JPS6337799B2 - - Google Patents
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- JPS6337799B2 JPS6337799B2 JP55057162A JP5716280A JPS6337799B2 JP S6337799 B2 JPS6337799 B2 JP S6337799B2 JP 55057162 A JP55057162 A JP 55057162A JP 5716280 A JP5716280 A JP 5716280A JP S6337799 B2 JPS6337799 B2 JP S6337799B2
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
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Description
本発明はテストステロン5α−リダクターゼの
阻害を通じて〓瘡及びオイリースキン、はげ、前
立腺肥大、の治療をするためのある種のステロイ
ド化合物の使用に関する。 皮膚がアンドロゲン類に応答し、かつアンドロ
ゲン代謝の活性部位であることが知られている。
アンドロゲンテストステロンは皮膚中でジヒドロ
テストステロン（DHT）に代謝されこれはテス
トステロンよりも更に強力なアンドロゲンであ
る。Arch.、Dermatol.111、1496（1975）に述べ
られる様にDHTが〓瘡並びに他のアンドロゲン
に関連した症状の病因に関与しているというかな
りの証拠が存在する。アンドロゲン依存皮脂構造
であるハムスターの脇腹器官に於ける研究は
DHTがこの構造の発達を刺激することを示す。
〓瘡を持つ皮膚では正常な皮膚よりも２乃至20倍
も多いDHTを製造することが発見された。従つ
てDHTの生成を封じる能力のある薬剤は〓瘡症
状の治療に有利であるだろうと考えられる。また
多くの研究は前立腺肥大がテストステロンからの
DHTの生成を防ぐ薬剤、即ちテストステロン5α
−リダクターゼ阻害剤を投与することによつて治
療されうることを示す。テストステロンはDHT
へテストステロン5α−リダクターゼの酵素作用
で変換される。DHT生成を封じる１つの可能な
手段はテストステロン5α−リダクターゼの活性
を阻害することである。より好ましいのは〓瘡の
治療に於て5α−レダクターゼ酵素の活性が局所
的に、即ち〓瘡を持つ皮膚域で阻害されることで
ある。 当技術の多くの研究者等はテストステロン5α
−レダクターゼ阻害の目的に有効なステロイド化
合物は△4−３−ケト配置を必要とし、推論され
るところでは少なくとも他のＡ環置換基の存在は
阻害目的には化合物に対して有効性をほとんど加
えることがなく有効性を減じさえするかもしれな
いと考えていた。 従つてボイトとフシア（Voigt and Hsia）に
より彼等の特許第3917829号に、またベンソンと
ブローム（Benson and Blohm）により彼等の
特許第4088760に議論されている多くの化合物は
すべてＡ環△4−３−オン構造を含んでいる。 これまで5α−レダクターゼ阻害のために示唆
されてきた△4−３ケトステロイド類は競争的阻
害を通じて作用し、それらの有効性は標的器官、
例えば患者の皮膚又は前立腺中での阻害剤の有意
義な、多分実質的な濃度を保つことに依存してい
る。明らかに競争的阻害剤は非可逆的又は準非可
逆的阻害剤よりもより低い程度の有効性しか与え
ない。 5α−レダクターゼ及び△5−３−ケトイソメラ
ーゼの非可逆的阻害剤の理論は米国特許第
4087461号に与えられ、理論の詳細についてはこ
れを参照されたい。手短かに言えばこの理論は潜
在的に反応性のある基を含むステロイドの使用を
要求するものであり、上記の基は標的酵素がその
変換を行なつたときに反応性となるものである。
その時に化学反応例えばアルキル化が酵素の活性
部位で直接、又は酵素を不可逆的に阻害するほど
これのすぐ近くで続いて起こる。米国特許第
4087461号は△5−３−ケトステロイドイソメラー
ゼ及びテストステロン−5α−レダクターゼの非
可逆的阻害剤に、アレニツク（allenic）セコス
テロイドを示唆している。米国特許第4087461号
は酵素が触媒になる変換がＣ−４位置での反応と
関与していると記載している。 本発明は5α−レダクターゼの活性を阻害し、
化合物を〓瘡又はオイリースキンの治療に有用な
ものにしているある種の４−置換ステロイドの使
用に関するものである。阻害が非可逆的か非可逆
的に近いものなのか、即わち準非可逆的なのかは
４−置換ステロイドが容易に酵素から離脱しない
のでわからない。 次式の化合物は5α−レダクターゼの少なくと
も準非可逆的阻害剤であることがわかつた。 式中Ｒは＝Ｏ、−OH、−OCO−アルキル
（1〜5）、−COOH、−CH2OH、−CHO、−COOアル
キル（1〜6）、−COCH3、
阻害を通じて〓瘡及びオイリースキン、はげ、前
立腺肥大、の治療をするためのある種のステロイ
ド化合物の使用に関する。 皮膚がアンドロゲン類に応答し、かつアンドロ
ゲン代謝の活性部位であることが知られている。
アンドロゲンテストステロンは皮膚中でジヒドロ
テストステロン（DHT）に代謝されこれはテス
トステロンよりも更に強力なアンドロゲンであ
る。Arch.、Dermatol.111、1496（1975）に述べ
られる様にDHTが〓瘡並びに他のアンドロゲン
に関連した症状の病因に関与しているというかな
りの証拠が存在する。アンドロゲン依存皮脂構造
であるハムスターの脇腹器官に於ける研究は
DHTがこの構造の発達を刺激することを示す。
〓瘡を持つ皮膚では正常な皮膚よりも２乃至20倍
も多いDHTを製造することが発見された。従つ
てDHTの生成を封じる能力のある薬剤は〓瘡症
状の治療に有利であるだろうと考えられる。また
多くの研究は前立腺肥大がテストステロンからの
DHTの生成を防ぐ薬剤、即ちテストステロン5α
−リダクターゼ阻害剤を投与することによつて治
療されうることを示す。テストステロンはDHT
へテストステロン5α−リダクターゼの酵素作用
で変換される。DHT生成を封じる１つの可能な
手段はテストステロン5α−リダクターゼの活性
を阻害することである。より好ましいのは〓瘡の
治療に於て5α−レダクターゼ酵素の活性が局所
的に、即ち〓瘡を持つ皮膚域で阻害されることで
ある。 当技術の多くの研究者等はテストステロン5α
−レダクターゼ阻害の目的に有効なステロイド化
合物は△4−３−ケト配置を必要とし、推論され
るところでは少なくとも他のＡ環置換基の存在は
阻害目的には化合物に対して有効性をほとんど加
えることがなく有効性を減じさえするかもしれな
いと考えていた。 従つてボイトとフシア（Voigt and Hsia）に
より彼等の特許第3917829号に、またベンソンと
ブローム（Benson and Blohm）により彼等の
特許第4088760に議論されている多くの化合物は
すべてＡ環△4−３−オン構造を含んでいる。 これまで5α−レダクターゼ阻害のために示唆
されてきた△4−３ケトステロイド類は競争的阻
害を通じて作用し、それらの有効性は標的器官、
例えば患者の皮膚又は前立腺中での阻害剤の有意
義な、多分実質的な濃度を保つことに依存してい
る。明らかに競争的阻害剤は非可逆的又は準非可
逆的阻害剤よりもより低い程度の有効性しか与え
ない。 5α−レダクターゼ及び△5−３−ケトイソメラ
ーゼの非可逆的阻害剤の理論は米国特許第
4087461号に与えられ、理論の詳細についてはこ
れを参照されたい。手短かに言えばこの理論は潜
在的に反応性のある基を含むステロイドの使用を
要求するものであり、上記の基は標的酵素がその
変換を行なつたときに反応性となるものである。
その時に化学反応例えばアルキル化が酵素の活性
部位で直接、又は酵素を不可逆的に阻害するほど
これのすぐ近くで続いて起こる。米国特許第
4087461号は△5−３−ケトステロイドイソメラー
ゼ及びテストステロン−5α−レダクターゼの非
