JPH0227975B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0227975B2
JPH0227975B2 JP58502117A JP50211783A JPH0227975B2 JP H0227975 B2 JPH0227975 B2 JP H0227975B2 JP 58502117 A JP58502117 A JP 58502117A JP 50211783 A JP50211783 A JP 50211783A JP H0227975 B2 JPH0227975 B2 JP H0227975B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
solution
bicyclo
ether
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP58502117A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS59500770A (ja
Inventor
Uorutaa Jei Kasha
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHII BII DEII CORP
Original Assignee
SHII BII DEII CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHII BII DEII CORP filed Critical SHII BII DEII CORP
Publication of JPS59500770A publication Critical patent/JPS59500770A/ja
Publication of JPH0227975B2 publication Critical patent/JPH0227975B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/13—Saturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/04—Saturated ethers
    • C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/162—Unsaturated ethers containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C43/1781—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C07C45/292—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups with chromium derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/30—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation
    • C07C45/305—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with halogen containing compounds, e.g. hypohalogenation with halogenochromate reagents, e.g. pyridinium chlorochromate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C07C49/423—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C07C49/427—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings
    • C07C49/443—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic a keto group being part of a condensed ring system having two rings the condensed ring system containing eight or nine carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/493—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a three- to five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/497—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/503—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups a keto group being part of a seven- to twelve-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/487—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/507—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C07C49/513—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing hydroxy groups polycyclic a keto group being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/523—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/743—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups having unsaturation outside the rings, e.g. humulones, lupulones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/80—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C59/82—Unsaturated compounds containing keto groups containing rings other than six-membered aromatic rings the keto group being part of a ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/92—Unsaturated compounds containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/44—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing eight carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

請求の範囲 １ 次式（）： （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである） で表わされる化合物。 ２ ｐが１であり、Ｍが水素である請求の範囲第
１項記載の化合物。 ３ 医薬的に有効な量の次式（） （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである） で表わされる化合物および医薬的に不活性な担体
を含んでなる抗アンドロゲン組成物。 ４ 前記医薬的に不活性な担体はアルコール、軟
膏、懸濁液、エマルシヨン、クリーム、粉末又は
スプレーを含んでなる、請求の範囲第３項記載の
抗アンドロゲン組成物。 ５ 前記医薬的に不活性担体がアルコールを含ん
でなる、請求の範囲第３項記載の抗アンドロゲン
組成物。 ６ 持効性媒体中に含有され、持効性媒体を適用
することにより、抗アンドロゲン的に活性な組成
物が長期間にわたつて皮膚に解放される。請求の
範囲第３項記載の抗アンドロゲン組成物。 ７ 直腸投与用の坐剤の形態にある、請求の範囲
第３項記載の抗アンドロゲン組成物。 ８ 紫外線にさらされる患者に対し局所投与に適
し、さらに抗紫外線しや断剤を含有する、医薬的
