JPH0660109B2 - ドーパミン受容体リガンド及び結像剤 - Google Patents

ドーパミン受容体リガンド及び結像剤

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JPH0660109B2
JPH0660109B2 JP2085070A JP8507090A JPH0660109B2 JP H0660109 B2 JPH0660109 B2 JP H0660109B2 JP 2085070 A JP2085070 A JP 2085070A JP 8507090 A JP8507090 A JP 8507090A JP H0660109 B2 JPH0660109 B2 JP H0660109B2
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ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア
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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ドーパミンＤ１受容体に関して選択的である
ベンザゼピン誘導体、かかる化合物の製造方法、それら
を結像剤（imaging agent）として用いる方法及びかか
るＤ１受容体の製造において中間体として有用な新規な
化合物に関する。
［従来技術及び発明が解決しようとする課題］ 広範な種々の神経病及び精神病の治療には、脳化学に影
響を及ぼす薬剤及び物質の効果を監視し得ることが望ま
れている。例えば、精神分裂症またはパーキンソン病の
治療においては、患者のドーパミン受容体を阻止するた
めに投与される薬剤の生化学的な作用を測定し得ること
が極めて望ましい。もし、少量過ぎる薬剤が投与されて
も所望の阻止が生ぜず、また大量すぎる薬剤が投与され
ると重大な副作用が生じる。
生体内で生存する脳を評価してそれによって脳化学に影
響を及ぼす薬剤及び物質の有効性を監視し得る新規かつ
有力な結像方法が近年開発された。例えば、陽電子射出
断層撮影法（ＰＥＴ）及び一光子射出断層撮影法（ＳＰ
ＥＣＴ）方法は、患者の前シナプス性のまたは後シナプ
ス性の神経受容体に結合するリガンドを含む放射性トレ
ーサ物質を患者に投与することを含み、放射（主として
陽電子から放射されるガンマ線または放射性トレーサ物
質から放射される光子）が測定される。これらの輻射は
神経受容体の数及び阻止程度を示す。神経受容体の数な
らびに阻止程度は算術的モデルを用いて計算され、個人
内または個人間で比較して薬剤応答の程度が決定され
る。更に患者の薬剤による治療は行なった比較を基準に
する。
一般に、ドーパミン受容体にはＤ１及びＤ２受容体と称
する２種類が存在することが認められている。最近の報
告が示唆したところでは、これらの二種類の受容体が反
対の生化学的作用を示す。すなわち、Ｄ１作用物質はア
デニル酸シクラーゼ活性を刺激するのに対し、Ｄ２作用
物質は酵素活性を阻止する。これらの種類の受容体は互
いに影響し合い、しかも人体生理学及び生化学上、別々
の顕著な効果を示すことが明らかである。患者における
Ｄ１受容体を監視することはドーパミン発生系を評価し
その最終的に患者の管理に役立てるために重要である。
化合物Ｒ−（＋）−８−クロロー２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−３−ベン
ザゼピン−７−オル（ＳＣＨ−２３３９０）は高い選択
率の中心拮抗物質である（O′Boyle,K.M.,Waddington,
T.L.,Eur.J. Pharmacol.,1985、115、291; Seeman,P.,Niz
nik,H.B.,Atolas of Sience:Pharmacology 161,198
8）。対応する臭素またはヨウ素化合物（それぞれ、Ｓ
ＫＦ−８３５６６及びＩＢＺＰ）もまた中枢のＤ１ドー
パミン受容体に関して高い特異性を有することが示され
ている（Friedman,A.M.,Dejesus,0.T.,Woolverton,W.
