JPS58219162A - 置換ビニルカルボン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、トロンボキサンＡ、（ＴＸＡ、）、合成酵素
を特異的に阻害する作用を有する新規置換ビニルカルボ
ン酸誘導体およびその製造法に関する。

本発明者らは、トロンボキサンＡ、（Ｔ０ｎム、）の合
成酵素の基貿となるプロスタグランジンＨ２（ＰＧＨ，
）の３次元的構造要素を分子軌道論的立場から解析と考
察を加え、トロンボキサンＡ。

合成酵素阻害を有する分子毫デ〃の構築について種々検
討した結果、従来にない構造と薬理学的に優れた一群の
新規なトロンボキサンＡ２合成酵素阻害を有する誘導体
を見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、 （１）　　一般式 〔式中、Ｒ１はビリジμ基を、Ｒ２は低級ア〃コキＶ基
、低級′ア〃キ〃基、ハロゲン原子、トリフμオロメチ
ρ基、低級γμケ二ρ基またはメチレンジオキシ基を有
していてもよいフエ二μ基、チエニμ基、フリーμ基、
ナフチル基、ベンゾチェＲ４は水素原子を九はアセチ〃
基を、ｍはロー１えは１を示す）で表わされる基を、Ｒ
３は水素原子または低級ア〃キ〃基を、ｎは０〜６の整
数を示す〕で表わされる置換ビニ／ｌ／カルボン酸誘導
体（２）　　一般式 （式中の各記号は前記と同意義である）で表わされる化
合物と一般式 ％式％（） （式中、Ｒ３は水素原子または低級アルキ〃基を、Ｘは
ハロゲン原子を示し、ｎは前記と同意義である。）で表
わされる化合物とを反応させることを特徴とする一般式
（Ｉ）で表わされる化金物の製造法、および （式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同意義であシ、２はハ
ロゲン原子を示す）で表わされる化合物と、一般式 ％式％ 〔式中、Ｒ３およびｎは前記と同意義であり　、ｙｌし
、Ｒ４およびｍは前記と同意義である。）で示される基
を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることを特
徴とする一般式（Ｉ）で表わされる置換ビニルカルボン
酸誘導体の製造法、である。

前記一般式（Ｉ）、ＣＩ）および（ＩＶ）中、１゜Ｒ２
で示されるビリジ〃基は、２−ビリジ〃、３−ビリジμ
、４−ビリジμのいずれでもよく、またＲ２で示される
チエ二μは２−チエ二〜、３−チェニル１．フリ〃は２
−フリＡ／、３−フリ〃、ナフチ〃はα−ナフチル、β
−ナフチル、ベンゾチェ＝μは２−ベンゾチ二二μ、３
−ペンゾチェニμ、４−ペンゾチェニ〃、５−ペンソチ
ェニ、Ａ／。

６−ペンゾチエニｌｖ、７−ペンゾチエニルのいずレテ
モヨイ。Ｒ２で示されるフェニル、チェニル。

フリル、ナフチ〃、ベンゾチェニル、ピリｔ）／Ｉ／の
置換基である低級アルコキジ基としては、たとえばメト
キシ、エトキＶ、ｎ−プロポキＦ　、　１−プロボキＶ
、ｎ−１トキＶ、１−１トキＶ、ｔ−ブトキシなど炭素
数１〜４のものが、低級ア〃キ〃基としては、たとえば
メチ〃、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピ／Ｌ／　、
　ｎ−ブチ／Ｌ’、ｉ−ブチ１ｖｊｔ−ブチＡ／　、　
ｎ−ベンチ〜、１−ベンチｐなト炭素数１〜５のものが
、ハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素、臭素
などが、低級アルケニル基としては、たとえばビニ〃、
アリー〃、ベン換しうる。一般式（Ｉ）、（１）および
（Ｖ）中、Ｒ３で示される低級アμキ〃としては、九と
えばメチ乞エチル、ｎ−プ゛ロビＡ／、ｎ−ブチＡ／−
−プチルなどの炭素数１〜４のものがあげられる。

一般式（ＩＩ）中のＸま九は一般式（ＩＶ）中の２で示
されるハロゲン原子としては、たとえば塩素。

臭素などがあげられる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は薬理学的に許容され
る有機酸または無機酸の付加塩であってもよく、このよ
うな付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硫酸、クエン酸、】ハク酸、マレイン酸、ツマ−〃
酸、メタンスμホン酸、ベンゼンス〃ホン酸などとの塩
があげられる。

