JPH0228000B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0228000B2 JPH0228000B2 JP57132501A JP13250182A JPH0228000B2 JP H0228000 B2 JPH0228000 B2 JP H0228000B2 JP 57132501 A JP57132501 A JP 57132501A JP 13250182 A JP13250182 A JP 13250182A JP H0228000 B2 JPH0228000 B2 JP H0228000B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pyrazole
- solvent
- add
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、次の一般式で表わされるセフアロス
ポリン誘導体またはその塩に関するものである。 式中R1は水素または低級アルキルを、R2は水
素を、R3は水素またはカルバモイルを示す。 本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるチアゾール部は、２−アミノチアゾール
体(A)と２−イミノチアゾリン体(B)の互変異性体構
造をとると考えられるが、本明細書を通じて構造
的にもまたその名称も２−アミノ−チアゾール化
合物として表わすが、限定を意味するものではな
い。
ポリン誘導体またはその塩に関するものである。 式中R1は水素または低級アルキルを、R2は水
素を、R3は水素またはカルバモイルを示す。 本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるチアゾール部は、２−アミノチアゾール
体(A)と２−イミノチアゾリン体(B)の互変異性体構
造をとると考えられるが、本明細書を通じて構造
的にもまたその名称も２−アミノ−チアゾール化
合物として表わすが、限定を意味するものではな
い。
【式】
同様に本発明化合物およびその合成中間体の構
造の一部であるピラゾール部が３−位置換体であ
る場合には、水素の置換位置の異なる互変異性構
造(C)および(D)をとると考えられ、これらを本明細
書を通じて便宜的に(C)の構造で代表して説明する
が、限定を意味するものではない。
造の一部であるピラゾール部が３−位置換体であ
る場合には、水素の置換位置の異なる互変異性構
造(C)および(D)をとると考えられ、これらを本明細
書を通じて便宜的に(C)の構造で代表して説明する
が、限定を意味するものではない。
【式】
更に、オキシイミノ基（Ｃ＝Ｎ−Ｏ−）を有
する本発明化合物〔〕およびその合成中間体に
は、シン異性体(E)およびアンチ異性体(F)が存在
し、その一方または混合物を得ることができる。
しかし一般に、シン異性体が抗菌活性において優
れている。
する本発明化合物〔〕およびその合成中間体に
は、シン異性体(E)およびアンチ異性体(F)が存在
し、その一方または混合物を得ることができる。
しかし一般に、シン異性体が抗菌活性において優
れている。
【式】
なお、本明細書においてシン異性体とアンチ異
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。 また、部分構造(H)は、メチレンがピラゾールの
３位または４位に結合していることを表わす。 次に、本発明化合物〔〕の製造法を詳述す
る。 式 （R2は前記に同じ。R4は水素またはトリチル、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニルもしくはハ
ロアルコキシカルボニルなど加水分解もしくは還
元により除去が可能な、β−ラクタム化合物の合
成に使用されるアミノ基の保護基を示す。R5は
水素、低級アルキルまたはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニルもしくはハロアルコキ
シカルボニルなど加水分解もしくは還元により除
去が可能な、β−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるアミノ基の保護基を示す。） で示される化合物で、式 で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが出来る。縮合剤と
しては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンなど
から製造されるいわゆるビルスマイヤー試薬など
が挙げられる。また化合物（）を反応性誘導
体、たとえば酸ハライド、活性エステルなどのよ
うな活性体に変換した後、アシル化を行なうこと
が出来る。好適な例としては、酸クロリド、Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、１−ヒドロキシベンヅトリアゾールな
どのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙
げられる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
またはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。また、これらの反応は、使用する化
合物（）の種類に応じて適宜選択される。 このようにして得られた化合物（）から、要
すれば保護基を脱離することにより式（）で表
わされる化合物を得ることが出来る。保護基の脱
離反応は、加水分解、還元などによつて行なうこ
とが出来る。酸を用いる加水分解は最も一般的な
方法の一つであり、トリチル、ホルミル、第三級
ブトキシカルボニルなどの保護基の脱離に好まし
い方法である。使用される酸としては、ギ酸、ト
リフロロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機
酸が挙げられる。この場合、反応に悪影響を与え
ない溶媒を用いても良いし、またアニソールやチ
オアニソールなどのスカベンジヤーの存在下で行
なうことが出来る。 塩基による加水分解は、アシル基の脱離などに
用いられ、水酸化ナトリウムなどの無機塩基やト
リエチルアミンなどの有機塩基が使用される。ま
た、トリクロロエトキシカルボニルの様なハロア
ルコキシカルボニル基などの場合には還元反応に
より保護基の脱離を行なうことが出来る。 また、別法として前出の化合物（）を用い
て、式 （Ｘはクロルやブロムなどのハロゲンを、R6は
第三級ブチルやベンズヒドリルなど、β−ラクタ
ム化合物の合成に使用されるカルボン酸の保護基
を示す。）で示される化合物をアシル化して、式 で示される中間体を得る。アシル化反応は、化合
物（）で化合物（）をアシル化する場合と同
様に行なうことが出来る。 次いで、中間体（）を、式 で表わされる化合物と反応せしめると、式 の化合物が得られる。この反応は、アセトン、ジ
クロルメタン、アセトニトリルその他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行なうことが出来る。 次いで、中間体（）のスルホキシド（Ｓ→
Ｏ）をスルフイド（Ｓ）とした後、保護基を脱
離すれば化合物（）を得ることが出来る。スル
ホキシドから脱酸素してスルフイド体とする反応
は三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリドと塩化
第一スズ、アセチルクロリドとヨウ化カリウムな
どの試薬を用いて行なうことが出来る。また保護
基の脱離反応は、化合物（）から保護基を脱離
する場合と同様の条件で行なうことが出来る。 更に、化合物（）を用いて、式 （R7は低級アルキルを示す。）で示される化合物
をアシル化して、式 で示される化合物を得た後、保護基を脱離すれ
ば、式 で示される化合物を得ることが出来る。この化合
物（XI）と前出の化合物（）を反応せしめるこ
とによつても式（）で示される化合物を得るこ
とが出来る。この（XI）と（）の反応は、ヨウ
化カリウムやカリウムチオシアネートなどの存在
下で行なつても良い。又、反応はPH５〜８の水性
溶媒中実施するのが有利である。 式（）の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体例えば水酸化物、
炭酸塩などと常法により反応させ、４位カルボキ
シラートがアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の塩となつた型として得ることも可能である。 また、式（）の化合物は適当な酸付加塩を形
成させることもでき、例えば一塩酸塩乃至三塩酸
塩として得ることもできるし、ギ酸、マレイン酸
など有機酸との塩としても得ることが出来る。 化合物（）の合成に使用した化合物（）
は、例えば式 で示される化合物と、式 で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。 上記化合物（）は、例えばＮ−ヒドロキシ
フタルイミドに、式 で示される化合物を反応させるか、または式 で示される化合物をトリフエニルフオスフインお
よびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用いて
反応させて、式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理することにより得るこ
とが出来る。また、R5が水素である化合物（
）に、保護基を導入する反応を行なつた後、例
えば、ヒドラジン等と処理すれば、R5がトリチ
ル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどで
ある対応する化合物（）を得ることが出来
る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合物に
耐性を示すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性
を示すという特徴を有している。 本発明のいくつかの化合物について、従来公知
のセフオタキシム及び化合物Ｃと抗菌力を対比す
ると次表の通りである。
性体を便宜的に一つの表現で説明する場合には、
部分構造(G)で表わす。 また、部分構造(H)は、メチレンがピラゾールの
３位または４位に結合していることを表わす。 次に、本発明化合物〔〕の製造法を詳述す
る。 式 （R2は前記に同じ。R4は水素またはトリチル、
ホルミル、第三級ブトキシカルボニルもしくはハ
ロアルコキシカルボニルなど加水分解もしくは還
元により除去が可能な、β−ラクタム化合物の合
成に使用されるアミノ基の保護基を示す。R5は
水素、低級アルキルまたはトリチル、ホルミル、
第三級ブトキシカルボニルもしくはハロアルコキ
シカルボニルなど加水分解もしくは還元により除
去が可能な、β−ラクタム化合物の合成に使用さ
れるアミノ基の保護基を示す。） で示される化合物で、式 で示される化合物をアシル化して、式 で示される化合物を得る。このアシル化反応は、
縮合剤の存在下に行なうことが出来る。縮合剤と
しては、たとえばジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンなど
から製造されるいわゆるビルスマイヤー試薬など
が挙げられる。また化合物（）を反応性誘導
体、たとえば酸ハライド、活性エステルなどのよ
うな活性体に変換した後、アシル化を行なうこと
が出来る。好適な例としては、酸クロリド、Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタ
ルイミド、１−ヒドロキシベンヅトリアゾールな
どのＮ−ヒドロキシ化合物とのエステルなどが挙
げられる。この反応は、塩化メチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド
またはその他の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中
で行われる。また、これらの反応は、使用する化
合物（）の種類に応じて適宜選択される。 このようにして得られた化合物（）から、要
すれば保護基を脱離することにより式（）で表
わされる化合物を得ることが出来る。保護基の脱
離反応は、加水分解、還元などによつて行なうこ
とが出来る。酸を用いる加水分解は最も一般的な
方法の一つであり、トリチル、ホルミル、第三級
ブトキシカルボニルなどの保護基の脱離に好まし
い方法である。使用される酸としては、ギ酸、ト
リフロロ酢酸などの有機酸または塩酸などの無機
酸が挙げられる。この場合、反応に悪影響を与え
ない溶媒を用いても良いし、またアニソールやチ
オアニソールなどのスカベンジヤーの存在下で行
なうことが出来る。 塩基による加水分解は、アシル基の脱離などに
用いられ、水酸化ナトリウムなどの無機塩基やト
リエチルアミンなどの有機塩基が使用される。ま
た、トリクロロエトキシカルボニルの様なハロア
ルコキシカルボニル基などの場合には還元反応に
より保護基の脱離を行なうことが出来る。 また、別法として前出の化合物（）を用い
て、式 （Ｘはクロルやブロムなどのハロゲンを、R6は
第三級ブチルやベンズヒドリルなど、β−ラクタ
ム化合物の合成に使用されるカルボン酸の保護基
を示す。）で示される化合物をアシル化して、式 で示される中間体を得る。アシル化反応は、化合
物（）で化合物（）をアシル化する場合と同
様に行なうことが出来る。 次いで、中間体（）を、式 で表わされる化合物と反応せしめると、式 の化合物が得られる。この反応は、アセトン、ジ