L.,Eur.J.Pharmacol.,1985,108,327;Manik,C.P.,Molino
ff,P.B.,McGonigle,P.,J.Neurochemistry,Vol.51,No.2,
p.391,1988;Kung,H.F.,Billing,J.,Guo,Y,-Z.,Blau,M.,
Ackerhalt,R.A.,Intl.J.Nucl.Med.Biol.,1988,15,187;M
cQuade,R.D.,Chipkin,R.,Amlaiky,N.,Life Sciences,Vo
l.43,pp.1151-1160(1988)）。ラットの線状組織の調整
体におけるこれらの化合物の生体外の結合定数を第１表
中に挙げる。
86Br、陽電子放出放射性核種により標識した臭素化合物
SKF-83566がアカゲザルにおけるＰＥＴ（陽電子放出断
層撮影法）結像に用いられており、それは基礎神経節中
において最も高い濃度を示し、高いＤ１受容体密度を有
する領域である尾状核の後面において一層選択的である
（Friedman,A.M.,Dejesus,O.T.,Woolverton，Ｗ．Ｌ．
上記同様）。最近のいくつかの報告は、ＰＥＴとの関係
で［11C］SCH-23390はヒトの脳の基礎神経節領域中で最
も高濃度を示したことを示唆している（Farde,L.,Halld
in,C.,Stone-Elander,S.,Psychopharmacol.,1987,92,27
8;McQuade,R.D.,Ford,D.Duffy,R.A.,Chipkin,R.D.,Iori
o,L.C.,Barnett,A.,Life Sciences,Vol.43,pp.1861-186
9(1988)）。
SPECT 用の特定のＣＮＳＤ１ドーパミン受容体結像剤
として、放射性ヨウ化したベンザゼピン誘導体［125I］
ＢＺＰが有力であることが報告された（Kung,H.F.,Bill
ings,J.,Guo,Y.-Z.,Blau,M.,Ackerhalt,R.A.Id.）。該
試薬は、静脈注射後、ラットの脳において良好な局部化
を示し、注射後２、１５、３０及び６０分で、それぞれ
２．７、１．２、０．８及び０．２６％投与量／器官の
吸収であった。ラットの脳中での［125I］BZPの局部分
布は生体内オートラジオグラフィーにより測定して、Ｄ
１ドーパミン受容体を高濃度で有することが知られてい
る尾形果核、アキュムベン（accumbens）核及び黒質の
領域で高い吸収を示した。線条体／小脳の吸収比は時間
とともに上昇した。注射後３０秒及び２時間では、比は
それぞれ１．１及び５．３であった。特異性吸収域（生
体内オートラジオグラフィーにより測定して）はＤ１ド
ーパミン受容体に富み、選択的なＤ１ドーパミン受容体
拮抗体、ＳＣＨ−２３３９０による前処理により阻止す
ることができる。
ＩＢＺＰは有力な結像剤として主に二つの不利益を蒙
る。第１の不利益は、ラットにおける[123I]IBZPの生体
内の生物分布研究の観測に基き、該化合物の生体内及び
生体外の安定性に欠けることである。甲状腺の吸収はよ
り遅い時点で高く、生体内の脱ヨウ素による血液循環に
おける遊離ヨウ素の利用性を強く示唆している。放射性
活性なヨウ素は活性化位置、すなわち、ベンゼン環の水
酸基に対してオルト位にあるので脱ヨウ素が起こり得
る。[125I]IBZPの第２の欠点は、脳中で保持時間が短い
ことである。通常の脳のＳＰＥＣＴ研究において、デー
タ取得に約３０〜６０分間かかる。ＳＰＥＣＴ結像研究
用に標的領域（この場合、基礎神経節）での延長された
保持時間を示す試薬が必要である。
化合物ＳＣＨ−２３３９０は高い選択性のＤ１拮抗体で
あるが、123Iのような診断に好適な放射性核種が存在し
ないため結像剤として使用されない。
従って、従来知られた種々の結像剤の不利益を解消する
改良されたCNS Ｄ１ドーパミン受容体が要求されてい
る。
［課題を解決するための手段］ 本発明の要約 試験の結果、式Ｉの新規な化合物はCNSＤ１受容体に極
めて選択性があり、従って、斯かる受容体を評価するた
めの結像剤として有用性を有することを示した。
（式中、ＸはＯＨ、ＣｌまたはCH3であり、ＹはＨ、Ｃ
ｌまたはCH3であり、ただし、ＸがＣｌであるときＹは
ＨまたはCH3であり、ＹがＨまたはCH3のときにＸはＣｌ
である。
Ｚは、Ha1（ハロゲン）、C=CH-Ha1、C1-C10アルキレン
−Ha1、C1-C10アルキレン−C=CH-Ha1、C1-C10アルキレ
ン−フェニル−Ha1、またはC1-C10アルキレン−ヘテロ
アリール−Ha1であり、Ａは、Ｈ、C1-C5アルキル、C1-C
5アルキレン−フェニル、またはC1-C5アルキレン−ヘテ
