JPH0227989B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なイソホモカルボスチリル誘導体
に関する。 本発明のイソホモカルボスチリル誘導体は、文
献未載の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表
わされる。 〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はハロゲン原子を示す。Ａは低級アル
キレン基を示す。ｎは０、１又は２の整数を示
す。〕 本発明の化合物は、中枢神経抑制作用及び抗ヒ
スタミン作用を有し、中枢神経抑制剤及び抗ヒス
タミン剤として有用である。 本発明の化合物は、中枢神経抑制作用として例
えば長期単独隔離マウス闘争行動抑制作用、マウ
ス闘争行動抑制作用、各種麻酔及び睡眠薬等の麻
酔及び睡眠増強作用、筋弛緩作用、眼瞼下垂作
用、体温降下作用、自発運動抑制作用、嗅球摘出
ラツト（OBラツト）情動過多抑制作用、抗メタ
ンフエタミン作用、メタンフエタミン群毒性低下
作用、鎮痛作用、抗エピネフリン作用等を有し、
従つて本発明の化合物を有効成分とする中枢神経
抑制剤は、例えば中枢性筋弛緩薬、睡眠導入薬、
手術前薬、抗分裂病薬、鎮痛及び静穏薬、抗不安
薬、抗躁うつ病薬、解熱鎮痛薬、降圧薬等として
有用である。 また本発明の化合物は、抗ヒスタミン剤として
次の特徴を有している。即ち抗ヒスタミン剤は、
グツドマン、ギルマン 、薬理書〔上〕薬物治療
の基礎と臨床、第781〜835頁、廣川書店発行
（1974年）、新応用薬理学 羽野壽著、第307〜319
頁、永井書店（1970）、新薬と臨床、第20巻、第
11号、第129〜133頁（1971）及び基礎と臨床、第
10巻、第10号、第17〜27頁（1976）にも記載され
ている通り、アレルギーの抗原抗体反応による結
合型ヒスタミンの遊離を抑制するのではなく、遊
離した活性型ヒスタミンとヒスタミン受容体との
結合を阻止（競合的拮抗）して抗ヒスタミン作用
を発現する。それ故本発明の抗ヒスタミン剤はヒ
スタミンとヒスタミン受容体との結合に起因する
種々の疾病、例えばくしやみ、鼻汁、目と鼻と喉
のかゆみなどの呼吸気道のアレルギー症状、枯草
熱、花粉症、急性ジンマシン（かゆみ、浮腫、発
赤等）、血管浮腫、痒症、アトピー性皮膚炎、
昆虫の刺傷、ウルシかぶれなどの接触性皮膚炎、
血清病の際のジンマシンや浮腫性障害、アレルギ
ー性鼻炎、アレルギー性結膜炎や角膜炎等のアレ
ルギー性疾患の治療薬または予防薬として有効で
ある。また本発明の抗ヒスタミン剤はヒスタミン
以外のオータコイド類が重要な役割を果たしてい
ると思われる全身アナフイラキシーを治療する際
に補助薬として用いられる。さらに本発明の抗ヒ
スタミン剤は胃の酸分泌能を測定するための診断
薬としても使用される。 上記一般式(1)においてＲ及びＡで示される各基
は、より具体的には夫々次の通りである。低級ア
ルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは
分枝状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等を例示出来る。低級アルコ
キシ基としては、炭素数１〜６の直鎖もしくは分
枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等を例示できる。ハロゲン原子としては、弗
素、塩素、臭素、沃素原子等を例示できる。低級
アルキレン基としては、炭素数１〜６の直鎖もし
くは分枝状のアルキレン基、例えばメチレン、エ
チレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチル
トリメチレン、メチルメチレン、エチルメチレ
ン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等を例示できる。 本発明化合物は種々の方法で製造できる。具体
的には例えば下記反応行程式−１に示す如くして
製造できる。 〔反応行程式−１〕 〔式中Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ、Ａ及びｎは
前記に同じ。〕 反応行程式−１に示すように、一般式(1)で表わ
されるイソホモカルボスチリル誘導体は一般式(2)
で表わされるハロゲノアルコキシイソホモカルボ
スチリル誘導体と一般式(3)で表わされるピペラジ
ン誘導体とを反応させることにより製造される。
一般式(3)で表わされるピペラジン誘導体は公知の
方法又は公知の方法に準じて容易に製造される。 上記において一般式(2)で表わされる化合物と一
般式(3)で表わされる化合物との反応は、無溶媒又
は不活性溶媒中、室温〜200℃、好ましくは60〜
120℃の温度条件下、数時間〜24時間で完結する。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、エチレングリコール、ジメチルエ
ーテル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等の低級アルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の極性溶剤を使用できる。上記反応はより有
利には塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として
用いて行なわれる。上記反応に用いられる塩基性
化合物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等の広範囲にわたる
公知の塩基性化合物から選択し得る。また上記反
応は、必要に応じて反応促進剤として、沃化カリ
ウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合
物を添加して行ない得る。上記反応における一般
式(2)で表わされる化合物と一般式(3)で表わされる
化合物との使用割合としては特に限定がなく、広
い範囲内で適宜選択し得るが、通常前者に対し後