クロルメタン、アセトニトリルその他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒中で行なうことが出来る。 次いで、中間体（）のスルホキシド（Ｓ→
Ｏ）をスルフイド（Ｓ）とした後、保護基を脱
離すれば化合物（）を得ることが出来る。スル
ホキシドから脱酸素してスルフイド体とする反応
は三塩化燐、三臭化燐、アセチルクロリドと塩化
第一スズ、アセチルクロリドとヨウ化カリウムな
どの試薬を用いて行なうことが出来る。また保護
基の脱離反応は、化合物（）から保護基を脱離
する場合と同様の条件で行なうことが出来る。 更に、化合物（）を用いて、式 （R7は低級アルキルを示す。）で示される化合物
をアシル化して、式 で示される化合物を得た後、保護基を脱離すれ
ば、式 で示される化合物を得ることが出来る。この化合
物（XI）と前出の化合物（）を反応せしめるこ
とによつても式（）で示される化合物を得るこ
とが出来る。この（XI）と（）の反応は、ヨウ
化カリウムやカリウムチオシアネートなどの存在
下で行なつても良い。又、反応はPH５〜８の水性
溶媒中実施するのが有利である。 式（）の化合物は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属またはそれらの誘導体例えば水酸化物、
炭酸塩などと常法により反応させ、４位カルボキ
シラートがアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の塩となつた型として得ることも可能である。 また、式（）の化合物は適当な酸付加塩を形
成させることもでき、例えば一塩酸塩乃至三塩酸
塩として得ることもできるし、ギ酸、マレイン酸
など有機酸との塩としても得ることが出来る。 化合物（）の合成に使用した化合物（）
は、例えば式 で示される化合物と、式 で示される化合物を反応させることによつて得る
ことが出来る。反応溶媒としては、水、エタノー
ルなどの他、反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用
いることが出来る。 上記化合物（）は、例えばＮ−ヒドロキシ
フタルイミドに、式 で示される化合物を反応させるか、または式 で示される化合物をトリフエニルフオスフインお
よびアゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用いて
反応させて、式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラ
ジンまたは塩酸などと処理することにより得るこ
とが出来る。また、R5が水素である化合物（
）に、保護基を導入する反応を行なつた後、例
えば、ヒドラジン等と処理すれば、R5がトリチ
ル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどで
ある対応する化合物（）を得ることが出来
る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗
菌活性を示すが、特に従来のセフエム系化合物に
耐性を示すPs.エルギノーザに対しても抗菌活性
を示すという特徴を有している。 本発明のいくつかの化合物について、従来公知
のセフオタキシム及び化合物Ｃと抗菌力を対比す
ると次表の通りである。
【表】
化合物Ａ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） 化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） 化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−２−イル）
メトキシイミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） 実施例 １ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） 〔工程〕 ３−（フタールイミドオキシメチル）
ピラゾール 金属ナトリウム0.28ｇを溶解したエタノール溶
液20mlに、氷冷下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
1.96ｇ，次いで、３−クロロメチルピラゾールの
塩酸塩765mgを加えた後、室温にて2.5時間撹拌。
溶媒留去後、残渣に水を加え、クロロホルム抽
出。クロロホルム層を、飽和炭酸水素ナトリウム
液、次いで、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗
えば、融点166〜168℃の標記化合物を得る。 元素分析 C12H9N3O3に対する 計算値 C59.26， H3.73， N17.28 実測値 C58.91， H3.84， N17.21 〔工程〕 ３−（フタルイミドオキシメチル）−
Ｎ−トリチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.53ｇを塩化メチレン
20mlに懸濁させ、塩化トリフエニルメチル0.61ｇ
とトリエチルアミン0.35mlを室温にて加え、３時
間撹拌。反応液を10％クエン酸溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶
媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点177〜
179℃の標記化合物0.89ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1790，1735 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.25（2H，ｓ，NOCH2−） 6.52（1H，ｄ，Ｊ−２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 7.0〜7.3（16H，ｍ，トリチル及びピラゾー
ル５位のＨ） 7.72（4H，ｓ，フタルイミド） 〔工程〕 ３−（アミノオキシメチル）−Ｎ−ト
リチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.86ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、ヒドラジンヒドラート90mgを加
え、70℃で加熱撹拌１時間。析出する不溶物を濾
去した後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを
加え、再び不溶物を濾去後、濾液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶媒留去
後、残渣をエーテルで洗えば、融点105〜110℃の
標記化合物0.64ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1485，1440， CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.72（2H，ｓ，NO−CH2−） 6.27（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 7.1〜7.4（16H，ｍ，トリチル及びピラゾール
５位のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルピラゾー
ル−３−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程〕で得た化合物0.62ｇを20mlのエタノ
ールに懸濁させ、（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸0.75ｇを加え、室
温にて３時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に酢酸
エチルを加え、希塩酸を加えた食塩水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。
溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点143
〜146℃の標記化合物1.28ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1720，1520 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.42（2H，ｓ，＝Ｎ−Ｏ−CH2−） 6.05（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 6.53（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.0〜7.4（ｍ，トリチル及びピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 酢酸エチルに氷冷下、ジメチルホルムアミド
0.77mlとオキシ塩化リン0.91mlを加え、合計10ml
の反応混合物を調製する。〔工程〕で得た化合
物1.20ｇを酢酸エチル５mlに溶解し、氷冷下先の
反応混合物3.0mlを加え、50分間撹拌する。この
反応液を、7β−アミノ−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート・
二塩酸塩1.1ｇとビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド1.2mlのアセトニトリル８ml溶液に、氷
冷して加え15分後室温に戻し、２時間撹拌する。
反応液に食塩水を加え、酢酸エチルを減圧留去
し、クロロホルムで抽出する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去後、残渣をエーテルで洗え
ば、淡褐色の粉末1.65ｇを得る。この粉末に98％
ギ酸20mlと濃塩酸１mlを加え、室温で45分間撹拌
する。析出した固体を濾過にて除き、濾液を減圧
濃縮する。残渣の水溶液を、ダイヤイオンHP−
20を担体とするカラムクロマトグラフイー（５％
テトラヒドロフラン）、次いで高速液体クロマト
グラフイー（担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒：10％メタノール）にて精製すれば、
標記化合物120mgを得る。融点150〜170℃（分解） 元素分析 C22H20N8O5S2・H2Oに対する 計算値 C47.30， H3.97， N20.06 実測値 C47.25， H4.32， N19.64 IRνKBr naxcm-1：3400〜2800，1770，1660，1610，
1525 FT−NMR（D2O，ppm，200MHz） 3.12（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.60（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.26（2H，ｓ，Ｎ−Ｏ−CH2） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） 化合物Ｂ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−４−イル）メ
トキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラー
ト（シン異性体） 化合物Ｃ：7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（イミダゾール−２−イル）
メトキシイミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシラ
ート（シン異性体） 実施例 １ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） 〔工程〕 ３−（フタールイミドオキシメチル）
ピラゾール 金属ナトリウム0.28ｇを溶解したエタノール溶
液20mlに、氷冷下、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド
1.96ｇ，次いで、３−クロロメチルピラゾールの
塩酸塩765mgを加えた後、室温にて2.5時間撹拌。
溶媒留去後、残渣に水を加え、クロロホルム抽
出。クロロホルム層を、飽和炭酸水素ナトリウム
液、次いで、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥。溶媒留去後、残渣をエーテルで洗
えば、融点166〜168℃の標記化合物を得る。 元素分析 C12H9N3O3に対する 計算値 C59.26， H3.73， N17.28 実測値 C58.91， H3.84， N17.21 〔工程〕 ３−（フタルイミドオキシメチル）−
Ｎ−トリチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.53ｇを塩化メチレン
20mlに懸濁させ、塩化トリフエニルメチル0.61ｇ
とトリエチルアミン0.35mlを室温にて加え、３時
間撹拌。反応液を10％クエン酸溶液、次いで飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶
媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点177〜