また化合物（Ｉ）の−が水素原子であるときは、ナトリ
ウム樵、カリウム塩などのアルカリ金属塩。

カルＶウム樵などのアルカリ土類金属塩であってもよい
。

化合物（Ｉ）の代表例としては、たとえば７−フエニ／
Ｌ’−７−（３−ビリジ〜）−６−へ１テン酸、８−フ
エニ／Ｓ’−８−（３−ピリジ／Ｉ／）−７−オクテン
酸、７−（２−チエ二μ＞−７−Ｃ３−ビリジｖ＞、−
６＝ヘプテン酸、８−（２−チェ二Ａ／）−Ｊｌ−（３
−ピリジ〃）−７−オクテン酸。

７−（２−ナフチ／＆）−７−（３−ビリｙ〃）−６−
へ１テン酸などがあげられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる置換ビニμカμ
ボン酸誘導体およびその樵は人間、牛９、馬などの血小
板ミクロゾームよシ可溶化分−し九トロンボキサン合成
酵素に対し強力な阻害作用を有し、人間を含む哺乳動物
において、強力なトロンボキサンＡ２　（ＴＸＡ！！　
　）の生合成阻害作用を示す。

また、本発明の化合物（Ｉ）は、動脈平滑筋弛緩作用、
血小板凝集阻害作用あるいは凝集した血小板の再解離作
用などを示すグロスタグランジンエ。（ＰＧＩ２　）の
産生効率を高める効果を示す。

すなわち、１０スタグランジンＧ、　　（ＰＧＧｊりｔ
たはブロスタグフンジンＨ２（ＰＧＨ，）はトロンボキ
サンＡ２．グロスタグランジンエ、およびその他のプロ
スタグランジン類の重要な中間体であ′〕、本発明化合
物（Ｉ）はＰ　Ｇ　Ｈ，まえはＰＧＧ２からトロンボキ
サンＡ、への変換酵素（トロンボキサンＡ２合成酵素）
を極めて低濃度（３×−８′ １０　モル以下）で阻害作用を示すが、一方、生理的に
極めて有用なグロスタグフンジンエ、およびその他の１
０スタグランジン類への変換酵素、例えばＰＧＩ２合成
酵素およびプロスタグランジン合成酵素に対しては殆ん
ど阻害作用を示さず、むしろＰＧＨあるいはＰＧＧ２の
生体内での利用効率を高めてＰＧＩ２の産生を増強する
作用を有する。

このように、一般式ＣＩ）で表わされる置換ビニルカル
ボン酸誘導体は、プロスタグフンジン工。

（ＰＧ工　）合成酵素またはプロスタグランジン合成酵
素（シクロオキシゲナーゼ）の作用に著しい影響を与え
ずにトロンボキサンＡ、（ＴＸＡ、）合成酵素の作用を
特異的に阻害する。

また本発明化合物はウサギ、モルモット、イヌなどに対
して毒性作用が極めて低く、毒性と薬効有効量との巾が
広いのが特徴的である。したかって、本発明による化合
物は、長期間連用による副作用は少なく、血小板凝集ム
ずく血栓症あるいは心臓、脳および末梢、循環器系にお
ける血管彎縮に因る虚血性疾患（例えば心筋梗塞、脳卒
中。

腎、肺などの血管梗塞、消化管系潰瘍など）の予防ある
いは治療のために人を含訃哺乳動物に使用される。投与
方法は、たとえば錠剤、カプセル剤。

散剤、顆粒剤などとして経口的に用いられるほか、注射
剤、ベレットとして非経口的に投与することができる。

投与量は成人１人につき通常１日５０〜５００ダを経口
的に、５０〜２００ｑを非経口的に２〜４回に分けて投
与される。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物を製造する方法におい
て、一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物と一般式（ｍ）
で表わされる化合物の反応は通常溶媒中塩基の存在下に
行なわれる。塩基としては、たとえばｎ−ブチルリチウ
ム、水素化ナトリウム。

第３級ブトキシカリウムなどがあげられるが、なかでも
ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウムが好ましく用い
られる。溶媒としては、たとえばエーテμ、テトラヒド
ロフ２ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シドまたはこれらの溶媒から選ばれた２種以上の混合溶
媒があげられる。