者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モ
ル、より好ましくは等モル〜1.2倍モルとすれば
よい。かくして本発明の一般式(1)で表わされる本
発明化合物を製造できる。 一般式(2)で表わされるハロゲノアルコキシイソ
ホモカルボスチリル誘導体は新規の化合物であ
り、例えば反応行程式−２の方法により製造され
る。 〔反応行程式−２〕 〔式中Ａ及びＸは前記に同じ。X¹はハロゲン原
子を示す。〕 公知の一般式(4)のイソホモカルボスチリル誘導
体と公知の一般式(5)で表わされる化合物との反応
は、好ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素
剤とし、適当な溶媒中室温〜200℃好ましくは室
温〜150℃で数時間〜15時間に行なわれる。適当
な溶媒としては、例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジオ
キサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
例示できる。また脱ハロゲン化水素剤として使用
できる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナトリウム
エトキサイド、カリウムエトキサイド、水素化ナ
トリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン等の第三級アミン類等を挙げることが
できる。上記においてはまた反応促進剤として沃
化カリウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金
属化合物を使用することもできる。一般式(4)で表
わされるイソホモカルボスチリル誘導体と一般式
(5)で表わされる化合物との使用割合は特に制限は
ないが、前者１モル当り後者を１モル以上通常は
１〜５モル好ましくは１〜1.5モル用いるのがよ
い。かくして本発明において出発原料として用い
られる一般式(2)で表わされる化合物が収得され
る。 本発明の化合物はまた下記反応行程式−３に示
す方法によつても製造することが出来る。 〔反応行程式−３〕 〔式中、Ｒ、Ａ及びｎは前記に同じ。X²はハロ
ゲン原子を示す。〕 反応行程式−３において、一般式(1)で表わされ
る本発明の化合物は一般式(4)で表わされるイソホ
モカルボスチリル誘導体と一般式(6)で表わされる
ピペラジン誘導体とを反応させることにより製造
される。一般式(6)で表わされるピペラジン誘導体
は公知の方法又は公知の方法に類似する方法によ
り容易に製造される。一般式(4)で表わされるイソ
ホモカルボスチリル誘導体と一般式(6)で表わされ
るピペラジン誘導体との反応は前記反応行程式−
２の一般式(4)で表わされるイソホモカルボスチリ
ル誘導体と一般式(5)で表わされる化合物との反応
における反応条件を適用しうる。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。かくして得られ
る各々の行程での目的化合物は、通常の分離手段
例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法、カラムク
ロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層クロマト
グラフイー等により容易に単離精製することがで
きる。 本発明は光学異性体も当然に包含するものであ
る。 一般式(1)の化合物及びその酸付加塩は、之を抗
ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤として用いるに
当り、通常製剤的担体と共に製剤組成物の形態と
される。担体としては使用形態に応じた薬剤を調
製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希
釈剤あるいは賦形剤を例示できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤の投与単位
形態としては各種の形態を治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤及び懸濁剤）、軟膏剤等を例
示できる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖液、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ
糖、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カン
テン末、ラミナリア末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ツウイン、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ
ン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、マクロゴール、固体ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等を例示できる。 丸剤の形態に成形するに際しては、担体として
この分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植
物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の
結合剤、ラミナリア、カンテン等の崩壊剤等を例
示できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠とすることができる。 坐剤の形態に形成するに際しては、担体として
従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高
級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を挙げることができる。 注射剤として調製される場合には液剤及び懸濁