179℃の標記化合物0.89ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1790，1735 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.25（2H，ｓ，NOCH2−） 6.52（1H，ｄ，Ｊ−２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 7.0〜7.3（16H，ｍ，トリチル及びピラゾー
ル５位のＨ） 7.72（4H，ｓ，フタルイミド） 〔工程〕 ３−（アミノオキシメチル）−Ｎ−ト
リチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.86ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、ヒドラジンヒドラート90mgを加
え、70℃で加熱撹拌１時間。析出する不溶物を濾
去した後、溶媒を留去する。残渣に酢酸エチルを
加え、再び不溶物を濾去後、濾液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。溶媒留去
後、残渣をエーテルで洗えば、融点105〜110℃の
標記化合物0.64ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：3400，1720，1485，1440， CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.72（2H，ｓ，NO−CH2−） 6.27（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 7.1〜7.4（16H，ｍ，トリチル及びピラゾール
５位のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（Ｎ−トリチルピラゾー
ル−３−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程〕で得た化合物0.62ｇを20mlのエタノ
ールに懸濁させ、（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）グリオキシル酸0.75ｇを加え、室
温にて３時間撹拌する。溶媒留去後、残渣に酢酸
エチルを加え、希塩酸を加えた食塩水、次いで飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。
溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点143
〜146℃の標記化合物1.28ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1720，1520 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.42（2H，ｓ，＝Ｎ−Ｏ−CH2−） 6.05（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 6.53（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.0〜7.4（ｍ，トリチル及びピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 酢酸エチルに氷冷下、ジメチルホルムアミド
0.77mlとオキシ塩化リン0.91mlを加え、合計10ml
の反応混合物を調製する。〔工程〕で得た化合
物1.20ｇを酢酸エチル５mlに溶解し、氷冷下先の
反応混合物3.0mlを加え、50分間撹拌する。この
反応液を、7β−アミノ−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート・
二塩酸塩1.1ｇとビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド1.2mlのアセトニトリル８ml溶液に、氷
冷して加え15分後室温に戻し、２時間撹拌する。
反応液に食塩水を加え、酢酸エチルを減圧留去
し、クロロホルムで抽出する。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥、溶媒留去後、残渣をエーテルで洗え
ば、淡褐色の粉末1.65ｇを得る。この粉末に98％
ギ酸20mlと濃塩酸１mlを加え、室温で45分間撹拌
する。析出した固体を濾過にて除き、濾液を減圧
濃縮する。残渣の水溶液を、ダイヤイオンHP−
20を担体とするカラムクロマトグラフイー（５％
テトラヒドロフラン）、次いで高速液体クロマト
グラフイー（担体：パートシル（ワツトマン社
製）；溶媒：10％メタノール）にて精製すれば、
標記化合物120mgを得る。融点150〜170℃（分解） 元素分析 C22H20N8O5S2・H2Oに対する 計算値 C47.30， H3.97， N20.06 実測値 C47.25， H4.32， N19.64 IRνKBr naxcm-1：3400〜2800，1770，1660，1610，
1525 FT−NMR（D2O，ppm，200MHz） 3.12（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.60（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.23（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.26（2H，ｓ，Ｎ−Ｏ−CH2） 5.36（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
【式】）
5.57（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz
【式】
5.83（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
6.47（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位の
Ｈ） 6.98（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.63（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位の
Ｈ） 8.10（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５−
位のＨ） 8.59（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位のＨ） 8.96（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６−
位のＨ） 実施例 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボシラート（シン
異性体） 〔工程〕 第三級ブチル7β−〔２−（２−トリ
メチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−ブロモメチル−
１−オキシド−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体） クロロホルム70mlに五塩化燐420mgを溶解し、−
25〜−30℃に冷却。実施例１の工程で得た化合
物1.51ｇを加えた後、同温度で30分撹拌。トリエ
チルアミン0.5mlを加えて３分後、7β−アミノ−
３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム
−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
810mlとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン液を加え、同温度で40分撹拌。氷冷したクロロ
ホルム50mlを加えた後、水洗。次いで、３％重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、乾固。残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル：45ｇ，溶媒：クロロホルム、次
いでクロロホルム：酢酸エチルエステル＝４：
１）にて精製すれば標記化合物1.92ｇをうる。 IRνKBr naxcm-1：1800 FT−NMR（CDCl3，ppm，200MHz 1.58（9H，ｓ，第三級ブチル） 2.97，3.31（それぞれ1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2
−Ｈ） 4.89（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6−Ｈ） 5.44（2H，ｓ，−Ｏ−CH2） 6.10（1H，dd，Ｊ＝３Hz，６Hz，C7−Ｈ） 〔工程〕 第三級ブチル 7β−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボキシラート、ブロマイド（シン異性
体） 〔工程〕で得た化合物1.90ｇをアセトン50ml
に溶解し、氷冷下ピリジン1.7mlを加えた後、室
温にて14時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をア
セトン３mlに溶解。撹拌下エーテル約40mlを加え
た後、析出晶を濾取すれば標記化合物1.53ｇをう
る。 IRνKBr naxcm-1：1790 FT−NMR（CDCl3，ppm，200MHz） 1.57（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.70，4.13（それぞれ1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2
−Ｈ） 5.40（2H，ｓ，−OCH2−） 6.25（1H，dd，Ｊ＝３Hz，６Hz，C7−Ｈ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 工程で得た化合物1.10ｇをジメチルホルムア
ミド15mlに溶解し、−50〜−60℃に冷却。撹拌下、
三塩化燐0.24mlを加え、−40〜−50℃にて30分撹
拌する。再度−50〜−60℃に冷後、クロロホルム
50mlを注加。飽和食塩水で２回洗浄、水洗。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去。残
渣をアニソール1.9mlに懸濁し、撹拌下、−30〜−
40℃でトリフロロ酢酸６mlを注加。次いで氷冷下
30分、室温にて３時間撹拌する。反応液を冷却し
たイソプロピルエーテル30mlに注ぎ、析出晶を濾
取。このようにして得た粉末（589mg）を水13ml
に溶解し、氷冷下、３％重曹水を加えて、PH７〜
８に調整。HP−20 70mlのカラム上にのせて吸
着させる。５％テトラヒドロフラン溶出液から得
た粉末（342mg）を高速液体クロマトグラフイー
（担体：マイクロボンダパツクC18（ウオーターズ
社製）、溶媒：15％メタノール）にて精製すると
標記化合物190mlを得る。このもののTLCおよび
FT−NMRは、実施例１で得た化合物に一致し
た。 実施例 ３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−４−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） 〔工程〕 １−トリチルピラゾール−４−カル
ボン酸エチル ピラゾール−４−カルボン酸エチル0.78ｇを塩
化メチレン15mlに溶解し、塩化トリフエニルメチ
ル1.56ｇとトリエチルアミン0.86mlを加え、室温
にて1.5時間撹拌する。反応液を10％クエン酸、
次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去すれば、油状の標記化合物
2.45ｇを得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 7.1〜7.4（15H，ｍ，トリチル） 7.92（1H，ｓ，ピラゾール３位のＨ） 8.03（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ４−ヒドロキシメチル−１−トリチ
ルピラゾール 水素化リチウムアルミニウム0.42ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlに懸濁させ、氷冷下工程で得た
化合物2.45ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、
80℃で加熱還流１時間。冷後、水を注加。溶媒留
去。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣
をエーテルで洗えば、融点181〜184℃の標記化合
物1.53ｇを得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.51（2H，ｓ，OCH2−） 7.1〜7.4（16H，ｍ，トリチルとピラゾール３
位のＨ） 7.63（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ４−（フタルイミドオキシメチル）−