この反応は乾燥不活性ガス（たとえば窒素ガス。

温度は一１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃であ
る。本反応はホスホフンの特有な色の消失を観察するこ
とによってその反応の進行度合を知ることができ、通常
１〜６時間程度で反応が終了する。

また、一般式（ＩＶ）で表わされる化合物と一般式（Ｖ
）で表わされる化合物との反応は通常溶媒中塩基の存在
下に行なわれる。塩基としては、九とえば水素化ナトリ
ウ本、第３級ブトキシカリウム、炭酸カリウム、ナトリ
ウムメトキサイドなどが好ましい。溶媒としては、たと
えばエーテ〃。

テトフヒＦｐフラン、ジメチルホ〃ムアミド、ジメチμ
スｐホキＶドまたはこれらの溶媒から選ばれた２種以上
の混合溶媒があげられる。反応温度は通常−１０℃〜６
０℃、好ましくは０℃〜３０℃であル、反応−間は通常
１〜３時間である。

このようにして製造される置換ビニル力〃ボン酸誘導体
ＣＩ）は、たとえば抽出、濃縮、結晶化法、液体クロマ
トグツフィーなど通常の手段にょ多分能、精製すること
ができる。また化合物ＣＩ）ができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物が力μボン酸〔式（Ｉ
）中Ｐ３が水素原子〕であるときは必要によ）これをエ
ステル化することによりエステル体〔式（Ｉ）中Ｒ３が
低級アμキル基〕に導びくことかでき、また逆にエステ
ル体であるときは必要によ少これを遊離の力μボン酸に
導びくこともできる。

前記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物は化合物（ＩＩ
）にビニルマグネシウムハライドを反応させて一般式 （式中の各記号は前記と同意義である）で表わされる化
合物を得、ついでこれをハロゲン化処理することによっ
て製造することができる。

化合物（Ｉ［）とビニルマグネシウムハライドとの反応
はたとえば窒素、ヘリウムなどの不活性ガス雰囲気下に
たとえばエーテμ、テトフヒドロフランあるいはこれら
の混合物からなる溶媒中、−５℃から室温で行なわれる
。

化合物（Ｖｌ）をハロゲン化処理する反応は、たトエハ
メチレンクロフイド、クロロホルム、エーテル、イソプ
ロピルエーテｐなどの溶媒中、化合物（Ｖｌ）にたとえ
ばチオニルクロライド、チオニルブロマイド、五塩化リ
ン、三塩化リン、三臭化リンなどのへｐゲン化剤を反応
させることによって行なわれる。この反応は生成物であ
る化合物（ＩＶ）が不安定であるため、特に反応温度に
注意する必要がある。通常反応温度は一り０℃〜２０℃
程度である。このようにして得られるハフイド体（Ｖ）
は精製することなく、化合物（Ｖ）との縮合反応に用い
ることができる。

前記一般式（ＩＩ）の化合物は下式に示されるように、
有機リチウム化合物とアルデヒド化合物を反応させるこ
とによって化合物（ＩＶ）を得、ついでこれに二酸化マ
ンガンまたはジメチルスルホキサイド−修酸クロライド
を反応させることによって製造することができる。

以下に参考例、５！施例および突験例を記載して本発明
をよシ具体的に説明する。

参考例１ 方法Ａ アルゴン気流下に３−ブロムピリジン（１０，Ｏｆ　、
　６３　ｍｍｏｌｅ）をエーテ／’　（２００ｍｌ　）
に溶解し、−３０℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチル
リチウムヘキサン溶液（１，６２モル濃度、４０ｔｘｔ
）を１０分間で滴下し、同反応条件下で５分間攪拌した
。この反応溶液にｐ−イソプロビルペンツア情１１へ ルデヒド（１０，Ｏｆ！　、　６７ｍｍｏｌｅ　）のエ
ーテル（２０ｇ／）溶液を５分間で滴下した。徐々に反
応温度を室温にまで上昇させ、ついで反応物に水（３０
０ｇ／）を加え、生成物を酢酸エチＡ／（３００ｇ／）
を加え、生成物を酢酸エチ／Ｌ／（３００ｇ／）で抽出
した。有機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、減
圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグツフィーに付し
、酢酸エチルで展開して目的の２級アｐコー〃体（表１
中■ａ−２）（９Ｆ、７６％）を得九。