可逆的阻害剤に、アレニツク（allenic）セコス
テロイドを示唆している。米国特許第4087461号
は酵素が触媒になる変換がＣ−４位置での反応と
関与していると記載している。 本発明は5α−レダクターゼの活性を阻害し、
化合物を〓瘡又はオイリースキンの治療に有用な
ものにしているある種の４−置換ステロイドの使
用に関するものである。阻害が非可逆的か非可逆
的に近いものなのか、即わち準非可逆的なのかは
４−置換ステロイドが容易に酵素から離脱しない
のでわからない。 次式の化合物は5α−レダクターゼの少なくと
も準非可逆的阻害剤であることがわかつた。 式中Ｒは＝Ｏ、−OH、−OCO−アルキル
（1〜5）、−COOH、−CH2OH、−CHO、−COOアル
キル（1〜6）、−COCH3、
【式】
【式】及
び
【式】
【式】又は
【式】の20β異性体であ
る。
Ｃ−４でのN2置換基の存在に帰される阻害は
好ましい17−置換基の存在に帰される競争的阻害
と累加的であると考えられる。概して17−置換基
即ちＲは5α−レダクターゼの阻害のために例え
ば米国特許第3917829及び第4088760の様な先行技
術に記載されたものである。Ｒ置換基の好ましい
組は
好ましい17−置換基の存在に帰される競争的阻害
と累加的であると考えられる。概して17−置換基
即ちＲは5α−レダクターゼの阻害のために例え
ば米国特許第3917829及び第4088760の様な先行技
術に記載されたものである。Ｒ置換基の好ましい
組は
【式】
【式】
及び
【式】である。
上に述べた様にテストステロンの代謝産物であ
るジヒドロステロイド（DHT）が皮脂腺に対し
て刺激効果を有しそれによつて〓瘡の病因に関与
していること、及びDHTの生成を阻害する薬剤
は〓瘡の治療に有用であるであろうという証拠が
ある。本発明で使用される化合物は、テストステ
ロンをより活性のあるアンドロゲンであるDHT
に変換する酵素であるテストステロン5α−レダ
クターゼの阻害剤であることが発見された。従つ
て本発明で使用される化合物即わち上に述べた式
の化合物はテストステロン5α−レダクターゼの
阻害剤であるから〓瘡及びオイリースキン症状の
治療に有用である。化合物はまた良性の前立腺肥
大及び男性の模様はげ（pattern baldness）の治
療にも有用である。 酵素阻害剤の力価はその阻害定数Kiで表わさ
れることが多く、これは数学的に酵素が触媒とな
る反応速度の阻害剤と基質の濃度に対する確立さ
れた関係で定義される。これらの関係の導き方及
びKiの数学的な定義は酵素学の標準的な教科書
に見出される。単純に述べるとKiは定量的に阻
害剤の酵素に対する結合力を表わし、Kiの値が
低いほど結合力（親和性）は大きい。基質の場合
には対応する値はKmとして知られ、結合力に対
する関係は大ざつぱに言うと同じである。次の比
較はこのシリーズの化合物で得た5α−レダクタ
ーゼに対する結合力が基質の（テストステロン
の）又はこれまで知られていた最も強力な阻害剤
のうちの一つのそれよりも増加していることを示
す。 本発明の代表的化合物が基質の酵素に対する親
和性の50倍の親和性を有すること、及び少なくと
もこれまでの阻害剤より10倍強力であることがわ
かる。 本発明で使用される化合物の有用性は、ラツト
前立腺から単離された5α−レダクターゼの活性
を阻害する化合物の能力によつて実証することが
出来る。例えば180mgの新しい組織に等しい量の
テストステロン5α−レダクターゼ、及び２×
10-6Mの濃度の４−C14−テストステロンを含有
する前立腺ミクロソームを使用して３×10-8Mで
（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20−
メチルプレグナン−３−オンは総括的に49％、テ
ストステロンのDHT及びアンドロスタンジオー
ル（ADIOL）への変換を阻害することがわかつ
た。同じ条件下で３×10-7Mの濃度ではテストス
テロンの5α−還元生成物への変換を75％だけ阻
害した。 抗〓瘡又は抗脂漏の望む効果を達成するために
は本発明で使用される化合物は経口的に、非経口
的に、例えば筋肉内及び皮下から、また局所的に
治療が必要な患者に投与できる。局所投与が好ま
しい。〓瘡又はオイリースキンの治療に関してこ
こで使用する患者という用語は〓瘡症状又はオイ
リースキン症状を有する治療の必要がある温血動
物例えば霊長類、人の男性及び女性を意味すると
解釈する。本発明の化合物は単独で又は製剤の形
で適当に混合されて治療される患者に投与でき
る。投与される化合物の量は〓瘡症状又はオイリ
ースキン症状のひどさによつて変わり、繰り返し
の治療が望ましい。経口及び非経口投与のために
は投与化合物量、即ち抗〓瘡又は抗脂漏有効量は
１日当り体重Kg当り0.1乃至50mgかつ好ましくは
１日当たり体重Kg当り１乃至30mgである。経口又
は非経口投与のめの単位適量は例えば活性成分５
乃至200mgを含んでよい。局所投与のためには本
発明化合物の抗〓瘡又は抗脂漏有効量は百分率で
0.001％乃至５％で変化し得、0.005％乃至１％が
好ましい。局所投与のためには処方された活性成
分即ち本発明化合物は治療を要する場所に直接適
用出来、又は口又は鼻の粘膜に適用出来る。処方
剤を付けた適用棒（アプリケーターステイツク）
を化合物の投与に使用してよい。 良性の前立腺肥大の治療では（bph）、本発明
の化合物は所望効果達成に治療される患者に種々
の方法で投与出来る。ここでbphの治療に於て使
用される患者という用語は雄ラツト、雄犬、及び
人の男性などの雄の温血動物を意味するように解
釈する。化合物は単独で又は互いに組み合せて投
与出来る。また化合物は製剤の形で投与出来る。
化合物は経口的、非経口的、例えば静脈内、腹腔
内、筋肉内又は皮下に投与され得、活性成分を直
接前立腺に注射することを含む。投与化合物量は
広い範囲で変化し得、任意の有効量で良い。治療
される患者、治療すべき症状、投与形態に依存し
て、投与化合物有効量は約0.1乃至50mg／体重
Kg／１日かつ好ましくは１乃至30mg／体重Kg／１
日で変化するだろう。経口又は非経口投与のため
の単位適量は例えば５乃至200mgの本発明化合物
を含む得る。 これらの適量範囲は前立腺の大きさを減少させ
るのに有効である化合物の量、即わち、bph治療
に有効な化合物量をあらわす。化合物は前立腺の
肥大の始まりから症状の後退するに至るまで投与
することが出来、予防的手段として使用できる。 局所処方剤は例えば溶液、懸濁液、乳化液、水
中油又は油中水のいずれかの形のゲル又はクリー
ム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、又は粉末
であり得る。局所製剤のための適当な基剤は例え
ばオリーブ油、綿実油、ワセリン、白色ワセリ
ン、鉱油、などの油性基剤、ジメチルポリシロキ
サン、又はメチルフエニルポリシロキサンなどの
シリコーン類、ラノリン類、ポリエレングリコー
ル、グリセリルモノステアレート、メチルセルロ
ース、及びヒドロキシメチルセルロースなどの任
意の慣用の形式のものでよい。局所製剤は製薬上
受け入れられる表面活性剤、水和剤、分散剤、乳
化剤、浸透剤、緩和剤（皮膚軟化剤）、洗剤、硬
化剤、防腐剤、充填剤、抗酸化剤、香料、メタノ
ールなどの冷却剤、樟脳の様な鎮和剤又は酸化亜
鉛の様な着色剤を含んで良い。微細磨砕粉末の形
態の活性成分を含む溶液、懸濁液又は乳化液のエ
アロゾル製剤も局所投与に使用出来る。エアロゾ
ルはガス状は液状〓射剤、例えばジクロロジフル
オロメタン、ジクロロジフルオロエタンを伴つた
ジクロロジフルオロメタン、炭酸ガス、窒素、又
はプロパンと共に加圧されたエアロゾル容器に必
要に応じて又は所望により共溶媒や水和剤などの
通常の助剤と共に充填出来る。化合物は噴霧器
（ネブライザーやアトマイザー）中などの非加圧
形態でも投与出来る。 次は本発明の実施に使用出来る例示的な局所的