１−トリチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物1.51ｇをテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド0.78ｇ，トリフエニルフオスフイン1.26ｇ，ア
ゾジカルボン酸エチル0.84ｇを室温にて順次加
え、30分間撹拌する。溶媒留去後、シリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝１：４）にて精製すれば、融点
186〜188℃の標記化合物1.84ｇを得る。 元素分析 C31H23N3O3に対する 計算値 C76.68， H4.78， N8.66 実測値 C76.90， H4.94， N8.64 IRνKBr naxcm-1：1780，1720 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.12（2H，ｓ，NOCH2） 7.0〜7.3（15H，ｍ，トリチル） 7.51（1H，ｓ，ピラゾール３位のＨ） 7.70（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 7.73（4H，ｓ，フタルイミド） 〔工程〕 ４−アミノオキシメチル−１−トリ
チルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.86ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、ヒドラジンヒドラート90mgを加
え、70℃加熱撹拌１時間。析出した結晶を濾過に
て除き、溶媒留去。残渣にクロロホルムを加え、
再び不溶物を濾過にて除き、濾液を飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留
去すれば、融点133〜136℃の標記化合物0.71ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：3400，1720 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.53（2H，ｓ，NOCH2） 7.0〜7.4（16H，ｍ，トリチルとピラゾール
３位のＨ） 7.67（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（１−トリチルピラゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程〕で得た化合物0.71ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸0.75ｇを４時間にわ
たつて少量づつ加える。溶媒留去後、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。
溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点130
〜135℃の標記化合物0.82ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1720，1595 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.98（2H，ｓ，NOCH2−） 6.40（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.1〜7.3（ｍ，トリチル） 7.36（ｓ，ピラゾール３位のＨ） 7.61（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 五塩化リン230mgを塩化メチレン20mlに懸濁さ
せ、−30℃に冷却下〔工程〕で得た化合物0.80
ｇの塩化メチレン溶液を加え、そのままの温度で
20分間撹拌する。この反応液を、水冷した7β−
アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート・二塩酸塩0.75
ｇ，ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.2
mlおよびアセトニトリル８mlの混合溶液に加え、
３時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒留去し、残渣をエーテルで洗えば淡褐
色の粉末1.12ｇを得る。98％ギ酸12mlと濃塩酸
0.6mlの混合液に氷冷下、先の粉末を加え、室温
に戻し、１時間撹拌する。析出する結晶を濾過に
て除き、減圧濃縮する。残渣の水溶液を、ダイヤ
イオンHP−20（100ml）を担体とするカラムクロ
マトグラフイー（５％テトラヒドロフラン）、次
いで高速液体クロマトグラフイー（担体：パート
シル（ワツトマン社製）、溶媒：15％メタノール）
にて精製すれば標記化合物を得る。融点150〜165
℃（分解） 元素分析 C22H20N8O5S2・２1/2H2Oに対する 計算値 C45.12， H4.30，Ｎ 19.14 実測値 C45.29， H4.22，Ｎ 19・25 IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1770，1660，1605 FT−NMR（D2O，ppm，200MHz） 3.15（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.60（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.21（2H，ｓ，＝NOCH2−） 5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.39（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
Ｈ） 6.98（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.63（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位の
Ｈ） 8.10（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５−
位のＨ） 8.59（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン４位のＨ） 8.96（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６−
位のＨ） 実施例 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボシラート（シン
異性体） 〔工程〕 第三級ブチル7β−〔２−（２−トリ
メチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−ブロモメチル−
１−オキシド−３−セフエム−４−カルボキシ
ラート（シン異性体） クロロホルム70mlに五塩化燐420mgを溶解し、−
25〜−30℃に冷却。実施例１の工程で得た化合
物1.51ｇを加えた後、同温度で30分撹拌。トリエ
チルアミン0.5mlを加えて３分後、7β−アミノ−
３−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム
−４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
810mlとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン液を加え、同温度で40分撹拌。氷冷したクロロ
ホルム50mlを加えた後、水洗。次いで、３％重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、乾固。残渣をカラムクロマトグラフイ
ー（シリカゲル：45ｇ，溶媒：クロロホルム、次
いでクロロホルム：酢酸エチルエステル＝４：
１）にて精製すれば標記化合物1.92ｇをうる。 IRνKBr naxcm-1：1800 FT−NMR（CDCl3，ppm，200MHz 1.58（9H，ｓ，第三級ブチル） 2.97，3.31（それぞれ1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2
−Ｈ） 4.89（1H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C6−Ｈ） 5.44（2H，ｓ，−Ｏ−CH2） 6.10（1H，dd，Ｊ＝３Hz，６Hz，C7−Ｈ） 〔工程〕 第三級ブチル 7β−〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニ
オ）メチル−１−オキシド−３−セフエム−４
−カルボキシラート、ブロマイド（シン異性
体） 〔工程〕で得た化合物1.90ｇをアセトン50ml
に溶解し、氷冷下ピリジン1.7mlを加えた後、室
温にて14時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をア
セトン３mlに溶解。撹拌下エーテル約40mlを加え
た後、析出晶を濾取すれば標記化合物1.53ｇをう
る。 IRνKBr naxcm-1：1790 FT−NMR（CDCl3，ppm，200MHz） 1.57（9H，ｓ，第三級ブチル） 3.70，4.13（それぞれ1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2
−Ｈ） 5.40（2H，ｓ，−OCH2−） 6.25（1H，dd，Ｊ＝３Hz，６Hz，C7−Ｈ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 工程で得た化合物1.10ｇをジメチルホルムア
ミド15mlに溶解し、−50〜−60℃に冷却。撹拌下、
三塩化燐0.24mlを加え、−40〜−50℃にて30分撹
拌する。再度−50〜−60℃に冷後、クロロホルム
50mlを注加。飽和食塩水で２回洗浄、水洗。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去。残
渣をアニソール1.9mlに懸濁し、撹拌下、−30〜−
40℃でトリフロロ酢酸６mlを注加。次いで氷冷下
30分、室温にて３時間撹拌する。反応液を冷却し
たイソプロピルエーテル30mlに注ぎ、析出晶を濾
取。このようにして得た粉末（589mg）を水13ml
に溶解し、氷冷下、３％重曹水を加えて、PH７〜
８に調整。HP−20 70mlのカラム上にのせて吸
着させる。５％テトラヒドロフラン溶出液から得
た粉末（342mg）を高速液体クロマトグラフイー
（担体：マイクロボンダパツクC18（ウオーターズ
社製）、溶媒：15％メタノール）にて精製すると
標記化合物190mlを得る。このもののTLCおよび
FT−NMRは、実施例１で得た化合物に一致し
た。 実施例 ３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−４−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラート（シ
ン異性体） 〔工程〕 １−トリチルピラゾール−４−カル
ボン酸エチル ピラゾール−４−カルボン酸エチル0.78ｇを塩
化メチレン15mlに溶解し、塩化トリフエニルメチ
ル1.56ｇとトリエチルアミン0.86mlを加え、室温
にて1.5時間撹拌する。反応液を10％クエン酸、
次いで飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去すれば、油状の標記化合物
2.45ｇを得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 1.30（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 4.26（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−CH2CＨ 3） 7.1〜7.4（15H，ｍ，トリチル） 7.92（1H，ｓ，ピラゾール３位のＨ） 8.03（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ４−ヒドロキシメチル−１−トリチ
ルピラゾール 水素化リチウムアルミニウム0.42ｇをテトラヒ
ドロフラン30mlに懸濁させ、氷冷下工程で得た
化合物2.45ｇのテトラヒドロフラン溶液を加え、
80℃で加熱還流１時間。冷後、水を注加。溶媒留
去。残渣を酢酸エチルに溶かし、食塩水で洗浄。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、残渣
をエーテルで洗えば、融点181〜184℃の標記化合
物1.53ｇを得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.51（2H，ｓ，OCH2−） 7.1〜7.4（16H，ｍ，トリチルとピラゾール３
位のＨ） 7.63（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ４−（フタルイミドオキシメチル）−
１−トリチルピラゾール 〔工程〕で得た化合物1.51ｇをテトラヒドロ
フラン30mlに溶解し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド0.78ｇ，トリフエニルフオスフイン1.26ｇ，ア