上記方法に準じて製造された２級アμコール体（表１中
■ａ−１〜■ａ−２２）を表１にまとめて示す。

方法Ｂ ベンゾチオフェン（２，Ｏｆ　、　７４．９　ｍｍｏｌ
ｅ　）をテトラヒドロフフン（６１１１）とエーテＩ’
Ｃ１２ｍ１＞に溶解し、−２０〜０℃でｎ−プチルリチ
ウ五へキサン溶液（１，６２モル濃度、１２．５ｇｔ）
を滴下すると青色溶液となった。１５分後、ニコチンア
ルデヒド（，１，６Ｆ）のテトラヒドロフフン（５＠ｔ
）溶液を０〜２５℃で滴下した。１時間攪拌反応後、　
　　　　　　□ｊ反応液に水（’５０　ｙｔｌ　）を加
え、酢酸エチルで生成物を抽出した。常法に従って分離
精製して、２級ア〃コー〃体（表１中■ａ−２３）（２
，１Ｆ）を得た。物性、その他を表１に示す。

表　　１ 参考例２ 参考例１で製造され九アμコーμ体（■ａ）は下記に示
す方法Ａｆｉたは方法Ｂのいずれかの方法に従って製造
すると七によって力μボニル体（表２中Ｉ［ａ）が得ら
れた。二酸化マンガンによる酸化は全べての２級アμコ
ール体（■）の酸化に適用でき、また、ジメチ〃ス！ホ
キシトー蓚酸クロフィトによる酸化はチーフェン核を含
む化合物以外のすべてのものに適用でき九。

方法Ａ アルコ−μ体（■ａｌｌ）（４，Ｏｆ、２１ｍｍｏｌｅ
）をメチレンクロフィト（７０ｇＪ）に溶解し、二酸化
マンガン（１：ｌ）を加えて１０時間加温攪拌し九。反
応後、二酸化マンガンを炉別し、酢酸エチμおよびアセ
トンでよく二酸化マンガンを洗い、ろ液を濃縮後、生成
物管イソプロピルエーテμ−酢酸エチμ混合溶液から再
結晶すると力μボニル体（表２中Ｉ［ａ−１２）（３９
，７５％）が得られた。

方法Ｂ 蓚酸り２０フイト（２，１ｗｔ）をメチレンクロフィト
Ｃ５０ｍ１）に溶解し、−６０℃に冷却した。この溶液
にジメチ！ス〃ホキサイド（４ｗｔ）を含むメチレンク
ロライド（５＋ｗ／　）ｍａｔ　−６０℃〜−５０℃の
温度範囲内で滴下した。ついでア〃コー〜体（■ＩＬ−
２−４，５ｆ　、　２０ｍｍｏｌｅ　）のメチレンクロ
ライド（５０鱈ｊ）溶液を同温度条件下に１０分間で滴
下し、さらに１５分後、トリエチμアミン（１５ｇＪ）
を徐々に加え、その後約１時間要して反応温度を室温に
なるまで上昇させた。反応後、水（２０ｇＪ）を加え、
溶媒を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチμで抽出し良。有機
層を水洗、乾燥後、減圧濃縮し、生成物を常法に従って
Ｖリカゲ〃クロマトグフフイーで精製して力μボニル体
（表２中’ＩＩ＆−３，４，３１，９８％＞を得た。

上記二つの方法に準じて反応を行い、表２に示す力〃ボ
ニル化合物（表２中１［ａ−１〜Ｉ［ａ−２５）を製造
した。

実施例１ アμゴン気流下、ジメチμスμホキサイド（４０１厘ｔ
）に水素化ナトリウム（１，Ｏｆ）を加え、３０分間８
０℃に加熱した。反応物を室温にまで冷却後、これに５
−力〜ボキＶペンチ〃トリフエニ〃ホスホニウムブロマ
イド（９，５ｆｌ　、　２１ｍｍｏｌｅ　）を加えて５
分間攪拌した。この反応混合物に３−ベンシイ〃ピリジ
ン３．７１　（０，０２ｍｏｌｅ）のテトラヒドロフラ
ン溶液（１（１ｗｔ）を加え良。その後室温で３０分攪
拌した後、水（１００ｇ＋／）−を加え、酢酸エチ／’
　（５０ｍｌ　）で２＠抽出し、水溶液を２規定塩酸で
ｐＨを６に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機層を水洗、乾燥（硫酸マグネシウム）後、溶媒を減圧
留夫し、残渣をシリカゲμクロマトグツフィーに付し、
エタノール−酢酸エチＡ／（１：５）で展開すると（Ｅ
）＋（Ｚ）−７−ビリジ〜−７−フエニ、Ａ／−６−へ
ブチエン酸（表３−１中Ｉａ−３．工ａ−４）（４，５
ダ７９％）が得られた。

