍ＋Ｈ］”。
ｉ裏！工１ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、１．
０２ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）＝
２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１−２
（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオニル］−Ｎ１−フェネチル
−Ｌ−イソロイシンアミドからクロマトグラフィー後に
０．６１ｇの融点が１３９−１４１”ｏのＮ”−［５（
Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−
シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｒ，Ｓ）
−メチルヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−フェネチル−Ｌ
−イソロイシンアミドが得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−１：３−（ター
シャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキ
サゾリジニル］−２（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピオニル］
　＋　Ｎ　１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドは
下記の如くして製造された。
ｃｔ）３−（ターシャリーープトキシ力ルボニル）−４
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメチル
−ａ（Ｒ，Ｓ）−メチル−５（ｓ）−オキサゾリジンプ
ロピオン酸をＮ−（ターシャリーープトキシ力ルボニル
）−Ｌ−シクロへキシルアラニナールおよび４−ブロモ
−３−メチル−１−ブテンから実施例１（ｉ）　　　（
ｉｉｉ）に記されているのど同様な方法で製造し、酸が
ジアステレオ異性体類の混合物としてゴム状で得られ、
それらは分離できなかった。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣＩ２ｓ）、０
．７−１．９（２５Ｈ，ｍ）、１．４０および１．４９
（９Ｈ，ｄｓ）、並びに３．９−４．２（２Ｈ，ｂｍ）
ｒｔｌ）ｍｅ （ｕ）１．７ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルポ
ニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２
−ジメチル−ｇ（Ｒ，Ｓ）−メチル−５（Ｓ　”）−オ
キサゾリジンプロピオン酸の１５ｍｆｆのジメチルホル
ムアミド中溶液を実施例１（ｉｖ）に記されている工程
に従い１．０４　ｇのＮ　ｌ−７エネチルーし一インロ
イシンアミドと反応させると、ｌ−０２ｇのＮ２−［３
−［３−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−４（
Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１−２（Ｒ
，Ｓ）−メチルグロビオニル］　＋　Ｎｌ−７エネチル
ーし一インロイシンアミドが得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ６００［Ｍ＋）（ド。
１１！土ユ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１９ｇのＮ”−［３−［［４−（Ｓ）−ベンジル−３−
（ターシャリーーブトキシ力ルポニル）−２，２−ジメ
チル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１−２（Ｓ）−イソ
プロピルプロピオニル］−Ｎｌ−７エネチルーし一イソ
ロイシンアミドから８８ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−（タ
ーシャリーーブトキシホルムアミド）−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−６−フェニルヘキサ
ノイル］＋　Ｎ１−７エネチルーし一イソロイシンアミ
ドが得られた。エタノールからの再結晶化後に、融点が
２０７−２０８℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［［４−（Ｓ）
−ベンジル−３−（ターシャリーープトキシ力ルボニル
）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］
−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ　ｌ−７
エネチルーし一イソロイシンアミドは下記の如くして製
造された。
（ｉ）４（Ｓ）−ベンジル−３−（ターシャリーープト
キシカルポニル）−２，２−ジメチル−＃（Ｓ）−イソ
プロピル−５（Ｓ）−オキサゾリジンプロピオン酸がＮ
−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）−Ｌ−７エニ
ルアラニナールおよび４−７’ロモー３−イソプロピル
−１−１テンから実施例１（ｉ）−（ｔｉｉ）に記され
ている工程に従いゴム状で得られた。
（ｔｉ）０．２３ｇの４（Ｓ）−ベンジル−３−（ター
シャリーーブトキシ力ルポニル）−２，２−ジメチル−
ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリジンプ
ロピオン酸の２．５鱈のジメチルホルムアミド中溶液を
実施例１（ｔｖ）に記されている工程に従いＯ，１４ｇ
のＮ１−７エネチルーし一インロイシンアミドと反応さ
せると、０．２０ｇのＮ　”−［３−［、［４−（Ｓ）
−ベンジル−３−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル
’）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル
］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］　−Ｎ　！
−−ｙエネチルーＬ−インロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６２２　［Ｍ＋Ｈド。
衷１１」」。
０．１５ｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーー
ブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニ
ル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イ
ンロイシル］−Ｌ　−ｙエニルアラニンメチルエステル
の０．６寵ａのメタノール中溶液を０、３　ｍＱの塩化
水素のメタノール９３Ｍ溶液で地理した。溶液を室温で
５時間撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残渣を０．５
峠の酢酸エチル中で懸濁させ、懸濁液を撹拌しそして水
浴中で冷却しながら７９ｍｇの炭酸水素ナトリウムの１
ｍ４の水中溶液を加え、その後３９ｍｇのクロロ蟻酸ベ
ンジルの０．５ｍ＋２の酢酸エチル中溶液を滴々丘加し
た。混合物を＊ｍで一夜撹拌した。相の分離後に、酢酸
エチル相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして
蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上で溶離用にジク
ロロメタン中１％メタノールを用いるフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。６５ｍｇのＮ−［Ｎ−［
５（Ｓ）−（ペンジルオキシホルムアミド）−６−シク
ロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル１−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステルが得られた。酢酸エチルか
らの再結晶化後に、融点が２０５℃の分析的に純粋な生
成物が得られた。
東裏亘上１ ６０ｍｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーーブ
トキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル
］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イソ
ロイシル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの１
ｍｇの塩化水素のメタノール９３Ｍ溶液中溶液を室温で
５時間撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残渣を１ｍｇ
の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、溶液を撹拌
しそして水浴中で冷却しながら１１ｍｇのＮ−エチルモ
ルホリンヲ加工、その後４８ｍｇのＮ−ベンジルオキシ
カルボニル−し−アスパラギンの琥珀酸イミドエステル
を加えた。混合物を放置して室温に暖め、そして次に一
夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸発により除去し
、そして残渣をジクロロメタンおよび水の間に分配させ
た。ジクロロメタン相を分離、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチルで研
和しそして濾過して、４５ｍｇのＮ−［Ｎ−［５（Ｓ）
−（ベンジルオキシホルムアミド）−Ｌ−アスパラギニ
ル１−アミノ］−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−
イソロイシル］−Ｌ　−フェニルアラニンメチルエステ
ルが融点２４６℃の白色の固体状で得られ゛た。
実施例２０ ０．１５ｇのＮ−［Ｎ−［３−［３−（ターシャリーー
ブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニ
ル］−２（Ｓ）−イソプロビルグロビオニル］−Ｌ−イ
ソロイシル］−Ｌ−７エニルアラニンメチルエステルの
０．６ｍ！のメタノール中溶液を０　、３　禦（ｌの塩
化水素のメタノール９３Ｍ溶液で処理した。溶液を室温
で５時間撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残渣をＱ、
５ｇｅ！の酢酸エチル中に懸濁させ、懸濁液を撹拌しそ
して水浴中で冷却しながら７９ｍｇの炭酸水素ナトリウ
ムの１ｍ＜１の水中溶液をを加え、その後２３ｍｇの無
水酢酸を加えた。酢酸エチル相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上
で溶離用にジクロロメタ７９２％メタノールを用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製した。１８ｍｇ
のＮ　−［Ｎ　−［５（Ｓ　）−アセトアミド−６−シ
クロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソ
プロピルヘキサノイル］−Ｌ−インロイシル１−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが得られた。ＭＳ：ｍ／
ｅ５８８（Ｍ＋Ｈ］”。
実施例２１ ０．１２ｇのＮ”−［５（Ｓ）−ベンジルオキシホルム
アミド−４（Ｓ　）−（ターシャリー−ブチルジメチル
シリルオキシ）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−イソ
プロピルヘキサノイル］　−Ｎ　１−７エネチルーし一
インロイシンアミドを１．２鱈のトリエチルアミントリ
ヒドロフルオライド中に溶解させ、そして混合物を室温
で一夜撹拌した。濃厚な白色沈澱を分離した。混合物を
１２１１１２のジクロロメタンおよび１２Ｉｌａの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。相を分離し、そし
てジクロロメタン相を連続的に各場合とも５ｍ１２の飽
和炭酸水素ナトリウム用液、水、１０％クエン酸溶液、
水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、次
に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
ると、０．ｌＯｇのＮ”−［５（Ｓ）−ベンジルオキシ
ホルムアミド−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ
　１−７エネチルーＬ−インロイシンアミドが白色の固
体状で得られた。アセトニトリルからの再結晶化後に、
融点が２１８−２１９℃の分析的に純粋な生成物が得ら
れた。
出発物質として使用されたＮ”−［５（Ｓ）−ベンジル
オキシホルムアミド−４（Ｓ　）−（ターシャリー−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−６−シクロへキシル−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル１−Ｎ　ｌ−７エネ
チルーＬ−インロイシンアミドは下記の如くして製造さ
れた。
（ｉ）０．１５ｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー
ーブトキシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイ
ル］　−Ｎ　ｌ−フェネチル−Ｌ−インロイシンアミド
の１．５＋ｍｏの乾燥ジクロロメタン中溶液をアルゴン
雰囲気下で撹拌しそして水中で冷却しながら、０．１峠
の２．６−ルチジンを加え、その後０−１８ｍＱのター
シャリー−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンス
ルホネートを満々添加した。溶液を室温で３０分間撹拌
し、そして次に連続的にＩＣ１ａＣの飽和塩化アンモニ
ウム溶液および１０ｍ１２のジクロロメタンを加えた。
相を分離し、そして水相を５ＩＩＩ２のジクロロメタン
で抽出した。
−緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発させると、ゴムが得られた。このゴム
を４ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、そし
て溶液を０．７５ｍｆｆの弗化テトラブチルアンモニウ
ムのテトラヒドロ７ラン中１Ｍ溶液で処理した。溶液を
アルゴン下で１時間撹拌し、そして次に０．７５Ｉｌ１
２の水を加えた。溶液を濃縮し、そして残渣を１５ＩＩ
＋２のジクロロメタン中に溶解させた。溶液をそれぞれ
５峠の水で２回洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして蒸発させると、粗製のＮ″−［５（Ｓ）−アミ
ノ−４（Ｓ）−（ターシャリー−ブチルジメチルシリル
オキシ）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピ
ルヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルーし一イソ
ロイシンアミドがゴム状で得られた。
（ｉ）上記の（ｉ）節に従い得られた粗製アミドを２ｍ
１２の乾燥ジクロロメタン中に溶解させ、溶液をアルゴ
ン雰囲気下で撹拌しそして水中で冷却しながら、４４μ
ａの２．６−ルチジンを加え、その後４３μｇのクロロ
蟻酸ベンジルを加えた。溶液を自然に室温にし、そして
次に一夜撹拌した。混合物を５ｍ＜１のジクロロメタン
で希釈し、次に連続的に各場合とも２１１１２の水、１
０％クエン酸溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した。
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発
させた。残渣シロップをシリカゲル上で溶離用にｎ−ヘ
キサン中２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。
０．１３ｇのＮ２−［５（Ｓ）−ベンジルオキシホルム
アミド−４（Ｓ）−（ターシャリー−ブチルジメチルシ
リルオキシ）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−インプ
ロピルヘキサノイルｌ−Ｎｌ−７エネチルーし一イソロ
イシンアミドがゴム状で得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　７３６　［Ｍ＋Ｈ］”。
実施例２２ ０．２３ｇのＮ”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニルコアミノ］−４
（Ｓ）−（ターシャリー−ブチルジメチルシリルオキシ
）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキ
サノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルーし一イソロイシ
ンアミドの２．３ｔａＱのトリエチルアミントリヒドロ
フルオライド中溶液を室温で３時間撹拌した。生成した
混合物を２０峠のジクロロメタンで希釈し、そして２０
ｍｆｆの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。沈澱
した白色固体相を濾別し、水およびジエチルエーテルで
洗浄し、そして乾燥すると、０．１３ｇのＮ　”−［５
（Ｓ　）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ
−アスパラギニル１アミノ］−６−シクロへキシル−４
（Ｓ）−（ターシャリーーブチルジメチルシリルオキシ
）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピルヘキ
サノイル］　−Ｎ　１−７エネチルーし一インロイシン
アミドが得られた。ジメチルホルムアミドおよび酢酸エ
チルの混合物からの再結晶化後に、融点が２７２−２７
５℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ　”−［５（Ｓ　）−［［
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギニ
ルコアミノ］−４（Ｓ）−（ターシャリーーブチルジメ
チルシリルオキシ）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイルＩＮ＋−フェネチル−Ｌ−イ
ソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
粗製Ｎ”−［５（Ｓ）−アミ／−４（Ｓ）（ターシャリ
ー−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シク口へキシ
ル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］＋　Ｎ　ｌ
−７エネチルーし一イソロイシンアミドを０．２５ｇの
Ｎ’−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシホルムア
ミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル）　＋　Ｎ　ｌ−
フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドから実施例２１（
ｉ）に記されている工程に従い製造した。この粗製物質
を２．５鱈の乾燥ジメチルホルムアミド中に溶解させ、
溶液を氷／塩浴中で一２０℃に冷却し、そして次に０．