製剤処方剤である。溶 液 （5α−20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20
−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ アルコール 78.9ml ミリスチン酸イソプロピル 5.0ｇ ポリエチレングリコール400 10.02 精製水 100mlまでにする十分な量 アルコール、ミスチリン酸イソプロピル、及び
ポリエチレングリコール400を一緒にし薬剤物質
をその中に溶解する。十分な精製水を加えて100
mlにする。ゲ ル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) アルコール 78.9ml (c) ミスチリン酸イソプロピル 5.0ｇ (d) ポリエチレングリコール400 10.0ｇ (e) カルボポール（Carbopol）940（カルボキシ
ポリメチレン） 0.75ｇ (f) トリエチルアミン 十分量 (g) 精製水 85ｇにまで十分な量 カルボポール940をミスチリン酸イソプロピル
中に分散する。38mlのアルコールに７mlの精製水
とポリエチレングリコール400を加えそして混合
する。２相を一緒にして十分に分散するまで混合
する。十分なトリエチルアミンを加えて中性PHに
する。薬剤物質をアルコールの残りに分散し、バ
ツチ中に良く混入する。十分な精製水を添加し混
合して85ｇの最終生成物を与える。 適用棒（アプリケーターステイツク） (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) 無水アルコール 75ml (c) プロピレングリコール400 10.0ｇ (d) ミスチリン酸イソプロピル 5.0ｇ (e) ステアリン酸 4.3ｇ (f) 水酸化ナトリウム 0.55ｇ (g) 精製水 85ｇにするに十分な量 無水アルコール、プロピレングリコール400、
及びミスチリン酸イソプロピルを一緒にする。ス
テアリン酸を加えて混合物を約65℃に加熱する。
少量の水中に水酸化ナトリウムを溶解し添加混合
する。十分な水を加えて85ｇの最終生成物を与え
る。アプリケーターステイツク基剤の生成後、薬
剤物質を処方剤の沈着固化する直前にその中に分
散させる。エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 1.0ｇ (b) プロピレングリコール 96.0ｇ (c) 乳化ワツクスNF 3.0ｇ (d) ジクロロジフルオロメタン：クリフルオラン
（20：80） 6.9ｇ 薬剤物質をプロピリングリコールに溶解する。
乳化ワツクスを加えおよそ70℃に加熱する。室温
に冷却しながら撹拌する。適当なエアロゾルユニ
ツトをこの濃厚物及び6.9ｇのジクロロジフルオ
ロメタン：クリオフルオラン（20：80）と共に仕
込む。 局所クリーム バニシングＯ／Ｗ (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) ステアリルアルコール 15 (c) ソルビタンモノステアレート ２ (d) ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト 2.3 (e) プロピレングリコール ５ (f) メチルパラベン 0.025％ (g) プロピルパラベン 0.015％ (h) 精製水 十分量 粉 末 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 無水二酸化シリコン 0.5 (c) とうもろこし澱粉、乳糖微粉末 十分量 油性軟膏 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 白色ワツクス ５ (c) 白色ワセリン 十分量 100 吸収軟膏基剤 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) コレステロール ３ (c) ステアリルアルコール ３ (d) 白色ワツクス ８ (e) 白色ワセリン 十分量 100 水溶性軟膏投与量 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) ポリエチレングリコール400 40 (c) ポリエチレングリコール０ 十分量 100 ペースト (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) でんぷん 25 (c) 酸化亜鉛 25 (d) 白色ワセリン 十分にする量 100 エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 乳化ワツクス ３ (c) ステアリルアルコール ２ (d) ジグリコールステアレート ２ (e) プロピレングリコール 92 〓瘡及びオイリースキン症状を治療するのに化
合物は他の抗〓瘡、消毒、抗感染剤、角質溶解
剤、例えばレゾルシノール、面皮包溶解剤、又は
レチノイツクアシツド様作用を有する剤、コルチ
コイド、又は他の抗炎症剤、チオグリコレート、
乳酸エチル又は過酸化ベンゾイルと組合せて使用
することが出来る。 次の処方は化合物の角質溶解剤との組合せから
なる局所適用のための製剤の例である。 エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) レゾルシノールモノアセテート １ (c) 乳化ワツクスNF ３ (d) ステアリルアルコール ２ (e) ジグリコールステアレート ２ (f) プロピレングリコール 91 薬剤物質をプロピレングリコール中に溶解す
る。乳化ワツクスを加え約70℃に加熱する。室温
に冷却しながら撹拌する。この濃縮物を持つ適当
なエアロゾルユニツトと6.9ｇのジクロロフルオ
ロメタン：クリフルオラン（20：80）を仕込む。 ゲ ル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) レゾルシノール 0.85ｇ (c) アルコール 78.9ml (d) ミリスチン酸イソプロピル 5.0ｇ (e) ポリエチレングリコール400 10.0ｇ (f) カルボポール940（カルボキシポリメチレン）
0.75ｇ (g) トリエチルアミン 十分量 (h) 純水 85ｇにする十分量 ミリスチン酸イソプロピル中にカルボポール
940を分散する。38mlのアルコールに７mlの純水
及びポリエチレングリコール400を加え混合する。
２相を一緒にし十分に分散するまで混合する。十
分なトリエチルアミンを加えて中性のPHを与え
る。薬剤物質とレゾルシノールをアルコールの残
部に溶解しバツチ中に十分に混入する。十分な純
水を加え混合して85ｇの最終生成物を与える。 経口投与のためには化合物はカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、粉剤、溶液、懸濁剤、又は乳剤
などの固体又は液体製剤に処方することが出来
る。化合物は活性成分の微細分割粒又は活性成分
の溶液、懸濁液、又は乳化液を含むエアロゾルの
形で適用することが出来る。固体の適量単位形は
通常のゼラチン型の活性化合物と担体例えば滑剤
及び乳糖、シヨ糖及びコーンスターチなどの不活
性充填剤を含んだものでよいカプセルであり得
る。別の態様では本発明の活性成分は乳糖、シヨ
糖、及びとうもろこしでんぷんなどの慣用の錠剤
基剤と共に、アラビアゴム、とうもろこしでんぷ
ん、又はゼラチンなどの結合剤、ばれいしよでん
ぷん又はアルギン酸などの崩壊剤及びステアリン
酸又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と組
み合わせて錠剤化出来る。 非経口投与のためには、表面活性剤及び他の製
薬学的に受け入れられる助剤を添加した又は添加
しない、油中の水などの滅菌液体であり得る、製
薬担体を有する生理的に受け入れられる希釈剤中
の化合物の溶液又は懸濁液である注射用投与物と
して化合物を投与することが出来る。これらの処
方剤中で使用することの出来る油を例示すれば石