上記実施例に準じて表３−１中（Ｉａ−１〜Ｉａ−１０
）、表３−２中（Ｉｂ−１１〜Ｉｂ−３８）。

表３−３中（Ｉｃ−３９〜Ｉｃ−４１）および表３−４
中（Ｉｄ−４２）を製造した。

（４０−６３μｍ　メルク社製）を用いた液体クロマト
グツフィーによって行われ良。

（以下余白） ｍｌ：異性体の表示は、３置換オレフィン結合において
、ピリジン核と水素原子が同方向にあるものをＥとし、
その反対にあるものを２とした。以下の表においても同
様である。

（以下余白） し 実施例２ 五塩化リン（３，Ｏｆ　、　１４．２　ｍｍｏｌｅ）を
ジクロルメタン（４−）に懸濁し、１−フエニ／％／−
１−（３−ビリジＡ／）−２−プロペン−１−オーμ（
２，Ｏｆ　、　９．５ｍｍｏｌｅ　）のジグ０／Ｌ／メ
タン（２０ｗｔｔ　）溶液を０℃で滴下し友。滴下終了
後、室温で１時間攪拌し、水、飽和度酸水素ナトリウム
水の順に洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
後、３０℃以下で約２０−にまで濃縮し、この溶液をさ
らにモレキュフーシーブス４Ａで乾燥した。

仁の溶液を（ａ）溶液とする。別に、水素化ナトリウム
（４００”ｌ　、　１０　ｍｍｏｌｅ）をジメチルホル
ムアミド（５ｇ／）に懸濁し、アルゴン雰囲気下０℃で
メタヒドロキシ安息香酸メチＡ／＜　１．３７　ｆ　、
　９．Ｏｍｍｏｌｅ）のジメチルホルムアミド（５耐）
溶液を滴下した。０℃で３０分攪拌後、（ａ）溶液を滴
下し、続いて１．５時間室温で攪拌した。反応物を氷水
に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥＜Ｗ
ｌｔ酸マグネシウム）後、溶媒を減圧で留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−に付し、エーテ
ル−酢酸メチｌｖ（７：　３　）で展開すると３−（３
−（３−ビリジｉｖ＞−５−ｙ工二、／Ｉ’−２−プロ
ベニ〃オギシ〕安息香酸メチ１ｖｃＩ！−５６）（３，
Ｏｆ、９２％）が得られた。

上記実施例２に準じて製造された置換ビニルカルボン酸
誘導体（、Ｉ）を表４−１中（Ｉｓ−４３゜Ｉｅ−４４
，Ｉｅ−５２）、表４−２中（Ｉｆ−５５〜Ｉｆ−６３
）、表６（Ｉｉ−７７、ｌｌ−７８）に示す。

実施例３ ３−（３−（３−ビリジｆｉ／）−３−フェニル−２−
１０ベニルオキＦ）安息香酸メチル（Ｉｆ−５６、１，
５ｆ　、　４．３５　ｍｍｏｌｅ）を水（３＋ｗｔ）と
メタノ−！（１（１ｗ／）の混合液に溶かし、水酸化ナ
トリウム（７００’Ｖ　、　ｌ　７．５　ｍｍｏｌｅ）
を加えて、６０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に
水を加え、１規定塩酸でｐＨ５に調整し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、乾燥後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフィー
に付し、酢酸エチルで展開し、目的とする３−（３−（
３−ビリジ／Ｌ／）−３−フエ二μｍ２−プロペニルオ
キシ〕安息香酸（Ｉｓ−４６）（１，１５ｆ、８０％）
を得た。同様の加水分解反応操作によって表４−１に示
す置換ビニルカルボン酸誘導体（Ｉｅ−４５−Ｉｅ−５
１、Ｉｅ−５３。

