JPH0228155A - 置換ビニルピリジン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、トロンボキサンＡ　ｔ（Ｔ　Ｘ　Ａ　２）合
成酵素を特異的に阻害する作用を有する置換ビニルピリ
ノン類の製造法に関する。

従来の技術および課題 ＴＸＡｔ合成酵素阻害作用を存する置換ビニルピリジン
類を製造する方法は既に知られている（特開昭５８−２
１９１６２号）。しかし、この方法を詳細に検討すると
、記載されている製造条件は安全性の観点から種々問題
があり、特に製造規模を拡大した場合には、大きな災害
に発展する危険性をはらんでいる。

すなわち、特開昭５８−２１９１６２号においては、一
般式 ％式％ ［式中、Ｒｌｏはピリジル基を、Ｒｌｏは低級アルコキ
シ基、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基を
有していてもよいフェニル基、チエニル基、フリル基、
ナフチル基、ベンゾチエニル基またはピリジル基を、Ｙ
はメチレン基を、Ｒ３′は水素原子または低級アルキル
基を、ｎ゛は０〜６の整数を示ず］ で表わされる置換ビニルピリジン類を製造するに際し、
一般式 ％式％（） ［式中、ＲｌｏおよびＲ″′は前記と同意義であるコで
表わされる化合物と、一般式 ％式％（） ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ”およびｎ。

は前記と同意義である］で表わされる化合物を、溶媒中
、塩基の存在下に反応させている。この塩基としては、
例えばｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、第三級
ブトキンカリウムなどがあげられ、なかでもｎ−ブチル
リチウム、水素化ナトリウムが好ましく用いられるとさ
れている。溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ドまたはこれらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶媒
があげられている。この反応は乾燥不活性ガス（例えば
、窒素ガス、ヘリウムガスなど）雰囲気下に行なうのが
よいとされ、反応温度は一１０℃〜５０℃、好ましくは
Ｏ℃〜３０℃であり、反応はホスホランの特有な色の消
失を観察することによってその進行度合を知ることがで
き、通常１〜６時間程度で反応が終了するとされている
。

この方法のうち、大多数の溶媒と塩基との組み合せにつ
いて、従来から危険性が指摘され、また爆発等の事例が
報告されている。これらの一部を紹介すると、ｌ）ジメ
チルホルムアミド中で水素化ナトリウムあるいはナトリ
ウムメトキシド等のアルコキシドを用いた場合には急激
な発熱を伴ってジメチルホルムアミドが分解して一酸化
炭素を副生じ、暴走反応を誘発した事例が報告されてい
る。　［ケミストリー・アンド・インダストリー（Ｃｈ
ｅｌｌｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　　Ｉ　ｎｄｕｓｔｒＹ）　
１７　１９８６年２月、１３４．ケミカル・アンド・エ
ンジユ・アリング・ニュース（Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｎｅ
ｗｓ）、　１９８２　、６０（２８）、５；ケミカル・
アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃｈｅｍ、Ｅｎ
ｇ、Ｎｅｗｓ　）、　１９８２　、６０７月１２日、５
；ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（Ｃ
ｈｅｎ、Ｅｎｇ、Ｎｅｗｓ）、　６０　、９月１３日、
５］。２）ジメチルスルホキシド中で水素化ナトリウム
を用いて反応を行なった場合にはジメチルスルフィニル
アニオンが生成し、爆発を起こした事例が報告されてい
る［ケミカル・アンド・エンジニアリング・ニュース（
Ｃｈｅｍ、Ｅｎｇ、Ｎｅｗｓ）１９６６．４４．　４月
１１日３４８．ケミカル・アンド・エンジニアリング・
ニュース（Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｅｎｇ。

Ｎｅｗｓ）、１９６６．４４　．６月１３日、７］。　
　３）テトラヒドロフラン中で水素化物（水素化カルシ
ウムの場合について報告されている）を用いて還流した
際の爆発事例が報告されている［ケミカル・アンド・エ
ンジニアリング・ニュース（Ｃｈｅｍ　。

Ｅｎｇ、Ｎｅｗｓ）、　１９８７　、５６　、２月６日
、３；同１９８７．４月１７日、６８］。また、エチル
エーテル等の引火点の低い溶媒中で水素の発生を伴う水
素化物を大量に用いることはこれらの事例と同様に危険
を伴うし、ｎ−ブチルリチウムは湿気に対して極めて敏
感で取り扱いの面で不利である。そこで本発明者らは前
記方法を改良して、安全性の観点からも完成された工業
的製法とすべく鋭意検討した。その結果、これまでに災
害事例として特に報告されておらず、また取り扱い上の
注意を厳守すれば特別な危険性が指摘されていない溶媒
と塩基との組み合わせにより十分にその目的を達成でき
、目的とする置換ビニルピリジン類を収率良く、安全に
製造できる反応条件を見い出し、本発明を完成するに至
った。