ゾジカルボン酸エチル0.84ｇを室温にて順次加
え、30分間撹拌する。溶媒留去後、シリカゲルを
担体とするカラムクロマトグラフイー（酢酸エチ
ル：ベンゼン＝１：４）にて精製すれば、融点
186〜188℃の標記化合物1.84ｇを得る。 元素分析 C31H23N3O3に対する 計算値 C76.68， H4.78， N8.66 実測値 C76.90， H4.94， N8.64 IRνKBr naxcm-1：1780，1720 CW−NMR（CDCl3，ppm） 5.12（2H，ｓ，NOCH2） 7.0〜7.3（15H，ｍ，トリチル） 7.51（1H，ｓ，ピラゾール３位のＨ） 7.70（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 7.73（4H，ｓ，フタルイミド） 〔工程〕 ４−アミノオキシメチル−１−トリ
チルピラゾール 〔工程〕で得た化合物0.86ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、ヒドラジンヒドラート90mgを加
え、70℃加熱撹拌１時間。析出した結晶を濾過に
て除き、溶媒留去。残渣にクロロホルムを加え、
再び不溶物を濾過にて除き、濾液を飽和食塩水で
洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留
去すれば、融点133〜136℃の標記化合物0.71ｇを
得る。 IRνKBr naxcm-1：3400，1720 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.53（2H，ｓ，NOCH2） 7.0〜7.4（16H，ｍ，トリチルとピラゾール
３位のＨ） 7.67（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（１−トリチルピラゾー
ル−４−イル）メトキシイミノ｝酢酸 〔工程〕で得た化合物0.71ｇをエタノール20
mlに懸濁させ、（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸0.75ｇを４時間にわ
たつて少量づつ加える。溶媒留去後、残渣をクロ
ロホルムに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥。
溶媒留去後、残渣をエーテルで洗えば、融点130
〜135℃の標記化合物0.82ｇを得る。 IRνKBr naxcm-1：1720，1595 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.98（2H，ｓ，NOCH2−） 6.40（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.1〜7.3（ｍ，トリチル） 7.36（ｓ，ピラゾール３位のＨ） 7.61（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−４−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリ
ジニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキ
シラート（シン異性体） 五塩化リン230mgを塩化メチレン20mlに懸濁さ
せ、−30℃に冷却下〔工程〕で得た化合物0.80
ｇの塩化メチレン溶液を加え、そのままの温度で
20分間撹拌する。この反応液を、水冷した7β−
アミノ−３−（１−ピリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシラート・二塩酸塩0.75
ｇ，ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.2
mlおよびアセトニトリル８mlの混合溶液に加え、
３時間撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈
し、飽和食塩水で洗浄。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒留去し、残渣をエーテルで洗えば淡褐
色の粉末1.12ｇを得る。98％ギ酸12mlと濃塩酸
0.6mlの混合液に氷冷下、先の粉末を加え、室温
に戻し、１時間撹拌する。析出する結晶を濾過に
て除き、減圧濃縮する。残渣の水溶液を、ダイヤ
イオンHP−20（100ml）を担体とするカラムクロ
マトグラフイー（５％テトラヒドロフラン）、次
いで高速液体クロマトグラフイー（担体：パート
シル（ワツトマン社製）、溶媒：15％メタノール）
にて精製すれば標記化合物を得る。融点150〜165
℃（分解） 元素分析 C22H20N8O5S2・２1/2H2Oに対する 計算値 C45.12， H4.30，Ｎ 19.14 実測値 C45.29， H4.22，Ｎ 19・25 IRνKBr naxcm-1：3400〜3100，1770，1660，1605 FT−NMR（D2O，ppm，200MHz） 3.15（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.60（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.21（2H，ｓ，＝NOCH2−） 5.22（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.39（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
【式】）
5.58（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
【式】）
5.84（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
7.01（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.78（2H，ｓ，ピラゾール３，５位のＨ）
8.14（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジン３，５
位のＨ） 8.62（1H，ｔ，Ｊ＝74Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 8.97（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６
位のＨ） 実施例 ４ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体） 〔工程〕 第三級ブチル 7βー〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイ
ル−１−ピリジニオ）メチル−１−オキシド−
３−セフエム−４−カルボキシラート ブロマ
イド（シン異性体） 実施例１の工程で得た化合物1.50ｇを塩化メ
チレンに溶かし、−40℃に冷却下五塩化リン0.42
ｇを加え、−20〜−30℃で20分間撹拌する。トリ
エチルアミン0.5mlを加えた後、7β−アミノ−３
−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−
４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
0.80ｇとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン溶液を加え、−50℃付近で30分間撹拌。反応液
を５％重曹水、飽和食塩水、希塩酸水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒留去して得られる油状物をアセトン60mlに溶
かし、４−カルバモイルピリジン2.44ｇを加え室
温にて20時間撹拌する。溶媒留去後、クロロホル
ムを加え、不溶物を濾去後、濾液を水、次いで希
塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイー（15％メタノー
ル−クロロホルムで溶出）で精製すれば、標記化
合物0.42ｇを得る。 （工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート（シン異性体） 工程で得た化合物0.42ｇをジメチルホルムア
ミド５mlに溶かし、−60℃付近に冷却下三塩化リ
ン0.1mlを加え30分間撹拌し、−30℃付近まで昇温
させる。反応液にクロロホルムを加え、氷で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、
真空ポンプで減圧乾燥すれば油状物400mgを得る。
これを98％ギ酸４mlに溶かし、氷冷下、濃塩酸
0.3mlを加え、室温で1.5時間撹拌する。氷冷下ア
セトンを加え、反応液が透明になつたところでエ
ーテルを多量に加え、析出した結晶を濾取すれば
淡黄色粉末230mgを得る。これをダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイー
（５％テトラヒドロフラン）、次いで高速液体クロ
マトグラフイー（担体：パートシル（ワツトマン
社製）、溶媒：12％メタノール）で精製すれば標
記化合物124mgを得る。融点160〜175℃（分解） 元素分析 C23H21N9O6S2・3H2Oに対する 計算値 C43.32， H4.27，Ｎ 19.77 実測値 C43.19， H3.88，Ｎ 19.70 IRνKBr naxcm-1：3400，1770，1660，1610 FT−NMR（D2O＋DCl，ppm，200MHz） 3.22（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.70（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C5−Ｈ） 5.35（2H，ｓ，NOCH2） 5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
位のＨ） 8.62（1H，ｔ，Ｊ＝74Hz，ピリジン４位の
Ｈ） 8.97（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジン２，６
位のＨ） 実施例 ４ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイミ
ノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシラート（シン異性体） 〔工程〕 第三級ブチル 7βー〔２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（Ｎ−トリチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイ
ル−１−ピリジニオ）メチル−１−オキシド−
３−セフエム−４−カルボキシラート ブロマ
イド（シン異性体） 実施例１の工程で得た化合物1.50ｇを塩化メ
チレンに溶かし、−40℃に冷却下五塩化リン0.42
ｇを加え、−20〜−30℃で20分間撹拌する。トリ
エチルアミン0.5mlを加えた後、7β−アミノ−３
−ブロモメチル−１−オキシド−３−セフエム−
４−カルボン酸第三級ブチルエステルの塩酸塩
0.80ｇとトリエチルアミン0.28mlのジクロルメタ
ン溶液を加え、−50℃付近で30分間撹拌。反応液
を５％重曹水、飽和食塩水、希塩酸水、飽和食塩
水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒留去して得られる油状物をアセトン60mlに溶
かし、４−カルバモイルピリジン2.44ｇを加え室
温にて20時間撹拌する。溶媒留去後、クロロホル
ムを加え、不溶物を濾去後、濾液を水、次いで希
塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルを担体
とするカラムクロマトグラフイー（15％メタノー
ル−クロロホルムで溶出）で精製すれば、標記化
合物0.42ｇを得る。 （工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）
メトキシイミノ｝アセタミド〕−３−（４−カル
バモイル−１−ピリジニオ）メチル−３−セフ
エム−４−カルボキシラート（シン異性体） 工程で得た化合物0.42ｇをジメチルホルムア
ミド５mlに溶かし、−60℃付近に冷却下三塩化リ
ン0.1mlを加え30分間撹拌し、−30℃付近まで昇温
させる。反応液にクロロホルムを加え、氷で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去し、
真空ポンプで減圧乾燥すれば油状物400mgを得る。
これを98％ギ酸４mlに溶かし、氷冷下、濃塩酸
0.3mlを加え、室温で1.5時間撹拌する。氷冷下ア
セトンを加え、反応液が透明になつたところでエ
ーテルを多量に加え、析出した結晶を濾取すれば
淡黄色粉末230mgを得る。これをダイヤイオン
HP−20を担体とするカラムクロマトグラフイー
（５％テトラヒドロフラン）、次いで高速液体クロ
マトグラフイー（担体：パートシル（ワツトマン
社製）、溶媒：12％メタノール）で精製すれば標