Ｉｅ−５４）が製造された。

実施例４ （Ｅ）−７−（３−ビリジ／Ｌ’）−７−フエ二μｍ６
−ヘプテン酸（Ｉａ−４，３００１ｑ）に２規定塩酸（
５ｇｇｔ）を加えて溶かした後、減圧濃縮した。析出し
た結晶をエタノール−イソプロピルエーテルから再結晶
すると（１）−７−（３−ビリジ／Ｌ’）−７−フエニ
／Ｌ’−６−へ１テン酸の塩酸塩（ｌｌ−７５）（２８
５ダ）が得られた。融点１６３−１８５℃　物性その他
は表６に示す。

実施例５ （Ｅ　）　−７−（，８−ビリジ＊）−７−フエ二μ−
６−へ１″テン酸（Ｉａ−４）（５６０ダ）と度酸水素
ナトリウム（１６０９）を水（５ｇｔ）に加え、均一溶
液としたのち、減圧濃縮し、エタノ−〜−イソプロピμ
エーテμより粉末化して（１）−７−（３−ビリジＡ／
　）　−７−７１Ｃ二／Ｉ／　−５−ヘブ？ｙ酸す）！
Ｊウム（ｌｌ−７６，３００１１ｖ５を得た。物性その
他を表６に示す。

実施例６ （Ｅ＋Ｚ）−７−（３−ビリジ／Ｌ／）−７，−：ｙｃ
二／Ｌ’−６−ヘプテン酸（Ｉａ−３，Ｉａ−４）（０
，５ｆ　）を酢酸メチ／ｌ’　（５０ｍｌ　）にとかし
、冷却下にジアゾメタンエーテル溶液を加えた。反応後
溶媒を濃縮し、残渣をローバーカフムクロマトグフフイ
ー（ＩＲＰ−８）Ｋ付し、（′Ｅ）−および（Ｚ）−７
−（３−ビリジ／Ｌ／）−７−フエ＝Ａ／−６−ヘプテ
ン酸メチ／Ｉ／（Ｉｇ−７２）および（工ｇ−７３）を
各々分離した。

実施例６の反応操作に準じて置換ビニルカルボン酸誘導
体（Ｉｇ−６４〜Ｉｇ−７４）を製造した。これらの物
性およびその他の物理恒数を表５に示す。

実験例１ トロンボキサンＡ、（ＴＸＡ２　）合成酵素阻害作用 ＴＸＡ、合成酵素の標品として、ニーデルマン（Ｎｅｅ
ｄ’ｌｅｍａｎ）らの方法（５ｃｉｅｎｃｅ　　１ｊｌ
ｉ　１６３゜１９７６　、）に従って調製したインドメ
サシン処理５０ｍＭ）リス緩衝溶液（ｐＨ７，５）　６
０ｐｌ　　（蛋白として１４０μｌ含有）に種々の濃度
の薬物を含む溶液６０μ４を加え、室温で５分間放置し
た。

この混液の１００μｌを採取し、水冷下にブリスタグラ
ンジンＨ２（Ｐ　Ｇ　Ｈ２）　３０　ｎｇを含む緩衝液
２０μｌ　を加え０℃、５分間放置しトロンボキサンＡ
２　（ＴＸＡ、）を生成させた。）リス緩衝液５００μ
ｌ　を添加して反応を停止させた後、その５０μノを用
いてＴＩ、Ａ２の安定代謝物であるトロンボキサンＢ、
（ＴＸＢ２　）のツＶオイムノアツセイ〔、柴生田も（
８ｈｉｂｏｕｔａ　　ｅｔ、　ａｌ）Ｂｉｏｃｈｓｍ、
　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、　２８　３６０１　°１１７９
　）による定量を行った。薬物未添加群と添加群のＴｘ
Ｂ２．の生成能の差よりＴ　Ｘ　Ａ２合成酵素に対する
阻害率（％）を求めた。