本発明は、一般式 ％式％（） ５式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒ′は置換基を有してい
てもよい芳香族基または異項環基を示す］で表わされる
化合物と、一般式 ％式％（） ［式中、Ｒ３は低級アルキル基、ヒドロキシメチル基、
ニトロキシメチル基、含窒素５員環−メキル基、アセタ
ール−メチル基、トリアルキルシリルオキシメチル基、
アルキル−またはアリール−スルホニルオキシメチル基
、アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカルボ
ニルオキジメチル基、アシルオキシメチル基、アルコキ
シカルボニルオキシメチル基、ハロゲノメチル基、アル
コキソメチル基、アリールーオキンメチル基、シアノ基
、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されても
よいカルバモイルオキシメチル基、置換されていてもよ
いチオカルバモイルオキシメチル基、カルボキシル基ま
たはアルコキンカルボニル基を、ｎは１〜２２の整数を
、Ｘはハロゲン原子を示す。］で表わされる化合物とを
、第三級アルコール中、金属水素化物またはアルカリ金
属の第三級アルコキシドの存在下に反応させることを特
徴とする一般式 ％式％（） ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる置換ビニ
ルピリジン類の製造法を提供するものである。

前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩ［）中、Ｒ′
で示されるピリジル基は、２−ピリジル、３〜ピリジル
、４−ピリジルのいずれでもよいが、３−ピリノルが好
ましい。Ｒ′で示される芳香族としては、例えばフェニ
ル、ナフチル、α−ナフチル、β−ナフチルなどのアリ
ール基が、また、異項環基としては、例えばチエニル（
２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、
３−フリル）、ビリノル（２−ピリジル、３−ピリジル
、４−ビリノル）、ベンゾチエニル基（２−ベンゾチエ
ニル、３−ベンゾチエニル、４−ベンゾチエニル、５−
ペンゾチエニル、６−ベンゾチエニル、７−ベンゾチエ
ニル）などがあげられる。Ｒ′はフェニルが好ましい。

これらの芳香族基および異項環基は環上の任意の位置に
置換基を有していてもよい。該置換基としては低級アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
ｉ−プロポキシ、ｎブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブト
キノなど炭素数Ｉ〜４のもの）、低級アルキル（例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｉ−ブチル、（−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペ
ンチルなど炭素数１〜５のもの）、トリフルオロメチル
、低級アルケニル（例えばビニル、アリル、ペンテニル
など炭素数２〜５のもの）、ハロゲン（フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素）、メチレンジオキシなどがあげられる。

Ｒ３で示される低級アルキル基としては、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものが、該
含窒素５員環−メチル基としては、例えばイミダゾリル
メチル（Ｉイミダゾリルメチル、２−イミダゾリルメチ
ル）、トリアゾリルメチル（ｌ−トリアゾリルメチル、
３−トリアゾリルメチル、５−トリアゾリルメチル）、
テトラゾリルメチル（Ｉ−テトラゾリルメチル、５−テ
トラゾリルメチル）などメチル基の水素が環上に２〜４
個の窒素原子を含有する５員環基で置換されたものが、
該アセタール−メチル基としては、例えば２−テトラヒ
ドロビラニルオキンメヂル、２−テトラヒド口フリルオ
キンメチルなどが、該トリアルキルシリルオキシメチル
堪として例えばジメチル第三級ブチルシリルオキシメチ
ルなどが、該アルキル−またはアリール−スルボニルオ
キシメチル基としては、例えばメタンスルホニルオキシ
メチル、ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルなどが、
該アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカルボ
ニルオキシメチル基として、例えばメタンスルホニルア
ミノカルボニルオキシメチル、ｐ−トルエンスルホニル
アミノカルボニルオキシメチルなどが、該アシルオキシ
メチル基としては式Ｒ′ｃｏｏｃｒ−ｒｔ−［式中、Ｒ
４は水素、炭素数１〜６のアルキル（メチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル
、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ローヘキシルなど）ま
たはピリジル（２−ピリジル、３〜ピリジル、４−ピリ
ジル）を示す。］で示される基が、該アルコキシカルボ
ニルオキシメチル基としては、例えばメトキシカルボニ
ルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、ｎ
−プロポキシカルボニルオキシメチル、ｉ−プロポキシ
カルボニルオキシメチル、ｎ−ブトキシカルボニルオキ
ンメチル、ｉ−ブトキシカルホニルオキシメチル、ロー
ベンチルオキシ力ルポニルオキンメチル、ｎ−へキシル
オキンカルポニルオキシメチルなど炭素数３〜８のらの
が、ハロゲノメチル基としてはフルオロメチル、クロロ
メチル、ブロモメチル、ヨードメチルが、該アルコキシ
メチル基としては、例えばメトキノメチル、エトキンメ
チル、ｎ−プロポキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、
ｎ−ブトキシメチル、ｉ〜ブトキノメチルなど炭素数２
〜５の低級アルコキンメチルが、該アリールオキシメチ
ル基しては、例えばフェニルオキシメチル、２メチルフ
エニルオキツメチル、３−メチルフェニルオキンメチル
、４−メチルフェニルオキシメチル、２．４−ジメチル
フェニルオキツメデル、３．４−ノメチルフェニルオキ
ンメチルなど炭素数７〜９のものが、該置換されていて
もよいカルバモイル基としては式 ％式％ ［式中、Ｒ５、Ｒ６は同一または異って水素、炭素数１
〜６のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−
ヘキシルなど）または炭素数６〜８のアリル（フェニル
、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチ
ルフェニル、２．４ジメチルフエニル、３．４−ツメチ
ルフェニルなど）を示す。］で示されるものが、該置換
されていてもよいカルバモイルオキシメチル基としては
式％式％ ［式中、Ｒ５およびＲ８は前記と同意義であるコで示さ
れるものが、該置換されてもよいチオカルバモイルオキ
シメチル基としては式 ［式中、Ｒ５およびＲ８は前記と同意義である］で示さ
れるものが、また、該アルコキシカルボニル基としては
、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ
−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、
ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ　−ブトキンカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニルなど炭素数２〜５のものが、そ
れぞれあげられる。