油、動物、植物又は合成起源のもの例えばピーナ
ツツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に水、塩
水、水性デキストロース及び関連したシヨ糖溶
液、エタノール及びグリコール類、例えばプロピ
レングリコール又はポリエチレングリコールは好
ましい液体担体で、特に注射用溶液に良い。 化合物は活性成分の持続的放出を可能にする様
に処方され得るデポー 注射剤又はインプラント
製剤の形で投与出来る。活性成分はペレツト又は
小さい円筒に圧縮することが出来、皮下又は筋肉
内にデポー 注射剤又はインプラントとして移植
することが出来る。インプラントは生物分解性ポ
リマー及び合成シリコーン類、例えばダウコーニ
ング コーポレイシヨンにより製造されたシリコ
ンゴムであるシラステイツクなど不活性物質を使
用することが出来る。 次のものは本発明実施に使用出来る経口又は非
経口投与に適した製薬処方剤の例示である。 錠 剤 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 75ｇ (b) 乳糖 1.216Kg (c) とうもろこし澱粉 0.3Kg 活性成分、乳糖、及びコーンスターチを均一に
混合する。10％でんぷんペーストで顆粒化する。
水分含量約2.5％に乾燥する。No.12メツシユ篩を
通して篩にかける。混合物に次のものを加える。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg (b) とうもろこし澱粉 1.725Kgにするに充分量 適当な打錠機上で0.115ｇ／錠の重さに圧縮す
る。 軟質ゼラチンカプセル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.25Kg (b) ポリソルベート80 0.25Kg (c) コーン油 25.0Kgにするに十分な量 50000軟質ゼラチンカプセルに混合充填する。 筋肉内デポー注射剤 各１mlは以下を含む。 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 5.0mg (b) 無水クロロブタノール 5.0mg (c) アルミニウムモノステアレート 50.0mg (d) ピーナツツ油 十分量 1.0mlにする。 成分をピーナツツ油中に溶解又は分散する。 デポーインプラント（移植） (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン ５mg (b) ジメチルシロキサン 240mg (c) 触媒 十分量 薬剤物質を流体ジメチルシロキサン中に分散す
る。触媒を加え、適当な単一体構造に注型する。 別法として薬剤物質をポリジメチルシロキサン
エンベロプ（外包）の予め注型したもので包むこ
とが出来る。 別法として薬剤物質を適当量のヒドロキシエチ
ルアクリレート中に分散し、続いてエチレンジメ
タアクリレートと酸化剤の添加により重合及び架
橋化し、３次元のエチレングリコメタクリレート
成形可能ゲル（ハイドロン（Hydron））を生成
することが出来る。 筋肉内注射 Ａ 油型 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オン 25mg (b) BHA BHT 0.01％ｗ／ｖ (c) ピーナツツ油又はごま油
1.0mlにする十分量 Ｂ 懸濁型 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オン 25mg (b) ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.5％ｗ／ｖ (c) 重硫酸ナトリウム 0.02％ｗ／ｖ (d) 注射用水 1.0mlにする十分量 口腔内又は舌下錠 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １％ (b) ステアリン酸カルシウム １％ (c) カルシウムサツカリン 0.02％ (d) 顆粒状マンニトール 十分量 混合し適当な打錠機上に0.115ｇ／錠の重さに
圧縮する。 本明細書に記載される化合物は△4−３ケト前
駆体から製造出来る。 式中Ｒは既に記載した通りである。しかし封鎖
され得、例えば反応順序の間に適当でかつ望まし
い様にシリロキシエーテル又はケタールを形成す
る。例えば下記の反応順序及び実施例１に従うと
17−置換基上にジメチル第３ブチルシロキシエー
テル封鎖基を使用し、４−ベンゾイル基を加える
のに使用される反応順序の間に17−置換基を保護
する。次にＲは脱封鎖し、最終的な置換基に変換
出来る。例えばジアゾ変換反応が実施される前に
アルデヒドに又は酸酸化水準に酸化し、次にエス
テル化等を行うことが出来る。 Ｒがアルコールを含有しているときは出発物質
はアルコール自身であろう。Ｒがアルデヒド、
酸、又はエステルを含むときは、対応するアルコ
ールを出発物質に使用し後でアルコール基をアル
デヒド等に変換する。 アルコール官能基はイー ジエー コーリー
（E.J.Corey）等、J.Am.Chem.Soc.94 6190
（1972）により記載された技術でジメチル−第３
−ブチルシリルエーテルを形成することによつて
保護される。 ＲがCOCH3のときは（即わち出発物質がプロ
ゲステロン）側鎖は最初ケタール を生成することによつて保護する。 （保護）３−ケト△4ステロイド、即わち次の
反応順序フローシートの化合物Ａは、ジー スト
ーク等（G.Stork）、J.Am.Chem.Soc.96 7114
（1974）に一般的に記載される様に、プロトン供
与体としてのアニリン又は第３ブチルアルコール
中NH3中のLiを使用して、−78゜〜−33℃で１〜60
分溶解金属還元にかける。次にエノレートイオン
は塩化トリメチルシリルでとらえられ、生じるエ
ノールエーテル例えば化合物Ｂが単離される。 エノレート陰イオンは次いでテトラヒドロフラ
ン又はジエチルエーテルなどのエーテル中の例え
ばメチル又はブチルリチウムなどのアルキルリチ
ウムを使用して０〜25℃で１乃至60分間エノール
エーテルから再生し、そしてベンゾイル酸塩化物
又はその代わりに低級アルキルC1-4酸塩化物と１
〜20分−100゜乃至−70℃で例えばジエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン中で反応させる（化合
物Ｃ）。 その後、アルコール官能基はイー ジエー コ
ーリー等（E.J.Corey）、J.Am.Chem.Sos.94、
6190（1972）に記載される様にF又は酸で、又
はそれ以外ではリチウム、ナトリウム、亜鉛、
錫、マグネシウム、銀、カリウム、トリフエニル
カルベニウム、トリアルキルオキソニウム（例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル）テトラフ
ルオロボレートなどのテトラフルオロボレート塩
との反応によつて中性溶媒、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エ
ーテル、塩化メチレン、クロロホルム、又はこれ
らの組合せ中で約0゜乃至100℃で１乃至72時間脱
封鎖する。この手順は第３−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの対応するアルコール（第１級と第２
級と両方共）への開裂を実施する（化合物Ｄ）。 ＲがOH、CH2OH又は
るジヒドロステロイド（DHT）が皮脂腺に対し
て刺激効果を有しそれによつて〓瘡の病因に関与
していること、及びDHTの生成を阻害する薬剤
は〓瘡の治療に有用であるであろうという証拠が
ある。本発明で使用される化合物は、テストステ
ロンをより活性のあるアンドロゲンであるDHT
に変換する酵素であるテストステロン5α−レダ
クターゼの阻害剤であることが発見された。従つ
て本発明で使用される化合物即わち上に述べた式
の化合物はテストステロン5α−レダクターゼの