に有効な量の次式（） （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである） で表わされる化合物および医薬的に不活性な担体
を含む抗アンドロゲン組成物を含んでなる外用製
剤。 ９ 医薬的に有効な量の次式（） （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである） で表わされる化合物および医薬的に不活性な担体
を含んでなる抗アンドロゲン組成物を含んでなる
シヤプー剤。 明細書 本発明は、次式（）： （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである）で表わされる化合物または
医薬として許容され得る塩に関する。 基−CHR7（OR8）として例えば−
CH2CH2OH、−CH2CH（CH3）OH、−CH2CH
（CH2CH3）OCH3、−CH2CH（CH2CH3）
OCH2H5が言及される。特に好ましい化合物は、
２−（５−メトキシヘプト−１−イル）−ビシクロ
−〔３，３，０〕オクタン−７−オン、２−（５−
ヒドロキシヘク−１−イル）−ビシクロ−〔３，
３，０〕オクタン−７−オン、２−（５−ヒドロ
キシ−４−メチルヘプト−１−イル）−ビシクロ
−〔３，３，０〕オクタン−７−オン、及び２−
（５−メトキシ−４−メチルヘプト−１−イル）−
ビシクロ−〔３，３，０〕オクタン−７−オンを
含めた２−（５−置換アルキル）−ビシクロ−〔３，
３，０〕オクタン−７−オンである化合物であ
る。 又患者に投与した場合、抗アンドロゲン性作用
を提供するに適した抗アンドロゲン性組成物が提
供され、この組成物は式（）の化合物（以下、
適宜化合物（）とも言う）の医薬的有効量並び
に該化合物を患者に局所投与するに適当な医薬的
に不活性な担体を含んでなる。医薬的に不活性な
担体として、軟膏、懸濁液、エマルシヨン、軟
膏、クリーム、粉末又はスプレーがあげられる。
好ましい態様において、エタノール及びイソプロ
パノールのごときアルコールが医薬的に不活性な
担体として好ましい。 更に好ましい態様において、化合物（）を有
する抗アンドロゲン性組成物が患者の皮膚に経皮
投与する為持効性ビヒクル中で提供される。持効
性媒体は、皮膚に式（）の化合物を保持し更に
皮膚に、好ましくは少なくとも約６〜約８時間放
出さしめる様な媒体である。持効性媒体の例とし
て、加水分解度約88％及び少なくとも約8000の分
子量を有するポリビニルアルコールがあげられ
る。たとえば約20000の分子量を有するポリビニ
ルアルコールが式（）の化合物に対し適当であ
る。 更に別の態様によれば、紫外線が照射される患
者に対し局所投与に適した外用製剤が提供され、
これは化合物（）及びｐ−アミノ安息香酸又は
カカオ脂のごとき抗紫外線遮断剤の両方を含む。 シヤンプー剤が、皮膚の問題、特に男性パター
ン禿頭症の受難者に対し好都合に提供され、これ
はその中に化合物（）を混入する通常のシヤン
プー成分を含んで成る。 本発明は、患者においてアンドロゲンレセプタ
ー部位を遮断する方法を提供するものであり、こ
の方法は特に局所経路を介して化合物（）を前
記部位に導入することを含んで成る。ある種の腫
瘍の増殖はアンドロゲンに関係しており、これは
化合物（）の処置によるアンドロゲンレセプタ
ー部位の遮断により軽減される。男性のパターン
禿頭症は又アンドロゲン連鎖性であり、アンドロ
ゲンレセプター部位を遮断する為式（）の化合
物で処置される。式（）の化合物は又ケロイ
ド、及び皮膚のシワ並びに関連状態の予防にも有
効である。極単な微少濃度100000：１を越える希
釈度さえこれらの状態に有効であつた。ブーテ等
の方法学Biochimica et Biophysica Acta、
607、145〜160頁（1980年）に従つた一般的実験
により、以下の事実が判明した：すなわち制御ヒ
ト線維芽細胞は大量のコラーゲンを生産するが、
化合物（）で処置する場合ヒト線維芽細胞に抑
制されたコラーゲン産物並びに30％増加した制御
細胞を付与する。ザルモン（Salmon）のクロノ
ゲニツク（clonogenic）アツセイCancer
Treatment Repors、65、p.1（1981年）によれ
ば、10mg/mlのレベルの化合物（）は、マイト
マイシンＣ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
シスプラチナム、アクチノマイシンＤ、アトリア
マイシン、ヘキサメチルメラミン、メチル−
GAG、５−FU、メルフアラン及びブレオマイシ
ンを含めた標準の被験抗−腫瘍薬物に対する化学
的鋭敏性を増加する。 好ましい態様は抗〓治療を提供することであ
り、ここにおいて〓瘡で罹患された患者を、アン
ドロゲンレセプター部位に達するアンドロゲンを
減少させる化合物（）で治療し、これにより〓
瘡問題を軽減する。 化合物（）の局所投与は本発明の一態様を構
成するけれども、医薬的投与に対する他の投与、
特に経口及び直腸投与もまた意図できる。経口用
量単位製剤には錠剤、カプセル剤及び他の通常の
経口用製剤が含まれる。錠剤として、化合物
（）は約１〜約50重量％量で典型的に存在し、
不活性担体が錠剤の残部を構成する。錠剤化すべ
き混合物中に含まれた、典型的には１％ステアリ
ン酸マグネシウムと共に通常の方法で圧縮され
る。液体の経口用量単位製剤もまた使用され、こ
こにおいて式（）の化合物は脂質可溶化合物に
対し通常用いられるビヒクル中に配合される。化
合物中に少なくとも１個のカルボキシ又はカルボ
キシエステル基を含めることにより、親水性が得
られる。化合物（）を含有する坐剤もまた意図
することができ、薬物の経腸坐薬投与を与え、更
にその形体は通常の坐薬成分に有利である。 化合物（）の作用は高い為、経口もしくは坐
剤投与を介した全身的あるいは又局所（経皮）の
適用の双方に対し比較的低い用量ですむ。化合物
（）の濃度は組成物の約0.001〜５重量％、更に
一般的には約0.01〜約１％である。持効性投与を
含めて、時たま主薬を局所投与する場合、比較的
高量の化合物（）、好ましくは約0.05〜約３重
量％の範囲内の化合物が必要とされるであろう。
比較的広い表面積を治療する場合、たとえば背
中、胸等のごとき場合、比較的低い濃度の化合物
（）、たとえば約0.01〜１重量％の濃度の化合物
が必要とされる。 全身投与に対し化合物（）が必要とされる場
合、経口、注射、坐薬及び舌下用形態が用いら
れ、好ましくは化合物（）は経口投与単位形態
たとえば錠剤、カプセル剤、粉剤、又は他の伝統
的投与単位形態として投与される。好ましい態様
において、経口用量単位形態は比較的少量の化合
物（）を含有する錠剤であり、これは化合物
（）が抗アンドロゲン性作用として効力が高い
からである。経口投与単位形として一日に数回、
一般には一日に約４回まで投与する場合、単独経
口投与単位製剤は通常の成人（男性）に対して
は、経口投与単位形に対し約0.0001〜約40mgの
量、更に好ましくは経口投与単位形に対し約0.01
〜約２mgの量を含む。 本発明の代表的化合物の毒性試験結果は次の通
りであつた。 ２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−７−オンを５ｇ/Kg
の経口投与でウイスター系ラツトについて試験し
た。15匹の被検ラツトの20％が死んだ；10匹の白
子ラツトの群における皮膚ID50テストではこの化
合物2.0ｇ/Kgの用量では死亡は観察されなかつ
た。 ２−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−７−オンの５ｇ/Kg
の経口投与では、10匹のウイスター系ラツトの群
において致死反応は認められなかつた。 ７，７−ジクロロ−４−（５−メトキシヘプト
−１−イル）−ビシクロ〔３，３，０〕ヘプタン
−６−オンは2.0mg/Kgの用量で白子ラツトに皮下
投与した場合死亡は観察されなかつた。このよう
な用量は皮膚を刺激しているとは認められなかつ
た。 極端に少量の化合物（）とは実際には限らず
以下の内容を意味するものである：すなわち「通
常の」大きさの錠剤は極めてわずかのパーセント
の化合物（）を有し、残部は医薬的に不活性な
成分、たとえばタルク、トウモロコシ澱粉、ポリ
ビニルピロリドン及びラクトース、並びにステア
リン酸マグネシウムのごとき少量の錠剤化剤を含
んで成る。 化合物（）の有効性は、トマス等の方法（J.
Clinical Endocrinology and Medicine、38、19
（1974年））に従つて試験管内で測定する。 新規化合物を製造するための一般的方法は二段
階から成る。一段階において環構造が生成され、
別の段階において側鎖が所望の側鎖の前駆物質の
形態で生成される。環及び側鎖前駆物質を結合さ