Ｒ３としては、カルボキシル基、メチル基または炭素数
２〜５の低級アルコキノカルボニルが好ましい。ｎは１
〜２２の整数のうち、３〜８の整数が好ましく、３〜６
の整数がさらに好ましい。

−数式（１）の化合物の代表的な例としては、Ｒ′が３
−ピリジル％Ｒ”がフェニル、Ｒ３がカルホキノル基、
炭素数２〜５の低級アルコキンカルボニルまたはメチル
基、ｎが３〜８、好ましくは、３〜６の整数のものがあ
げられる。

かくして、本発明の製造法においては、反応溶媒として
第三級アルコールを、塩基として、金属水素化物または
アルカリ金属の第三級アルコキシドを用いる。

アルコール類のうち第一級アルコールを用いた場合には
目的物の生成が認められず、また第二級アルコールを用
いた場合には低収率でしか目的物が得られないことが判
明した。また、塩基として金属アルコキシドの中でナト
リウムエトキシド等の第一級アルコキシドを用いた場合
には目的物の生成は確認されるが低収率であることも判
明した。

また、本発明の反応では通常、２種の幾何学的異性体（
Ｅ体とＺ体）を生成するが、例えば、７フエニルー７−
（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸の場合には生物活性
を有するＥ体が重要であるというように、いずれか一方
の異性体が有用な場合が多く、選択性を有する反応条件
が望まれる。７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６
−ヘプテン酸の場合には７位の２つの置換基の構造上の
類似性から、いずれか一方に大きく平衡点を移動させる
ことが困難で、例えば、特開昭５８−２１９１６２号に
記載されている反応条件で合成するとＺ体の生成がＥ体
より幾分勝っている程度である。

ところが、本発明の製造法において、Ｒ１がピリジル基
Ｒ２がフェニル基の一般式（１）の化合物の場合には、
Ｅ体の生成がＺ体よりも明らかに多くなり、１０℃以下
の低温ではその選択性がより顕著になり、また、アセト
ニトリルを溶媒として用いた場合には逆にＺ体の生成が
顕著になると云う当初予期しない知見が得られた。

以下、本発明の製造法を更に詳しく説明する。

反応溶媒として用いられる第三級アルコールとしては第
三級ブタノール、第三級アミルアルコール等の第三級の
アルコールならいずれでもよい。

第三級アルコールは、所望により、反応体の溶解性や操
作性の観点から芳香族炭化水素、脂肪族飽和炭化水素、
脂肪族エーテル類等の他の溶媒と混合して用いることも
できる。第三級アルコールと混合して用いる芳香族炭化
水素としてはトルエン、ベンゼン、キシレンなどが、脂
肪族飽和炭化水素としてはヘキサン、シクロヘキサンな
どが、また脂肪族エーテル類としてはエチルエーテル、
イソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチル
エーテル等があげられる。第三級アルコールと混合され
る溶媒は、これらの中でも、トルエン、ベンゼン、イソ
プロピルエーテル、シクロヘキサンが好ましい。混合溶
媒としては第三級ブタノールとの混合溶媒が特に好まし
い。これらの溶媒の選択は一般式ｍ、（ＩＩ）、（ＩＩ
Ｉ）で表わされる化合物の溶解性あるいは操作性等を勘
案して単独あるいはこれらの溶媒から選ばれた２種以上
の混合溶媒が用いられる。混合比は原料、生成物の溶解
性、操作性、経済性、異性体の生成比等を考慮して任意
の割合で用いることが出来るが、通常、第三級アルコー
ルに対して５０％以下が好ましい。