ロアリールである） 従って、本発明は、式Ｉの新規化合物、それらの製造方
法、CNSＤ１受容体評価用の結像剤としてそれらを用い
る方法に関する。本発明はさらに式Ｉの新規化合物製造
用の中間体として有用な下記式IIの新規化合物に関す
る。
（式中、Ｑは、Ha1、SnBu3、Si(R)3またはHgRであり、
Ｘ、Ｙ及びＡは上記定義の通りであり、ＲはC1-C5アル
キルである） 詳細な説明 本発明の化合物は、本発明の好ましい化合物、すなわ
ち、後にＦＩＳＣＨと称する、（±）−８−クロロー
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−５−
（４′−［125I］ヨードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザ
ゼピン−７−オルに関する図Ａ中に記載したのと同様の
方法により製造される。
図Ａ 図Ａに示したように、４′ブロモ−ベンザゼピン（図中
３）を、Wyrick,S.C.,MailmanoR.B.,J.Label.Compd.and
Radiopharm.,1984,22,189に記載された方法を用いて、
３−クロロー４−メトキシフェネチルアミン（図中１）
から、製造し得、その文献を採用して本文の記載の一部
とする。４′ブロモーベンザゼピン（図中４）はホルム
アルデヒド及び儀酸で３をＮ−メチル化することにより
製造し得る。−７８℃のｎ−ブチルリチウムで４をリチ
エーション（Lithiation）して４′ブロモ基を置換し、
ついでトリーｎ−ブチルスズ塩化物の付加により所望の
トリーｎ−ブチルスズ誘導体（図中５）を得る。最終生
成物７は、５をヨウ素（Ｉ２）と接触させ、ついで水酸
基を三臭化硼素または強酸のような適当な脱保護剤で脱
保護して最終生成物７のＦＩＳＣＨを与えることにより
製造し得る。略図Ａはトリブチルスズ中間体５の使用を
例示しているが、式IIの範囲内の他の中間体もまた用い
得る。
本発明の放射性標識した化合物を、ＦＩＳＣＨの放射性
標識に関する略図Ｂに記載した方法と同様な方法により
製造し得る。
図Ｂ 中間化合物５を、過酸化水素のような酸化剤を用いて求
電子放射性ヨウ化反応により例えば、キャリアのないレ
ベルのＩ１２３で標識化する。放射標識化した化合物６
をＨＰＬＣにより出発材料５から分離する。キャリアの
ない［123I］６を三臭化硼素によりオルト位で脱メチル
化しそして所望の最終生成物である［123I］ＦＩＳＣＨ
７をまたＨＰＬＣにより不純物から分離する。125I同位
体は実験室の試験に有用であるけれども、それらは一般
に実際の診断目的には有用でない。なぜなら、半減期
（６０日）が比較的長くしかも125Iのγ線放射（３０〜
６５Kev）が比較的低いからである。同位体123Iは１３
時間の半減期及び159 Kevのγ線エネルギーを有し、従
って、診断目的に用いるべきリガンドの標識はこの同位
体によりされることが期待される。使用し得る他の同位
体は123I（半減期２時間）を含む。
ＦＩＳＣＨの評価はそれがラットにおいて良好な脳吸収
を示すことを示唆する。注射後２分での高い初期吸収
（２．２７％投与量／器官）は該化合物が血液脳関門を
容易に通ること示す。
ラットに関する最大の脳吸収、すなわち１００％の最初
の通過抽出は、注射投与量の２．５〜４．０％である。
（Kung,H.F.Fritzberg,A.,ed.,Advancesin Radiopharma
ceuticals,CRC Press,Boca Raton,Florida,1986,Vol.1,
pp.21-40.）。その後の時点で、脳吸収は減少する。注
射後１時間で、［125I］ＦＩＳＣＨの活性（放射能）の
ほとんどが脳から消失した（０．５５％投与量／器
官）。注射後１時間での、脳保持は［125I］ＩＢＺＰ
（０．２６％投与量／器官）のそれよりもずっと良好で
あった。
肺におけるＦＩＳＣＨの高い初期吸収もまた観測された
が、１５及び６０分後に急速に消失した。肝臓吸収は最
初の１時間に渡り高レベルに維持された。注射後１時間
での比較的低い甲状腺の吸収（０．０４％）は、
［125I］ＦＩＳＣＨの生体内の脱ヨウ素化がほとんど生
じなかったことを示唆する。注射後１時間で０．１％の
吸収を示した［125I］ＩＢＺＰと比較して、本発明の新
規なヨウ化したＤ１試薬［125I］ＦＩＳＣＨ（ヨウ素原
子を４′位に含む）一層良好な生体内安定性を示す。
脳局部的切除技術を用いて、ＦＩＳＣＨに関する線柔体
／小脳（ＳＴ／ＣＢ）比（標的／非標的）は時間ととも
に著しい増加を示し、２、１５及び６０分後に、それぞ
れ、１．２４、１．８０及び２．４７であった。これら
のデータは生体内オートラジオグラフィーで得られた分