せ、次いで更に反応させ所望の生成物を得る。 以下に本発明の実施例を非制限的に説明する： 実施例 １ 環及び側鎖結合： 塩化５−メトキシヘプト−１−イルマグネシウム
の３−（５−メトキシヘプト−１−イル）−シクロ
ペンテンの合成 マグネシウム金属粉末（7.2ｇ、0.299モル）
を、フリードリツヒコンデンサーを備えかつ窒素
ガス雰囲気に保たれた三ツ口の丸底フラスコに添
加した。テトラヒドロフラン（300ml）を、該フ
ラスコに導入し次いで内容物を撹拌した。１−ク
ロロ−５−メトキシヘプタン−１−イル（48.1
ｇ、0.292モル）の澄明な無色の溶液を添加し次
いで還流させた。最後の第三部分を添加し次いで
12時間撹拌せしめた。暗黄色溶液を−25℃に冷却
し、コンデンサーを取り除き次いでドライアイス
添加漏斗と取り替えた。３−クロロシクロペンテ
ン（29.9mg、0.292モル）の澄明な溶液を１時間
にわたつて添加した。粘稠な溶液を水２中に注
ぎ、エーテルで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥した。蒸留して澄明な、無色の油として３−
（５−メトキシヘプト−１−イル−シクロペント
−２−エン）（51.5ｇ、0.26モル）を得た。沸点
54℃／0.1ミリ。 ７，７（ジクロロ−４−（５−メトキシヘプト−１
−イル）−ビシクロ（３，３，０）ヘプタン−６
−オンの合成 ヘキサン300mlに溶解した３−（５−メトキシヘ
プト−１−イル）−シクロペンテン（15.0ｇ、
0.076モル）の1000mlの三ツ口丸底フラスコに還
流冷却器を備えた。新たに蒸留したジクロロアセ
チルクロリド（35.1ｇ、0.240モル）を添加し次
いで溶液を機械的撹拌器により撹拌し更に加熱還
流した。ヘキサン200mlに溶解したトリエチルア
ミン（25.2ｇ、0.249モル）を滴下し次いで還流
溶液を４時間撹拌せしめた。溶剤を除去し次いで
残留物をシリカゲルでクロマトグラフイー処理
し、生成物（17ｇ）を得た。 ６，６ジクロロ−２−（５−メトキシヘプト−１
−イル）−ビシクロ〔３，３，０〕オクタン−７
−オンの合成 出発物質７，７ジクロロ−４−（５−メトキシ
ヘプト−１−イル）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタン−６−オン（11ｇ、0.036モル）をエーテ
ル100mlに溶解し次いで500mlの丸底ガラスに移し
た。エタノール中メチルニトロソアミド（21.5
ｇ）を水酸化カリウムと反応させその場で過剰の
ジアゾメタンを発生させた。ジアゾメタンを３時
間反応せしめ、酢酸を添加し残りのジアゾメタン
を分解せしめた。溶液をエーテルで抽出し次いで
硫酸ナトリウムで乾燥し、次のRXNに適当なオ
レンジ色油（10.3ｇ）として粗製生成物を得、出
発物質の一部はIR及びガスクロマトグラフイー
からその存在が明らかにされた。 ２−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシクロ
（３，３，０）オクタン−７−オンの合成 コンデンサーを備えた一口丸底100mlフラスコ
に、ジクロロ−２−（５−メトキシヘプチル）−ビ
シクロ（３，３，０）オクタン−７−オン（45.9
ｇ、0.149モル）を添加した。溶液を磁気撹拌器
で撹拌し次いで亜鉛金属粉末（5.2ｇ、0.079モ
ル）及び氷酢酸を添加し次いで溶液を６時間加熱
還流せしめ、この間白色の塩化亜鉛が溶液から沈
殿した。溶液を濾過し、炭酸水素ナトリウムで洗
浄し次いでエーテル50mlを用い三回洗浄した。エ
ーテル抽出物を一緒にし次いで硫酸ナトリウムで
乾燥した。得られた黄色油をシリカゲルによるク
ロマトグラフイー処理に委ね、ヘキ酸：エーテル
（３：１）で溶出せしめた。留分を一緒にし、澄
明な無色の油として２−（５−メトキシヘプト−
１−イル）−ビシクロ（３，３，０）オクタン−
７−オン（33ｇ、0.13モル）を得た。 ２−（５−エトキシヘプト−１−イル）ビシクロ
（３，３，０）オクタン−７−オンの合成 先の手順におけると同様に１−クロロ−５−エ
トキシヘプタンを用い７，７−ジクロロ−４−
（５−エトキシヘプト−１−イル）−ビシクロ
（３，２，０）ヘプタン−６−オンを得る。これ
を0.31mm圧で約145℃で分別蒸留する。更に先に
記載したと同様に処理し、２−（５−エトキシヘ
プト−１−イル）ビシクロ（３，３，０）オクタ
ン−７−オンを澄明な黄色オイルとして得る。こ
のオイルを120〜145℃および0.2mmHgで蒸留し
た。IR：2965、2930、2859、1739、1159、1110
および1079cm-1。 実施例 ２ ４−（５−メトキシヘプト−１−イル）ビシク
ロ（３，２，０）ヘプタン−６−オンの合成 亜鉛−銅触媒（３ｇ）を、エーテル（100ml）
に溶解した７，７−ジクロロ−４−（５−メトキ
シヘプト−１−イル）ビシクロ（３，２，０）ヘ
プタン−６−オン（２ｇ、６モル）の撹拌溶液
に、窒素雰囲気中で添加した。 溶液を室温で１時間撹拌し、次いで13時間還流
し、しかる後混合物をシンタード（Scintered）
ガラスフロートを用いて濾過し次いでエーテル溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶剤を減圧下で
除去し、粗製生成物を得る。シリカゲルによるク
ロマトグラフイー処理を行ない、本発明の化合
物、４−（５−メトキシヘプト−１−１−イル）
ビシクロ（３，２，０）ヘプタン−６−オン
（1.2ｇ）を得、これは所望により環を拡張させ次
いで例２の生成物を得るためジアゾメタンと反応
させることにより本発明の他の化合物を生成する
ため用いることができる。 分析値：IR2933、2857、2821、1806、1490、
1460、1410、1378、1301、1273、1265、1240、
1155、1115、1093、939、935、317、796、746、
726、695、683、664。 実施例 ３ ２−（５−ヒドロキシヘプト−１−イル）ビシ
クロ（３，３，０）オクタン−７−オンの合成 エーテル（５ml）に溶解した２−（５−メトキ
シヘプト−１−イル）ビシクロ（３，３，０）オ
クタン−７−オン（１ｇ、3.9モル）を、無水酢
酸（40ml）の溶液に添加した。撹拌混合液を−℃
に冷却し次いで０℃に冷却した蒸留直後の三フツ
化エーテル錯化合物（7.0ml）を添加した。溶液
を０℃で25時間撹拌し、しかる後反応物を氷水中
に注ぎ更に２時間撹拌し、次いでエーテル抽出
（３×100ml）を行なつた。一緒にしたエーテル抽
出物を炭酸水素ナトリウム（３×100ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、更に溶剤を真空下
で除去し、黄色残留物を得た。シリカゲルによる
クロマトグラフイー処理を行ない、２−（５−ヒ
ドロキシヘプト−１−イル）ビシクロ（３，３，
０）オクタン−７−オン（0.18ｇ）、例１及び２
の生成物の同族体を得た。 分析値：IR3395、2935、2855、1748、1465、
1267、1245、1160、1120、965、920、810、785、
745。 R7およびR8が水素である前記式の化合物で
ある、対応した５−ヒドロキシペンチル同族化合
物を同様の方法により澄明な無色のオイルとして
得る。IR：3441、2925、2854、1736、1460、
1402、1255、1162、1085および1065cm-1。 参考例 １ ６−及び７−ブロモビシクロ（３，３，０）オ
クタン２−エン−７−オンの合成 塩化メチレン50mlに溶解したビシクロ（３，
３，０）オクト−３−オン（１ｇ、８ミリモル）
の溶液に、臭化水素ガスを通気した。溶液を−10
℃で３時間撹拌し、しかる後氷250ｇ上に注ぎ更
にエーテルで抽出した。エーテル抽出物を10％水
酸化ナトリウム水溶液（２×100ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで溶剤を減圧下で
除去し暗黄色油1.4ｇを得た。シリカゲルによる
クロマトグラフイー処理を行ない、６−ブロモシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−オン及び７−
ブロモビシクロ（３，３，０）オクタン−３−オ
ン（1.2ｇ）を得た。 分析値：IR2955、2875、1746、1610、1460、
1405、785、745。 本発明の化合物を得るため二種の異性体は適当
な側鎖との個々の反応の為に分離することがで
き、あるいは又異性体混合物はこの反応のために
用いることができる。 環上で置換されたケト基は側鎖との反応前に保
護されねばならず更に引き続きケト基にもどすた
め保護解除される。 かくして保護段階において、ケト化合物の１，
３−ジオキソラン誘導体をまず次のごとく調製す
る。 ６−及び７−ブロモスピロ（ビシクロ（３，