塩基として用いる金属水素化物としては、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の水素化物が、また、ア
ルカリ金属の第三級アルコキシドとしては、例えば、第
三級ブトキシカリウム、第三級ブトキシナトリウム、第
三級ブトキシリチウム、第三級アルミオキシカリウムな
どがあげられる。これらの塩基の中でも、水素化ナトリ
ウム、第三級ブトキシカリウムが好ましい。第三級アル
コキシカリウムとしては、市販品の他に第三級アルコー
ルと金属カリウムとの反応によって得られる第三級アル
コキシカリウム含有の第三級アルコール溶液あるいは第
三級アルコールと水酸化カリウムとの脱水によって得ら
れる第三級アルコキシカリウム含有の第三級アルコール
溶液をそのまま用いることができる。塩基の使用量とし
ては一般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して、好まし
くは２．０〜３．０モル倍である。

反応温度は一３０℃から、用いられる反応溶媒の沸点ま
での任意の範囲で用いることが出来るが、反応時間と必
要に応じてＥ体とＺ体との生成比も考慮して−ｌＯ〜９
０℃の範囲で行なうのが好ま。

しい。反応温度は、通常、１〜３時間で、反応を乾燥不
活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガスなど）雰囲
気下に行なう二とが好ましい。

寒籠外 つぎに実施例および比較例をあげて、本発明をさらに詳
しく説明するが、これらに限定されるものではない。

実施例１ ３−ベンゾイルピリジン（３３，０９，０，１８モル）
、５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（８４，０９，０，１８４モル）および第三級
ブタノール（５４０ｆｆＣ）の混合物を約６０℃に加熱
し、窒素気流中、撹拌下に水素化ナトリウム（６０％、
油性、ｌ　５．８９．０．３９６モル）を少量づつ数回
に分けて加えた。６０〜７００Ｃで１時間撹拌してから
第三級ブタノールを減圧下に留去した。残渣にトルエン
（８０ｆｆＱ）と水（１６０ｄ）とを加え、分液した。

水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３
−ピリジル）−６ヘブテン酸を、Ｅ体および２体の標品
を用いて高速液体クロマトグラフィーで定量した結果、
Ｅ体：２４．９ｇ、２体：２４．７ｇ（Ｅ：Ｚ＝５０．
２：４９．８）、合計４９．６ｇ（収率９８．８％、Ｅ
体の収率４９，６％）が含まれていることが確認された
。

実施例２ ３−ベンゾ１′ルビリジン（１６，５９，９０ミリモル
）、５−カルボキンルペンチルトリフェニルホスポニウ
ムブロマイド（４２，０ｇ、９２ミリモル）、第三級ブ
タノール（１２０ｍ□およびトルエン（３０，ｖ！２）
を６０℃に加熱し、これに第三級ブトキンカリウム＜２
５．３９．１９８ミリモル）を数回に分けて加えた。６
０〜７０℃で１時間撹拌してから冷却し、反応液に水（
４８０ｘＣ）を加えた。トルエン（１００ｘ（ｊ）で洗
浄してから水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル
−７−（３−ピリジル）６−ヘプテン酸を実施例ｆと同
様の方法で定量した結果、Ｅ体：１２．９９．２体：１
　ｏ、７ｇ、合計２３゜６ｇ（収率９３．１％）が含ま
れていることを確認した。（Ｅ：Ｚ＝５４．８・４５，
２、Ｅ体の収率５１．０％） なお、同スケールで反応を２０〜３０℃で実施した場合
の１時間後の（Ｅ＋Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピ
リジル）−６−ヘプテン酸の生成は２３．０９Ｃ収率９
５７％、Ｅ：Ｚ＝５８．３：４１．７、Ｅ体の収率５５
．８％）であった。

また、反応温度を５〜ＩＯ’Ｃで同様に実施した場合の
３時間後の（Ｅ＋Ｚ）−７−フヱニルー７−（３−ピリ
ジル）−６−ヘプテン酸の生成は２３゜６ｇ（収率９５
．２％、Ｅ：Ｚ＝６１．０：３９．０、Ｅ体の収率：５
８．１％）であった。

実施例３ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５９，９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２９，９，２ミリモル）、第三級ブタノー
ル（１５ｍｆ２）およびトルエン（５ｍＣ）の混合物の
攪拌下、窒素気流中、水素化ナトリウム（６０％、油性
、０．７４ｇ、１８．４ミリモル）を数回に分けて加え
た。添加終了後、２０〜３０℃で２時間攪拌した。冷浸
、反応液に水（５０ｍσ）とトルエン（３０ｍｆ２）を
加えて別液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェ
ニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例
１と同様に定量した。