１９７ｇのＮ−ベンジルオキシカルボニル− ンの琥珀酸イミドエステルで地理した。混合物をアルゴ
ン雰囲気下で撹拌し、そして自然に室温に暖めた。それ
を次に室温で−夜撹拌した。ジメチルホルムアミドを蒸
発により除去し、そして残渣を１０−のジクロロメタン
および１０ｍｆｆの水の間に分配させた。水相をｌＯｍ
Ωのジクロロメタンで抽出し、そして−緒にした有機相
を遮統的に各場合とも５鱈のｌＯ％クエン酸溶液、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、次に硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で溶離用にジクロロメタ７９２％メ
タノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。０．２３ｇのＮ”−［１５（Ｓ）−　［［Ｎ
−（ベンジルオキシカルボニルアスパラギニル］アミノ
］−４（Ｓ）−（ターシャリーーブチルジメチルシリル
オキシ）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピ
ルヘキサノイル１−　Ｎ　ｌ−７エネチルーＬ−インロ
イシンアミドが得られた。ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　８　５
　０　［Ｍ＋Ｈド。
実施例２３ ０、２２ｇのＮ”−［４（Ｓ）−アセトキシ−５（Ｓ）
−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シク
ロヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−
Ｎ’−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドの４．６ｍ
ｆｆの塩酸の酢酸エチル中４Ｍ溶液中溶液を室温で２時
間撹拌した。溶液を蒸発乾固し、そして残渣を１２＋＊
αのジクロロメタン中に溶解させた。５峠の飽和炭酸水
素ナトリウム溶液を加え、そして混合物を室温で一夜激
しく撹拌するど、白色面沈澱が分離した。混合物を濾過
し、そして固体を水およびジエチルエーテルで洗浄し、
そして乾燥した後に、０．ｉ５ｇのＮ’−［５（ｓ）−
アセトアミド−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−　Ｎ
　１−７エネチルーＬ−インロイシンアミドが得られた
。メタノールからの再結晶化後に、融点が２３６−２３
７℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
出発物質として使用されたＮ　”−　［４　（Ｓ　）−
アセトキシ−５　（Ｓ　）−　（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル］−Ｎｌ−７エネチルーＬ−イ
ソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０、２５ｇのＮ’−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル１−
Ｎ″−７エネチルーし一インロイシンアミドおよび５ｍ
ｇの４−ジメチルアミノピリジンの１．５ｍ！の乾燥ピ
リジン中溶液を６６ｍｇの無水酢酸で処理し、そして混
合物を室温で一夜撹拌した。ピリジンを減圧下での蒸発
により除去し、そして残渣を２０ｙａＱのジクロロメタ
ン中に溶解させた。溶液を１（Ｊａ（ｌの１０％クエン
酸溶液、ＩＯ峠の水およびｌＱｍ１２の飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。粗製生成物をシリカゲル上で
溶離用にｎ−ヘキサ２９３０％酢酸エチルを用いるフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。
０、２３ｇのＮ”−［４（Ｓ）−アセトキシ−５（Ｓ）
−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−〇ーシク
ロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−
Ｎ”−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドが白色の泡
状で得られた。
実施例２４ ０、１５ｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］Ｎ
ｌ−７エネチルーし一インロイシンアミドおよび５　０
ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの１ｍ４の乾燥アセ
トニトリル中溶液を室温で撹拌しながら、５４μＱの塩
化ターシャリーープチルアセチルを晴々添加した。混合
物を室温で一夜撹拌し、そして次に蒸発乾固した。残渣
を実施例２３に記されている如く処置しそして処理する
と、６７ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープ
チルアセトアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイルｌＮ
ｌ−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドが白色の固体
状で得られた。メタノールからの再結晶化後に、融点が
２４２−２４３℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
実施例２５ ０．２ｇのＮ　”−［５（ｓ　）−（ターシャリーーブ
トキシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］
ＮＩ−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドおよび６８
ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンの１．５ｍ１２の乾
燥アセトニトリル中溶液を室温で撹拌し、そして７２ｍ
ｇの塩化インヴアレリルで処理した。室温で一夜撹拌し
た後に、溶液を蒸発乾固した。残渣を実施例２３に記さ
れている如く処置しそして処理すると、６９ｍｇのＮλ
−［６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　’）−（メチルヴアレル
アミド）−ヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−フェネチル−
Ｌ−イソロイシンアミドが白色の固体状で得られた。サ
クサンエチルからの再結晶化後に、融点が２３２℃の分
析的に純粋な生成物が得られた。
１皇璽１１ ０．１３ｇのＮ”−［４（Ｓ）−（ターシャリー−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシ）−６−シクロへキシル−２
（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−（４−１−ルイジノ
）ヘキサノイル］Ｎｌ−フェネチル−Ｌ−イソロイシン
アミドの０．２＋ｍ１２のテトラヒドロ７ラン中溶液を
１ｍｄのトリエチルアミントリヒドロフルオライドで処
理した。混合物を室温でアルゴン雰囲気下で一夜撹拌し
、次にｌＯＴＭＱのクロロホルムで希釈し、そして１５
ｍ＋２の飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注いだ。水層
を分離し、そして５＋＊Ｉ２のクロロホルムで抽出した
。−緒にした有機相を連続的に各場合とも５寵Ｑの飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、水、１０％クエン酸溶液およ
び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥い濾過し、そし
て蒸発させると、Ｏ，１ｇのＮ　”−［６−シクロへキ
シル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソプロピル
−５（Ｓ）−（４−）ルイジノ）ヘキサノイル］＋　Ｎ
　ｌ−７エネチルーＬ−インロイシンアミドが無定形の
固体状で得られた。アセトニトリルからの再結晶化後に
、融点が２３７−２３８℃の分析的に純粋な生成物が得
られた。
出発物質として使用されたＮ”−［４（Ｓ）−（ターシ
ャリー−ブチル−ジメチルシリルオキシ）−６−シクロ
ヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−（４−
トルイジノ）ヘキサノイル］　−Ｎ　’　−７エネチル
ーし一インロイシンアミドは下記の如くして製造された
。
粗製Ｎ　”−［５（Ｓ　）−アミノ−４（Ｓ　）−（タ
ーシャリーーブチルジメチルシリルオキシ）−６−シク
ロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル１＋
　Ｎ　ｌ−７エネチルーＬ−インロイシンアミドを０．
１５ｇのＮ”−［５（ｓ）−（ターシャリーーブトキシ
ホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ
　ｌ−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドから実施例
１９（ｉ）に記されている工程に従い製造した。この粗
製物質を２１１＋２の乾燥ジクロメタン中に溶解させ、
溶液をアルゴン雰囲気下で撹拌しそして氷で冷却しなが
ら、４４μａの２．６−ルチジンを加えその後３９μＱ
の塩化ｐ−トルイルを満々添加した。混合物を自然に室
温に暖め、そして次に室温で一夜撹拌した。混合物を２
０＋ｍ１２のジクロロメタンで希釈し、次に連続的に各
場合とも！５ｒｓＱの水、１０％クエン酸溶液、水、飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。
残渣をシリカゲル上で溶離用にｎ−ヘキサン中２０％酢
酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより
精製した。０．１３ｇのＮ”−［４（Ｓ）−（ターシャ
リー−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロへキ
シル−２（Ｓ）−イソプロビル−５（Ｓ）−（４−トル
イジノ）ヘキサノイル］−Ｎｌ−７エネチルーし一イソ
ロイシンアミドが得られた。
実施例２７ ７３ｍｇのＮ−［Ｎ−４３−［３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル−２，２−ジメチル
−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロ
ピルプロピオニル１−Ｌ−インロイシル１−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステルを５１のジクロロメタン中に
溶解させ、そして２滴の製造したでの塩化水素のメタノ
ール中溶液で処理した。
溶媒の蒸発後に得られた固体残置を酢酸エチル／れ−ヘ
キサンからの再結晶化により精製した。
４１ｍｇの融点が２０３−２０４℃のＮ　−［Ｎ−［５
（Ｓ　）−（ベンジルオキシホルムアミ）’）−４（Ｓ
）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロビルグロビオニル
］−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステルが得られた。
出発物質として使用されたＮ　−［Ｎ　−［３−［３−
（ベンジルオキシカルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル
−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−
２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イソロイ
シル］−Ｌ　−フェニルアラニンメチルエステルは下記
の如くして製造された。
１．７５ｇのトリエチルアミンおよび６．５４ｇのベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルア
ミノ）−ホスホニウムへキサフルオロホスフェートを連
続的に、室温で撹拌されている１、４ｇの３−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル−α（Ｓ
）−イソプロピル−２゜２−ジメチル−５（Ｓ）−オキ
サゾリジンプロピオン酸および２．４３ｇのＮ−（Ｌ−
イソロイシル）−Ｌ−７工ニルアラニンメチルエステル
ｍａｉの１００ｍｆｆのアセトニトリル中溶液に加えた
。混合物を室温で一夜撹拌し、沈澱を連続的に濾別し、
そして溶媒を回転蒸発器上で除去した。残渣を各場合と
も３００ｔＱの酢酸エチルで３回抽出し、有機相を連続
的に１５０ｔＩ２の２Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液、１５
０ＩＩＱの飽和塩化アンモニウム溶液および１５０ｍ１
２の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。
粗製生成物（７，８ｇ）を４５０ｇのシリカゲル上で溶
離用にトルエン／酢酸エチル９：１および次に４：ｌを
用いるクロマトグラフィーにかけると、それにより１．
２５ｇの白色粉末が得られた。この粉末を塩化メチレン
／ｎ−ヘキサンから再結晶化させると、融点が約１６０
℃のＮ　−［Ｎ　−［３−［３−（ベンジルオキシカル
ボニル）−４（Ｓ）−イソブチル−２，２−ジメチル−
５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロビ
ルプロビオニル１−Ｌ−インロイシル］　−Ｌ　−フェ
ニルアラニンメチルエステルが得られた。
実施例２８ 実施例２７の１節に記されているのと同様な方法で、Ｎ
２−　［３−［３−（ベンジルオキシカルボニル）−４
（Ｓ）−イソブチル−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニ
ル］　＋　Ｎ　１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミ
ドを用いると、融点が２１８−２１９℃（酢酸エチルか
ら）のＮ”−［５（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミ
ド）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソグロビル
−７−メチルオクタノイルコ−Ｎ’−７エネチルーし一
イソロイシンアミドが得られた。
出発物質として使用された融点が１５６−１５７℃（ｎ
−ヘキサンから）のＮ”−［３−［３−（ベンジルオキ
シカルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル−２，２−ジメ
チル−５（ｓ）−オキサゾリジニル１−２（Ｓ）−イソ
プロピルプロピオニルＪ−Ｎ’−７エネチルーし一イン
ロイシンアミドは、実施例２７の最後の節に記されてい
る工程に従い３−（ベンジルオキシカルボニル）−４（
Ｓ）−イソブチル−α（Ｓ）−イソプロピル−２，２−
ジメチル−５（ｓ）−オキサゾリジンプロピオン酸をＮ
ｌ−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドとカップリン
グさせることにより、製造できた。
前節に記されているＮ１−７エネチルーし一インロイシ
ンアミドは実施例１　（ａ）に記されている工程により
得られるか、またはＮ−ターシャリーーブトキシーカル
ボニルーし一インロイシンをジクロロへキシルカルボジ
イミドの存在下でフェネチルアミンとカップリングさせ
そして次にターシャリーーブトキシ力ルポニル保護基を
トリフルオロ酢酸を用いて解裂させることにより得られ
る。
実施例２９ ５１ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７−メチルオクタニ
ル］−Ｎ’−７エネチルーＬ−イソロイシンアミドアセ
テートの３ｍ！２のアセトニトリル中懸濁液を１６ｍｇ
のエチルジイソプロピルアミンで処理した（溶液Ａ）。
別儀に、３０ｍｇのＮ−（ジベンジルアセチル）−グリ
シン、４４ｍｇのベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシ
−トリス−（ジメチルアミノかかむ一ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェートおよび１６ｍｇのエチルジイソ
プロピルアミンの３鱈のアセトン中溶液を製造した（溶
液Ｂ）６溶液Ｂを溶液Ａに添加した後に、混合物を室温
で３時間撹拌し、溶媒を蒸発により途去し、そして残渣
を酢酸エチル中に懸濁させた。５％炭酸水素ナトリウム
溶液、水、２Ｍクエン酸および水で洗浄した後に、生成
物をシリカゲル上で溶離用に酢酸エチルを用いるクロマ
トグラフィーにより精製すると、酢酸エチル／ｎ−ヘキ
サンからの再結晶化後の融点が２１４−２１５℃（７）
Ｎ”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ジベンジルアセチル）グ
リシルコアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピル−７−メチルオクタノイル］　＋　Ｎ　Ｉ
−７エネチルーＬ−インロイシンアミドが得られた。
出発物質として使用された融点が１５６−１５８℃（ジ
エチルエーテル／ｎ−ヘキサンから）のＮ”−ｆ５（Ｓ
）−アミノ−４（ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピル−７−メチルオクタニル］−Ｎ１−７エネチルー
し一インロイシンアミドアセテートは、下記の実施例３
５（ｉｊ）に記されている工程に従うがメタノール性塩
酸の代わりに酢酸／水（４：ｌ）を用いてＮ”−ｒ５（
Ｓ）−（ベアジルオキシホルムアミド）−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７−メチルオクタ
ニル］−Ｎ１−７エネチル−Ｌ−イソロイシンアミドを
水素化分解することにより得られた。
出発物質として使用されたＮ−（ジベンジルアセチル）
−グリシンは下記の如くして製造された。
３．７ｇのジベンジル酢酸および２．３６ｇのグリシン
エチルエステル塩酸塩の３０ＩＩＩ２のジクロロメタン
中懸濁液を２．３６ｄのトリエチルアミンおよび３．４
９ｇのジシクロへキシルカルボジイミドで処理した。室
温で１８時間撹拌した後に、根を濾過しそして濾液を蒸
発させた。残渣を酢酸エチル中に溶解させ、有機相を水
、５％炭酸水素ナトリウム溶液、水、２Ｍクエン酸溶液
および水で洗浄し、乾燥し、そしてシリカゲル上で溶離
用に酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製
した。４．９ｇの黄色油が得られた。３５０ｍｇのこの
油を２ｙｔｒＱのジオキサン中に溶解させそして２．１
　ｍＱの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で処理した。２時間
撹拌した後に、ｌ＋＋ｆｆの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
の添加によりｐＨを１３とした。室温でさらに２時間撹
拌した後に、溶媒を蒸発により除去し、水相を酢酸エチ
ルで抽出し、１Ｍ塩酸で酸性化し、そして再び酢酸エチ
ルで抽出した。
溶媒の蒸発により得られたＮ−（ジベンジルアセチル）
−グリシンは、酢酸エチルからの再結晶化後に１３３℃
で融解した。収量は１２５ｍｇであった。
実施例３０ 実施例２７の１節に記されているのと同様な方法で、Ｎ
ｌ−ベンジル−Ｎ”−［３−Ｅ３−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル〜２゜２−ジメチル
−５（Ｓ）−オキサゾリジニルツー２−イソプａピルプ
ａピオニル］−Ｌ−イソロイシンアミドから、融点が１