３，０）オクト−２−エン７，２（１，３）ジ
オキソラン）の合成 ベンゼン（100ml）の溶液に、６−ブロモビシ
クロ（３，３，０）オクタン−３−オン及び７−
ブロモビシクロ（３，３，０）オクタン−３−オ
ン（１ｇ、4.9ミリモル）及びエチレングリコー
ル（10ml）を添加した。ｐ−トルエンスルホン酸
の触媒量を撹拌溶液に添加し次いでデイーンスタ
ークトラプの下24時間加熱還流し、しかる後溶液
を室温に放冷し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し
（中性のPHになるまで）、更に硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶剤を減圧下で除去し、黄色油を得た。
蒸留により６−及び７−ブロモスピロ（ビシクロ
（３，３，０）オクト−２−エン−７，２（１，
３）ジオキソラン）の異性体混合物（0.7ｇ）を
得た。沸点（70〜72℃／0.05ミリ）。 参考例 ２ 側鎖合成： ｎ−５−メトキシヘプチルリチウムの合成 石油エーテル300mlに溶解した１−クロロ−５
−メトキシヘプタン82.3ｇの溶液を、三ツ口フラ
スコ中リチウム線8.6ｇにゆつくり加えた。混合
物を前リチウムが溶解するまで（約１時間）−10
℃に冷却した。更にエーテルを添加し、次いで蒸
留を繰返し未反応ハロゲン化物を除去した。溶液
を、十分せんをしたフラスコに窒素雰囲気中、移
した。 環及び側鎖結合： １−（５−メトキシヘプチル）−４−（２−テトラ
ヒドロピラノール）シクロオクタンの合成 ５−メトキシヘプチルリチウム（THF50mlに
溶解した20ミリモル）の溶液を−60℃で撹拌し更
にCuI（10ミリモル）を添加した。１時間後１−
クロロ−４−（２−テトラヒドロピラノール）シ
クロオクタン（THF50mlに溶解した10ミリモル）
の溶液を、−50℃の温度で３時間にわたつて銅リ
チウムに撹拌しながら滴下した。混合物を更に３
時間撹拌ししかる後混合物を塩化ナトリウム飽和
溶液に注加し更に30分間撹拌ししかる後、エーテ
ル抽出を行なつた。抽出物を一緒にし、硫酸ナト
リウム粉末で乾燥し目的生成物１−（５−メトキ
シヘプチル）−４−（２−テトラヒドロピラノー
ル）シクロオクタンを得た。 ４−（５−メトキシヘプチル）−シクロオクタン−
１−オールの合成 ４−（５−メトキシヘプチル）−シクロオクチル
−２−テトラヒドロピラノール（エーテル50mlに
溶解した20ミリモル）の溶液を、溶液となるまで
2NHCl25mlで２分間震盪した。反応物を室温で
15分間放置し、次いでエーテル50mlずつを用い二
回抽出した。抽出物を一緒にし、蒸留し次いで硫
酸ナトリウム粉末で乾燥した。溶剤を減圧下で蒸
発させ、35％の収率（1.6ｇ）で目的生成物４−
（５−メトキシヘプチル−シクロオクタン−１−
オールを油として得た。 ４−（５−メトキシヘプチル）−シクロオクタン−
１−オンの合成 塩化クロム酸ピリジン塩の溶液（ジクロロメタ
ン150mlに溶解した30ミリモル）を500mlの丸底フ
ラスコに装入した。４−（５−メトキシヘプチル）
−シクロオクタン−１−オール（ジクロロメタン
20mlに溶解した20ミリモル）の溶液を撹拌混合物
中に一度に添加した。90分後、乾燥エーテル200
mlを添加し次いで上澄液をデカントし黒色固体ガ
ムを得た。残留物を、無水エーテル50mlずつを用
い三回洗浄し、黒色の粒状固体を得た。抽出物を
一緒にし、フロリジル（Florisil）のシヨートパ
ツドに通過させ更に溶剤を蒸留により除去した。
残留油状物を短いリゴレツクスカラムを通して蒸
留せしめ目的生成物４−（５−メトキシヘプチル）
シクロオクタン−１−オンを収率79％（3.7ｇ）
で得た。 参考例 ３ 側鎖形成及び環との結合： １−アセチルオキシ−５−（５−メトキシヘプチ
リデン）シクロオクタンの合成 トリフエニルホスフイン（乾燥ベンゼン45mlに
溶解した55ｇ）の溶液を、加圧ビンに添加した。
ピン氷で冷却し、臭化アルキル（25ｇ）を添加し
た。ビンを封止し次いで室温で二日間放置し、し
かる後ビンを再び開口した。白色固体を熱ベンゼ
ン500mlを用いて集め、更に真空炉中100℃で五酸
化二リン上で乾燥し、収率98％を得た。（融点232
℃、文献値融点232〜233℃） ｎ−ブチルリチウム（エーテル100mlに溶解し
た6.4ｇ）のエーテル溶液及び乾燥エーテル200ml
を窒素雰囲気中三ツ口丸底フラスコに添加した。
溶液を撹拌し次いでトリフエニルメチル−臭化ホ
スホニウム3.5ｇを５分間にわたつて注意深く添
加し、しかる後混合物を室温で４時間撹拌した。 蒸留直後の１−ヒドロキシ−９−オキサビシク
ロ（３，３，１）ノナン（エーテル50mlに溶解し
た1.56ｇ）を白色沈殿物を形成するフラスコに滴
下した。溶液を１昼夜加熱還流ししかる後混合物
を冷却し更に沈殿物をエーテル50mlを用い三回抽
出した。一緒にしたエーテル抽出物を中性になる
まで水100mlを用い抽出し次いで硫酸ナトリウム
で乾燥した。次いで分別蒸留を行ない目的生成物
１−アセトキシ−５−（５−メトキシヘプチリデ
ン）シクロオクタンを35〜42％（0.5〜0.65ｇ）
の収率で得た。 ５−（５−メトキシヘプチリデン）−シクロオクタ
ノールの合成 ５−（５−メトキシヘプチリデン）−シクロオク
タノールアセテート（２ミリモル）の撹拌溶液
に、水酸化ナトリウム（８ミリモル、95％エタノ
ール15mlに溶解）を添加した。溶液を１時間室温
で撹拌し、しかる後希硫酸を添加し次いで溶剤を
減圧下で除去した。残留物をエーテル（３×50
ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶
剤を真空下で除去し粗製生成物を得た。シリカゲ
ルを用いたクロマトグラフイー処理により、５−
メトキシヘプチリデンシクロオクタノール（0.4
ｇ）を得た。 ５−（５−メトキシヘプチル）−シクロオクタノー
ルの合成 ５−（５−メトキシヘプチリデン）シクロオク
タン（95％エタノールに溶解した4.8ｇ）の溶液
を、白金触媒支持の硫酸バリウムを用いてアルカ
ンに環元した。硫酸バリウム塩化白金酸20％溶液
に懸濁させ次いで40〜50℃で10時間加温した。次
いで炭酸ナトリウム溶液を添加し酸度を中性にし
た。白金を水酸化ナトリウムで還元し濾過し、熱
水で洗浄し更に減圧デシケーター中で乾燥した。
５−（５−メトキシヘプチレン）シクロオクタン
−１−オールの溶液を、水素ガス二気圧の下25℃
で５時間白金触媒（還元白金0.02ｇ）と激しく撹
拌した。次いで混合物を濾過し、エーテル50mlを
用い二回洗浄し、蒸留し次いで粉末硫酸ナトリウ
ムで乾燥し目的生成物５−（５−メトキシヘプチ
ル）シクロオクタンを収率98％（4.6ｇ）で得た。 ５−（５−メトキシヘプチル）シクロオクタンの
合成 アルコール（20ミリモル）の溶液を、前記の手
順により、塩化クロム酸ピリジン塩を用いケトン
に酸化した。 参考例 ４ ４−（5′−メトキシヘプト−１−イル）シクロ
オクタノン 2965、2853、2835、1702、1465、1440、1415、
1360、1335、1260、1205、1170、1130、1095、
965、925、860、735 参考例 ５ ５−（5′−メトキシヘプチリデン）−シクロオク
タンアセテート 3065、2935、2860、1738、1660、1645、1365、
1350、1270、1248、1125、1095 参考例 ６ ５−（5′−メトキシヘプト−１−イル）シクロ
オクタノール 3420、2935、2855、1460、1445、1420、1376、
1270、1095、1027、985、920、730 参考例 ７ ５−（5′−メトキシヘプト−１−イル）シクロ
オクタノン 3027、2060、2855、2830、1705、1460、1445、
1425、1355、1268、1195、1170、1125、1095、
965、920、910、855、820、735 実施例 ４ ２−ヒドロキシ−６−（5′−ヒドロキシヘプト
−１−イル）ビシクロ〔３，３，０〕オクタン
−７−オン 3445、2935、2865、1745、1660、1460、1445、
1370、1355、1305、1260、1245、1190、1175、
1045、1025、960、835、735 参考例 ８ ２−（5′−ヒドロキシヘプチリデン）ビシクロ
〔３，３，０〕オクタン−７−オン 3400、2935、2860、1745、1660、1465、1410、
1170、1165、1085、1040、935、850、735 参考例 ９ ５−（5′−ヒドロキシヘプト−１−イル）シク
ロオクタノール 3380、2935、2865、1460、1450、1365、1350、
1325、1270、1115、1080、985、735 参考例 10 ５−（5′−ヒドロキシペント−１−イル）シク