その結果、Ｅ体・１．２０ｇ、２体１．１８ｇ、（Ｅ：
Ｚ＝５０．３：４９．７）、合計、２．３８ｇ（収率９
４．１％、Ｅ体の収率：４７．３％）であることが確認
された。

実施例４ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５９，９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２９，９，２ミリモル）および第三級アミ
ルアルコール（１５Ｗｒ：ｌ）の混合物に撹拌下、第三
級ブトキシカリウム（２，５３ｇ、１９８ミリモル）を
数回に分けて加え、２０〜３０℃で２時間撹拌した。反
応液に水（５０ｚ０．）とトルエン（３０ｚｆ２）を加
えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニ
ル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例Ｉ
と同様に定量した。その結果、８体１．３＋９．２体１
．０１９（Ｅ：Ｚ＝５６３：４３．７）、合計２．３２
９（収率：９１．７％、Ｅ体の収率：５１．６％）であ
ることが確認された。

実施例５ ３−ベンゾイルピリジン（］　、６５９．９ミリモル）
、５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（４，２ｇ、９２ミリモル）、第三級ブタノー
ル（１５ｚ（７）およびシクロヘキサン（５ｆｆ（りの
混合物に撹拌下、窒素気流中、水素化ナトリウノ、（６
０％、油性、０．５５ｇ、１３．５ミリモ“′？を３〜
４回に分けて加え、２０〜３０℃で３時間撹拌した。反
応液に水（５０ＲＱりとトルエン（３０ｄ）を加えて分
岐し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）７−フェニル−７−
（３−ビリノル）−６−ヘプテン酸を実施例１と同様に
定量した。その結果、Ｅ体１．１４９．４体１．１２ｇ
（Ｅ：Ｚ＝５０．５：４９．５）、合計２．２６！？（
収率：８９．５％、Ｅ体の収率：４５．２％）であるこ
とが確認された。

実施例６ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５ｇ、９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２ｙ、９，２ミリモル）、第三級ブタノー
ル（１５ｉ（りおよびイソプロピルエーテル（５村）の
混合物に撹拌下、窒素気流中、水素化ナトリウム（６０
％、油性、０．５５９．１３゜５ミリモル）を３〜・１
回に分けて加え、２０〜３０°Ｃで３時間撹拌した。反
応液に水（５０ｙ＆）とトルエン（３０Ｔσ）を加えて
分液し、水１ｍ中の（Ｅ）および（Ｚｌ−７−フェニル
−７−（３−ビリノル）６−ヘプテン酸を実施例１と同
様に定量し７た。その結果、Ｅ体１．１　’ｇ、４体１
．０９！？（Ｅ：Ｚ＝５０７：４９．３）、合計２．２
０ｙ（収率：８７．１％、Ｅ体の収率：４４．２％）で
あることが確認された。

比較例１ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５ｙ、９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２ｙ、９．２ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン（＋５ｘＱ）の混合物に撹拌下、窒素気流中、
水素化ナトリウム（６０％、油性、０．５５７．１３．
５ミリモル）を３〜，４回に分けて加え、２０〜３０℃
で３時間撹拌した。反応液に水（ｓｏｘｇ）とトルエン
（３０Ｔ！０を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（
Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプ
テン酸を実施例１と同様に定量した。その結果、８体０
．０４９．２体０．１１９（Ｅ：Ｚ＝２６．７：７３．
３）、合計０．１５ｇ（収率：０．６％、Ｅ体の収率：
０．１６％）であることが確認された。

塩堰として第三級ブトキシカリウムを用いた場合、収率
７７．８％、Ｅ：Ｚ＝３５．８：６４．２（Ｅ体の収率
・２７．９％）。

比較例２ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５Ｌｉ、９ミリモル）
、５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（４，２ｇ、９．２ミリモル）およびイソプロ
パツール（１５頌）の混合物に撹拌下、窒素気流中、水
素化ナトリウム（６０％、油性、０．５５ｙ、１３．５
ミリモル）を３〜４回に分けて加え、約８０°Ｃで３時
間加熱撹拌した。反応液に水（５０ｚ１２）とトルエン
（３０１η）を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（
Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ビリノル）−６−ヘプ
テン酸を実施例１と同様に定量した。その結果、８体０
．＋８９．２体０゜１７！？（Ｅ：Ｚ＝５１．０：４９
．０）、合計０．３５９（収率：１３．９％、Ｅ体の収
率；７．１％）であることが確認された。