阻害剤であるから〓瘡及びオイリースキン症状の
治療に有用である。化合物はまた良性の前立腺肥
大及び男性の模様はげ（pattern baldness）の治
療にも有用である。 酵素阻害剤の力価はその阻害定数Kiで表わさ
れることが多く、これは数学的に酵素が触媒とな
る反応速度の阻害剤と基質の濃度に対する確立さ
れた関係で定義される。これらの関係の導き方及
びKiの数学的な定義は酵素学の標準的な教科書
に見出される。単純に述べるとKiは定量的に阻
害剤の酵素に対する結合力を表わし、Kiの値が
低いほど結合力（親和性）は大きい。基質の場合
には対応する値はKmとして知られ、結合力に対
する関係は大ざつぱに言うと同じである。次の比
較はこのシリーズの化合物で得た5α−レダクタ
ーゼに対する結合力が基質の（テストステロン
の）又はこれまで知られていた最も強力な阻害剤
のうちの一つのそれよりも増加していることを示
す。 本発明の代表的化合物が基質の酵素に対する親
和性の50倍の親和性を有すること、及び少なくと
もこれまでの阻害剤より10倍強力であることがわ
かる。 本発明で使用される化合物の有用性は、ラツト
前立腺から単離された5α−レダクターゼの活性
を阻害する化合物の能力によつて実証することが
出来る。例えば180mgの新しい組織に等しい量の
テストステロン5α−レダクターゼ、及び２×
10-6Mの濃度の４−C14−テストステロンを含有
する前立腺ミクロソームを使用して３×10-8Mで
（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20−
メチルプレグナン−３−オンは総括的に49％、テ
ストステロンのDHT及びアンドロスタンジオー
ル（ADIOL）への変換を阻害することがわかつ
た。同じ条件下で３×10-7Mの濃度ではテストス
テロンの5α−還元生成物への変換を75％だけ阻
害した。 抗〓瘡又は抗脂漏の望む効果を達成するために
は本発明で使用される化合物は経口的に、非経口
的に、例えば筋肉内及び皮下から、また局所的に
治療が必要な患者に投与できる。局所投与が好ま
しい。〓瘡又はオイリースキンの治療に関してこ
こで使用する患者という用語は〓瘡症状又はオイ
リースキン症状を有する治療の必要がある温血動
物例えば霊長類、人の男性及び女性を意味すると
解釈する。本発明の化合物は単独で又は製剤の形
で適当に混合されて治療される患者に投与でき
る。投与される化合物の量は〓瘡症状又はオイリ
ースキン症状のひどさによつて変わり、繰り返し
の治療が望ましい。経口及び非経口投与のために
は投与化合物量、即ち抗〓瘡又は抗脂漏有効量は
１日当り体重Kg当り0.1乃至50mgかつ好ましくは
１日当たり体重Kg当り１乃至30mgである。経口又
は非経口投与のめの単位適量は例えば活性成分５
乃至200mgを含んでよい。局所投与のためには本
発明化合物の抗〓瘡又は抗脂漏有効量は百分率で
0.001％乃至５％で変化し得、0.005％乃至１％が
好ましい。局所投与のためには処方された活性成
分即ち本発明化合物は治療を要する場所に直接適
用出来、又は口又は鼻の粘膜に適用出来る。処方
剤を付けた適用棒（アプリケーターステイツク）
を化合物の投与に使用してよい。 良性の前立腺肥大の治療では（bph）、本発明
の化合物は所望効果達成に治療される患者に種々
の方法で投与出来る。ここでbphの治療に於て使
用される患者という用語は雄ラツト、雄犬、及び
人の男性などの雄の温血動物を意味するように解
釈する。化合物は単独で又は互いに組み合せて投
与出来る。また化合物は製剤の形で投与出来る。
化合物は経口的、非経口的、例えば静脈内、腹腔
内、筋肉内又は皮下に投与され得、活性成分を直
接前立腺に注射することを含む。投与化合物量は
広い範囲で変化し得、任意の有効量で良い。治療
される患者、治療すべき症状、投与形態に依存し
て、投与化合物有効量は約0.1乃至50mg／体重
Kg／１日かつ好ましくは１乃至30mg／体重Kg／１
日で変化するだろう。経口又は非経口投与のため
の単位適量は例えば５乃至200mgの本発明化合物
を含む得る。 これらの適量範囲は前立腺の大きさを減少させ
るのに有効である化合物の量、即わち、bph治療
に有効な化合物量をあらわす。化合物は前立腺の
肥大の始まりから症状の後退するに至るまで投与
することが出来、予防的手段として使用できる。 局所処方剤は例えば溶液、懸濁液、乳化液、水
中油又は油中水のいずれかの形のゲル又はクリー
ム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗布剤、又は粉末
であり得る。局所製剤のための適当な基剤は例え
ばオリーブ油、綿実油、ワセリン、白色ワセリ
ン、鉱油、などの油性基剤、ジメチルポリシロキ
サン、又はメチルフエニルポリシロキサンなどの
シリコーン類、ラノリン類、ポリエレングリコー
ル、グリセリルモノステアレート、メチルセルロ
ース、及びヒドロキシメチルセルロースなどの任
意の慣用の形式のものでよい。局所製剤は製薬上
受け入れられる表面活性剤、水和剤、分散剤、乳
化剤、浸透剤、緩和剤（皮膚軟化剤）、洗剤、硬
化剤、防腐剤、充填剤、抗酸化剤、香料、メタノ
ールなどの冷却剤、樟脳の様な鎮和剤又は酸化亜
鉛の様な着色剤を含んで良い。微細磨砕粉末の形
態の活性成分を含む溶液、懸濁液又は乳化液のエ
アロゾル製剤も局所投与に使用出来る。エアロゾ
ルはガス状は液状〓射剤、例えばジクロロジフル
オロメタン、ジクロロジフルオロエタンを伴つた
ジクロロジフルオロメタン、炭酸ガス、窒素、又
はプロパンと共に加圧されたエアロゾル容器に必
要に応じて又は所望により共溶媒や水和剤などの
通常の助剤と共に充填出来る。化合物は噴霧器
（ネブライザーやアトマイザー）中などの非加圧
形態でも投与出来る。 次は本発明の実施に使用出来る例示的な局所的
製剤処方剤である。溶 液 （5α−20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20
−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ アルコール 78.9ml ミリスチン酸イソプロピル 5.0ｇ ポリエチレングリコール400 10.02 精製水 100mlまでにする十分な量 アルコール、ミスチリン酸イソプロピル、及び
ポリエチレングリコール400を一緒にし薬剤物質
をその中に溶解する。十分な精製水を加えて100
mlにする。ゲ ル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) アルコール 78.9ml (c) ミスチリン酸イソプロピル 5.0ｇ (d) ポリエチレングリコール400 10.0ｇ (e) カルボポール（Carbopol）940（カルボキシ
ポリメチレン） 0.75ｇ (f) トリエチルアミン 十分量 (g) 精製水 85ｇにまで十分な量 カルボポール940をミスチリン酸イソプロピル
中に分散する。38mlのアルコールに７mlの精製水
とポリエチレングリコール400を加えそして混合
する。２相を一緒にして十分に分散するまで混合
する。十分なトリエチルアミンを加えて中性PHに
する。薬剤物質をアルコールの残りに分散し、バ
ツチ中に良く混入する。十分な精製水を添加し混
合して85ｇの最終生成物を与える。 適用棒（アプリケーターステイツク） (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) 無水アルコール 75ml (c) プロピレングリコール400 10.0ｇ (d) ミスチリン酸イソプロピル 5.0ｇ (e) ステアリン酸 4.3ｇ (f) 水酸化ナトリウム 0.55ｇ (g) 精製水 85ｇにするに十分な量 無水アルコール、プロピレングリコール400、
及びミスチリン酸イソプロピルを一緒にする。ス
テアリン酸を加えて混合物を約65℃に加熱する。
少量の水中に水酸化ナトリウムを溶解し添加混合
する。十分な水を加えて85ｇの最終生成物を与え