記化合物124mgを得る。融点160〜175℃（分解） 元素分析 C23H21N9O6S2・3H2Oに対する 計算値 C43.32， H4.27，Ｎ 19.77 実測値 C43.19， H3.88，Ｎ 19.70 IRνKBr naxcm-1：3400，1770，1660，1610 FT−NMR（D2O＋DCl，ppm，200MHz） 3.22（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 3.70（1H，ｄ，Ｊ＝18Hz，C2−Ｈ） 5.28（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C5−Ｈ） 5.35（2H，ｓ，NOCH2） 5.46（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
【式】）
5.71（1H，ｄ，Ｊ＝14Hz，
１−メチル−５−ヒドロキシメチルピラゾール
水素化アルミニウムリチウム2.3ｇを無水テト
ラヒドロフラン200mlに懸濁し、これに、エチル
１−メチル−５−ピラゾールカルボキシラート
7.8ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液50mlを
０℃で滴加する。滴加後室温にて１時間撹拌し、
次いで含水エーテルを少量ずつ加え過剰の試薬を
分解後、不溶物を濾去する。母液を濃縮した後、
クロロホルム30mlを加え硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒留去し、標記化合物5.2ｇを油状物として得
る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.81（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.62（2H，ｓ，CH2O） 6.14（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.29（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−５−クロロメチルピラゾール塩酸塩 チオニルクロリド５mlを氷冷下〔工程〕で得
た化合物5.2ｇに滴加した後、90℃で15分間加熱
する。残渣の固体にエーテルを加えよく砕いた後
濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し標記化合物5.7
ｇを得る。融点89〜92℃。 〔工程〕 １−メチル−５−フタルイミドオキシメチルピラ
ゾール Ｎ−ヒドロキシフタルイミド8.3ｇをジメチル
ホルムアミド70mlに溶解し、炭酸カリウム9.4ｇ
及び18−クラウン−６−エーテル500mgを加える。
この溶液に〔工程〕で得た化合物5.7ｇをジメ
チルホルムアミド70mlに溶解した溶液に加え60℃
で15時間撹拌する。不溶物を濾去し母液を濃縮す
る。残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で分配し、クロロホルム層を水洗後硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をエ
ーテルで処理して粉末化し標記化合物6.4ｇを得
る。融点177〜178℃。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.12（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.21（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.29（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.37（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 7.77（4H，ｓ，フエニル） 〔工程〕 １−メチル−５−アミノオキシメチルピラゾール
二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物5.7ｇを6N−塩酸82ml
に溶解し、１時間加熱還流する。反応終了後氷冷
し析出する結晶を濾去後母液を濃縮乾固する。残
渣をエーテルで処理して粉末化し、標記化合物
4.4ｇを得る。融点141〜145℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 4.06（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.34（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.80（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−〔（１−メチルピラゾール−５−イル）メト
キシイミノ〕酢酸 〔工程〕で得た化合物2.4ｇを水５mlに溶解
し、これに炭酸水素ナトリウム２ｇを少量ずつ加
える。この溶液（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸4.5ｇ及びメタノー
ル130mlの混液に加える。５時間室温で撹拌した
後溶媒を留去し残渣をクロロホルムに溶解、水洗
する。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え粉末とし、標記化合物5.3ｇ
を得る。融点176〜180℃（分解点）。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.69（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.11（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.16（1H，ｓ，ピラゾール４位のＨ） 6.52（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−５−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体） 〔工程〕で得た化合物523mg及び塩化メチレ
ン20mlの混液にトリエチルアミン0.14mlを加え、
さらにフエニル Ｎ−フエニルホスホラミドクロ
リデート268mgを加え室温で３時間撹拌する。こ
れに７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−
セフエム−４−カルボキシラート塩酸塩450mg，
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミド0.75ml
及び塩化メチレン30mlの混液を滴加後、室温にて
15時間撹拌する。水及び飽和食塩水で洗浄後硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し黄色粉末900
mgを得る。これにギ酸10ml及び濃塩酸１mlを加え
室温で1.5時間撹拌後、氷冷下アセトンを加え不
溶物を溶解した後、エーテルを加える。得られる
析出物を濾取し、エーテルでよく洗浄し、黄色粉
末500mgを得る。これをダイアイオンHP−20（溶
媒、３％テトラヒドロフラン−水）で精製し、さ
らに高速液体クロマトグラフイー（担体パートシ
ル、溶媒15％メタノール−水）で精製することに
より標記化合物30mgを得る。 FT−NMR（D2O，ppm） 3.00，3.56（2H，ABq，Ｊ＝17Hz，C2−Ｈ） 3.83（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.11（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.31（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.36，5.58（2H，AB−ｑ，Ｊ＝16Hz，
ラヒドロフラン200mlに懸濁し、これに、エチル
１−メチル−５−ピラゾールカルボキシラート
7.8ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液50mlを
０℃で滴加する。滴加後室温にて１時間撹拌し、
次いで含水エーテルを少量ずつ加え過剰の試薬を
分解後、不溶物を濾去する。母液を濃縮した後、
クロロホルム30mlを加え硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒留去し、標記化合物5.2ｇを油状物として得
る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.81（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.62（2H，ｓ，CH2O） 6.14（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.29（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−５−クロロメチルピラゾール塩酸塩 チオニルクロリド５mlを氷冷下〔工程〕で得
た化合物5.2ｇに滴加した後、90℃で15分間加熱
する。残渣の固体にエーテルを加えよく砕いた後
濾取し、エーテルで洗浄後乾燥し標記化合物5.7
ｇを得る。融点89〜92℃。 〔工程〕 １−メチル−５−フタルイミドオキシメチルピラ
ゾール Ｎ−ヒドロキシフタルイミド8.3ｇをジメチル
ホルムアミド70mlに溶解し、炭酸カリウム9.4ｇ
及び18−クラウン−６−エーテル500mgを加える。
この溶液に〔工程〕で得た化合物5.7ｇをジメ
チルホルムアミド70mlに溶解した溶液に加え60℃
で15時間撹拌する。不溶物を濾去し母液を濃縮す
る。残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で分配し、クロロホルム層を水洗後硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をエ
ーテルで処理して粉末化し標記化合物6.4ｇを得
る。融点177〜178℃。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 4.12（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.21（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.29（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.37（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 7.77（4H，ｓ，フエニル） 〔工程〕 １−メチル−５−アミノオキシメチルピラゾール
二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物5.7ｇを6N−塩酸82ml
に溶解し、１時間加熱還流する。反応終了後氷冷
し析出する結晶を濾去後母液を濃縮乾固する。残
渣をエーテルで処理して粉末化し、標記化合物
4.4ｇを得る。融点141〜145℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 4.06（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.34（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.80（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.92（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール３位
のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−〔（１−メチルピラゾール−５−イル）メト
キシイミノ〕酢酸 〔工程〕で得た化合物2.4ｇを水５mlに溶解
し、これに炭酸水素ナトリウム２ｇを少量ずつ加
える。この溶液（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）グリオキシル酸4.5ｇ及びメタノー
ル130mlの混液に加える。５時間室温で撹拌した
後溶媒を留去し残渣をクロロホルムに溶解、水洗
する。硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去し、残
渣にエーテルを加え粉末とし、標記化合物5.3ｇ
を得る。融点176〜180℃（分解点）。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.69（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.11（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.16（1H，ｓ，ピラゾール４位のＨ） 6.52（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−５−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体） 〔工程〕で得た化合物523mg及び塩化メチレ
ン20mlの混液にトリエチルアミン0.14mlを加え、
さらにフエニル Ｎ−フエニルホスホラミドクロ
リデート268mgを加え室温で３時間撹拌する。こ
れに７−アミノ−３−（１−ピリジニオメチル）−