以下代表的な化合物についての結果を表７に示す。

表７ 実施例８ 血管壁プロスタグランジンエ２　（ＰＧ工２　）生合成
へのブロスタグフンジンＨ２（ｐＧＨ２）またはグロス
タグランジンＧ２　（ＰＧＧ２）の利用促進作用 血小板凝集実験はボーン（Ｂｏｒｎ）の方法（Ｎａｔｕ
ｒｅ　　１９４　、９２７　１９６２）に準じた。　常
法によシ調製したウサギ多血小板血漿の２５０μｌに一
定濃度の薬物を含む５０ｍＭ　トリス緩衝溶液（ｐＨ７
，５）　２５μＥを加え２分間攪拌した。との混液にラ
ットよ）採取した大動脈の切片（ＰＧ工２合成酵素活性
を含む）を１岬添加し２分後アフキドン酸２５μｌ　（
０，２１ｍＭ　　）を加え血小板凝集能をしらべた。ア
ラキドン酸添加６分後に反応液より２０μｌずつ採取し
、トロンボキサンＢ？（’［’ＸＢ２　　、ＴＸＡｇの
安定代謝物）および６−ケドープロスタグラ、ンジンＦ
１〆（６”Ｋｅｔｏ−ＰＧ］’＋ａ　　）’（ＰＧ工、
の安定代謝物）をラジオイムノアッセイによシ測定した
。〔柴生田ら（８ｈｉｂｏｕｔａ　　ｅｔ、　ａｌ　）
　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

２８、３６０１（１９７９）寺下ら（Ｔｓｒａｓｈｉｔ
ａ　　ｅｔ。

ａｌ　）、　Ｊａｐａｎ　、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、、　３２　、３５１（１９８２））。ラット大動脈切
片非添加時と添加時の血小板凝集能およびＴＸＢ２と６
−Ｋｅｔｏ−ＰＧＩＦＩＱの生成量について比較した。

（成ＭＲ）表８において、大動脈片非添加時、アラキド
ン酸（０，２１ｍＭ）による血小板凝集率は１００％で
あり、この時Ｔ　Ｘ　Ｂ２　は３２ｎｇ生成し、６−Ｋ
ｅ　ｔｏ−ＰＧ’Ｅ’ｌ（（の生成はみられなかった。

６ １０　　Ｍの７−ｙ：ｃ二１ｖ−７−Ｃ３−ビリジ／Ｉ
／）−６−ヘプテン酸（Ｉａ−４）を作用させると凝集
は９３％まで軽度抑制された。この時’Ｌ”　Ｘ　Ｂ２
生成はほは完全（２ｎｇ）に抑制された。大動脈片を添
加すると凝集は７０％に抑制されると共にＴ　Ｘ　Ｂ２
は３２から２７ｎｇへと減少し、一方、６−Ｋｅｔｏ−
ＰＧＦＩＣＩは０から２２Ｍ　へと増加した。

これに対して大動脈片と１１６Ｍの（Ｉａ−４）を共存
させると凝集率は３１％とさらに抑制され、同時にＴｘ
Ｂ２　生成は完全に抑制され、一方、６−Ｋｅｔｏ−Ｐ
　Ｇ　Ｆｌ（Ｘ　　は２２から３８　ｎｇに著増した。

これらの成績より、化合物（Ｉａ−４）は血小板におい
てアラキドン酸からのＴｘＡ２の生合成を完全に抑制す
ると共に、血管壁が共存する場合は、ＴＸＡ２の前駆物
質であるＰＧＨ，、ＰＧＧ、（Ｄ血管ＰＧ工２合成への
利用を促進増強するものとみなされる。

表８ ウサギ血小板のアラキドン酸凝集とＴ　Ｘ　Ｂ、および
６−ケ）　−Ｐ　（）　？ｌｃＸ生成能におよばず化合
９アラキドンｆｆ０．２１ｍＭ　　　　―大動脈片　１
〜第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０５１０６ １３１００ ３１７１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０５１０６ ２１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
３０７１００） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０６ １３１００ ３３３１００　） ０発　明　者　西用浩平 京都市西京区大原野上里鳥見町 ５番地の１９ 手　　続　　補　　正　　書（自発） 昭和６８年　５月２５日 ５特許庁長官　殿 １、事件の表示 昭和　５７年特許願第　１Ｏ２４８８号２、発明の名称 １ｍビニルカルボン酸誘導体およびその製造法３、補正
をする者 事件との関係　　　特許出願人 住　　所　　大阪市東区道修町２丁目２７番地名　称（
２９３）武田薬品工業株式会社代表者　　　倉　　林　
　育　　四　　部４、代理人 住　　所　　大阪市淀用区十三本町２丁目１７番８５号
６、補正の内容 （１）　　明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正
する。