比較例３ ３−ベンゾイルピリジン（１６，５９，９０ミリモル）
、５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド（４２，０９，９２ミリモル）およびツメチル
ホルムアミド（９０！Ｉ（りの、混合物に、攪拌下、窒
素気流中、３０〜３５°Ｃで水素化ナトリウム（６０％
、油性、８．０７．１３５ミリモル）を少量づつ加えた
後同温度で３時間撹拌した。実施例２と同様に処理し、
（Ｅ）および（Ｚ）−７−フヱニルー７−（３−ビリノ
ル）−６−ヘプテン酸の生成量を高速液体クロマトグラ
フィーで定１した結果、Ｅ体：９．６９．４体：１２．
２ｇ（Ｅ：Ｚ＝４４２：５５．８）、合計２１．８９（
収率：８６０％、Ｅ体の収率：３８．０％）であった。

ツメチルホルムアミドの代りにジメチルスルホキンドを
用いて同一条件で実施した場合の生成量はＥ体；９６９
．４体：Ｉ　Ｏ，８？（Ｅ：Ｚ＝４−７．０：５３．０
）、合計２０．４９（収率８０．８％、Ｅ体の収率：３
８．０％）であった。

比較例４ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５ｙ、９ミリモル）、
５−カルボキンペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２９，９，２ミリモル）およびジメチルホ
ルムアミド（１５１１ｉりの混合物に撹拌下、無水炭酸
カリウム（１，５９，１１ミリモル）を加え、３０〜３
５°Ｃで３時間加熱撹拌した。反応液に水（５０２Ｑ）
とトルエン（３０ｘＣ）を加えて分液し、水層中の（Ｅ
）および（Ｚ）−７−フェニル７−（３−ビリノル）−
６−ヘプテン酸を実施例１と同様に定量した。その結果
、目的物の生成は全く認められなかった。

溶媒をジメチルスルホキシドあるいはテトラヒドロフラ
ンに置換えて同様の実験を行なったが、この場合にも目
的物の生成は認められなかった。

実施例７ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５９，９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２９，９，２ミリモル）、第三級ブタノー
ル（１２１のおよびトルエン（１２ｘＣ）の混合物に撹
拌下、第三級ブトキノカリウム（２５３ｇ、１．９８ミ
リモル）を数回に分けて加え、２０〜３０℃で２時間撹
拌した。反応液に水（５０ｄ）とトルエン（３０ｄ）を
加えて分岐し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェ
ニル−７−（３ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１
と同様に定量した。その結果、８体１．１８ｇ、２体０
．９４９（Ｅ：Ｚ＝５６．３・４３．７）、合計２．１
２ｙ（収率：９０．２％、Ｅ体の収率：５０．８％）で
あることが確認された。

実施例８ ３−ベンゾイルビリノン（１，６５ｇ、９ミリモル）、
５−カルボキンペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイドＣ４，２９，９，２ミリモル）、第三級ブタノー
ル（１５ｘＣ）の混合物に撹拌下、第三級ブトキシカリ
ウム（２，５３９，１，９８ミリモル）を数回に分けて
加え、２０〜３０°で２時間撹拌した。反応液に水（５
０ｆｆｆ２）とトルエン（３（１りを加えて分液し、水
層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７−（３−
ピリジル）−６−ヘプテン酸を実施例１と同様に定量し
た。その結果、８体１゜２９ｇ、２体０．９７９（Ｅ：
Ｚ＝５７．０：４３．０）、合計２．２６９（収率：９
２．６％、Ｅ体の収率：５２゜８％）であることが確認
された。

比較例５ ３−ベンゾイルピリジン（１，６５ｇ、９ミリモル）、
５−カルボキシペンチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド（４，２９，９，２ミリモル）およびテトラヒド
ロフラン（１０ｉＮ）の混合物に撹拌下、窒素気流中、
ｎ−ブチルリチウム（１３，８ｘ（！。

１．６モルヘキサン溶液）を滴下し２０〜３０℃で２時
間撹拌した。反応液に水（５０ｆｆ１２）とトルエン（
３０ｆｆ□を加えて分液し、水層中の（Ｅ）および（Ｚ
）７−フェニル−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン
酸を実施例１と同様に定量した。その結果、Ｅ体２　、
５　ｔｘ９．２体２２．８ｊ！ｇ（Ｅ：Ｚ＝９．８：９
ｏ。