８５−１８６℃（酢酸エチルから）のＮｌ−ベンジル−
Ｎ”−［５（Ｓ）−（ベンジルオキシホルムアミド）−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソグロビル−７−
メチルオクタノイル］−Ｌ−ロイシンアミドが得られた
。
出発物質として使用された融点が６３−６５℃のＮｌ−
ベンジル−Ｎ茸−［３−［３−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−４（Ｓ）−イソブチル−２，２−ジメチル−５
（Ｓ）−オキサゾリジニル】−２−イソブロビルグロビ
オニル］−Ｌ−インロイシンアミドは、実施例２７の最
後の節に記されている工程に従い３−（ベンジルオキシ
カルボニル）−４（Ｓ）−イソブチル−ａ（Ｓ）−イソ
プロピル−２゜２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジ
ンプロピオン酸をＮｌ−ベンジル−し−ロイシンアミド
とカップリングさせることにより、製造でさた。
実施例３１ １００ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ　）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル＝７−メチルオタ
タノイル］　−Ｎ　ｌ−７エネチルーし一インロイシン
アミドを５ｄのアセトニトリル中に懸濁させ、そして４
５μａのエチルジイソプロピルアミンで処理した。次に
、８６．６ｍｇのＮ−（ジベンジルカルバモイル）　−
Ｌ　−フェニルアラニンおよび９８ｍｇのベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）
−ホスホニウムへキサフルオロホスフェートの５ｍ１２
のアセトニトリル中溶液をそれに滴々悉加した。混合物
を室温で２時間撹拌し、そして普通の方法で処置した。
希望する生成物をジエチルエーテル／ジクロロメタンか
ら結晶化させると、１８０ｍｇのＮ’−４５（Ｓ）−［
（Ｎ−（ジベンジルカルバモイル アラニルｌアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）
ーイソプロピルーフ−メチルオクタノイル］　＋　Ｎ　
１−フエネチルーＬ−イソロイシンアミドが融点が１６
５℃の白色の結晶状で得られた。
出発物質として使用されたＮ−（ジベンジルカルバモイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンは下記の如くして製造され
た。
（ｉ）Ｉｇのジベンジルアミンを５０１のジクロロメタ
ン中に溶解させ、そして溶液を０℃においてｌ−７３ｍ
１２のエチルジイソプロピルアミンで処理した。次に、
溶液を２．６ｄのホスゲンのトルエン中２０％溶液で処
理し、そして混合物を０−１０℃において３時間撹拌し
た。１．１ｇのし一フェニルアラニンメチルエステルを
これに加え、そして溶液を４０℃において１２時間撹拌
した。
普通に処置した後に、生成物をシリカゲル上で溶離用に
ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１５：ｌ）を用い
るクロマトグラフィーによりｍ製した。９００ｍｇのＮ
−（ジベンジルカルバモイル）−Ｌ−フェニルアラニン
メチルエステルが白色の結晶状で得られた。ＭＳ　：　
ｍ／ｅ　４　０　２　１：Ｍ］”。
（ｉｉ）９　０　０ｍｇのＮ−（ジベンジルカルバモイ
ル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを２０１ｍ
１２の２エタノール中に溶解させ、９ＩＩＩ２の０．５
Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加え、そして生成した溶液を
４０°０に１時間加熱した。普通の処置後に、８　０　
０ｍｇのＮ−（ジベンジルカルバモイル）−Ｌ−フェニ
ルアラニンが白色の泡状で得られた。
ＭＳ　：ｍ／ｅ３８８［Ｍ］”。
実施例３２ １　２　３ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−［［３−（ベンジ
ルオキシメチル）−Ｎ−（２．３．４−トリメトキシヒ
ドロシンナモイル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ１−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−４＝メチ
ルオクタノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルーしーイソ
ロイシンアミドをｌＯｍｆｆの酢酸および２．５ｍＱの
水の混合物中に加え、８　０　ｍ　ｇの炭素上のパラジ
ウムで処理し、そして次に室温において約２時間にわた
り水素化した。触媒を濾別し、濾液をほとんど完全に濃
縮し、そして次に炭酸水素カリウム水溶液の添加により
ｐＨ８とした。それにより希望する生成物が結晶化しそ
してそれをメタノール／水から再結晶化させた。４０ｍ
ｇのＮ２［４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロ
ピル−５（Ｓ）−［［Ｎ−（２．３．４　−　トリメト
キシヒドロシンナモイル）−Ｌ−ヒスチジル］アミノ］
−７−メチルオクタノイルＵＮ＋−フェネチル−Ｌ−イ
ソロイシンアミドが白色の結晶状で得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　８　０　７　［Ｍ＋Ｈ］”。
出発物質として使用されたＭＳ：ｍ／ｅ９２７ＣＭ　＋
　Ｈ　］”のＮ意−［５　（Ｓ　’）−　［［３　−　
（ベンジルオキシメチル）−Ｎ−（２．３．４−　１−
リメトキシヒドロシンナモイル）−Ｌ−ヒスチジル］ア
ミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピ
ル−４−メチルオクタノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチ
ルーし一イソロイシンアミドは下記の如くして製造され
た。
（ｉ）２．４ｇの２．３．４１−リメトキシヒドロ桂皮
醸を８０ｍｇ２のジクロロメタ・ン中に溶解させ、そし
て氷で冷却しながら２．０δｇのジシクロへキシルカル
ボジイミドの８０１１＋２のジクロロメタン中溶液を次
に滴々添加した。混合物を次に室温で２時間撹拌した。
その後、２．８９ｇの３−（ベンジルオキシメチル）−
Ｌ−ヒスチジンメチルエステルのジクロロメタン中溶液
を０℃において滴々添加し、そして溶液を室温で１２時
間撹拌した。
普通の旭置後に、粗製生成物をシリカゲル上で溶離用に
ジクロロメタン／メタノール（１９：　１）ｔ−用いる
クロマトグラフィーにより精製した。３゜１ｇの３−（
ベンジルオキシメチル）−Ｎ−（２，３゜４−トリメト
キシヒドロシンナモイル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエス
テルが樹脂で得られた。
ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　５１１　［Ｍ］”。
（ｕ）　３−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ−（２，３
゜４−トリメトキシヒドロシンナモイル）−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルを塩基性酸化しそして次にＮ’−［
５（Ｓ）−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピル−７−メチルオクタノイル】＋　Ｎ　ｌ−
７エネチルーし一インロイシンアミドと実施例３１の１
節に記されているのと同様な方法で縮合させると、Ｎ”
−［５（ｓ）−［［３−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ
−（２，３，４−トリメトキシヒドロシンナモイル）−
Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−イソプロピル−４−メチルオクタノイル］　＋
　Ｎ　１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドが結晶
性固体状で得られた。
ＭＳ：ｍ／ｅ９２７［Ｍ＋）ｌド。
東裏亘ユｌ 実施例３２の１節に記されているのと同様な方法で、Ｎ
”−４５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−
３−（ベンジルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジル１アミ
ノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ　）−イソグロビ
ル−７−メチルオクタノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチ
ル−し一イソロイシンアミドからＮ”−［５（Ｓ　）−
［［Ｎ　−１”ベンジルカルバモイルスチジル１アミノ
］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソグａビル−
７−メチルオクタノイル］　−　Ｎ　１−７エネチルー
し一イソロイシンアミドが得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ８０
７［Ｍ＋Ｈ］”。
出発物質として使用されたＮ　”−　［５　（Ｓ　）−
　１：［Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−３−（ベンジ
ルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−４（Ｓ
）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７−メチル
オクタノイル］ーＮ’ーｙエネチルーＬ−インロイシン
アミドは下記の如くして製造された。
（ｉ）実施例３１（ｉ）に記されているのと同様な方法
で、ジベンジルアミン、ホスゲン、およびＬ−７エニル
アラニンメチルエステルの代わりの３−（ベンジルオキ
シメチル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを用いると
、Ｎ−（ジベンジルオキシカルバモイル）−３−（ベン
ジルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが
得られた。
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５　１　２［ＭＰ。
（ｉ）Ｎ−（ジベンジルカルバモイル）−３−（ベンジ
ルオキシメチル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを塩
基性−化しそして次にＮ　”−　［５　（Ｓ　）−アミ
ノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−
７−メチルオクタノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルー
Ｌ−インロイシンアミドと実施例３Ｉの１ｍに記されて
いるのと同様な方法で縮合させると、Ｎ”−［５（Ｓ）
−［［Ｎ−（ベンジルカルバモイル）−３−（ベンジル
オキシメチル）−Ｌ−ヒスチジルコアミノ］−４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７−メチルオ
クタノイルＩＮ！−７エネチルーし一イソロイシンアミ
ドが白色の粉末状で得られた。ＭＳ：ｍ／ｅ９２７［Ｍ
＋Ｈ］”。
東亙亘ユ１ 実施例３１の１節に記されているのと同様な方法で、Ｎ
−［Ｎ−（５−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ
）−イソプロピル−７−メチルオクタノイル］−Ｌ−イ
ソロイシル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルおよびＮ
−（ベンジルオキシカルボニル）−ＬグルタミンからＮ
−［Ｎ−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−Ｌ−グルタミニル］アミノ］−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７−メチルオクタノ
イル］−Ｌ−インロイシル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエ
ステルが得られた。ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　７　５　８　
［Ｍ＋Ｈド。
出発物質として使用されたＮ−［Ｎ−（５−アミノー４
（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソグロビル−７−メ
チルオクタノイル１−Ｌ−イソロイシル］−Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルは下記の如くして製造された。
（ｉ）実施例２７の２節に記されているのと同様な方法
で、３−（ベンジルオキシメチル）−４（Ｓ）−イソブ
チル−α（Ｓ）−イソプロピル−２，２−ジメチル−５
（Ｓ）−オキサゾリジン−プロピオン酸およびＮ−（Ｌ
−インロイシル）−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルから
、Ｎ−［Ｎ−３−［３−（ベンジルオキシカルバモイル ル−２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］
−２（Ｓ）−イソグロビルブロビオニル］−Ｌ−イソロ
イシル１−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが得られた。
ＭＳ　：ｍ／ｅ６７０［Ｍ］”。
（ｉｉ）０．５ｇの上記のメチルエステルを１００−の
０．５Ｍメタノール性塩酸中で１　００ｍｇの５％パラ
ジウム／炭素の存在下で一夜水素化した。
触媒をデシライト上での濾過により除去しそして回転蒸
発器上で蒸発させた後に、残渣を２００８のシリカゲル
上で溶離用にジクロロメタン／メタノール／アンモニア
（８０：１０：１）を用いるクロマトグラフィーにかけ
、そしてその後にメタノール、ジクロロメタンおよびジ
エチルエーテルから再結晶化させた。融点が１３７℃の
Ｎ−［Ｎ−（５−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）−イソプロピル−７−メチルオクタノイル１−Ｌ−
インロイシル１−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが得ら
れた。
ｇ旦 実施例３１の１節に記されているのと同様な方法で、Ｎ
−［Ｎ−（５−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ
）−イソプロピル−７−メチルオクタノイル１−Ｌ−イ
ンロイシル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルおよｌ／
６−（ジベンジルカルバモイル）−４−オキソヘキサン
酸から融点が１８２℃（メタノール、ジクロロメタンお
よびエーテルからの再結晶化後）のＮ−ＩＮ−（５（Ｓ
）−［６−（ジベンジルカルバモイル −４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル−７
−メチルオクタノイル］−Ｌ−インロイシル］−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステルが得られた。
実施例３６ 実施例２２の１ｍに記されているのと同様な方法で、０
．２ｇのＮ　”−　［５　（Ｓ　）−　［［Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−β−シアノ−Ｌ−アラニル１
アミノ］−４（Ｓ）−（ターシャリーーブチルジメチル
シリルオキシ）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−イソ
プロピル−ヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−７エネチルー
し一イソロイシンアミドから０−１７ｇのＮ２−［５（
Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−シ
アノ−し−アラニル］アミノ］−６−シクロヘキジルー
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（ｓ）−イソプロピルヘキサ
ノイル］　＋　Ｎ　ｌ−フェネチル−Ｌ−イソロイシン
アミドが得られた．メタノールからの再結晶化後に、融
点が２４７−２４８℃の分析的に純粋な生成物が得られ
た。
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７　１　８（Ｍ＋Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ　”−　［５　（Ｓ　）−
　［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−シアノ
−しーアラニル１アミノ］−４（Ｓ）−（ターシャリー
−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロへキシル
−２（Ｓ）−イソプロピル−へキサノイル１−Ｎｌ−７
エネチルーし一インロイシンアミドは下記の如くして製
造された。
粗製Ｎオー［５　（Ｓ　）−アミノ−４（Ｓ）−（ター
シャリー−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−シクロ
へキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル１＋　
Ｎ　ｌ−７エネチルーＬ−イソロイシンアミンを０、２
ｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシホル
ムアミド）−６−シクロへキシル−４（ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ　’−
７エネチルーし一インロイシンアミドから実施例２１（
ｉ）に記されている工程に従い製造した。この粗製物質
を４ｍαのテトラヒドロフラン中に溶解させ、溶液を氷
／塩浴中で一２０℃に冷却し、そして次に０．０９ｇの
Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−β−シアノ−し−
アラニン、０、０６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび０．０８ｇのジシクロヘキ・ンルカルボジイ
ミドで処理した。混合物を自然に室温に暖め、そして次
に室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾
液を蒸発させた。残渣を２０１１１２のジクロロメタン
および２０ｍ４の水の間に分配させた。
ジクロロメタン溶液を連続的に各場合とも１０ｍｇの１
０％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル上で溶離用に
酢酸エチル／ヘキサン（ｌ：２）を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製した。０．２０　ｇのＮ　
’−［５（Ｓ　’）−［［Ｎ−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−β−シアノ−Ｌ−アラニル］アミノ］−４（Ｓ
）−（ターシャリーーブチルジメチルシリルオキシ）−
６−シクロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピル−ヘキサ
ノイル１−Ｎ１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミド
が得られた。ＭＳ　：　ｍ／ｅ　８３２（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例３７ 実施例２２の１節に記されているのと同様な方法で、０
．１６ｇのＮ”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−Ｌ−インロイシルコアミノ］−４（Ｓ
）−（ターシャリーープチルジメチルシリルオキシ）−
６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノ
イル］　−Ｎ　’　−７エネチルーし一イソロイシンア
ミドから、０．１４ｇのＮ　”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−
（ベンジルオキシカルボニル）−り一インロイシル１ア
ミノ］−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピ
ルヘキサノイル］　−Ｎ　ｌ−７エネチルーし一イソロ
イシンアミドが得られた。ジメチルホルムアミドからの
再結晶化により、融点が２７９−２８０℃の分析的に純
粋な生成物が得られた。ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７３５（Ｍ
＋Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ　２−　［５（Ｓ　）−［
［Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル ルコアミノ］−４（Ｓ）−（ターシャリーーブチルジメ
チルシリルオキシ）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイルＩＮ＋−７エネチルーし一イ
ソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
粗製Ｎ章−［５（Ｓ）−アミノ−４　（Ｓ　”）−　（
ターシャリーーブチルジメチルシリルオキシ）−６−シ
クロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］
Ｎ’ーフェネチル−Ｌ−イソロイシンアミンを０、２ｇ
のＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリニーブトキシホルム
アミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ
−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−　Ｎ　１
−７エネチルーＬフインロイシンアミドから実施例２１
（ｉ）に記されている工程に従い製造した。この粗製物
質を０．！２ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−イソロイシン琥珀勉イミドエステルと実施例２２の
３節に記されているのと同様な方法で反応させると、０
．２６ｇのＮ”−［５（Ｓ）−［［Ｎ−（ベンジルオキ
シカルボニル）−イソロイシルコアミノ］−４（Ｓ）−
（ターシャリーーブチルジメチルシリルオキシ）−６−
シクロへキシル−２（Ｓ）−イソプロビルヘキサノイル
コＮｌーフェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドが得られ
た。ＭＳ　：　８　４　９（Ｍ＋）（）′。
実施例３８ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
６ｇのＮ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル
）−１−ピペラジニル１エチルＩＮ！−［３　−　［３
−（ターシャリー−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２．２−ジメチル−５（Ｓ
）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソグロビルブロ
ビオニル］−Ｌ−イソロイシンアミドから、０．２８ｇ
のＮ”−［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−
１−ピペラジニル１エチル］−　Ｎ　”−　［５　（ｓ
．）−　（ターシャリニーブトキシホルムアミド）−６
−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル１−Ｌ−イソロイシンアミド
が得られた。アセトニトリルからの再結晶化により、融
点が１６６−１６９℃の分析的に純粋な生成物が得られ
た。
ＭＳ　：　７３０（Ｍ＋Ｈ）ゝ。
出発物質として使用されたＮ’−［２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル１エチル］−
Ｎ−−［３−［３−（ターシャリーープトキシ力ルボニ
ル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２．２−
ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル１−２（Ｓ）−
イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イソロイシンアミド
は下記の如くして製造された。
１．０ｇの３−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）
−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２−ジメ
チル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オキサゾリ
ジンピロピオン酸の１（１＋１のジメチルホルムアミド
中溶液を、０゜４３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび０．６０ｇのジシクロへキシルカルボジイミ
ドの存在下で、実施例１（ｉｖ　）に記されている工程
に従い、１−０ｇのＮｌ−［２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）−ｌ−ビベラジニル］エチル］−Ｌ−イ
ソロイシンアミドと反応させると、溶離用に酢酸エチル
／ヘキサン（２：　ｌ）　ヲ用いるフラッシュクロマト
グラフィー後に、１．２ｇのＮ’−［２−［４−（ベン
ジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル】エチル］
−Ｎ’−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ力ルボ
ニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２，２
−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（Ｓ）
−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イソロイシンアミ
ドが白色の泡状で得られた。
ＭＳ　：　７７０（Ｍ＋Ｈ戸。
前節に記されているＮ’−［２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル１エチル］−Ｌ−イ
ンロイシンアミドは下記の如くして製造された。
（ａ）４゜ＩｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルポ
ニル）−Ｌ−イソロイシン琥珀酸イミドエステルの８０
１＋２の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を実施例９（ａ
）中に記されている工程に従い３．３ｇの１−（２−ア
ミノエチル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペ
ラジンと反応させると、４゜２ｇのＮ’−［２−［４−
（ベンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エ
チル］−Ｎ”−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル）
−Ｌ−イソロイシンアミドが融点が８３−８７℃の白色
の固体状で得られた。ＭＳ　：　４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｂ）１．４ｇのＮ’−［２−［４−（ベンジルオキシ
カルボニル）−１−ピペラジニル】エチル］　−Ｎ　２
−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル）−Ｌ−イソロ
イシンアミドの２８１１Ｑの塩化水素の酢酸エチル中４
Ｍ溶液中溶液を室温において２時間撹拌した。溶液を蒸
発乾固し、そして残渣をｌｏＯｍ＜＋のジクロロメタン
および５０ｍＱの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液の間に分配
させた。ジクロロメタン溶液を５０講αの水で洗浄し、
次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濾過した。濾液
を蒸発させると、１．０５ｇのＮ’−［２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル
］−Ｌ−インロイシンアミドがシロップ状で得られた。
ＭＳ　：　３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９ ０．１７ｇのＮ’−［２−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ！−［５（
Ｓ’）−（ターシャリーープトキシホルムアミド）−６
−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−イソロイシンアミド
の２ｙｓＱのエタノール中溶液を大気温度および圧力に
おいてｌ　Ｏｍｇの炭素上１０％パラジウム触媒の存在
下で水素化した。２４時間後に、触媒を濾過により除去
し、そして濾液を蒸発させると、０．１３ｇのＮ　”−
（５（Ｓ　）−（ターシャリー−ブトキシホルムアミド
）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（
Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’−［２−（１
−ピペラジニル）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドが
得られた。
アセトニトリルからの再結晶化により、融点が１３７−
１４０℃の分析的に純粋な物質が得られた。
ＭＳ　：　５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
！１璽１１ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
１２ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル〕−Ｎ”−［２−（
１−イミダゾリル）エチル】−Ｌ−インロイシンアミド
から、７５ｍｇのＮ”−［５ＣＳ　）−＜ターシャリー
ーブトキシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（
Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイ
ル’ｌ−Ｎ’−［２−（ｌ−イミダゾリル）エチル］−
Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。アセトニトリルか
らの再結晶化により、融点が１９２℃の分析的に純粋な
生成物が得られた。ＭＳ　：　５７８（Ｍ＋Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーープトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ’−［２−（１−イミダゾリル）工ｆル］−Ｌ−イ
ンロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０．１３ｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルポニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−
オキサゾリジンピロピオン酸の３鱈のジメチルホルムア
ミド中溶液を、Ｏ−０４ｇの１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾールおよび０．０６５ｇのジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下で、実施例１　（ｉｔ）に記されてい
る工程に従い、Ｏ−０７ｇのＮ’−［２−（１−イミダ
ゾリル）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドと反応させ
ると、溶離用にメタノール／ジクロロメタン（１：　ｌ
　９）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、０
．１２ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキ
シカルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２。
２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル】−２（Ｓ
）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ’−１：２−（１
−イミダゾリル）エチル１−Ｌ−イソロイシンアミドが
泡状で得られた。
前節に記されているＮ’−［２−（１−イミダゾリル）
エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製
造された。
（ａ）０．３４ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）
−Ｌ−イソロイシン琥珀酸イミドエステルの３ｍ＜＋の
乾燥ジメチルホルムアミド中溶液を実施例９（ａ）中に
記されている工程に従い０．ｌ１ｇの１−（２−アミノ
エチル）−イミダゾールと反応させた。０．１３ｇのＮ
８−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ”−［２−（１
−イミダゾリル）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドが
得られた。
（ｂ）実施例９（ｂ）に記されていると同様な工程によ
り、０−１３ｇのＮ　！　−（ベンジルオキシカルボニ
ル ル］−Ｌ−インロイシンアミドから７１ｍｇのＮｌ−［
２−（１−イミダゾリル）エチル］−Ｌ−イソロイシン
アミドがゴム状で得られた。
実施例４１ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、０．
２５ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ’−［２−（
４−チオモルホリノ）エチル］−Ｌ−インロイシンアミ
ドから、０．１３ｇのＮ”−［５（Ｓ　’）−　（ター
シャリーーブトキシホルムアミド）−６−シクロヘキジ
ルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘ
キサノイル］−Ｎ”−［２−（４−チオモルホリノ）エ
チル］−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。アセトニ
トリルからの再結晶化により、゛融点が１５１−１５３
℃の分析的に純粋な生成物が得られた。ＭＳ　：　６　
１　３（Ｍ十Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−　２　、２−ジメチル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニ
ル］−Ｎ’−（２−（４−チオモルホリノ）エチル］−
Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０、２９ｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ）−オ
キサゾリジンピロピオン酸の３ｍ＋２のジメチルホルム
アミド中溶液を、０．０９ｇの１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールおよび０．１４ｇのジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下で、実施例１（　ｉｖ　）に記されて
いる工程に従い、Ｏ．１８ｇのＮ’−［２−（４−チオ
モルホリノ）エチル１−Ｌーインロイシンアミドと反応
させた。溶離用に酢酸エチル／ヘキサン（２：ｌ）を用
いるフラッシュクロマトグラフィー後に、０．２５ｇの
Ｎ　”−　Ｅ３−［３−（ターシャリーーブトキシ力ル
ポニル）−４（Ｓ　）−（シクロヘキシルメチル）−２
，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２（
Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ”−［２−（４
−チオモルホリノ）エチル】−Ｌ−イソロイシンアミド
が得られた。ＭＳ　：　６５３（Ｍ＋Ｈ）“。
前節に記されているＮｌ−［２−（４−チオモルホリノ
）エチル］−Ｌ−イソａイシンアミドは下記の如くして
製造された。
（ａ）０．５ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−
Ｌ−インロイシン琥珀酸イミドエステルの５ｍｆｌの乾
燥ジメチルホルムアミド中溶液を実施例９（ａ）中に記
されている工程に従い０．２１ｇの４−（２−アミノエ
チル）チオモルホリンと反応させた。０．３６ｇのＮ　
！　−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ’−［２−（
４−チオモルホリノ）エチル】−Ｌ−イソロイシンアミ
ドが得られた。
ＭＳ　：　３９４（Ｍ＋Ｈ）”。
（ｂ）０．３６ｇのＮ　ｌ−（ベンジルオキシカルボニ
ル）−Ｎ’−［２−（４−チオモルホリノ）エチル１−
Ｌ−イソロイシンアミドおよびＯ−０−９Ｏの臭化水素
の酢酸中３２％（重量／重量）溶液の混合物を室温で１
．５時間撹拌した。生じた溶液を３０鱈の無水ジエチル
エーテルで希釈した。０．５時間撹拌した後に、固体を
濾過し、そして新しいエーテルで洗浄し、次に水中に溶
解させた。溶液を炭酸カリウムの添加により中和し、そ
して次に１０＋（ｌのクロロホルムで３回抽出した。−
緒にしたクロロホルム抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、次に濾過し、そして濾液を蒸発させると、０゜１８
ｇのＮ’−［２−（４−チオモルホリノ）エチル］−Ｌ
−イソロイシンアミドがゴム状で得られた。
実施例４２ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、８０
ｍｇのＮ”−１：３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル’）
−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−
２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ’−［２−
（１−オキソチオモルホリノ）エチル］−Ｌ−イソロイ
シンアミドから、４１ｍｇのＮ３−［５（Ｓ）−（ター
シャリーープトキシホルムアミド）−６−シクロへキシ
ル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘ
キサノイル］−Ｎ’−［２−（１−オキソチオモルホリ
ノ）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　：　６２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ’−［２−（１−オキソチオモルホリノ）エチル］
−Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造された
。
０．１４ｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２゜２−ジ
メチル−ａ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−オキサ
ゾリジンピロピオン酸の２ｗ（＋のジメチルホルムアミ
ド中溶液を、４５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールおよび７０ｍｇのジシクロへキシルカルボジイミド
の存在下で、実施例１（ｉｖ）に記されている工程に従
い、９０ｍｇのＮ　’−［２−（ｌ−オキソチオモルホ
リノ）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドと反応させた
。８３ｍｇのＮｌ−［３−［３−（ターシャリーーブト
キシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル
）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニルｌ
−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ”−［２
−（１−オキソチオモルホリノ）エチル］−Ｌ−イソロ
イシンアミドが得られた。ＭＳ　：　６６９（Ｍ＋Ｈ）
＋。
前節に記されているＮ”−［２−（１−オキソチオモル
ホリノ）エチル１−Ｌ−インロイシンアミドは下記の如
くして製造された。
（ａ）０．５ｇのＮｌ−（ターシャリーーブトキシ力ル
ボニル）−Ｎ”−（２−（４−チオモルホυ〕）エチル
］−Ｌ−イソａイシンアミドおよび３．２籠の０．５Ｍ
メタ過ヨウ素酸ナトリウム溶液の混合物を室温で１８時
間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を５１１ａの
クロロホルムで３回抽出した。
−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次に濾
過し、そして濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で
溶離用にメタノール／ジクロロメタン（３：　９７）を
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
０．１７ｇのＮ！−（ターシャリーーブトキシ力ルボニ
ル）−Ｎ’−［２−（１−オキソチオモルホリノ）エチ
ル］−Ｌ−イソロイシンアミドが得られた。ＭＳ　：　
３７６（Ｍ＋Ｈ）□（ｂ）＊施例３８（ｂ）に記されて
いると同様な工程により、０．２ｇのＮ５−（ターシャ
リーーブトキシ力ルボニル）−Ｎ’−［２−（１−オキ
ソチオモルホリノ）エチル１−Ｌ−イソロイシンアミド
から９２ｍｇのＮ”−［２−（１−オキソチオモルホリ
ノ）エチル］−Ｌ−イソロイシンアミドがゴム状で得ら
れた。
実施例４３ 実施例１のｉｓに記されているのと同様な方法で、０．
６４ｇのＮ”−［２−（ベンジルオキシカルボニル）エ
チル１−　Ｎ　”−ｒ、３−　［３−（ターシャリーー
ブトキシ力ルポニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニ
ル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イ
ソロイシンアミドから、０８３０ｇのＮｌ−［２−（ベ
ンジルオキシカルボニル）エチル〕−Ｎ”−［５（Ｓ）
−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シク
ロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプ
ロピルヘキサノイル］−Ｌ−イソロイシンアミドが得ら
れｔ；。酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化により、
融点が１３６−１４０℃の分析的に純粋な生成物が得ら
れた。
ＭＳ　：　６４６（Ｍ＋）Ｉ）＋。
出発物質として使用されたＮ’−［２−（ベンジルオキ
シカルボニル）エチル］−Ｎ’−［３−［３−（ターシ
ャリーーブトキシ力ルボニル）−４（Ｓ　）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキ
サゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル
］−Ｌ−インロイシンアミドは下記の如くして製造され
た。
０．４９ｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２゜２−ジ
メチル−ｇ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）−オキサ
ゾリジンプロピオン酸の１０ｍＭのジメチルホルムアミ
ド中溶液を、０．１６ｇの１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび０．２５ｇのジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下で、実施例１（ｉｖ）に記されている工程
に従い、０．３５ｇのＮ’−［２−（ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−イソロイシンアミド、と反応させると、
溶離用にメタノール／ジクロロメタン（３：９７）を用
いるフラッシュクロマトグラフィー後に、０。
８４ｇのＮ’−［２−（ベンジルオキシカルボニル）エ
チル］−Ｎ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２．２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｌ−イソロイシ
ンアミドがゴム状で得られた。
前節に記されているＮ’−［２−（ベンジルオキシカル
ボニル）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドは下記の如
くして製造された。
（ａ）０．８　ＬｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力
ルボニル）−Ｌ−イソロイシン琥珀酸イミドエステルの
１５ｍａの乾燥テトラヒドロフラン中溶液を実施例９（
ａ）中に記されているのと同様な工程により０．４４ｇ
の２−（ベンジルオキシカルボニル ノール／ジクロロメタン（１：４９）を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィー後に、０．５３ｇのＮ’−［２−
（ベンジルオキシカルボニル）エチル］−Ｎ”−（ター
シャリー−ブトキシカルポニＪし）−Ｌ−インロイシン
アミドが得られた。
ＭＳ　：　３　９　３（Ｍ＋Ｈ）“。
（ｂ）実施例３８（ｂ）に記されていると同様な工程に
より、０．５３ｇのＮＺ−［２−（ベンジルオキシカル
ボニル）エチル］−Ｎ”−（ターシャリーーブトキシカ
ルボニル）−Ｌ−インロイシンアミドから０．３７ｇの
Ｎ’−［２−（ベンジルオキシカルボニル）エチル］−
Ｌ−インロイシンアミドがゴム状で得られた。
実施例４４ ０、１２ｇのＮ’−ｔ２−（ベンジルオキシカルボニル
）エチル］−　Ｎ　”−［５　（Ｓ　）−　（ターシャ
リーーブトキシホルムアミド）−６−シクロヘキシル−
４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサ
ノイル］−Ｌ−イソロイシンアミドの１０ｍ＋２の酢酸
エチル中溶液を大気温度および圧力において２０ｍｇの
炭素上５％パラジウム触媒の存在下で２４時間水素化し
た。触媒を濾過により除去し、そしてジクロロメタンで
洗浄した。濾液を蒸発させると、８５ｍｇのＮ”−［５
（Ｓ）−（ターシャ’Ｊ−−ブトキシホルムアミド）−
６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）
−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ　’−［２−カルボ
キシエチル］−Ｌ−インロイシンアミドが得られた。ア
セトニトリルからの再結晶化により、融点が１６４−１
６６℃の分析的に純粋な生成物が得られた。
ＭＳ　：　５５６（Ｍ＋Ｈ）“。
実施例４５ 実施例１の１節に記されているのと同様な方法で、Ｏ，
１７ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブトキシ
力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル］−２
（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル】−Ｎ”−［２−（
４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−インロイシン
アミドカラ、７３　ｍ　ｇ　（’）　Ｎ　”−［５（Ｓ
）−（ターシャリー−ブトキシホルムアミＦ）−６−シ
クロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソ
プロピルヘキサノイル］−Ｎ　”−［２−（４−ヒドロ
キシフェニル）エチル］−Ｌ　−イソロイシンアミドが
得られた。アセトニトリルからの再結晶化により、融点
が２９１−２９３℃の分析的に純粋な生成物が得られた
。
ＭＳ　：　６０４（Ｍ＋Ｈ）“。
出発物質として使用されたＮ”−［３−［３−（ターシ
ャリー−ブトキシカルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサ
ゾリジニル］−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］
−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−
Ｌ−イソロイシンアミドは下記の如くして製造された。
０．２０　ｇのＮ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニ
ル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２。
２−ジメチル−ｔＩ（Ｓ）−イソプロピル−５（Ｓ　）
−オキサゾリジンプロピオン酸の４ｍｍのジメチルホル
ムアミド中溶液を、０．０６５ｇの１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールおよび０．１０ｇのジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下で、実施例１（ｉｖ）に記されて
いる工程に従い、０−１２ｇのＮ’−［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）エチル１−Ｌ−インロイシンアミドと
反応させると、溶離用にメタノール／ジクロロメタン（
３：９７）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に
、０゜１７ｇのＮ”−［３−［３−（ターシャリーーブ
トキシ力ルボニル）−４（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２，２−ジメチル−５（Ｓ）−オキサゾリジニル
１−２（Ｓ）−イソプロピルプロピオニル］−Ｎ　”−
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−イン
ロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　：　６４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
前節に記されているＮ’−［２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）エチル］−Ｌ−インロイシンアミドは下記の如く
して製造された。
（ａ）１．０ｇのＮ−（ターシャリー−ブトキシカルボ
ニル）−Ｌ−イソロイシン琥珀酸イミドエステルの２０
１１Ｉ２の乾燥テトラヒドロフラン中溶液を実施例９（
ａ）中に記されているのと同様な工程により０．４２ｇ
の２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミンと反応
させた。溶離用にメタノール／ジクロロメタン（３：９
７）を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に、０．
６７ｇのＮ　ｌ−（ターシャリーーブトキシ力ルボニル
）−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］
−Ｌ−イソロイシンアミドが泡状で得られた。
（ｂ）実施例３８（ｂ）に記されていると同様な工程に
より、０．２ｇのＮ！−（ターシャリーーブトキシ力ル
ボニル）−Ｎ”−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル］−Ｌ−イソロイシンアミドから０．１２ｇのＮ’
−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−イ
ソロイシンアミドが白色の固体状で得られた。ＭＳ　：
　２５１　（Ｍ＋Ｈ）”。
１亙！ま互 ０．２４ｇのＮ″−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−
イソプロピル−４−オキソヘキサノイル］−Ｎ１−７エ
ネチルーＬ−イソロイシンアミドの５１１＋２のピリジ
ン中溶液を撹拌しそして氷の浴中で冷却しながら、５０
ｍｇのジメチルアミノピリジンを加え、その後３１ｍｇ
のヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。混合物を自然に
室温に暖め、そして次に１８時間撹拌した。ピリジンを
減圧下での蒸発により除去し、そして残渣を１０ｍ＋２
のジクロロメタンおよびｌ（１＋１２の水の間に分配さ
せた。
ジクロロメタン溶液を連続的に各場合とも５ｍｆｆ１の
５％クエン酸溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て濾過した。濾液を蒸発させると、０．２４ｇの粗製Ｎ
　”−［５（ｓ）−（ターシャリーーブトキシホルムア
ミド）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−イソプロピル
−４−ヒドロキシイミノヘキサノイル］　＋　Ｎ　ｌ−
７エネチルーし一インロイシンアミドが対称性および非
対称性異性体類の混合物状で得られた。これらはシリカ
ゲル上で溶離用に酢酸エチル／ヘキサン（１：２）を用
いる７ラツシユクロマトグラフイーにより分離できた。
適当な留分類を蒸発させると、０．１１ｇの比較的速く
溶離する異性体が固体の泡状で得られた。
ＭＳ　：　６０１（Ｍ十Ｈ）＋。比較的遅い留分類が４
３ｍｇの第二の異性体を与え、それをアセトニトリルか
ら再結晶化させた。
ＭＳ　：　６０１（Ｍ＋Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ”−［５（Ｓ）−（ターシ
ャリーーブトキシホルムアミド）−６−シクロヘキジル
ー２（Ｓ）−イソプロピル−４−オキソヘキサノイル］
　＋　Ｎ　１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドは
下記の如くして製造された。
０．３ｇのＮ’−［５（Ｓ）−（ターシャリーープトキ
シホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ
’−７エネチルーし一インロイシンアミド、１．７１ｍ
Ｑのトリエチルアミンおよび１．２ｙａＱのジメチルス
ルホキシドの混合物をアルゴン下で撹拌しそして水中で
冷却しながら、Ｏ，ａｌｇの三酸化硫黄／ピリジン錯体
の１．６ａＱのジメチルスルホキシド中溶液を滴々添加
した。混合物を室温で４時間撹拌し、そして次に６鱈の
氷／水上ニ注いだ。混合物をＩＯ＋＊１２の酢酸エチル
で３回抽出した。
−緒にした酢酸エチル抽出物をｔｏｗ（２の１０％クエ
ン酸溶液で２回、次に５ＩＩＩａの水で、そして５鱈の
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、そして濾液を蒸
発させた。残渣をシリカゲル上で溶離用に酢酸エチル／
ヘキサン（１８３）を用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製した。
０．２８ｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−
イソプロピル−４−オキソヘキサノイル］−Ｎ’−７エ
ネチルーし一イソロイシンアミドが白色の固体状で得ら
れた。アセトニトリルからの再結晶化により、融点が１
８４−１８５℃の分析的に純粋な物質が得られた。ＭＳ
　：　５８６（Ｍ＋Ｈ）ゝ。
東直亘ユニ ９０ｍｇのＮ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキ
シホルムア”ミド）−６−シクロへキシル−２（Ｓ）−
イングａビル−４−ヒドロキシイミノヘキサノイル］−
Ｎ１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドの２ｍ１２
の７．５Ｍメタノール性アンモニア溶液中溶液を室温お
よび大気圧において触媒量のラネーニッケルの存在下で
５時間にわたり水素化した。触媒を濾過により除去し、
そして濾液を蒸発させると、７５ｍｇのＮ”−［４（Ｒ
，Ｓ）−アミノ−５（Ｓ　）−（ターシャリーーブトキ
シホルムアミド）−６−シクロヘキジルー２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ　ｌ−フェネチル−Ｌ
−イソロイシンアミドが得られた。エピマー類の混合物
をシリカゲル上で溶離用にメタノール／ジクロロメタン
（１：４９）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに
より分離した。適当な留分類を蒸発させると、３５ｍｇ
の比較的速く溶離する異性体が得られ、それをアセトニ
トリルから再結晶化させると１８９−１７０℃で融解し
た。
ＭＳ　：　５８７（Ｍ十Ｈ）＋。比較的遅い留分類が１
９ｍｇの第二の異性体を固体の泡状で与えた。
ＭＳ　：　５８７（Ｍ十Ｈ）ゝ。
実施例４８ ０．４０ｇのＮ”−［５（Ｒ）−［１（Ｓ）−（ターシ
ャリーーブトキシホルムアミド）−２−シクロヘキシル
エチル］−２，２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキソラニ
ル］−２（Ｒ）−イソプロピルアセチル１−Ｎ！−フェ
ネチル−Ｌ−イソロイシンアミドの８ｍｇのメタノール
中溶液を１２ｍｇのｐ−トルエン−スルホン酸で処理し
た。溶液を室温で２日間撹拌しそして次に蒸発させた。
残渣を１００ｍｆｆ１のジクロロメタン中に溶解させ、
そして溶液を６０−の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２
回そして６０鱈の塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次に硫
酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濾過し、そして濾液
を蒸発させた。残渣をシリカゲル上で溶離用に酢酸エチ
ル／ヘキサン（２：　３）を用いるフラッシュクロマト
グラフィーにより精製した。７７ｍｇのＮ”−［５（Ｓ
）−（ターシャリー−ブトキシホルムアミド）−６−シ