ロヘプタノン 3400、2938、2860、2840、1705、1460、1440、
1365、1265、1110、1075、970、935、730 参考例 11 ４−（5′−ヒドロキシペント−１−イル）シク
ロヘキサノン 3420、2945、2860、2835、1700、1620、1465、
1360、1325、1265、1220、1195、1165、1135、
1065、935 参考例 12 ３−（5′−ヒドロキシペント−１−イル）シク
ロペンタノン 3455、2955、2938、2842、2815、1747、1620、
1457、1435、1379、1360、1238、1195、1151、
1144、1110、1089、905、700 参考例 13 ５−（5′−ヒドロキシペント−１−イル）ビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 2935、2865、1742、1465、1420、1265、1230、
1175、1155、1050、945、735 参考例 14 ５−（４−カルボキシブト−１−イル）−ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 3150、2935、2865、1745、1710、1665、1460、
1265、1235、1190、1165、1150、1050、938、725 参考例 15 ５−（５−カルボキシペント−１−イル）−ビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 3100、2935、2860、2835、1743、1705、1660、
1465、1260、1225、1170、1155、1045、935 参考例 16 ５−（6′−カルボキシヘク−１−イル）−ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 3380、2935、2860、1743、1465、1420、1260、
1235、1140、1055、935 参考例 17 ５−（3′−オキソペント−１−イル）ビシクロ
〔３，３，０〕オクタン−３−オン 2938、2865、2820、1745、1708、1460、1435、
1415、1275、1255、1230、1120、1070、940、745 参考例 18 ５−（3′−ヒドロキシペント−１−イル）ビシ
クロ〔３，３，０〕オクタン−３−オン 3400、2935、2865、1743、1465、1435、1420、
1260、1225、1125、1065、935、735 参考例 19 ５−（５−ヒドロキシベント−１−イル）シク
ロヘプタノン 3420、2945、2855、1700、1465、1420、1255、
1230、1100、1075、945、735 参考例 20 ５−（5′−メトキシヘプト−１−イル）ビシク
ロ〔３，３，０〕オクタン−３−オール 3420、2935、2860、2835、1465、1425、1380、
1365、1245、1195、1155、1095、1070、930 参考例 21 ４−（ブタン酸）シクロヘキサノン 3100、2940、2865、2830、1703、1625、1465、
1360、1330、1265、1225、1195、1170、1105、
1065、1030、980、935、745 参考例 22 ３−（メトキシヘプチル）シクロヘキサノンの
合成 ４−ヒドロキシシクロヘキサノンを１，２−ケ
トン原子置換に委ね３−ヒドロキシシクロヘキサ
ノンを得る。 トリフエニルホスフイン（乾燥ベンゼン45mlに
溶解した55ｇ）の溶液を加圧ビンに添加する。ビ
ンを氷で冷却し、次いで１−ブロモ−５−メトキ
シヘプタンを添加する。ビンを封止し、次いで室
温で２日間放置し、しかる後ビンを再び開ける。
白色の固体を、熱ベンゼン500mlで集め次いで五
酸化リンの下100℃の真空炉内で乾燥する。 ｎ−ブチルリチウム（エーテル100mlに溶解し
た6.4ｇ）のエーテル溶液及び乾燥エーテル200ml
を窒素雰囲気中三ツ口丸底フラスコに添加する。
溶液を撹拌し、次いで臭化トリフエニル−５−メ
トキシヘプチル−ホスホニウム3.5ｇを５分間に
わたつて注意深く添加し、しかる後混合物を室温
で４時間撹拌する。 新たに蒸留した３−ヒドロキシシクロヘキサノ
ンを白色沈殿を生じながらフラスコに滴下する。
溶液を１昼夜加熱還流し、しかる後混合物を冷却
し次いで沈殿物を、エーテル50mlを用い三回ずつ
抽出する。一緒にしたエーテル相を、中性になる
まで水100mlで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥する。蒸留して所望生成物３−（５−メトキ
シヘプチリデン）シクロヘキサノールを得る。 ５−（５−メトキシヘプチル）−シクロヘキサノ
ールの合成 ５−（５−メトキシヘプチリデン）シクロオク
タント（95％エタノールに溶解した4.8ｇ）の溶
液を、硫酸バリウム支持白金触媒でアルカンに環
元した。塩化白金酸の20％溶液に懸濁させ次いで
40〜50℃で10時間加温した次いで炭酸ナトリウム
溶液を、添加し酸度を中性にした。白金を水酸化
ナトリウムで環元し、濾過し、熱水で洗浄し、次
いで真空デシケーター中で乾燥した。５−（５−
メトキシヘプチレン）−シクロヘキサノンの溶液
を、水素ガスの二気圧の下25℃で10時間白金触媒
と激しく混合した。次いで混合物を濾過し、エー
テル50mlで２回洗浄し、蒸留し次いで粉末硫酸で
乾燥し目的生成物５−（５−メトキシヘプチル）−
シクロヘキサノールを得た。 ３−（５−メトキシヘプチル）シクロヘキサノ
ンの合成 アセトン25mlに溶解した３−（５−メトキシヘ
プチル）シクロヘキサノール（8.5ミリモル）の
溶液を、０℃に冷却した。クロム酸溶液（硫酸９
mlに溶解したCrO31.5ｇ）を添加し次いで反応物
を１時間撹拌し、しかる後水を滴下し次いで溶液
をヘキ酸（３×75ml）で抽出した。有機相を水
（３×100ml）で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム
（３×100ml）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し次いで溶剤を減圧下で除去し、３−（５
−メトキシヘプチル）シクロヘキサノンを得た。 参考例 23 メチル５−メトキシヘプタノールの合成 メタノール（1580ml）、トリメチルオルソホル
メート（1533ｇ、14.4モル）及び過塩素酸（63
ml）の撹拌溶液に、５−ヒドロキシヘプタン酸
（158ｇ、1.25モル）を添加した。混合物を室温で
３日間撹拌し、しかる後溶液を炭酸水素ナトリウ
ムで洗浄し（中性PHになるまで）、更にエーテル
（３×700ml）で抽出した。一緒にしたエーテル抽
出物をブライン溶液（300ml）で洗浄し、次いで
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を真空下で除去
し、黄色油状物を得た。蒸留し、澄明な無色の油
として、純粋なメチル５−メトキシヘプタノエー
ト（129ｇ）を得た。（沸点122℃／21ミリ） 参考例 24 ５−メトキシヘプタノールの合成 エーテル（1500ml）の撹拌溶液に、水素化リチ
ウムアルミニウム（48ｇ、1.25モル）を添加し
た。灰色混合物を０℃に冷却し、次いでメチル５
−メトキシヘプタノエート（128ｇ、0.74モル）
を10分間添加し、しかる後溶液を室温で16時間撹
拌した。過剰の水素化リチウムアルミニウムを水
（48ml）、15％水酸化ナトリウム溶液（48ml）及び
水（48ml）を滴下して分解した。沈殿物を濾過し
て除去し、次いでエーテル溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶剤を減圧下で除去し、澄明な無色
の油として５−メトキシヘプタノール（108ｇ）
を得た。 参考例 25 １−クロロ−５−メトキシヘプタンの合成 エーテル（100ml）に溶解した５−メトキシヘ
プタノール（128ｇ、1.25モル）の機械的撹拌溶
液に、ピリジン（98ｇ、1.25モル）を添加した。
溶液を−10℃に冷却し、次いで再蒸留した塩化チ
オニル（140ｇ、1.19モル）を混合物に４時間に
わたつて滴下した。反応物を室温で更に３時間撹
拌し、次いで１時間加熱還流し、しかる後溶液を
室温に放冷した。上相を除去し次いで水（100
ml）、５％水酸化ナトリウム（２×100ml）、再び
水（２×100ml）で洗浄した。エーテル溶液を硫
酸ナトリウムで乾燥し次いで真空下で除去し粗製
生成物を得た。蒸留により、澄明な無色の油とし
て純粋な１−クロロ−５−メトキシヘプタン
（76.4ｇ）を得た。沸点（96℃／17ミリ）。 実施例 ５ トーマス及びオーク「アンドロゲンメタボリズ
ムインザスキンオブヘルス−トウイイメン、J.C.