る。アプリケーターステイツク基剤の生成後、薬
剤物質を処方剤の沈着固化する直前にその中に分
散させる。エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 1.0ｇ (b) プロピレングリコール 96.0ｇ (c) 乳化ワツクスNF 3.0ｇ (d) ジクロロジフルオロメタン：クリフルオラン
（20：80） 6.9ｇ 薬剤物質をプロピリングリコールに溶解する。
乳化ワツクスを加えおよそ70℃に加熱する。室温
に冷却しながら撹拌する。適当なエアロゾルユニ
ツトをこの濃厚物及び6.9ｇのジクロロジフルオ
ロメタン：クリオフルオラン（20：80）と共に仕
込む。 局所クリーム バニシングＯ／Ｗ (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) ステアリルアルコール 15 (c) ソルビタンモノステアレート ２ (d) ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエー
ト 2.3 (e) プロピレングリコール ５ (f) メチルパラベン 0.025％ (g) プロピルパラベン 0.015％ (h) 精製水 十分量 粉 末 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 無水二酸化シリコン 0.5 (c) とうもろこし澱粉、乳糖微粉末 十分量 油性軟膏 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 白色ワツクス ５ (c) 白色ワセリン 十分量 100 吸収軟膏基剤 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) コレステロール ３ (c) ステアリルアルコール ３ (d) 白色ワツクス ８ (e) 白色ワセリン 十分量 100 水溶性軟膏投与量 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) ポリエチレングリコール400 40 (c) ポリエチレングリコール０ 十分量 100 ペースト (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) でんぷん 25 (c) 酸化亜鉛 25 (d) 白色ワセリン 十分にする量 100 エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) 乳化ワツクス ３ (c) ステアリルアルコール ２ (d) ジグリコールステアレート ２ (e) プロピレングリコール 92 〓瘡及びオイリースキン症状を治療するのに化
合物は他の抗〓瘡、消毒、抗感染剤、角質溶解
剤、例えばレゾルシノール、面皮包溶解剤、又は
レチノイツクアシツド様作用を有する剤、コルチ
コイド、又は他の抗炎症剤、チオグリコレート、
乳酸エチル又は過酸化ベンゾイルと組合せて使用
することが出来る。 次の処方は化合物の角質溶解剤との組合せから
なる局所適用のための製剤の例である。 エアロゾルフオーム (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １ (b) レゾルシノールモノアセテート １ (c) 乳化ワツクスNF ３ (d) ステアリルアルコール ２ (e) ジグリコールステアレート ２ (f) プロピレングリコール 91 薬剤物質をプロピレングリコール中に溶解す
る。乳化ワツクスを加え約70℃に加熱する。室温
に冷却しながら撹拌する。この濃縮物を持つ適当
なエアロゾルユニツトと6.9ｇのジクロロフルオ
ロメタン：クリフルオラン（20：80）を仕込む。 ゲ ル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.85ｇ (b) レゾルシノール 0.85ｇ (c) アルコール 78.9ml (d) ミリスチン酸イソプロピル 5.0ｇ (e) ポリエチレングリコール400 10.0ｇ (f) カルボポール940（カルボキシポリメチレン）
0.75ｇ (g) トリエチルアミン 十分量 (h) 純水 85ｇにする十分量 ミリスチン酸イソプロピル中にカルボポール
940を分散する。38mlのアルコールに７mlの純水
及びポリエチレングリコール400を加え混合する。
２相を一緒にし十分に分散するまで混合する。十
分なトリエチルアミンを加えて中性のPHを与え
る。薬剤物質とレゾルシノールをアルコールの残
部に溶解しバツチ中に十分に混入する。十分な純
水を加え混合して85ｇの最終生成物を与える。 経口投与のためには化合物はカプセル、丸薬、
錠剤、トローチ、粉剤、溶液、懸濁剤、又は乳剤
などの固体又は液体製剤に処方することが出来
る。化合物は活性成分の微細分割粒又は活性成分
の溶液、懸濁液、又は乳化液を含むエアロゾルの
形で適用することが出来る。固体の適量単位形は
通常のゼラチン型の活性化合物と担体例えば滑剤
及び乳糖、シヨ糖及びコーンスターチなどの不活
性充填剤を含んだものでよいカプセルであり得
る。別の態様では本発明の活性成分は乳糖、シヨ
糖、及びとうもろこしでんぷんなどの慣用の錠剤
基剤と共に、アラビアゴム、とうもろこしでんぷ
ん、又はゼラチンなどの結合剤、ばれいしよでん
ぷん又はアルギン酸などの崩壊剤及びステアリン
酸又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤と組
み合わせて錠剤化出来る。 非経口投与のためには、表面活性剤及び他の製
薬学的に受け入れられる助剤を添加した又は添加
しない、油中の水などの滅菌液体であり得る、製
薬担体を有する生理的に受け入れられる希釈剤中
の化合物の溶液又は懸濁液である注射用投与物と
して化合物を投与することが出来る。これらの処
方剤中で使用することの出来る油を例示すれば石
油、動物、植物又は合成起源のもの例えばピーナ
ツツ油、大豆油、及び鉱油である。一般に水、塩
水、水性デキストロース及び関連したシヨ糖溶
液、エタノール及びグリコール類、例えばプロピ
レングリコール又はポリエチレングリコールは好
ましい液体担体で、特に注射用溶液に良い。 化合物は活性成分の持続的放出を可能にする様
に処方され得るデポー 注射剤又はインプラント
製剤の形で投与出来る。活性成分はペレツト又は
小さい円筒に圧縮することが出来、皮下又は筋肉
内にデポー 注射剤又はインプラントとして移植
することが出来る。インプラントは生物分解性ポ
リマー及び合成シリコーン類、例えばダウコーニ
ング コーポレイシヨンにより製造されたシリコ
ンゴムであるシラステイツクなど不活性物質を使
用することが出来る。 次のものは本発明実施に使用出来る経口又は非
経口投与に適した製薬処方剤の例示である。 錠 剤 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 75ｇ (b) 乳糖 1.216Kg (c) とうもろこし澱粉 0.3Kg 活性成分、乳糖、及びコーンスターチを均一に
混合する。10％でんぷんペーストで顆粒化する。
水分含量約2.5％に乾燥する。No.12メツシユ篩を
通して篩にかける。混合物に次のものを加える。 (a) ステアリン酸マグネシウム 0.015Kg (b) とうもろこし澱粉 1.725Kgにするに充分量 適当な打錠機上で0.115ｇ／錠の重さに圧縮す
る。 軟質ゼラチンカプセル (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 0.25Kg (b) ポリソルベート80 0.25Kg (c) コーン油 25.0Kgにするに十分な量 50000軟質ゼラチンカプセルに混合充填する。 筋肉内デポー注射剤 各１mlは以下を含む。 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン 5.0mg (b) 無水クロロブタノール 5.0mg (c) アルミニウムモノステアレート 50.0mg (d) ピーナツツ油 十分量 1.0mlにする。 成分をピーナツツ油中に溶解又は分散する。 デポーインプラント（移植） (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン ５mg (b) ジメチルシロキサン 240mg (c) 触媒 十分量 薬剤物質を流体ジメチルシロキサン中に分散す