２）、合計２５．３Ｊ＋９、（収率：１％、Ｅ体の収率
：０．１％）であることが確認された。

実施例９ ３−ベンゾイルビリノン（２２，０９，０，１２モル）
、５−ペンチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（
４９，６９，０，１２モル）、第三級ブタノール（２１
０ｘＱ）およびトルエン（７０＋＋２）の混合物に窒素
気流中、撹拌下に３〜１０℃を保ちながら第三級ブトキ
シカリウム（２６，９ｇ、０．２４モル）を加えた。３
〜１０℃で１時間、２４〜２５℃で１時間撹拌後、２村
を加えて減圧下に濃縮した。残渣をトルエン（２００ｚ
ｌＪ）に溶解し、水（２００ｙ１２ｘ４）で洗浄した有
機層を減圧濃縮し、残渣を高速液体クロマトグラフィー
に付し、Ｅ体とＺ体との比率を測定したところ、Ｅ／Ｚ
＝５８：４２であった。濃縮残渣にノルマルヘキサン（
１５０Ｒ（りを加えて一夜放置し、析出したトリフェニ
ルホスフィンオキサイドを濾去した。母液を減圧濃縮し
、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーでＥ体と
Ｚ体とを分離した（展開溶媒：四塩化炭素：酢酸エチル
＝ＩＯ：０．５）。最初にＺ体が、引き続きＥ体が溶出
された。Ｚ体およびＥ体か含まれている両分をそれぞれ
減圧蒸留してＺ体（１３６〜＋３８°Ｃ／　０　、３　
ｍｘＨｇ）を６５９、Ｅ体（１３６〜１３８°Ｃ１０，
３仄肩Ｈｙ）を５．９ｇ、Ｅ体とＺ体との混合物を９．
８９得た。

Ｚ体：（Ｚ）−６−フェニル−６−（３−ピリジル）−
５ヘキセン Ｅ体・（Ｅ）−６−フェニル−６−（３−ピリジル）−
５ヘキセン 核磁気共鳴スペクトル： Ｚ体：８．４７（２Ｈ，ｍ）、７．２２（７Ｈ，ｍ）、
６．１８（ｌ　Ｈ，ｔ）、２．１２（２１−（、ｍ）、
１．３９（４Ｈ。

ｍ）、０．８５（３Ｉ−１，ｔ） Ｅ体・８．５３（Ｌ　Ｈ，ｄ）、８．４４（ｌＨ，ｄｄ
）、７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．１５（３Ｈ，ｍ）、６
．１２（Ｉ　Ｈｔ）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、１．３８
（４Ｈ，ｍ）、０゜８６（３Ｔ−１，ｔ） 実施例１０ ３−（３，４−メチレンジオキンベンゾイル）ピリジン
（３，０ｇ、１３．２ミリモル）、５−カルボキシペン
チルトリフェニルホスホニウムブロマイド（６，２９，
１３，６ミリモル）、第三級ブタノール（４２３１ｆ２
）およびトルエン（１８スυの混合物に窒素気流中、撹
拌下に３〜１０°Ｃを保ちながら第三級ブトキシカリウ
ム（３，３９，２９ミリモル）を加えた。３−１０℃で
１時間、２０〜３０℃で１時間撹拌後、減圧下に濃縮し
、水（６０麗Ｃ）を加えた。

トルエン（３０＋ＣＸ２）で洗浄した後、水層のｐＨを
５．５に調整した。酢酸エチル（６０ｚ□で抽出し、有
機層を減圧下に濃縮し、濃縮残渣を高速液体クロマトグ
ラフィーに付し、Ｅ体とＺ体との比率を測定したところ
、Ｅ／Ｚ＝　５２　：４８であった。濃縮残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶
出させてＺ体を含む両分を集め、濃縮した。残渣を酢酸
エチル−イソプロピルエーテルで処理すると、Ｚ体の結
晶が０６５９（１４，７％）得られた。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーでＥ体を多（含む両分を集めて濃
縮し、残渣の一部（１００ａｇ）を高速液体クロマトグ
ラフィー（カラム・ＹＭＣ１ＯＤＳカラム２０Ｘ２５０
＋ｚ、移動相：メタノール＋０．０５Ｍリン酸二水素カ
リウム−３：２）に付し、Ｅ体（５５，Ｗ９、油状物）
を分取した。