E and M.、38、19（1974）によつて開示された
手順を修正した方法を用い試験管内試験を行なつ
た。化合物９及び10は好ましく、無刺激の頭皮サ
ンプルを用い評価した式６、13、７及び８の化合
物に対し、以下の陽性試験結果を表に示す： 特に好ましい化合物には以下の化合物が含まれ
る： 【表】 【表】 実施例 ６ 実施例５の手順に従い式９及び10の化合物を試
験しラベルされたアンドロゲンが皮膚に結合する
のを抑制するパーセンテージを決定したが、その
試験には多毛症患者から得た皮膚切片を用いた 【表】 多毛症患者の皮膚標本において、本発明の化合
物はアンドロゲンレセプター部位に対する 3H
DHTの結合を遮断した。アツセイにおいてDHT
を選択使用したが、それがテストステロンよりも
強力なアンドロゲンであり、更にレセプター部位
に対しより大なる（より強力な）親和性を示すか
らである。以下の事実がある：すなわち５種のア
ルフア還元酵素は生体内中テストステロンを
DHTに変換し、更に生体内のレセプター部位の
治性ステロイドはDHTである。 実際のはげの頭皮標本に対する誘導された抗ア
ンドロゲン化合物の作用を実証するため、頭髪移
殖を受ける志願者から皮膚を得た。前述した第２
の手法を用い、アンドロゲンレセプターに対しは
げの皮膚を用いた。使用をしたアンドロゲンは、
前述の抗アンドロゲン化合物に対するジヒドロテ
ストステロン（DHT）であつた。 化合物９及び10に関する結果を以下の表に示
す。アンドロゲンレセプターに対する 3H DHT
結合抑制（％） 【表】 【表】 【表】 再び、非多毛症患者（相互作用に対し利用でき
るアンドロゲン部位が少ない）は抗アンドロゲン
の新らしい群に関し天然のアンドロゲンに対する
好ましい吸収を示した。このデーターは天然のア
ンドロゲンのそれと比較しこれらの化合物に対す
るより高いKd（平均解離定数）の概念を支持す
る： アンドロゲンレセプターに対する 3H DHTの
結合抑制（％） 【表】 先の第２の手法における化合物９を用い、比較
抑制実験を行なつた。結果を次の表に示す。以下
に示される様に、試験化合物はテストステロン１
分子に対し化合物９又は化合物10の10分子でアン
ドロゲンレセプター部位を抑制した。抑制の程度
は化合物のアンドロゲンに対する割合が増加すれ
ばする程増加する。 化合物９及び10とジヒドロテストステロンの試
験管内相互作用を以下に示す。 10又は20対１の割合は局所療法により容易に超
える：なぜならば小治療試験で局所的に投与した
アンドロゲンに対する化合物９の割合は10000対
１を超えていたからである。この好脂性分子は毛
脂線内に集中しているであろう。 化合物９及び10による、アンドロゲンレセプタ
ー−DHT相互作用の試験管内抑制 【表】 ＊ 非特異性結合に対する調整
化合物９及び10によるアンドロゲンレセプター
テストステロン相互作用の試験管内抑制 【表】 ＊ 非特異性結合に対する調整
実施例 ７ 主題の抗アンドロゲンがSHBG（性ホルモン結
合グロブリン）から自然に発生するホルモンを追
い出さないことを実証するために 3Hステロイド
及び抗アンドロゲン化合物を用いた試験管内試
験。SHBGに加えて以下の物： cpm DHT 3900カウント DHT＋104×化合物11 3890 DHT＋104×化合物12 3910 エストラジオール 2100 エストラジオール＋104×化合物11 2130 エストラジオール＋104×化合物12 2071 プロゲステロン 1840 プロゲステロン＋104×化合物11 1800 プロゲステロン＋104×化合物12 1900 テストステロン 2600 テストステロン＋104×化合物11 2550 テストステロン＋104×化合物12 2570 実施例 ８ ６人の代表的患者の標本におけるアンドロゲン
レセプター及びDHTの抑制を以下に示す： 【表】 実施例 ９ ６人の代表的患者の標本におけるアンドロゲン
レセプター及びDHTの抑制を化合物12に対し以
下に示す： 【表】 実施例 10 皮膚のしわは、細胞主に腺維芽細胞を支持する
ことによりエラスシン形成の減少およびコラーゲ
ン形成の増加を含む。実験から対照（非処理）細
胞は極微量のエラスシンを生成し、大量のコラー
ゲンを生産する。式10の化合物で処理した細胞
は、ほぼ30％のエラスシンを生成し、その結果コ
ラーゲン生成の減少を伴う。 実施例 11 コラーゲン形成の減少が、式６ないし13を含む
化合物を用いた実験において見出され、一方エラ
スシンの形成における大量の観察可能な増加が見
られた。動脈炎および真皮の如き、末梢の作用
は、アンドロゲンの必須の基本的ホルモン性機能
を変えることなく影響する場合、有利な結果を与
える。 実施例 12 PHTに対する式10の抗アンドロゲンの濃度
1000：１において、次の結果が観察された。 【表】 【表】 これらの定量的実験は、コラーゲン：エススシ
ン形成に対し局所投与においてその治療的用途並
びに抗アンドロゲンの重要性を示し、従つてしわ
を減少させ；更により重要であることは、その局
所適用に、コラーゲン形成の割合を減少させるこ
とによりアテラースセロシス（atherscerosis）
の割合を減少させるのにその使用が含まれるとい
うことである。 実施例 13 化合物１の抗癌作用を、術後得られこれを適当
な試験媒体中装入した腫瘍について試験した。前
立腺、卵巣および胸部からの癌標本を試験し、こ
れらの細胞系はアンドロゲン結合の高レベルを有
していることが認められた。サルモン等の試験管
内コラーゲンアツセイ（New England Journal
of Medicine、298、1321（1978））ご用いた。細
胞学者の観察に基づき、式10の化合物を10mcg/
mlのレベルで用いた場合、化合物（）は三種の
選択された腫瘍に対し著るしい抗腫瘍作用を有す
ることが判明した。 化合物は、マイトマイシンＣ、ビンブラスチ
ン、ビンクリスチン、メラミン、メチル−GAS、
５−FU、メルフアランおよびブレオマイシンに
対し試験において好ましく比較される。化合物
の抗癌適用に対するアンドロゲンしや断の関係
は、前立腺癌に対し観察されたより強力な作用よ
り明らかである。というのは、その前立腺は他の
試験された癌よりも多数のアンドロゲンレセプタ
部位を有するからである。 ３種の前立腺癌および６種良性前立腺肥大が、
実験に用いられアンドロゲンレセプタが全体に見
出された。式10の化合物は、１対1000の化合物
に対するDHTの割合でホルモン性アンドロゲン
レセプタの35〜87％をしや断し、更にエストロゲ
ンおよびプロゲステロンレセプタにおいて著るし
い不利な作用は見られなかつた。 実施例 14 式10の化合物は、エストロゲン又は組織中のプ
ロゲステロンレセプタのいずれに対しても重要な
作用を与えることなく、試験化合物に対するジヒ
ドロテストステロンの１対1000の濃度で黒腫中の
アンドロゲン結合部位59〜80％をしや断すること
が見出された。 実施例 15 式８の化合物をステロイドの非存在中癌細胞に
対し試験したが、この際鱗皮膚細胞を該化合物に
対するアツセイ用に用いた。試験結果は以下の内
容を示していた。すなわち、細胞数又は生育力に
関し作用は観察されずさらに 3Hチシジンの最新
情報において濃度依存減少が見出されている。行
なわれた試験は、化合物が癌細胞に対し、非ホ
ルモンレセプタとの細胞に対してさえ活性である
ことを示しており、これは多様の癌の治療に対し
該化合物が単独でおよび／又は今日の標準の化
学療法と共に使用できることを意味する。 実施例 16 ロウゲーリツヒ（Low Gehrig）疾患、筋萎縮
性側索硬化症が、該癌患の神経細胞の外科的標本
に対する試験に基づき、化合物を用いて好都合
に処理する。式10の化合物は、１対1000の該試験
化合物に対するDHTの割合で、良性および悪性