る。触媒を加え、適当な単一体構造に注型する。 別法として薬剤物質をポリジメチルシロキサン
エンベロプ（外包）の予め注型したもので包むこ
とが出来る。 別法として薬剤物質を適当量のヒドロキシエチ
ルアクリレート中に分散し、続いてエチレンジメ
タアクリレートと酸化剤の添加により重合及び架
橋化し、３次元のエチレングリコメタクリレート
成形可能ゲル（ハイドロン（Hydron））を生成
することが出来る。 筋肉内注射 Ａ 油型 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オン 25mg (b) BHA BHT 0.01％ｗ／ｖ (c) ピーナツツ油又はごま油
1.0mlにする十分量 Ｂ 懸濁型 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オン 25mg (b) ナトリウムカルボキシメチルセルロース
0.5％ｗ／ｖ (c) 重硫酸ナトリウム 0.02％ｗ／ｖ (d) 注射用水 1.0mlにする十分量 口腔内又は舌下錠 (a) （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オン １％ (b) ステアリン酸カルシウム １％ (c) カルシウムサツカリン 0.02％ (d) 顆粒状マンニトール 十分量 混合し適当な打錠機上に0.115ｇ／錠の重さに
圧縮する。 本明細書に記載される化合物は△4−３ケト前
駆体から製造出来る。 式中Ｒは既に記載した通りである。しかし封鎖
され得、例えば反応順序の間に適当でかつ望まし
い様にシリロキシエーテル又はケタールを形成す
る。例えば下記の反応順序及び実施例１に従うと
17−置換基上にジメチル第３ブチルシロキシエー
テル封鎖基を使用し、４−ベンゾイル基を加える
のに使用される反応順序の間に17−置換基を保護
する。次にＲは脱封鎖し、最終的な置換基に変換
出来る。例えばジアゾ変換反応が実施される前に
アルデヒドに又は酸酸化水準に酸化し、次にエス
テル化等を行うことが出来る。 Ｒがアルコールを含有しているときは出発物質
はアルコール自身であろう。Ｒがアルデヒド、
酸、又はエステルを含むときは、対応するアルコ
ールを出発物質に使用し後でアルコール基をアル
デヒド等に変換する。 アルコール官能基はイー ジエー コーリー
（E.J.Corey）等、J.Am.Chem.Soc.94 6190
（1972）により記載された技術でジメチル−第３
−ブチルシリルエーテルを形成することによつて
保護される。 ＲがCOCH3のときは（即わち出発物質がプロ
ゲステロン）側鎖は最初ケタール を生成することによつて保護する。 （保護）３−ケト△4ステロイド、即わち次の
反応順序フローシートの化合物Ａは、ジー スト
ーク等（G.Stork）、J.Am.Chem.Soc.96 7114
（1974）に一般的に記載される様に、プロトン供
与体としてのアニリン又は第３ブチルアルコール
中NH3中のLiを使用して、−78゜〜−33℃で１〜60
分溶解金属還元にかける。次にエノレートイオン
は塩化トリメチルシリルでとらえられ、生じるエ
ノールエーテル例えば化合物Ｂが単離される。 エノレート陰イオンは次いでテトラヒドロフラ
ン又はジエチルエーテルなどのエーテル中の例え
ばメチル又はブチルリチウムなどのアルキルリチ
ウムを使用して０〜25℃で１乃至60分間エノール
エーテルから再生し、そしてベンゾイル酸塩化物
又はその代わりに低級アルキルC1-4酸塩化物と１
〜20分−100゜乃至−70℃で例えばジエチルエーテ
ル又はテトラヒドロフラン中で反応させる（化合
物Ｃ）。 その後、アルコール官能基はイー ジエー コ
ーリー等（E.J.Corey）、J.Am.Chem.Sos.94、
6190（1972）に記載される様にF又は酸で、又
はそれ以外ではリチウム、ナトリウム、亜鉛、
錫、マグネシウム、銀、カリウム、トリフエニル
カルベニウム、トリアルキルオキソニウム（例え
ばメチル、エチル、プロピル、ブチル）テトラフ
ルオロボレートなどのテトラフルオロボレート塩
との反応によつて中性溶媒、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、エ
ーテル、塩化メチレン、クロロホルム、又はこれ
らの組合せ中で約0゜乃至100℃で１乃至72時間脱
封鎖する。この手順は第３−ブチルジメチルシリ
ルエーテルの対応するアルコール（第１級と第２
級と両方共）への開裂を実施する（化合物Ｄ）。 ＲがOH、CH2OH又は
【式】又はＲ
で定義される他のアルコールであるときはジアゾ
変換反応（化合物Ｅへの）は、当量の化合物Ｄ、
及びトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン
を水素化ナトリウムで処理してエノレートを生じ
ることによりすぐ後に続くことが出来る。次にＰ
−トルエンスルホニルアジドをジエー ビー ヘ
ンドリツクソン（J.B.Hendrickson）等J.Org.
Chem.33 3610（1968）により記される様にジア
ゾ官能基を導入するために加える。通常これはエ
ーテル又はテトラヒドロフラン中で0゜乃至25℃で
１乃至24時間行う。 Ｒが
変換反応（化合物Ｅへの）は、当量の化合物Ｄ、
及びトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン
を水素化ナトリウムで処理してエノレートを生じ
ることによりすぐ後に続くことが出来る。次にＰ
−トルエンスルホニルアジドをジエー ビー ヘ
ンドリツクソン（J.B.Hendrickson）等J.Org.
Chem.33 3610（1968）により記される様にジア
ゾ官能基を導入するために加える。通常これはエ
ーテル又はテトラヒドロフラン中で0゜乃至25℃で
１乃至24時間行う。 Ｒが
【式】又はアルコール含有基の一つ
以外のものであるときは、17−位置での所望17置
換基への変換はジアゾ変換反応の直前に実施され
る（化合物ＤからＦ次に化合物Ｇの場合の様に）。 アルコール基は標準的手順により、例えばイ
ー．ジエー．コーリー（E.J.Corey）等Tet.
Letts.2647、（1975）に記載されたピリジニウム
クロロクロメートを使用するか、又は三酸化クロ
ム／ピリジン（アール．ダブリユ．ラトクリフ
R.W.Ratcliffe、Org.Syn.1973）を使用するか、
又は酸に対してジヨーンズ試薬（アール．ボウデ
ン等R.Bowden et al.、J.Chem.Soc.、39（1966））
を使用してアルデヒド又はケトンに酸化できる。
酸はメチルエステルにするにはジアゾメタンを使
用して、高級エチルエステルにするにはHClガス
飽和アルコールを使い、又は酸塩化物とアルコー
ル経由でアルキルエステルに変換出来る。 ＲがOCOアルキルのときは溶媒としてピリジ
ン中でC1−C6アルキル酸塩化物又は酸無水物と
の反応（０℃〜25℃１〜24時間）によりアルコー
ルからこれらのものが得られる。 ジアゾ変換反応はアルデヒド、ケトン、酸（２
当量のNaHを使つて）及びエステルに対して次
に行うことが出来る。 Ｒが−COCH3の場合には反応順序に対する実
際の出発物質は20−ケタールであり、ケタール保
護基はジアゾ変換反応前にアセトン又はプロパノ
ン中で触媒としてＰ−トルエンスルホン酸を使用
して25゜〜60℃で１〜24時間の交換により除かれ
る。 フラン
換基への変換はジアゾ変換反応の直前に実施され
る（化合物ＤからＦ次に化合物Ｇの場合の様に）。 アルコール基は標準的手順により、例えばイ
ー．ジエー．コーリー（E.J.Corey）等Tet.