布パターンと一致している。
［123I］ＦＩＳＣＨ及び［125I］ＴＩＳＣＨ（ＦＩＳＣ
Ｈの３′−ヨード類似化合物）生体外結合を決定する試
験は、該化合物がラットの線柔体のホモジュネートへ高
い親和性をもって結合することを示す。第２図に示した
飽和曲線はこのリガンドが好ましく低い非特異的な結合
（Ｋｄで約１５％）を有することを示す。［125I］ＦＩ
ＳＣＨ及び［125I］ＴＩＳＣＨ（ラセミ混合物）の特異
的結合は、飽和して、それぞれ、１．４３及び０．３５
nMのKdを示すことがわかった。これらの値は、同様の条
件で測定した［125I］ＩＢＺＰ（Ｒ−（＋）、放射性
型）に関する値と匹敵した。［125I］ＦＩＳＣＨ及びＴ
ＩＳＣＨの結合に関する種々の化合物のデータの比較を
第２及び３表中に示した。この結果は［125I］ＦＩＳＣ
Ｈ及びＴＩＳＣＨが高い選択率によりドーパミンＤ１受
容体に特異的に結合することを示す。
本発明の化合物はＲ−またはＳ−のいずれかの異性体と
して存在することが出来る。知っておくべき重要なこと
は、上記のデータがＦＩＳＣＨのラセミ体混合物を用い
て得られたことである。異性体の光学的な分析はＲ＋異
性体が活性な異性体でありＳ−が不活性な異性体である
ことを示している。
上記の試験結果は、［125I］ＦＩＳＣＨが生体内及び生
体外特性において［125I］IBZPのそれよりも優れている
ことを示しており、そして化合物及び式Ｉに包含された
構造的な関連化合物、特に分割した活性Ｒ−（＋）−異
性体の形態における化合物は、適当に標識したときに、
ＳＰＥＣＴのような周知の方法を用いて生存する人脳中
のＤ１受容体を結像するに有用な結像剤となる。それら
のＤ１受容体能力により式Ｉの新規な化合物はまた未確
認の治療価値も有する。
本発明の好ましい化合物は、(1)ＹがＨであり且つＸが
Ｃｌであり、(2)ＡがＨであり、(3)Ha1がＩであり、(4)
Ha1が123I、125Iまたは131Iでありそして(5)ＺがHa1で
あることを単独または組み合わせた化合物である。本発
明の領域に包含される化合物の具体例を第３表中に掲げ
る。
［実施例］ 本発明の化合物の調整及び試験を以下の実施例で詳細に
説明するが、本発明はそれらに限定されない。すべての
実施例において、プロトンＮＭＲはバリアン（Varian）
ＥＭ ３６０ Ａ 分光光度計で記録した。化学シフト
を内部テトラメチルサリン標準からのppmダウンフィー
ルドで報告した。赤外吸収スペクトルはマットソンポラ
リス（MattsonPolaris FT-IR分光光度計で得られた。融
点はメルトテンプ（Meltemp）装置により測定されて、
未修正で報告した。元素分析はジョージア州のノークロ
ス在のアトランティック・マイクロラブス・インコーポ
レーション社により行なわれ、理論値の０．４％以内で
あった。
実施例１ ３−クロロー４−メトキシフェネチルアミン(1) メトキシフェネチルアミン（３９．４ｇ，０．２６１モ
ル）を水（３００ｍ）及び濃塩酸（２２ｍ）中に溶
解した。この溶液に、氷酢酸（３００ｍ）中塩素ガス
（２０．３ｇ，０．２８７モル）を、３５℃未満の温度
を維持しながら１５分間に渡って加えた。１０分間放置
した後、減圧中で揮発成分を除去して、暗色の固形残渣
を無水エタノール（１０ｍ）中で溶解し、−１０℃で
結晶化させた。回収した沈殿を重曹（４００ｍ）及び
ジクロロメタン（４００ｍ）の混合物中で溶解した。
有機層を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。そ
れをロータ蒸発器で凝縮して、蒸留して（１１５〜１１
６℃／１．７５mmHg）１２．８ｇ（２６．４％）の透明
なオイルをもたらす暗色オイルを得た。
ＩＲ（純粋）：3600-3310(dr,NH2)、1600、1500、1250及
び１０６０cm-1 １ＨNMR(CDCl3)δ、ｄ ７．３６−６．７１（m,3H,Ar
H），３．８５（s,3H、OCH3）、３．１５−２．４８ （m,4H,(CH2)2）、１．１２（S,2H,NH2） 実施例２ Ｎ−［２−（４′−ブロモフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル］−３−クロロー４−メトキシフェネチルアミン
(2) 化合物(1)（６．４０ｇ，０．０３４モル）及び４−ブ
ロモスチレンオキシド（６．９０ｇ，０．０３４モル）
をアセトニトリル（５０ｍ）中に溶解して一晩還流し
た。溶媒を減圧下で蒸発してゴム性の残渣をエーテルと
ともに粉砕した。白色粉末を過し６．５ｇ（４０％）