組織の双方のこれらの組織内のアンドロゲンレセ
プタの79％をしや断した。この試験において測定
可能なエストロゲンレセプタ抑制はなく、さらに
わずか３％のプロゲステロンレセプタ抑制があつ
たのみである。 星状細胞腫組織を同様に試験し、21％のアンド
ロゲン部位しや断がありさらにエストロゲンおよ
びプロゲステロンレセプタ抑制に対し同様の結果
があつた。神経膠芽細胞腫は39％のアンドロゲン
レセプタ抑制を示したが、エストロゲンレセプタ
抑制は示さず、さらに２％プロゲステロン抑制を
示した。髄膜腫組織は64％アンドロゲンレセプタ
抑制を示したが、エストロゲンレセプタ抑制は示
さず、５％プロゲステロン抑制を示した。 実施例 17 ケロイド形成が、アンドロゲンレセプタ部位を
しや断することにより抑圧された。一般的見知に
おいて、本発明はケロイド形成を抑圧する方法を
含んでなり、この方法は患者の皮膚に抗アンドロ
ゲン剤を局所投与することを含んでなり、これに
よりアンドロゲンレセプタ部位はしや断され、こ
れによりケロイド形成が妨げられる。２−（５−
メトキシヘプト−１−イル）−ビシクロ−〔３，
３，０〕オクタン−７−オンを用いた試験は、ケ
ロイド形成の抑圧を示した。ケロイドの外科的切
除を診療所および個人的患者集団から行つた。２
−（５−メトキシヘプト−１−イル）−ビシクロ
〔３，３，０〕オクタン−７−オンを、該化合物
に対するステロイドホルモン１対０ないし１対
10000の割合でインキユベートした。未標識リガ
ンドの200倍超を用い、夫々 3H−リガンドの使
用濃度で非特性結合を測定した。平均DHT結合
は867フエルトモル／mgシトソールタンパク±101
フエルトモル／mgであつた。次の結果を得た。 【表】 腹部間および他の術後の全身系瘉着の予防に対
する処置もまた評価した。皮膚線維芽細胞抑制も
また外科的体外移植組織を用いて考慮された。
400回以上の、DHT対２−（５−メトキシヘプト
−１−イル）〔３，３，０〕オクタン−７−オン
１対1000割合では、エストロゲン又はプロゲステ
ロンレセプタのいずれとの重大な相互絶滅を伴う
ことなくアンドロゲンレセプタの22％ないし94％
をしや断した。ケロイドからの組織は、41〜72％
のアンドロゲンレセプタ抑制を示したが測定可能
なエストロゲン又はプロゲステロンレセプタ抑制
は示さなかつた。頭皮標本は22〜98％アンドロゲ
ンレセプタ抑制を示しかつ０〜７％プロゲステロ
ン抑制を示した。前腕標本は22％アンドロゲンレ
セプタ抑制及び４％プロゲステロンレセプタ抑制
を示した。試験のいずれも測定可能なエステロゲ
ンレセプタ抑制は存しなかつた。 「硬線維帯」形成は、外科的増強後、胸部イン
プラントの周囲で遅らされた。アンドロゲンレセ
プタ部位34％ないし79％のしや断が、２−（５−
メトキシヘプト−１−イル）−ビシクロ−〔３，
３，０〕オクタン−７−オンに対し、エストロゲ
ン又はプロゲステロン結合部位のいずれにも重大
な作用を与えることなく測定された。肉眼的組織
の１ｇに対するタンパクの量（mg）を、以下の４
種の胸部嚢群に対し測定した。 【表】 別の態様において、 （式中、ｐは０または１であり、Ｍは水素または
塩素であり、R7およびR8は独立に水素、メチル
またはエチルである。） で表わされる化合物又はその医薬として許容し得
る塩が提供される。好ましい化合物はシス型ブリ
ツジを含有する。基−CHR7（OR8）として例え
ば−CH2CH2OH、−CH2CH（CH3）OH、−
CH2CH（CH2CH3）OCH3、−CH2CH（CH2CH3）
OC2H5が言及される。 式の化合物は式の化合物（ｐ＝１）と同じ
有用性を有しかつ幾つかの場合、式の化合物は
式の化合物（ｐ＝１）の製造に対する中間体と
して役立つ。例えば、化合物７，７−ジクロロ−
４−（５−メトキシヘプト−１−イル））−ビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタン−６−オンは式の化
合物（ｐ＝１）を製造するための中間体でありさ
らに又それ自身抗アンドロゲン剤でもある。代表
的式の化合物には例えば以下のものが含まれ
る： ７，７−ジクロロ−４−（５−ヒドロキシヘプ
ト−１−イル）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
ン−６−オン ４−（５−メトキシヘプト−１−イル）−ビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタン−６−オン ７，７−ジクロロ−４−（５−メトキシヘプト
−１−イル）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン
−６−オン。 但し、以下の化合物も有用である。 ７−クロロ−４−（５−メトキシヘプト−１−
イル）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−６−
オン ７−クロロ−４−（５−メトキシヘプト−１−
イル）−ビシクロ−〔３，２，０〕ヘプタン−６−
オン ７−クロロ−４−（５−ヒドロキシヘプト−１
−イル）−ビシクロ−〔３，２，０〕ヘプタン−６
−オン ７，７−ジブロモ−４−（５−ヒドロキシヘプ
ト−１−イル）−ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
ン−６−オン 式の化合物＃は、患者に投与した場合、抗ア
ンドロゲン作用を与える適当な抗アンドロゲン組
成物において有用である。紫外線に照射される患
者に局所的に投与するために適当な外用製剤が提
供され、これは紫外線しや断剤を含む。
JP58502117A 1982-05-06 1983-05-06 脂環式医薬化合物 Granted JPS59500770A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37575582A 1982-05-06 1982-05-06
US375755 1982-05-06
PCT/US1983/000721 WO1983004019A1 (en) 1982-05-06 1983-05-06 Cycloaliphatic pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS59500770A JPS59500770A (ja) 1984-05-04
JPH0227975B2 true JPH0227975B2 (ja) 1990-06-20

Family

ID=23482189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP58502117A Granted JPS59500770A (ja) 1982-05-06 1983-05-06 脂環式医薬化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4855322A (ja)
EP (1) EP0107733B1 (ja)
JP (1) JPS59500770A (ja)
AT (1) ATE38028T1 (ja)
AU (1) AU546158B2 (ja)
DE (1) DE3378265D1 (ja)
DK (1) DK172312B1 (ja)
HK (1) HK97991A (ja)
HU (1) HUT37381A (ja)
NO (1) NO159722C (ja)
SG (1) SG77891G (ja)
WO (1) WO1983004019A1 (ja)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0162894A4 (en) * 1983-11-08 1987-01-22 Cbd Corp HALO-BICYCLO-ALCANONES.