剤は殺菌され且つ血液と等張であるのが好まし
い。注射剤の形態に成形するのに際しては、担体
としてこの分野に於いて慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビツト、ソルビタ
ンエステル等を挙げることができる。この場合等
張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ
糖あるいはグリセリンを治療剤中に含有せしめて
もよい。更に着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘
味剤等や他の医薬品が必要に応じて該治療剤に添
加されるのと同じように、通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤、保存剤等が該治療剤に添加され
得る。 ペースト及びクリームの形態に成形するに際し
ては、希釈剤としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば白色ワセリン、パラフイ
ン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレ
ングリコール、シリコン、ベントナイト等を例示
できる。 抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤中に含有さ
せるべき一般式(1)の化合物又はその酸付加塩の量
は特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通
常全組成物中１〜70重量％とするのが好ましい。 また上記抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤
は、その使用に際し特に制限はなく各種形態に応
じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合
には経口投与され、注射剤の場合には単独である
いはブドウ糖溶液、アミノ酸溶液等の通常の補液
と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて
注射剤は単独で筋肉内、皮内、皮下若しくは腹腔
内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され、
また軟膏剤の場合には塗布される。 本発明の抗ヒスタミン剤及び中枢神経抑制剤と
しての投与量は使用目的、症状等により適宜選択
させ、通常一般式(1)の化合物又はその酸付加塩
を、１日当り40μｇ〜２mg／Kg・day程度含有す
る製剤組成物を３〜４回に分けて投与すればよ
い。 製剤例 １ ６−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プ
ロポキシ〕−３，４−ジヒドロイソホモカルボス
チリル ５mg コーンスターチ 132mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 45mg 計 200mg 製剤例 ２ ６−｛３−〔４−（３−エトキシフエニル）−１−ピ
ペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイ
ソホモカルボスチリル 10mg コーンスターチ 130mg マグネシウムステアレート 18mgラクトース 42mg 計 200mg 通常の方法に従い、上記組成の錠剤を製造す
る。以下に参考例と実施例について述べる。 参考例 ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソホモカ
ルボスチリル0.54ｇをジメチルホルムアミド10ml
に溶解し、炭酸カリウム0.7ｇを加え１時間室温
にて撹拌する。その後１，３−ブロムクロロプロ
パン0.7ｇを加え12時間室温にて反応する。反応
終了後、反応混合物を水に注ぎ折出晶を取し、
水洗し、0.41ｇの６−（３−クロロプロピル）−
３，４−ジヒドロイソホモカルボスチリルを得
る。 実施例 １ ６−（３−クロロプロポキシ）−３，４−ジヒド
ロイソホモカルボスチリル5.1ｇ及び沃化ナトリ
ウム3.5ｇをイソプロパノール50mlに混合し、３
時間加熱還流する。次にイソプロパノール40mlを
加え、さらに４−（３−クロロフエニル）ピペラ
ジン4.4ｇ及びトリエチルアミン3.0ｇを加え撹拌
下70〜80℃で７時間反応する。反応液を２％炭酸
水素ナトリウム水溶液80mlに投入し、有機層をク
ロロホルム抽出する。クロロホルム層を水洗、脱
水してクロロホルムを留去する。エタノール−水
より再結晶してmp123〜125℃の無色プリズム状
晶の６−｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロ
イソホモカルボスチリル2.8ｇを得る。 実施例 ２ ６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソホモカ
ルボスチリル1.7ｇ及び50％油性NaH0.48をジメ
チルホルムアミド30mlと混合し撹拌する。次にそ
の中に１−クロロ−３−〔４−（３−クロロフエニ
ル）ピペラジニル〕プロパン4.6ｇを加え、50〜
60℃で2.5時間加温する。反応液を減圧留去し、
残留物をクロロホルム抽出する。クロロホルムを
留去後、得られる残渣をエタノール−水より再結
晶してmp123〜125℃の無色プリズム状晶の６−
｛３−〔４−（３−クロロフエニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ｝−３，４−ジヒドロイソホモ
カルボスチリル1.4ｇを得る。 実施例１及び２と同様にして適当な出発原料を
用いて以下の化合物を得る。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アル
   コキシ基又はハロゲン原子を示す。Ａは低級アル
   キレン基を示す。ｎは０、１又は２を示す。］で
   表わされるイソホモカルボスチリル誘導体又はそ
   の塩。