を得た： ｍｐ８３〜８４℃、 ＩＲ（KBr）λ３４００（br,NH），3140(br,OH)， 1500,1400、1250,1050cm-1 １ＨNMR(CDCl3)δ、ｄ ７．６０−６．７０（m,7H,Ar
H）， ４．８０−４．４８（m,1H,CH）、 ３．８５（s,3H、OCH3）、３．００−２．４０ （m,6H,(CH2)3）、２．５５（S,1H,NH） 実施例３ ７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′−ブロモフェニ
ル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベン
ザゼピン(3) ヒドロキシルアミン(3)（7.4g、0.019モル）を攪拌しな
がら、１２℃未満の温度に維持して、濃硫酸（６０ｍ
）中に分割して加えた。次いで、反応混合物を８℃に
て３０分間、次いで温室にて９０分間攪拌した。混合物
を氷（５００ｇ）中に注ぎ、温度を３０℃未満に維持し
つつ、濃水酸化アンモニウム（１００ｍ）を加えた
後、固体水酸化ナトリウム（４０ｇ）を加えた。沈殿物
をジクロロメタン中に抽出して、有機層を無水硫酸ナト
リウムにより乾燥して、減圧下で蒸発して６．５ｇ（９
３％）の明黄色の固形物をもたらした。それをカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2：MeOH：NH4OH
＝95：５：１）により精製して以下の特性を有する５．
９ｇ（８４％）のベンザゼピン(3)を得た。
ｍｐ１３９〜１４０℃（1it １３６〜１３７℃） ＦＴ−ＩＲ（KBr）λ３４３０（br,NH），1500，1480， 1400，1050cm-1 １ ＨNMR(CDCl3)δ、ｄ７．６５−７．３１及び７．１０
−６．８９（AA′BB′，4H，ArH′）、 ７．１３（ｓ，1H、ArH #6）， ６．５０（ｓ，1H、ArH #9）， ４．２９−４．０５（ｍ，1H，CH）、 ３．７２（ｓ，3H、OCH3）、 ３．４５−２．５３（ｍ，6H，(CH2)3）， １．９２（Ｓ，1H，NH） 実施例４ ７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′−ブロモフェニ
ル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンザゼピン(4) ベンザゼピン（３）（７．２０ｇ，１９．６ミリモル）
の儀酸（２．３ｇ）溶液に３７％ベンズアルデヒド
（１．８ｇ）を加えた。混合物を９０−１００℃にて４
時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、４Ｎの
塩酸溶液（５．１６ｍ）を加えた。混合物を凝縮して
減圧下で乾燥した。残渣を水に溶解し、次いで２５％の
水酸化ナトリウムにて塩基性にした。混合物をジクロロ
メタンで３回抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発して固形物を得、そ
れをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2：
MeOH：NH4OH＝9.5：５：１）により精製して以下の特性
を有するベンザゼピン（４）６．０ｇ（８０％）を得
た。
ｍｐ１１６〜１１８℃ ＦＴ−ＩＲ（KBr）λ１５００，１３８０，１２７０及
び１０６０cm-1 １ ＨNMR(CDCl3)δ、ｄ ７．６５−７．３５及び７．２
１− ６．９０（AA′BB′，4H，ArH′）、 ７．１３（ｓ，1H、ArH #6）， ６．３８（ｓ，1H、ArH #9）， ４．４０−４．１０（ｍ，1H，CH）、 ３．７０（ｓ，3H、OCH3）、 ３．１０−２．４５ （ｍ，6H，(CH2)3）， ２．３７（Ｓ，3H，NCH3） 分析計算値 C18H19BrClNO ：Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例５ ７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′トリ−ｎ−ブチ
ルチンフェニル）−３−メチル−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピン(5) 乾燥ＴＨＦ（５０ｍ）中のｎ−メチルベンザゼピン
（４）（２．０ｇ，５．２ミリモル）を無水アセトン浴
中で−７８℃に冷却した。この溶液に、攪拌しながらｎ
−ブチルリチウム（４．０ｍ、６．４ミリモル）を加
えた。反応溶液はすぐに暗赤色に変化した。トリーｎ−
ブチルスズ塩化物（１．５ｍ）を赤色の溶液中に加え
た。−７８℃にて５分間攪拌した後、反応溶液を塩化ア
ンモニウム溶液（３ｍ、飽和）で急冷した。混合物を