クロへキシル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２
（Ｒ）−イソグロビルヘキサノイルｌ−Ｎ”−７エネチ
ルーし一インロイシンアミドおよび０．２８ｇの回収さ
れた出発物質が得られた。回収された出発物質を６鱈の
メタノール中に再溶解させ、そして上記の如＜　８ｍｇ
のｐ−）ルエンスルホン酸で再び処理すると、フラッシ
ュクロマトグラフィー後に、さらに２１ｍｇの生成物が
得られた。−緒にした生成物収量をメタノールから再結
晶化させると、融点が２０８−２Ｏ９℃の無色の針状結
晶が得られた。
ＭＳ　：　６０４（Ｍ＋Ｈ）”。
出発物質として使用されたＮ″−［５（Ｒ）−（１（Ｓ
　）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−２−
シクロヘキシルエチル］−２，２−ジメチル−４（Ｒ）
−ジオキソラニル］−２（Ｒ）−イソプロピルアセチル
］−Ｎ　’−７エネチルーＬ−インロイシンアミドは下
記の如くして製造された。
０．４０ｇの２（Ｒ）−［５（Ｒ）−［１（Ｓ）−（タ
ーシャリーーブトキシホルムアミド）−３−シクロヘキ
シルエチル１−２゜２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキソ
ラニル］−３−メチルブタン酸［ＰＣＴ／ｕｓ８７１０
０２９１（ｗｏ８７１０５３０２）］の５−のジメチル
ホルムアミド中溶液を、ｏ、ｉ５ｇの１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールおよび０．２１ｇのジシクロへキシル
カルボジイミドの存在下で、実施例１（ｉｖ）に記され
ているのと同様な工程で、０．２３ｇのＮ１−７エネチ
ルーし一インロイシンアミドと反応させると、シリカゲ
ル上で溶離用に酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用い
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後に、
０．４１ｇのＮ　”−［５（Ｒ’）−［１（Ｓ　）−（
ターシャリー−ブトキシホルムアミド）−２−シクロヘ
キシルエチル］−２，２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキ
ソラニル］−２（Ｒ）−イソプロピルアセチル］−Ｎｌ
＝フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミドが無色のガラス
状で得られた。
ＭＳ　：　６４４（Ｍ＋Ｈ）”。
実施例４９ 実施例４８の１節に記されているのと同様な方法で、０
．１３ｇのＮ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボ
ニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ’−［５（Ｒ
）−［１（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシホルムアミ
ド）−２−シクロヘキシルエチル］−２，２−ジメチル
−４（Ｒ）−ジオキソラニル］−２（Ｒ）−イソプロピ
ルアセチル１−Ｌ−イソロイシンアミドから、シリカゲ
ル上で溶離用にメタノール／ジクロロメタン（１：３２
）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た後に、１８ｍｇのＮ’−［２−［４−（ベンジルオキ
シカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル］−Ｎ　”
−［５（ｓ　）−（ターシャリーープトキシホルムアミ
ド）−６−シクロへキシル−３（Ｒ）、４（Ｒ）−ジヒ
ドロキシ−２（Ｒ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｌ
−イソロイシンアミドが得られた。
ＭＳ　８７４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
出発物質として使用されたＮ’−［２−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル］−
Ｎ”−［５（Ｒ）−［１（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−２−シクロヘキシルエチル］−２
，２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキソラニル］−２（Ｒ
）−イソプロピルアセチル］−Ｌ−イソロイシンアミド
は下記の如くして製造された。
０．１０ｇの２（Ｒ）−［５（Ｒ）−［１（Ｓ）−（タ
ーシャリーーブトキシホルムアミド）−３−シクロヘキ
シルエチル］−２，２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキソ
ラニル１−３−メチルブタン酸の２ｍＱのジメチルホル
ムアミド中溶液を、４０ｒｎｇの１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールおよび５５ｍｇのジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下で、実施例１（ｉｖ）に記されている
工程に従い、９６ｍｇノＮ’−［２−［４−（ベンジル
オキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル１−Ｌ
−インロイシンアミドと反応させると、溶離用に酢酸エ
チル／ヘキサン（１：ｌ）を用いるフラッシュクロマト
グラフィー後に、０．１３ｇのＮ１−［２−［４−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチル
］−Ｎ”−［５（Ｒ）−Ｅｌ（Ｓ）−（ターシャリーー
ブトキシホルムアミド）−２−シクロヘキシルエチル］
−２，２−ジメチル−４（Ｒ）−ジオキソラニル］−２
（Ｒ）−イソプロピルアセチル］−Ｌ−イソロイシンア
ミドが得られた。
ＭＳ　：　７８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
下記の実施例は、式（Ｉ）の化合物またはそれの薬学的
に許容可能な酸付加塩を活性成分として含有している薬
学的調合物の製造を説明するものである。
！１１１Δ 活性成分の水溶液を殺菌濾過し、そして暖めながら防腐
剤としてフェノールを含有している殺菌性ゼラチン溶液
と、１．００＋＊Ｉ２の生成した溶液が３．０ｍｇの活
性成分、１５．０ｍｇのゼラチン、４．７ｍｇのフェノ
ールおよび１．０ｍ１２にするのに充分な蒸留水を含有
しているような量を用いて、混合した。混合物を殺菌条
件下で１．ｏｍＱ容量の瓶中に充填した。
本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
１、−数式 ［式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シクロア
ルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロ
シクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイル
）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアルコ
キシカルボニル ニル、ジアラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカ
ノイルもしくはアラルカッイルにより置換されているα
−アミノ酸のアシル基を表わし、 Ｒ２はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラル
キルを表わし、 Ｒ３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ２はアルキルを表わし、そして ＨａおよびＲ１の一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシ
カルボニル−’ｌ　−　７　ｚニルエチル、ｌ−アルコ
キシカルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチ
ル、２−（イミダゾール−ｌ−イル）エチル、インダニ
ル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、ア
ルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニ
ルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、または
式 ％式％ はアルキレンを表わし、そしてＲｏおよびＲ５はそれぞ
れアルキルを表わすか、またはＲ“およびＲ−は−緒に
なってペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレ
ン基はＮＨ。
Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｎ−アラルコキシカ
ルボニル、Ｏ，Ｓ％ＳＯもしくはＳＯ，により置換され
ていてもよく、またはＲ６およびＲ１はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１　、２　、３　、４−
テトラヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方は水素を表わしそして他方はヒドロキ
シもしくはアミノを表わすか、またはＷおよびＸは一緒
になってヒドロキシイミノを表わし、そしてＹは水素を
表わすか、或いはＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
て他方がヒドロキシを表わす場合にはＹはヒドロキシを
表わすこともできる］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類
。
２、Ｒ１がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シク
ロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘ
テロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモ
イル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がア
ラルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、ジ
アラルキルアルカノイルもしくはアラルカッイルにより
置換されている天然α−アミノ酸のアシル基を表わし、
Ｒ８およびＲ１の一方が水素を表わし、そして他方が水
素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシ
カルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダソール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、または式−Ａ　−Ｎ　ＣＲ’ＸＲ
’）の基を表わし、ここでＡがアルキレンを表わし、そ
してＲｏおよびＲゝがそれぞれアルキルを表わすか、ま
たはＲ’およびＲ−が−緒になってペンタメチレン基を
表わし、ここで１個のメチレン基がＮＨ，Ｎ−アルキル
、Ｎ−アルカノイル、ｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳｏ！によ
り置換されていてもよく、またはＲ８およびＲ・がそれ
らが結合している窒素原子と一緒になって１．２．３．
４−テトラヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒドロキ
シを表わし、そしてＹが水素を表わし、そしてここで 単独でまたは組み合わされて使用されている「アリール
」という語は任意にアルキル、アルコキシおよびハロゲ
ンから選択された１個以上の置換基を有していてもよい
フェニルまたはナフチルを意陳する、 上記ｌの化合物。
３、Ｒ１がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、アルカノイルもしくはアロイル、またはアミノ基
がアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジ
アラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルも
しくはアラルカッイルにより置換されているａ−アミノ
酸のアシル基を表わす、 上記ｌまたは２の化合物。
４、Ｒ’がターシャリーーブトキシ力ルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、アセチル、ターシャリーープチル
アセチル、４−メチルヴアレリール、ｐ−トルオイル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギニルまたはＮ
−ベンジルオキシカルボニル−β−シアノアラニルを表
わす、 上記３の化合物。
５、Ｒ１がイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベ
ンジルを表わす、 上記１〜４のいずれかの化合物。
６、Ｒ３がアルキルを表わす、 上記１〜５のいずれかの化合物。
７、Ｒ３がメチルまたはイソプロピルを表わす、上記６
の化合物。
８、Ｒ４がイソブチルまたはセカンダリーーブチルを表
わす、 上記１〜７のいずれかの化合物。
９、Ｒ６およびＲ＠の一方が水素を表わし、そして他方
が水素、アルキル、アリール、アラルキル、ｌ−アルコ
キシカルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシ
カルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、
２−（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、
ヘテロシクリルアルキルここでＡがアルキレンを表わし
、そしてＲ′″およびＲゝがそれぞれアルキルを表わす
か、またはＲ。
およびＲｈが一緒になってペンタメチレン基を表わし、
ここで１個のメチレン基がＮＨ，Ｎ−アルキル、Ｎ−ア
ルカノイル、Ｎ−アラルコキシカルボニル、ｏ，ｓ，ｓ
ｏもしくはＳ０２により置換されていてもよく、または
Ｒ６およびＲ６が一緒になって１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を表わす、 上記１〜８のいずれかの化合物。
１０、Ｒ”およびＲ６の一方が水素を表わし、そして他
方が水素、イソブチル、ベンジル、２−フェニルエチル
、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、ｌ−メトキ
シカルボニル−２−フェニルエチル、２−（イミダゾー
ル−１−イル）エチル、２−インダニル、２−（２−ピ
リジル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−
モルホリノエチルまたは２−［４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−１−ピペラジニル］エチルを表わすか、ま
たはＲ１およびＲ１がそれらが結合している窒素原子と
一緒になって１．２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン環を表わす、 上記９の化合物。
１１、ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
ドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを
表わす、 上記１−１０のいずれかの化合物。
１２、Ｒ’がターシャリ−ブトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル リ−ブチルアセチル、４−メチルヴアレリール、９−）
ルオイル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパラギニ
ルまたはＮ−ベンジルオキシカルボニル−β−シアノア
ラニルを表わし、 Ｒ２がイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジ
ルを表わし、 Ｒ３がメチルまたはイソプロピルを表わし、Ｒ４がイソ
ブチルまたはセカンダリ−ブチルを表わし、そして ＲＳおよびＲ６の一方が水素を表わし、そして他方カ水
素、イソブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、２−
（４−ヒドロキシフェニル）エチル、ｌ−メトキシカル
ボニル−２−フェニルエチル、ｌ−メトキシカルボニル
−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（イミ
ダゾール−１−イル）エチル、２−インダニル、２−（
２−ピリジル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル
、２−モルホリノエチルまたは２−［４−（ベンジルオ
キシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチルを表わす
か、またはＲＳおよびＲ１がそれらが結合している窒素
原子と一緒になって１　、２　、３　、４−テトラヒド
ロイソキノリン環を表わし、そして ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒドロキ
シを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを表わす
、 上記１〜１１のいずれかの化合物。
１３、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホ
ルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイルＩＮＩ−７
エネチルーし一インロイシンアミド。
１　４、Ｎ−ＩＮ−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブト
キシホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−
ヒドロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−
Ｌ−インロイシル］−Ｌ−７エニルアラニンメチルエス
テル。
１　５、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシ
ホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイルＩＮ！ー
ベンジル−し−イソロイシンアミド。
１　６、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシ
ホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’
−［２−（２−ピリジル）−エチル］−Ｌ−イソロイシ
ンアミド。
１　７、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシ
ホルムアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’
−（２−インダニル）−Ｌ−インロイシンアミド。
１　８、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリー−ブトキシ
ホルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピル）キサノイル］−Ｎ’
−（２−モルホリノエチル）−Ｌ−インロイシンアミド
。
１　９、Ｎｌ−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシ
ホルムアミド）−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピル−６−フェニルヘキサノイル］−Ｎｌ−フェ
ネチル−Ｌ−イソロイシンアミド。
２　０、Ｎ”−［５（Ｓ）−ベンジルオキシホルムアミ
ド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］　−Ｎ　ｌ−フェ
ネチル−Ｌ−イソロイシンアミド。
２１　、Ｎ”−［５（Ｓ）−（［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］−アミノ］−６−
シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル］−Ｎ１−フェネチル−Ｌ−イ
ソロイシンアミド。
２２、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーープチルアセ
トアミド）−６−シクロへキシル−４（Ｓ　’）−ヒド
ロキシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ　
１−フェネチル−Ｌ−イソロイシンアミド。
２３、Ｎｌ−［５（Ｓ）−４［Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−β−シアノ−し−アラニル１アミノ］−６
−シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−
イソプロピルヘキサノイル］　＋　Ｎ　１−７エネチル
ーＬ−イソロイシンアミド。
２４、Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル
）−１−ピペラジニル］−エチル］−Ｎ”−［５（Ｓ　
’）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−
シクロへキシル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−イ
ソプロピルヘキサノイル］−Ｌ−インロイシンアミド。
２５、Ｎ”−［５（Ｓ）−（ターシャリーーブトキシホ
ルムアミド）−６−シクロヘキジルー４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２（Ｓ）−イソプロピルヘキサノイル］−Ｎ’−
［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｌ−イン
ロイシンアミド。
２６、Ｎ’−［２−［４−（ベンジルオキシカルボニル
）−１−ピペラジニル１−エチル］−Ｎ鵞−［５（Ｓ　
）−（ターシャリーーブトキシホルムアミド）−６−シ
クロヘキジルー３（Ｒ）、４（Ｒ）−ジヒドロキシ−２
（Ｒ）−イソプロピルヘキサノイル１−Ｌ−イソロイシ
ンアミド。
２７、−数式 ［式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シクロア
ルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロ
シクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイル
）−４−オキソヘキサノイル、またはアミン基がアルコ
キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラルキ
ルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくはア
ラルカッイルにより置換されているａ−アミノ酸のアシ
ル基を表わし、 Ｒ１′はアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカル
ボニルを表わし、 Ｒ１′１は３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジアリ
ールカルバモイルまたはアラルカッ、イル）−ヒスチジ
ルを表わし、 Ｒ１はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラル
キルを表わし、 Ｒ３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ４はアルキルを表わし、そして Ｒ１およびＲ６の一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシ
カルボニル−２−フェニルエチル、ｌ−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキ
ル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 −Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ１）の基を表わし、ここでＡはアル
キレンを表わし、そしてＲ１およびＲゝはそれぞれアル
キルを表わすか、またはＲ“およびＲ１は一緒になって
ペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレン基は
ＮＨ。
Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｎ−アラルコキシカ
ルボニル、ｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯｌにより置換され
ていてもよく、またはＲｓおよびＲ６はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１．２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を表わし、 Ｒ′はアルカノイルを表わし、そして Ｙは水素またはヒドロキシを表わす］ の化合物。
２８、治療的に活性な物質として使用するための、上記
１〜２６のいずれかに記載の化合物またはそれの薬学的
に許容可能な酸付加塩。
２９、ウィルス感染、特にレトロウィルス感染、そして
特別にはＨＩＶ惑染、の治療または予防における治療的
に活性な物質として使用するための、上記１〜２６のい
ずれかに記載の化合物またはそれの薬学的に許容可能な
酸付加塩。
３０、（ａ）Ｒ″がアルコキシカルボニルまたはアラル
コキシカルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を
表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水
素またはヒドロキシを表わす式■の化合物の製造用には
、−数式 一般式 ［式中１ 、Ｒ１４はアルコキシカルボニルまたはアラルコキシカ
ルボニルを表わし、そして Ｒ−１Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲｅは上記ｌに示されて
いる意味を有する］ の化合物を酸で処理するか、或いは （ｂ）ｗおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
ドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを
表わす式１の化合物の製造用には、［式中、 Ｒｚ、Ｒｓ、Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’おＪ：びＹは上記１に示
されている意味を有する］ の化合物を前記で定義されている基Ｒ１を加えるアシル
化剤と反応させるか、或いは （ｃ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
ドロキシを表わし、そしてＹが水素を表わす式■の化合
物の製造用には、−数式 ［式中、 Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、ＲｅおよびＲｅは上記１に示
されている意味を有する］ の化合物からトリアルキルシリル保護基を解裂させるか
、或いは （ｄ）Ｒ’がアルカノイルを表わし、ＷおよびＸの一方
が水素を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そし
てＹが水素を表わす式Ｉの化合物の製造用には、−数式 １式中、 Ｒ１、Ｒ３，Ｒ４、Ｒ’お、！：びＲ＠４ｔｈ記１に示
されている意味を有し、そしてＲ７はアルカノイルを表
わす１ の化合物を塩基で処理するか、或いは （ｅ）ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイミノを表
わしそしてＹが水素を表わす式Ｉの化合物の製造用には
、−数式 ［式中、 Ｒ１，Ｒ１、Ｒ８，Ｒ４、Ｒ′およびＲ１は上記１に示
されている意味を有する］ の化合物をヒドロキシルアミンで処理するか、或いは （【）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がア
ミノを表わし、そしてＹが水素を表わす式１の化合物の
製造用には、ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイミ
ノを表わしそしてＹが水素を表わす式Ｉの化合物を還元
するか、或いは（ｇ）Ｒ”がＮ−（ジアラルキルカルバ
モイルまたはアラルカッイル）−ヒスチジルを表わし　
Ｒ８およびＲ′の一方が水素を表わしそして他方が水素
、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシカ
ルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシカルボ
ニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（
イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテロ
シクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカ
ルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル
、または式−Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ′）の基を表わし、ここ
でＡはアルキレンを表わし、そしてＲ１およびＲ′はそ
れぞれアルキルを表わすか、またはＲ６およびＲｈは一
緒になってペンタメチレン基を表わし、ここで１債のメ
チレン基はＮＨ％Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、０
、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ，により置換されていてもよく
、またはＲ′およびＲ６はそれらが結合している窒素原
子と一緒になって１．２゜３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン環を表わし、ＷおよびＸの一方が水素を表わしそ
して他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水素または
ヒドロキシを表わす式１の化合物の製造用には、−数式
［式中、 Ｒ１ゝは３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジアラル
キルカルバモイルまたはアラルカッイル）−ヒスチジル
を表わし、そして Ｒ３、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５１Ｒ６およびＹは上記ｌに示さ
れている意味を有する］ の化合物を水素化分解するか、或いは （ｈ）Ｒ’がアルコキシカルボニル、アルカノイル、ア
ラルカッイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル、
ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルカノイ
ル、６−（ジベンジルカルバモイル ノ基がアルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイ
ル、ジアラルキルアルカノイルもしくはアラルカッイル
により置換されているα−アミノ酸のアシル基を表わし
、 ＲＳおよびＲｅの一方が水素を表わし、そして他方がカ
ルボキシアルキルまたは式 一Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ′）の基を表わし、ここでＲ１およ
びＲ１が一緒になって１債のメチレン基がＮ　Ｈにより
置換されているペンタメチレン基を表わす式■の化合物
の製造用には　ＨａおよびＲ・が水素を表わしそして他
方がアラルコキシカルボニルアルキルまたは式−Ａ−Ｎ
（Ｒつ（Ｒゝ）の基を表わし、ここでＲ”およびＲｈが
一緒になって１個のメチレン基がＮ−アラルコキシカル
ボニルにより置換されているペンタメチレン基を表わす
式Ｉの化合物を水素化分解するか、或いは （ｉ）希望により、得られた式Ｉの化合物を薬学的に許
容可能な酸付加塩に転化させる ことからなる、上記１〜２６のいずれかの化合物の製造
方法。
３１、Ｒ’がアルコキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シ
クロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
ヘテロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバ
モイル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基が
アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジア
ラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもし
くはアラルカッイルにより置換されている天然α−アミ
ノ酸のアシル基を表わし、 Ｒ・およびＲ８の一方が水素を表わし、そして他方が水
素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシ
カルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、または式−Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒ’）
の基を表わし、ここでＡがアルキレンを表わし、そして
Ｒ“およびＲｈがそれぞれアルキルを表わすか、または
Ｒ１およびＲゝが一緒になってペンタメチレン基を表わ
し、ここでＩｍのメチレン基がＮＨ，Ｎ−アルキル、Ｎ
−アルカノイル、０、Ｓ、ＳＯもしくはｓｏ！により置
換されていてもよく、またはＲ８およびＲ１がそれらが
結合している窒素原子と一緒になって１．２．３．４−
テトラヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒドロキ
シを表わし、そしてＹが水素を表わし、そしてここで 単独でまたは組み合わされて使用されている「アリール
」という語は任意にアルキル、アルコキシおよびハロゲ
ンから選択された１個以上の置換基を有していてもよい
フェニルまたはナフチルを意味する、 式Ｉの化合物が工程態様（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）、（ｄ
）、（ｇ）および／または（ｉ）に従い製造される、上
記３０の方法。
３２、上記１〜２６のいずれかの化合物またはそれの薬
学的に許容可能な塩および治療的に不活性な賦形薬を含
有している、薬剤。
３３、上記１〜２６のいずれかの化合物またはそれの薬
学的に許容可能な酸付加塩および治療的に不活性な賦形
薬を含有している、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染、の
治療または予防用の薬剤。
３４、疾病の抑制または予防における、上記１〜２６の
いずれかの化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付
加塩の使用。
３５、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染、の治療または予
防における、上記１〜２６のいずれかの化合物またはそ
れの薬学的に許容可能な酸付加塩の使用。
３６、ウィルス感染、特にＨＩＶ感染、の治療まｔ；は
予防用の薬剤を製造するための、上記１〜２６のいずれ
かの化合物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩の
使用。
３７、上記３０もしくは３１の方法によりまたはそれと
明らかに化学的に同等な方法により製造された、−数式 ［式中、 Ｒ１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル
、アルカノイル、アラルカッイル、アロイル、シクロア
ルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロ
シクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイル
）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアルコ
キシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラルキ
ルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくはア
ラルカッイルにより置換されているａ−アミノ酸のアシ
ル基を表わし、 Ｒ町まアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラル
キルを表わし、 ＲＳは水素またはアルキルを表わし、 Ｒ４はアルキルを表わし、そして ＲｓおよびＲ・の一方は水素を表わし、そして他方は水
素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコキシ
カルボニル−２−７ｚニルエチル、１−アルコキシカル
ボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−
（イミダソール−ｌ−イル）エチル、インダニル、ヘテ
ロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキ
ル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 −Ａ−Ｎ（Ｒつ（Ｒゝ）の基を表わし、ここでＡはアル
キレンを表わし、そしてＲ′およびＲゝはそれぞれアル
キルを表わすか、またはＲ゛およびＲゝは一緒になって
ペンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレン基は
ＮＨ。
Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｎ−アラルコキシカ
ルボニル、ｏ、ｓ、ｓｏもしくはＳＯオにより置換され
ていてもよく、またはＲｓおよびＲ−はそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になって１．２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン環を表わし、 ＷおよびＸの一方は水素を表わしそして他方はヒドロキ
シもしくはアミノを表わすか、またはＷおよびＸは一緒
になってヒドロキシイミノを表わし、そしてＹは水素を
表わすか、或いはＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
て他方がヒドロキシを表わす場合にはＹはヒドロキシを
表わすこともできる１ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 Ｒ＾１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
    ル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、シクロ
    アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテ
    ロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイ
    ル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアル
    コキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラル
    キルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくは
    アラルカノイルにより置換されているα−アミノ酸のア
    シル基を表わし、 Ｒ＾２はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラ
    ルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ＾４はアルキルを表わし、そして Ｒ＾５およびＲ＾６の一方は水素を表わし、そして他方
    は水素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコ
    キシカルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシ
    カルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、
    ２−（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、
    ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコ
    キシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルア
    ルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 −Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、ここでＡ
    はアルキレンを表わし、そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂはそ
    れぞれアルキルを表わすか、またはＲ＾ａおよびＲ＾ｂ
    は一緒になってペンタメチレン基を表わし、ここで１個
    のメチレン基はＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル
    、Ｎ−アラルコキシカルボニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくは
    ＳＯ＿２により置換されていてもよく、またはＲ＾５お
    よびＲ＾６はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環を表
    わし、 ＷおよびＸの一方は水素を表わしそして他方はヒドロキ
    シもしくはアミノを表わすか、またはＷおよびＸは一緒
    になってヒドロキシイミノを表わし、そしてＹは水素を
    表わすか、或いはＷおよびＸの一方が水素を表わしそし
    て他方がヒドロキシを表わす場合にはＹはヒドロキシを
    表わすこともできる］ の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な酸付加塩類
    。 ２、Ｒ＾１がアルコキシカルボニル、アラルコキシカル
    ボニル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、シ
    クロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
    ヘテロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバ
    モイル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基が
    アラルコキシカルボニル、ジアラルキルカルバモイル、
    ジアラルキルアルカノイルもしくはアラルカノイルによ
    り置換されている天然α−アミノ酸のアシル基を表わし
    、Ｒ＾５およびＲ＾６の一方が水素を表わし、そして他
    方が水素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アル
    コキシカルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキ
    シカルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル
    、２−（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル
    、ヘテロシクリルアルキル、または式−Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ
    ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、ここでＡがアルキレンを表
    わし、そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂがそれぞれアルキルを
    表わすか、またはＲ＾ａおよびＲ＾ｂが一緒になってペ
    ンタメチレン基を表わし、ここで１個のメチレン基がＮ
    Ｈ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル、Ｏ、Ｓ、ＳＯも
    しくはＳＯ＿２により置換されていてもよく、またはＲ
    ＾５およびＲ＾６がそれらが結合している窒素原子と一
    緒になって１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
    環を表わし、 ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒドロキ
    シを表わし、そしてＹが水素を表わし、そしてここで 単独でまたは組み合わされて使用されている「アリール
    」という語は任意にアルキル、アルコキシおよびハロゲ
    ンから選択された１個以上の置換基を有していてもよい
    フェニルまたはナフチルを意味する、 特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１がターシャリーブトキシカルボニル、ベンジ
    ルオキシカルボニル、アセチル、ターシャリーブチルア
    セチル、４−メチルヴァレリール、ｐ−トルオイル、Ｎ
    −ベンジルオキシカルボニルアスパラギニルまたはＮ−
    ベンジルオキシカルボニル−β−シアノアラニルを表わ
    し、 Ｒ＾２がイソブチル、シクロヘキシルメチルまたはベン
    ジルを表わし、 Ｒ＾３がメチルまたはイソプロピルを表わし、Ｒ＾４が
    イソブチルまたはセカンダリーブチルを表わし、そして Ｒ＾５およびＲ＾６の一方が水素を表わし、そして他方
    が水素、イソブチル、ベンジル、２−フェニルエチル、
    ２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、１−メトキシ
    カルボニル−２−フェニルエチル、１−メトキシカルボ
    ニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（
    イミダゾール−１−イル）エチル、２−インダニル、２
    −（２−ピリジル）エチル、２−（ジメチルアミノ）エ
    チル、２−モルホリノエチルまたは２−［４−（ベンジ
    ルオキシカルボニル）−１−ピペラジニル］エチルを表
    わすか、またはＲ＾５およびＲ＾６がそれらが結合して
    いる窒素原子と一緒になって１，２，３，４−テトラヒ
    ドロイソキノリン環を表わし、そして ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒドロキ
    シを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを表わす
    、 特許請求の範囲第１および２項のいずれかに記載の化合
    物。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ▲数式、化学式、表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼VI ▲数式、化学式、表等があります▼VII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII ［式中、 Ｒ＾１はアルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
    ル、アルカノイル、アラルカノイル、アロイル、シクロ
    アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテ
    ロシクリルアルカノイル、６−（ジベンジルカルバモイ
    ル）−４−オキソヘキサノイル、またはアミノ基がアル
    コキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ジアラル
    キルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイルもしくは
    アラルカノイルにより置換されているα−アミノ酸のア
    シル基を表わし、 Ｒ＾１＾ａはアルコキシカルボニルまたはアラルコキシ
    カルボニルを表わし、 Ｒ＾１＾ｂは３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジア
    リールカルバモイルまたはアラルカノイル）−ヒスチジ
    ルを表わし、 Ｒ＾２はアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアラ
    ルキルを表わし、 Ｒ＾３は水素またはアルキルを表わし、 Ｒ＾４はアルキルを表わし、そして Ｒ＾５およびＲ＾６の一方は水素を表わし、そして他方
    は水素、アルキル、アリール、アラルキル、１−アルコ
    キシカルボニル−２−フェニルエチル、１−アルコキシ
    カルボニル−２−（イミダゾール−４−イル）エチル、
    ２−（イミダゾール−１−イル）エチル、インダニル、
    ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコ
    キシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルア
    ルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、または式 −Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、ここでＡ
    はアルキレンを表わし、そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂはそ
    れぞれアルキルを表わすか、またはＲ＾ａおよびＲ＾ｂ
    は一緒になってペンタメチレン基を表わし、ここで１個
    のメチレン基はＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイル
    、Ｎ−アラルコキシカルボニル、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくは
    ＳＯ＿２により置換されていてもよく、またはＲ＾５お
    よびＲ＾６はそれらが結合している窒素原子と一緒にな
    って１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環を表
    わし、 Ｒ＾７はアルカノイルを表わし、そして Ｙは水素またはヒドロキシを表わす］ の化合物。 ５、（ａ）Ｒ＾１がアルコキシカルボニルまたはアラル
    コキシカルボニルを表わし、ＷおよびＸの一方が水素を
    表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹが水
    素またはヒドロキシを表わす式 I の化合物の製造用に
    は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II または ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、 Ｒ＾１＾ａはアルコキシカルボニルまたはアラルコキシ
    カルボニルを表わし、そして Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は特許請
    求の範囲第１項記載の意味を有する］ の化合物を酸で処理するか、或いは （ｂ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
    ドロキシを表わし、そしてＹが水素またはヒドロキシを
    表わす式 I の化合物の製造用には、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＹは特
    許請求の範囲第１項記載の意味を有する］ の化合物を前記で定義されている基Ｒ＾１を加えるアシ
    ル化剤と反応させるか、或いは （ｃ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がヒ
    ドロキシを表わし、そしてＹが水素を表わす式 I の化
    合物の製造用には、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する］ の化合物からトリアルキルシリル保護基を解裂させるか
    、或いは （ｄ）Ｒ＾１がアルカノイルを表わし、ＷおよびＸの一
    方が水素を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そ
    してＹが水素を表わす式 I の化合物の製造用には、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中、 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は特許請
    求の範囲第１項記載の意味を有し、そしてＲ＾７はアル
    カノイルを表わす］ の化合物を塩基で処理するか、或いは （ｅ）ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイミノを表
    わしそしてＹが水素を表わす式 I の化合物の製造用に
    は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII ［式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
    は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する］ の化合物をヒドロキシルアミンで処理するか、或いは （ｆ）ＷおよびＸの一方が水素を表わしそして他方がア
    ミノを表わし、そしてＹが水素を表わす式 I の化合物
    の製造用には、ＷおよびＸが一緒になってヒドロキシイ
    ミノを表わしそしてＹが水素を表わす式 I の化合物を
    還元するか、或いは （ｇ）Ｒ＾１がＮ−（ジアラルキルカルバモイルまたは
    アラルカノイル）−ヒスチジルを表わし、Ｒ＾５および
    Ｒ＾６の一方が水素を表わしそして他方が水素、アルキ
    ル、アリール、アラルキル、１−アルコキシカルボニル
    −２−フェニルエチル、１−アルコキシカルボニル−２
    −（イミダゾール−４−イル）エチル、２−（イミダゾ
    ール−１−イル）エチル、インダニル、ヘテロシクリル
    アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル
    アルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、または
    式−Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、ここで
    Ａはアルキレンを表わし、そしてＲ＾ａおよびＲ＾ｂは
    それぞれアルキルを表わすか、またはＲ＾ａおよびＲ＾
    ｂは一緒になってペンタメチレン基を表わし、ここで１
    個のメチレン基はＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−アルカノイ
    ル、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ＿２により置換されてい
    てもよく、またはＲ＾５およびＲ＾６はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって１，２，３，４−テトラ
    ヒドロイソキノリン環を表わし、ＷおよびＸの一方が水
    素を表わしそして他方がヒドロキシを表わし、そしてＹ
    が水素またはヒドロキシを表わす式 I の化合物の製造
    用には、一般式▲数式、化学式、表等があります▼VII
    I ［式中、 Ｒ＾１＾ｂは３−（アラルコキシメチル）−Ｎ−（ジア
    ラルキルカルバモイルまたはアラルカノイル）−ヒスチ
    ジルを表わし、そして Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＹは特
    許請求の範囲第１項記載の意味を有する］ の化合物を水素化分解するか、或いは （ｈ）Ｒ＾１がアルコキシカルボニル、アルカノイル、
    アラルカノイル、アロイル、シクロアルキルカルボニル
    、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルカノ
    イル、６−（ジベンジルカルバモイル）−４−オキソヘ
    キサノイル、またはアミノ基がアルコキシカルボニル、
    ジアラルキルカルバモイル、ジアラルキルアルカノイル
    もしくはアラルカノイルにより置換されているα−アミ
    ノ酸のアシル基を表わし、 Ｒ＾５およびＲ＾６の一方が水素を表わし、そして他方
    がカルボキシアルキルまたは式 −Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、ここでＲ
    ＾ａおよびＲ＾ｂが一緒になって１個のメチレン基がＮ
    Ｈにより置換されているペンタメチレン基を表わす式
    I の化合物の製造用には、Ｒ＾５およびＲ＾６が水素を
    表わしそして他方がアラルコキシカルボニルアルキルま
    たは式−Ａ−Ｎ（Ｒ＾ａ）（Ｒ＾ｂ）の基を表わし、こ
    こでＲ＾ａおよびＲ＾ｂが一緒になって１個のメチレン
    基がＮ−アラルコキシカルボニルにより置換されている
    ペンタメチレン基を表わす式 I の化合物を水素化分解
    するか、或いは （ｉ）希望により、得られた式 I の化合物を薬学的に
    許容可能な酸付加塩に転化させる ことからなる、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに
    記載の化合物の製造方法。 ６、特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合
    物またはそれの薬学的に許容可能な酸付加塩および治療
    的に不活性な賦形薬を含有している、ウィルス感染、特
    にＨＩＶ感染、の治療または予防用の薬剤。
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