（２）　　同書第１４頁’１Ｊ１５〜１６行の「ハライ
ド体（ｖ）Ｊｖｒハライド体（■）」に訂正する。

（３）同書第４４頁第２０行のｒ（ＩＶ月を「（■月に
訂正する。

（４）同書第２７頁第３行の「ピリジル」を「（３−ピ
リジル）」に訂正する。

（５）同書ｍ４を頁の表３−４中最上段に記載の式の付
号ｒ（Ｉ　ｂ　）Ｊをｒ（Ｉ　ｄ　）Ｊに訂正する。

（６）同書第５８頁第１θ行の「μｌ」を「μｌ」に訂
正する。

７、添付書類の目録 （１１別紙　　　　　　１通 以上 別紙 特許請求の範囲 （１）　　一般式 〔式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒ２は低級アルコキン基
、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリノル万ロメテル
基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基を有し
ていてもよいフェニル基、チェニル基、フリール基、ナ
フチル基、ベンゾチェご し Ｒ４は水素原子またはアセチル基を、−川は０またはｌ
を示す）で示される基を、Ｒ８は水素原子または低級ア
ルキル基を、ｎは０〜６の整数を示す〕で表わさ肚る置
換ビニルカルボン酸誘導体（２）　　一般式 （式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒ２は低級アルコキシ基
、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基を有し
ていてもよいフェニル基、チェニル基、フリール基、ナ
フチル基、ベンゾチェニル基またはピリジル基を示す）
で表わされる化介物と一般式 ％式％ （式中、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を、Ｘは
ハロゲン原子を、ｎは０〜６の整数を示す）で表わされ
る化合物とを反応させることを特徴とする一般式 （式中、各記号は前記と同意義）で表わされる置換ビニ
ルカルボン酸誘導体の製造法。

、゛ （３）・一般式 （式中、Ｒ１はピリジル基を、Ｒ２は低級アルコキシ基
、低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
基、低級アルケニル基またはメチレンジオキシ基を有し
ていてもよいフェニル基、チェニル基、フリール基、ナ
フチル基、ベンゾチェニル基またはピリジル基を、２は
ハロゲン原子を示す）で表わさする化合物と一般式 ％式％ だしＲ４は水素原子またはアセチル基を、ｍは０または
ｌを示す）で示される基を、ｎは０〜６の整数を示す〕
で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
般式

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中、Ｒ１はビリジμ基を、Ｒ２は低級アμコキＶ基
   、低級ア〃キ〃基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル
   基、低級ア〃ケ二μ基ま九はメチレンジオキシ基を有し
   ていてもよいフエ二μ基、チエ二μ基、フリーμ基、ナ
   フチ〃基、ベンゾチェＲ４は水素原子またはアセチ〃基
   を、ｎは０または１を示す〕で示される基を、Ｒは水素
   原子または低級アルキμ基を、ｎは０〜６の整数針向っ
   で表わされる置換ビニル力〃ボン酸誘導体（式中、Ｒは
   ピリジμ基を、Ｒは低級アルスキン基、低級アμキル基
   、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、低級アルケ二
   μ基またはメチレンジオキシ基を有していてもよいフェ
   ニル基、チエ二μ基、フリーμ基、ナフチμ基、ペンゾ
   チェ二〜基またはピリジル基を示す）で表わされる化合
   物と一般式 （式中、Ｒ３は水素原子ま九は低級アルキμ基を、又は
   ハロゲン原子を、ｎはθ〜６の整数を示す）で表わされ
   る化合物とを反応させることを特徴とする一般式 （式中、各記号は前記と同意義）で表わされる置換ビニ
   ルカルボン酸誘導体の製造法。 （３）一般式゛ （式中、Ｐ　はビリジ〃基を、Ｒ２は低級アルスキン基
   、低級ア〜キμ基、ハロゲン原子、トリフ〃オロメチμ
   基、低級γμケニｆｉｌｅｔたけメチレンジオキＶ′！
   ＆を有していてもよいフエ二μ基、チエ二μ基、フリー
   μ基、ナフチμ基、ベンゾチェ二／Ｌ／′１＆またはビ
   リｖｌｖ基を、２はハロゲン原子を示す）で表わされる
   化合物と一般式 ％式％ だしＲ′は水素原子またはアセチμ基を、ｍは０または
   １を示す）で示される基を、ｎは０〜６の整数を示す〕
   で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
   般式 （式中、各記号は前記と同意義である）で表わされる置
   換ビニルカルボン酸誘導体の製造法