Ｚ体：（Ｚ）−７−（３，４−メチレンジオキシフェニ
ル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸 Ｅ体：（Ｅ）−７−（３，４−メチレンツオキシフェニ
ル）−７−（３−ピリジル）−６−ヘプテン酸 融点 Ｚ体；８９〜９１℃ 核磁気共鳴スペクトル Ｚ体９．２０（ＣＯＯＨ）、８．４６（２Ｈ，ｍ）、７
．５０（ｌ　Ｈｍ）、７．３０（Ｉ　Ｈ，ｍ）、６．８
６（ｌ　Ｈｄ）、６．６８（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６．５３（
ｌ　Ｈ，ｄｄ）、６０５（Ｉ　Ｈ，ｔ）、５．９２（２
Ｈ，ｓ）、２．２８（２Ｈ，ｍ）、　１．５７（４Ｈ，
ｍ） Ｅ体：ｌ　Ｏ，３０（Ｃｏｏｌ（）、８．５０（２Ｈ，
ｍ）、７４７（２Ｈ１ｍ）、６．８０（ＩＩ、ｄ）、６
．６０（ＩＨｄｄ）　６．５７（Ｉ　Ｈ，ｄ）、６．０
６（Ｉ　Ｈ，ｔ）５．９６（２Ｈ，ｓ）、２．３１（２
Ｈ，ｍ）、２．１６（２Ｈ，ｍ）、　１　、５８　（４
Ｈ，ｍ）実施例＋１ ３−ベンゾイルピリジン（３，９９，１０８９モル）、
５−エトキノカルポニルベンチルトリフェニホスホニウ
ムブロマイド（ｌ　０．Ｏｙ、Ｉ　Ｏミリモル）、第三
級ブタノール（７０ＴＩＱ）およびトルエン（３０＊ｆ
２）の混合物に窒素気流中、撹拌下に０〜５℃を保ちな
がら第三級ブトキンカリウム（２，３７、ｌＯミリモル
）を加えた。０〜５℃で１時間、２０〜２５℃で１時間
撹拌後、減圧下に濃縮した。

残渣をトルエン（１０（１りに溶解し、水（１００ｍ（
×２）で洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣
を（Ｅ）−７−（３−ビリノル）−６−ヘプテン酸およ
び（Ｅ、Ｚ）−７−フェニル−７−（３−ビリノル）−
６−ヘプテン酸からそれぞれ導いたエチルエステル体を
標品に用いて高速液体クロマトグラフィーに付し、Ｅ体
とＺ体との比率を測定したところ、Ｅ／Ｚ＝６２：３８
であった。

Ｅ体：（Ｅ）−７−フェニル−７−（３−ピリノル）６
−ヘプテン酸エチル Ｅ体の標品の磁気共鳴スペクトル：８．５１（ＩＨ，ｄ
）、８．４３（ＩＨ，ｑ）、７．２０（７Ｈ，ｍ）、６
．１０（目（、ｔ）、４．Ｉ　Ｉ（２Ｈ，Ｑ）、２．１
５（２Ｈ，ｍ）。

１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｔ）実施例１
２ 水酸化カリウム（＋　、０９．１８．４ミリモル）と第
三級ブタノール（５０ｍＱ）との混合物を８５〜９０℃
に過熱して第三級ブタノールと水との混合物を約３５１
１１２留去させた。

残留物にトルエン（５好）を加え、５〜ｌＯ°Ｃで３〜
ベンゾイルピリジン（１，６５ｇ、８ミリモル）、５−
カルボキノペンデルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ド（４２９，９２ミリモル）を数回に分けて加えた。添
加終了後、５〜１０℃でさらに２時間撹拌した後、反応
液に水（５０ｉ０とトルエン（３０１Ｎ□を加えて分液
した。水層中の（Ｅ）および（Ｚ）−７−フェニル−７
−（３−ピリジル）−ヘプテン酸を、Ｅ体およびＺ体の
標品を用いて高速液体クロマトグラフィーで定量した結
果、Ｅ体：１．３６ｇ、２体：０．８９ｇ（Ｅ：Ｚ＝６
０．５：３９．５）、合計２．２５９Ｃ収率８９．０％
、Ｅ体の収率：５３．８％であることが確認された。

を明の効果 本発明によれば、従来の方法におけるような危険性の問
題なしに、工業的規模で目的とする置換ビニルピリノン
類を収率よく製造することができる。

特許出願人武田薬品工業株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はピリジル基を、Ｒ＾２は置換基を有し
   ていてもよい芳香族基または異項環基を示す］で表わさ
   れる化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３は低級アルキル基、ヒドロキシメチル基
   、ニトロキシメチル基、含窒素５員環−メチル基、アセ
   タール−メチル基、トリアルキルシリルオキシメチル基
   、アルキル−またはアリール−スルホニルオキシメチル
   基、アルキル−またはアリール−スルホニルアミノカル
   ボニルオキシメチル基、アシルオキシメチル基、アルコ
   キシカルボニルオキシメチル基、ハロゲノメチル基、ア
   ルコキシメチル基、アリール−オキシメチル基、シアノ
   基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されて
   もよいカルバモイルオキシメチル基、置換されていても
   よいチオカルバモイルオキシメチル基、カルボキシル基
   またはアルコキシカルボニル基を、ｎは１〜２２の整数
   を、Ｘはハロゲン原子を示す］で表わされる化合物とを
   、第三級アルコール中、金属水素化物またはアルカリ金
   属の第三級アルコキシドの存在下に反応させることを特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、各記号は前記と同意義］で表わされる置換ビニ
   ルピリジン類の製造法。