WO1992009259A1 (en) * 1990-11-29 1992-06-11 The Upjohn Company Stimulation of hair growth with potassium channel openers and an androgen receptor blocker
WO1997002041A1 (en) 1995-07-03 1997-01-23 Crandall Wilson T Transdermal and oral treatment of androgenic alopecia
US6488940B2 (en) * 1997-08-21 2002-12-03 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Use of 17-α-estradiol for the treatment of aged or sundamaged skin and/or skin atrophy
US6544918B1 (en) 2001-07-17 2003-04-08 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands
US6693157B2 (en) 2002-04-08 2004-02-17 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing triquinane ligands
US20070202061A1 (en) * 2005-10-31 2007-08-30 Naturalnano, Inc. Cosmetic skincare applications employing mineral-derived tubules for controlled release
ES2745956T3 (es) * 2009-09-23 2020-03-04 Int Flavors & Fragrances Inc Método de oxidación alílica para la preparación de fragancias usando compuestos organometálicos y catalizadores de oro
CN107266303B (zh) * 2013-03-11 2021-04-13 灰太平洋实验室有限公司 合成方法
EP3129026A4 (en) * 2014-04-11 2018-01-10 Bcs Business Consulting Services Pte Ltd Hair enhancing formulation
US20150352034A1 (en) 2014-06-08 2015-12-10 Solazyme, Inc. Personal Care Products Containing Microalgae or Extracts Thereof
US20180289809A1 (en) 2015-01-22 2018-10-11 Bcs Business Consulting Services Pte Ltd. Formulations of hydrophilic compounds
US11478453B2 (en) 2016-07-21 2022-10-25 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Treatment for glioblastoma

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1894460A (en) * 1933-01-17 Salts op ketonic acids derived from petroleitm hydrocarbons and method
US2811470A (en) * 1956-05-31 1957-10-29 Dow Chemical Co Stabilized wood and a method for its production
US3843712A (en) * 1971-07-13 1974-10-22 Upjohn Co Endo-bicyclo(3.1.0)-hexane glycol intermediates for preparing prostaglandins e1,a1,and analogs thereof
US3835179A (en) * 1972-07-24 1974-09-10 American Cyanamid Co Novel 15-substituted prostanoic acids and esters
US4000174A (en) * 1974-04-29 1976-12-28 Zoecon Corporation Novel compounds
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
JPS55105638A (en) * 1979-02-09 1980-08-13 Sumitomo Chem Co Ltd Aldol derivative and its preparation
US4306075A (en) * 1980-03-28 1981-12-15 The Upjohn Company Composition and process
DE3142733A1 (de) * 1981-10-23 1983-05-05 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
US4689345A (en) * 1982-05-06 1987-08-25 Cbd Corporation Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes

Also Published As

Publication number Publication date
EP0107733A1 (en) 1984-05-09
ATE38028T1 (de) 1988-11-15
WO1983004019A1 (en) 1983-11-24
DK172312B1 (da) 1998-03-16
SG77891G (en) 1991-11-15
HUT37381A (en) 1985-12-28
DK5384D0 (da) 1984-01-05
HK97991A (en) 1991-12-13
AU546158B2 (en) 1985-08-15
NO159722B (no) 1988-10-24
EP0107733B1 (en) 1988-10-19
NO159722C (no) 1989-02-01
NO840037L (no) 1984-01-05
EP0107733A4 (en) 1984-09-13
AU1703383A (en) 1983-12-02
JPS59500770A (ja) 1984-05-04
DE3378265D1 (en) 1988-11-24
DK5384A (da) 1984-01-05
US4855322A (en) 1989-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU631587B2 (en) Phosphonic acid substituted aromatic steroids as inhibitors of steroid 5 alpha-reductase
JPH0227975B2 (ja)
AU2008238559A1 (en) 17alpha-substituted steroids as systemic antiandrogens and selective androgen receptor modulators
CZ286894A3 (en) Pharmaceutical preparation
WO1989011282A1 (en) AROMATIC STEROID 5-alpha-REDUCTASE INHIBITORS
HU198511B (en) Process for producing 17beta-/cyclopropylamino/-androst-5-en-3beta-ol or -3-one and its derivatives
FR2485544A1 (fr) (propadiene-1,2 yl)-10 steroides inhibiteurs irreversibles des aromatases, utiles notamment comme medicaments inhibiteurs de la production d'oestrogenes, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant et intermediaires pour la preparation de ces steroides
JPS6033818B2 (ja) 新ナフタレン誘導体の製法
US4689345A (en) Oxygenated alkyl substituted bicyclo alkanes
RU2141966C1 (ru) Антиандрогенные соединения, предшественник антиандрогенного соединения, фармацевтические композиции
JPS6355488B2 (ja)
AU680818B2 (en) Improved antiandrogens
US20240199683A1 (en) Androgen receptor modulators
CA1262142A (en) Cycloaliphatic pharmaceutical compounds
FR2567402A1 (fr) Nouvelles compositions pharmaceutiques et cosmetiques contenant comme ingredient actif la dihydroxy-1,8 phenyl-10 anthrone-9, et procede de preparation de l'ingredient actif
CA2023610A1 (en) 3-substituted nitro-steroid derivatives as 5-.alpha.-reductase inhibitors
TW200938206A (en) 15,16-methylene-17-hydroxy-19-nor-21-carboxylic acid-steroid γ-lactone derivative, use thereof and medicinal products containing the derivative
IE54986B1 (en) Cycloaliphatic pharmaceutical compounds
CA1246604A (en) Cycloaliphatic pharmaceutical compounds
US20230416297A1 (en) Androgen receptor modulators
NZ524485A (en) 4-halogenated 17-methylene steroids, method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing these compounds
JPS6337799B2 (ja)