Letts.2647、（1975）に記載されたピリジニウム
クロロクロメートを使用するか、又は三酸化クロ
ム／ピリジン（アール．ダブリユ．ラトクリフ
R.W.Ratcliffe、Org.Syn.1973）を使用するか、
又は酸に対してジヨーンズ試薬（アール．ボウデ
ン等R.Bowden et al.、J.Chem.Soc.、39（1966））
を使用してアルデヒド又はケトンに酸化できる。
酸はメチルエステルにするにはジアゾメタンを使
用して、高級エチルエステルにするにはHClガス
飽和アルコールを使い、又は酸塩化物とアルコー
ル経由でアルキルエステルに変換出来る。 ＲがOCOアルキルのときは溶媒としてピリジ
ン中でC1−C6アルキル酸塩化物又は酸無水物と
の反応（０℃〜25℃１〜24時間）によりアルコー
ルからこれらのものが得られる。 ジアゾ変換反応はアルデヒド、ケトン、酸（２
当量のNaHを使つて）及びエステルに対して次
に行うことが出来る。 Ｒが−COCH3の場合には反応順序に対する実
際の出発物質は20−ケタールであり、ケタール保
護基はジアゾ変換反応前にアセトン又はプロパノ
ン中で触媒としてＰ−トルエンスルホン酸を使用
して25゜〜60℃で１〜24時間の交換により除かれ
る。 フラン
去勢した雄ラツトのアクセサリー性器のテストス
テロン誘発生育に対する（5α，20β）−４−ジア
ゾ−21−ヒドロキシ−20−メチルプレグナン−３
−オンの効果 各群が８匹の動物である乳離れした小児ラツト
を去勢し、退行させ、テストステロン移植製剤を
移植した。（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロ
キシ−20−メチルプレグナン−３−オンを毎日皮
下から等しい２回分の投与を12時間おきに10日間
行つた。ラツトは11日目に殺した。 結果は第１図のグラフの通りであつた。＊は対
照と有為な差がある（Ｐ＜0.05）、＋（Ｐ＜0.01）。
上記化合物は腹側の前立腺及び貯精嚢のテストス
テロン誘発生育を投与量に依存して阻止したが、
挙筋の生育には効果を与えなかつた。 テストステロン及び5α−ジヒドロテストステロ
ンで誘発した器官の生育に対する効果 各群が10匹の去勢したラツトを準備した。テス
トステロン又は5α−ジヒドロテストステロンの
いずれかを含有する移植製剤を移植した。処理７
日後にラツトを殺し、６時間毎に毎日の等しい投
与量の（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オンを経口投与
した。 結果を第２図のグラフに示す。＋は対照との有
為な差のあることを示す（Ｐ＜0.01）。 テストステロンで誘発したプレピユイタル腺
（prepuital glands）の生育に対する効果 退行期間が７日でなくて10日である以外は上記
の様に去勢ラツトを準備し、大きな動物とテスト
ステロンに対するプレピユイタル腺応答性を生じ
た。10日間６時間毎に毎日の等しい投与量の
（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20−
メチルプレグナン−３−オンを投与した。 結果を第３図のグラフに示す。対照からの有為
差、Ｐ＜0.05；＋、Ｐ＜0.01、＋＋Ｐ＜0.001。
テロン誘発生育に対する（5α，20β）−４−ジア
ゾ−21−ヒドロキシ−20−メチルプレグナン−３
−オンの効果 各群が８匹の動物である乳離れした小児ラツト
を去勢し、退行させ、テストステロン移植製剤を
移植した。（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロ
キシ−20−メチルプレグナン−３−オンを毎日皮
下から等しい２回分の投与を12時間おきに10日間
行つた。ラツトは11日目に殺した。 結果は第１図のグラフの通りであつた。＊は対
照と有為な差がある（Ｐ＜0.05）、＋（Ｐ＜0.01）。
上記化合物は腹側の前立腺及び貯精嚢のテストス
テロン誘発生育を投与量に依存して阻止したが、
挙筋の生育には効果を与えなかつた。 テストステロン及び5α−ジヒドロテストステロ
ンで誘発した器官の生育に対する効果 各群が10匹の去勢したラツトを準備した。テス
トステロン又は5α−ジヒドロテストステロンの
いずれかを含有する移植製剤を移植した。処理７
日後にラツトを殺し、６時間毎に毎日の等しい投
与量の（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキ
シ−20−メチルプレグナン−３−オンを経口投与
した。 結果を第２図のグラフに示す。＋は対照との有
為な差のあることを示す（Ｐ＜0.01）。 テストステロンで誘発したプレピユイタル腺
（prepuital glands）の生育に対する効果 退行期間が７日でなくて10日である以外は上記
の様に去勢ラツトを準備し、大きな動物とテスト
ステロンに対するプレピユイタル腺応答性を生じ
た。10日間６時間毎に毎日の等しい投与量の
（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ−20−
メチルプレグナン−３−オンを投与した。 結果を第３図のグラフに示す。対照からの有為
差、Ｐ＜0.05；＋、Ｐ＜0.01、＋＋Ｐ＜0.001。
第１〜３図は本発明化合物の前立腺肥大治療効
果（生体内）を示すグラフである。
果（生体内）を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 に於てＲが−OHであるか又は
【式】の20β異性体である化合物。 ２ Ｒが【式】の20β異性体である 特許請求の範囲第１項の化合物。 ３ （5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒドロキシ
−20−メチルプレグナン−３−オンである特許請
求の範囲第１項の化合物。 ４ 式 に於てＲがOHであるか又は【式】 の20β異性体である化合物を有効成分として含む
5α−レダクターゼ阻害剤。 ５ Ｒが【式】の20β異性体である 特許請求の範囲第４項の阻害剤。 ６ 化合物が（5α，20β）−４−ジアゾ−21−ヒ
ドロキシ−20−メチルプレグナン−３−オンであ
る特許請求の範囲第４項の阻害剤。 ７ 式 に於てＲが−OHであるか、又は
【式】の20β異性体である化合物を 有効成分として含むことを特徴とする前立腺肥大
用剤。 ８ 前立腺肥大の治療を必要とする患者に投与さ
れる前記化合物の有効量を含むことを特徴とする
特許請求の範囲第７項の前立腺肥大治療用剤。 ９ Ｒが【式】の20β異性体である 特許請求の範囲第８項の薬剤。 １０ 投与される化合物が（5α，20β）−４−ジ
アゾ−21−ヒドロキシ−20−メチルプレグナン−
３−オンである特許請求の範囲第８項の薬剤。 １１ 上記化合物と製薬学的に受け入れられる担
体からなる組成物である特許請求の範囲第７項の
薬剤。 １２ 式 に於てＲが−OHであるか又は
【式】の20β異性体である、上記式 化合物の製造方法であつて、 式 （R″はＲの定義の通りであるが封鎖するのが適
当である場合には封鎖されシロキシエーテル又は
ケタールを形成する）を有する化合物を塩化トリ
メチルシリルと反応させ、適当な水素添加剤で処
理して 式 （R″は上に定義した通りである）の化合物を生
成し、 次にアルキルリチウムと及び塩化ベンゾイル又
は低級アルキルC1〜4酸クロリドと反応させて 式 （R″は上に定義の通りである）の化合物を生成
させ、その後で水素化ナトリウム又は低級トリア
ルキルアミン及びｐ−トルエンスルホニルアジド
と反応させて式 （式中Ｒは上に定義の通り）の化合物を生成さ
せ、R″が封鎖されているときにはジアゾ変換反
応の直前に必要に応じて封鎖基を除くことからな
る方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3535779A | 1979-05-02 | 1979-05-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55147300A JPS55147300A (en) | 1980-11-17 |
| JPS6337799B2 true JPS6337799B2 (ja) | 1988-07-27 |
Family
ID=21882177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5716280A Granted JPS55147300A (en) | 1979-05-02 | 1980-05-01 | Novel steroid* 5 alphaareductase inhibitor |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55147300A (ja) |
| BE (1) | BE883091A (ja) |
| ZA (1) | ZA802452B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ225100A (en) * | 1987-06-29 | 1991-09-25 | Merck & Co Inc | Reaction of steroids (including 4-azasteroids) with a silylating agent in the presence of a quinone to introduce a delta' double bond and silylated intermediates |
-
1980
- 1980-04-23 ZA ZA00802452A patent/ZA802452B/xx unknown
- 1980-05-01 JP JP5716280A patent/JPS55147300A/ja active Granted
- 1980-05-02 BE BE0/200451A patent/BE883091A/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA802452B (en) | 1981-04-29 |
| JPS55147300A (en) | 1980-11-17 |
| BE883091A (fr) | 1980-09-01 |
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