セフエム−４−カルボキシラート塩酸塩450mg，
Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセタミド0.75ml
及び塩化メチレン30mlの混液を滴加後、室温にて
15時間撹拌する。水及び飽和食塩水で洗浄後硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し黄色粉末900
mgを得る。これにギ酸10ml及び濃塩酸１mlを加え
室温で1.5時間撹拌後、氷冷下アセトンを加え不
溶物を溶解した後、エーテルを加える。得られる
析出物を濾取し、エーテルでよく洗浄し、黄色粉
末500mgを得る。これをダイアイオンHP−20（溶
媒、３％テトラヒドロフラン−水）で精製し、さ
らに高速液体クロマトグラフイー（担体パートシ
ル、溶媒15％メタノール−水）で精製することに
より標記化合物30mgを得る。 FT−NMR（D2O，ppm） 3.00，3.56（2H，ABq，Ｊ＝17Hz，C2−Ｈ） 3.83（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.11（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.31（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.36，5.58（2H，AB−ｑ，Ｊ＝16Hz，
１−メチル−３−ヒドロキシメチルピラゾール
水素化アルミニウムリチウム4.6ｇを無水テト
ラヒドロフラン200mlに懸濁し、これに、エチル
１−メチルピラゾール−３−カルボキシラート
16ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液100mlを
０℃で滴加する。滴加後、室温にて１時間撹拌
し、次いで含水エーテルを少量ずつ加え過剰の水
素化アルミニウムリチウムを分解する。不溶物を
濾去し、母液を濃縮した後クロロホルム500mlを
加え、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、標記化合物12ｇを油状物として得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.81（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.61（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.25（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−３−クロロメチルピラゾール塩酸塩 チオニルクロリド９mlを氷冷下〔工程〕で得
た化合物12ｇに滴加した後、90℃で15分間加熱す
る。残渣の固体にエーテルを加えよく砕いた後濾
取し、エーテルでよく洗浄後乾燥し、標記化合物
14ｇを得る。融点94〜97℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 3.98（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.70（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.82（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−３−フタルイミドオキシメチルピラ
ゾール Ｎ−ヒドロキシフタルイミド3.5ｇをジメチル
ホルムアミド30mlに溶解し、炭酸カリウム4.5ｇ
及び18−クラウン−６−エーテル200mgを加える。
この溶液に、〔工程〕で得た化合物３ｇをジメ
チルホルムアミド30mlに溶解した溶液を加え、60
℃で15時間撹拌する。不溶物を濾去し母液を濃縮
する。残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で分配する。クロロホルム層を水洗後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をジエチルエーテルで処理して粉末化し、標記化
合物3.5ｇを得る。融点122〜124℃ CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.82（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.21（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.45（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.32（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 7.76（4H，ｓ，フエニル） 〔工程〕 １−メチル−３−アミノオキシメチルピラゾール
二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物3.3ｇを6N−塩酸60ml
に溶解し、１時間加熱還流する。反応終了後氷冷
し、析出する結晶を濾去後、液を濃縮乾固す
る。残渣をエーテルで処理して粉末化し、標記化
合物2.5ｇを得る。融点112〜115℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 4.02（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.20（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.64（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.80（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−〔（１−メチルピラゾール−３−イル）メト
キシイミノ〕酢酸 〔工程〕で得た化合物2.4ｇを水７mlに溶解
し、これに炭酸水素ナトリウム２ｇを少量ずつ加
える。この溶液を、（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸4.5ｇを含むメ
タノール150mlに加える。５時間室温で撹拌した
後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。
残渣にエーテルを加え粉末とし、標記化合物５ｇ
を得る。融点125〜132℃（分解点）。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.79（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.27（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.11（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 6.65（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.27（16H，ｓ，トリチルとピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物1.05ｇを塩化メチレン
30mlに溶解し、これに１−ハイドロキシベンゾト
リアゾール270mg，ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド412mgを加える。室温で３時間撹拌した後こ
れに、３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−
セフエム−４−カルボン酸544mg及びトリエチル
アミン0.8mlを含む塩化メチレン30mlを加え一夜
室温で撹拌する。不溶物を濾去し、母液を10％ク
エン酸、水及び飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルで処理し、黄色粉末1.5ｇを得る。次いでこれ
に氷冷下ギ酸10ml及び濃塩酸0.6mlを加え、室温
にて２時間撹拌後乾固し、残渣にエーテルを加え
沈殿物を濾取する。これをエーテルでよく洗浄後
乾燥し、標記化合物810mgを得る。 CW−NMR（D2O，ppm） 2.25（3H，ｓ，OCOCH3） 3.95（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.15（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ） 5.30（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.76（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，C7−Ｈ） 6.52（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.12（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体） 〔工程〕で得た化合物600mg、ヨウ化ナトリ
ウム２ｇ，水0.5ml及びピリジン0.5mlの混合物を
75℃で２時間窒素気流下に加熱する。反応終了後
アセトン400ml中に滴加する。析出物を濾取し、
アセトンで洗浄後、ダイアイオンHP−20（溶媒
５％テトラヒドロフラン−水）で精製し、さらに
高速液体クロマトグラフイー（担体、パートシ
ル、溶媒15％メタノール−水）で精製し、標記化
合物25mgを得る。 FT−NMR（D2O，ppm） 3.16，3.64（2H，AB−ｑ，Ｊ＝17Hz，C2−
Ｈ） 3.82（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.20（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.38，5.60（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz，
ラヒドロフラン200mlに懸濁し、これに、エチル
１−メチルピラゾール−３−カルボキシラート
16ｇを溶解したテトラヒドロフラン溶液100mlを
０℃で滴加する。滴加後、室温にて１時間撹拌
し、次いで含水エーテルを少量ずつ加え過剰の水
素化アルミニウムリチウムを分解する。不溶物を
濾去し、母液を濃縮した後クロロホルム500mlを
加え、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、標記化合物12ｇを油状物として得る。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.81（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.61（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.20（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.25（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−３−クロロメチルピラゾール塩酸塩 チオニルクロリド９mlを氷冷下〔工程〕で得
た化合物12ｇに滴加した後、90℃で15分間加熱す
る。残渣の固体にエーテルを加えよく砕いた後濾
取し、エーテルでよく洗浄後乾燥し、標記化合物
14ｇを得る。融点94〜97℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 3.98（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 4.70（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.57（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.82（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 １−メチル−３−フタルイミドオキシメチルピラ
ゾール Ｎ−ヒドロキシフタルイミド3.5ｇをジメチル
ホルムアミド30mlに溶解し、炭酸カリウム4.5ｇ
及び18−クラウン−６−エーテル200mgを加える。
この溶液に、〔工程〕で得た化合物３ｇをジメ
チルホルムアミド30mlに溶解した溶液を加え、60
℃で15時間撹拌する。不溶物を濾去し母液を濃縮
する。残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液で分配する。クロロホルム層を水洗後、
硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣
をジエチルエーテルで処理して粉末化し、標記化
合物3.5ｇを得る。融点122〜124℃ CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.82（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.21（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.45（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.32（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 7.76（4H，ｓ，フエニル） 〔工程〕 １−メチル−３−アミノオキシメチルピラゾール
二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物3.3ｇを6N−塩酸60ml
に溶解し、１時間加熱還流する。反応終了後氷冷
し、析出する結晶を濾去後、液を濃縮乾固す
る。残渣をエーテルで処理して粉末化し、標記化
合物2.5ｇを得る。融点112〜115℃。 CW−NMR（D2O，ppm） 4.02（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.20（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.64（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.80（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−〔（１−メチルピラゾール−３−イル）メト
キシイミノ〕酢酸 〔工程〕で得た化合物2.4ｇを水７mlに溶解
し、これに炭酸水素ナトリウム２ｇを少量ずつ加
える。この溶液を、（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸4.5ｇを含むメ
タノール150mlに加える。５時間室温で撹拌した
後溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗後硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去する。
残渣にエーテルを加え粉末とし、標記化合物５ｇ
を得る。融点125〜132℃（分解点）。 CW−NMR（CDCl3，ppm） 3.79（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.27（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 6.11（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 6.65（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.27（16H，ｓ，トリチルとピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸二塩酸塩 〔工程〕で得た化合物1.05ｇを塩化メチレン
30mlに溶解し、これに１−ハイドロキシベンゾト
リアゾール270mg，ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド412mgを加える。室温で３時間撹拌した後こ
れに、３−アセトキシメチル−７−アミノ−３−
セフエム−４−カルボン酸544mg及びトリエチル
アミン0.8mlを含む塩化メチレン30mlを加え一夜
室温で撹拌する。不溶物を濾去し、母液を10％ク
エン酸、水及び飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥後溶媒を留去する。残渣をエーテ
ルで処理し、黄色粉末1.5ｇを得る。次いでこれ
に氷冷下ギ酸10ml及び濃塩酸0.6mlを加え、室温
にて２時間撹拌後乾固し、残渣にエーテルを加え
沈殿物を濾取する。これをエーテルでよく洗浄後
乾燥し、標記化合物810mgを得る。 CW−NMR（D2O，ppm） 2.25（3H，ｓ，OCOCH3） 3.95（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.15（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，C6−Ｈ） 5.30（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.76（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz，C7−Ｈ） 6.52（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール４位
のＨ） 7.12（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ） 7.70（1H，ｄ，Ｊ＝1.5Hz，ピラゾール５位
のＨ） 〔工程〕 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１−メチルピラゾール−３−イル）メトキ
シイミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）
メチル−３−セフエム−４−カルボキシラート
（シン異性体） 〔工程〕で得た化合物600mg、ヨウ化ナトリ
ウム２ｇ，水0.5ml及びピリジン0.5mlの混合物を
75℃で２時間窒素気流下に加熱する。反応終了後
アセトン400ml中に滴加する。析出物を濾取し、
アセトンで洗浄後、ダイアイオンHP−20（溶媒
５％テトラヒドロフラン−水）で精製し、さらに
高速液体クロマトグラフイー（担体、パートシ
ル、溶媒15％メタノール−水）で精製し、標記化
合物25mgを得る。 FT−NMR（D2O，ppm） 3.16，3.64（2H，AB−ｑ，Ｊ＝17Hz，C2−
Ｈ） 3.82（3H，ｓ，Ｎ−CH3） 5.20（2H，ｓ，ＣＨ 2O） 5.25（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C6−Ｈ） 5.38，5.60（2H，AB−ｑ，Ｊ＝14Hz，
【式】
5.86（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz，C7−Ｈ）
6.42（1H，ｓ，ピラゾール４位のＨ）
7.02（1H，ｓ，チアゾール５位のＨ）
7.55（1H，ｓ，ピラゾール５位のＨ）
8.14（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジンの３，
５位のＨ） 8.62（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジンの４位
のＨ） 8.99（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジンの２，
６位のＨ）
５位のＨ） 8.62（1H，ｔ，Ｊ＝７Hz，ピリジンの４位
のＨ） 8.99（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz，ピリジンの２，
６位のＨ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （R1：水素または低級アルキル、R2：水素、
R3：水素またはカルバモイル） で表わされるセフアロスポリン誘導体およびその
塩。 ２ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラートのシン
異性体またはその塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（ピラゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（１−ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシラートのシン
異性体またはその塩である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ４ 7β−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−｛（ピラゾール−３−イル）メトキシイ
ミノ｝アセタミド〕−３−（４−カルバモイル−１
−ピリジニオ）メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシラートのシン異性体またはその塩である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57132501A JPS5921695A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | セフアロスポリン誘導体 |
| PH28651A PH19163A (en) | 1982-04-06 | 1983-03-15 | Cephalosporin derivatives |
| KR1019830001397A KR840004438A (ko) | 1982-04-06 | 1983-04-04 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| YU00793/83A YU79383A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-04 | Process for preparing cephalosporin derivatives |
| CA000425217A CA1215970A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-05 | Cephalosporin derivatives |
| ES521246A ES521246A0 (es) | 1982-04-06 | 1983-04-05 | Un procedimiento para la obtencion de nuevos derivados de cefalosporina. |
| US06/482,734 US4603198A (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives |
| EP83103361A EP0091130B1 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| DE8383103361T DE3370801D1 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephalosporin derivatives, process for preparing and pharmaceutical compositions containing said compounds |
| GR71012A GR78176B (ja) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | |
| AU13184/83A AU550462B2 (en) | 1982-04-06 | 1983-04-06 | Cephems |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57132501A JPS5921695A (ja) | 1982-07-29 | 1982-07-29 | セフアロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5921695A JPS5921695A (ja) | 1984-02-03 |
| JPH0228000B2 true JPH0228000B2 (ja) | 1990-06-20 |
Family
ID=15082836
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57132501A Granted JPS5921695A (ja) | 1982-04-06 | 1982-07-29 | セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5921695A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04314689A (ja) * | 1991-04-12 | 1992-11-05 | Hitachi Zosen Corp | 舵 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5677287A (en) * | 1979-10-25 | 1981-06-25 | Squibb & Sons Inc | Imidazole and tetrazole derivative of aminothiazolylloxyiminocephalosporin |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
-
1982
- 1982-07-29 JP JP57132501A patent/JPS5921695A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04314689A (ja) * | 1991-04-12 | 1992-11-05 | Hitachi Zosen Corp | 舵 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5921695A (ja) | 1984-02-03 |
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