室温まで暖めてＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣をジ
クロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を蒸発した後、カラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、CH2Cl2：MeOH：NH4OH＝95：５：
１）により分離して以下の特性を有する所望の製品
（５）１．８ｇ（５８％）を得た。
ＦＴ−ＩＲ（純粋）λ 2960-2800（ｎ−ブチル基の強
く且つ広いバンド）、1600,1500, １４０５、１２７０及び１１００cm-1 １ ＨNMR(CDCl3)δ、ｄ ７．６５−７．３８及び７．２
５− ７．０３（AA′BB′，4H，ArH′）、 ７．１３（ｓ，1H、ArH #6）， ６．３０（ｓ，1H、ARH #9）， ４．５４−４．１７（ｍ，1H，CH）、 ３．６０（ｓ，3H、OCH3）、 ３．１０−２．５９（ｍ，6H，（CH2）３）， ２．４０（Ｓ，3H，NCH3）， １．７０−０．６５ （ｍ，27H，Sn(C4H9)3)， 分析計算値 C30H46ClNOSn：Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例６ ７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′−ヨードフェニ
ル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンザゼピン(6) ヨウ素０．１Ｍのクロロホルム溶液を、ヨウ素の色が持
続されるまで、室温のベンザゼピンのトリ−ｎブチルス
ズ誘導体（５）（５００mg、０．８５ミリモル）のクロ
ロホルム溶液に加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。
ついでフッ化カリウムのメタノール溶液（１Ｍ、１ｍ
及び１ミリモル）及び５％の重亜硫酸ナトリウム水溶液
（１ｍ）をそれぞれ加えた。５分間攪拌した後、水
（２ｍ）を加えた。有機層を分離して、水層をクロロ
ホルムで２回抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発し、カラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、CH2Cl2：MeOH：NH4O
H＝95：５：１）により精製して以下の特性を有する生
成物（６）を生じる黄色固形物を得た。
ｍｐ：１３０−１３２℃ ＦＴ−ＩＲ（KBr）λ 1500,1460,1400,1260及び １１００cm-1 １ ＨNHR(CDCl3)δ、ｄ ７．８５−７．４８及び７．１
０−６．７５ （AA′BB′，4H，ArH′）， ７．１３（ｓ，1H、ArH #6）， ６．３５（ｓ，1H、ArH #9）， ４．４１−４．０１（ｍ，1H，CH）， ３．７０（ｓ，3H、OCH3）， ３．１５−２．５０ （ｍ，6H，（CH2）３）， ２．３８（Ｓ，3H，NCH3）， 分析計算値 C18H19ClNO：Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例７ ７−クロロ−８−ヒドロキシ−１−（４′−ヨードフェ
ニル）−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３−ベンザゼピン(7) ヨードベンザゼピン（６）（３４２mg，０．８０ミリモ
ル）の無水ジクロロメタン溶液をドライアイス−イソプ
ロパノール浴中で冷却した。この攪拌した溶液にBBr3溶
液（１．６ｍ、１．６ミリモル）を滴下して加えた。
次いで、反応混合物の温度を室温にして、攪拌を２時間
続けた。反応混合物を幾分濃縮して氷浴中で冷却した。
メタノールを混合物に添加して室温で数時間攪拌した。
減圧下でメタノールを蒸発した後、残渣を水と一緒に攪
拌した。混合物を、１０％水酸化ナトリウムにより強塩
基性にし、沈殿を過した。液のpHを希釈ＨClにより
７〜８に調節した。濁った混合物を酢酸エチルで数回抽
出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムによ
り乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発して以下の特性を有す
る生成物１１０mg（３３％）を得た。
ｍｐ：２１６−２１８℃ ＦＴ−ＩＲ（KBr）λ ３４５０（br，OH），１５０
０，１４６０， １４００，１１００，１０６０及び１０００cm-1 １ Ｈ HMR(CDCl3+DMSO(d6))δ、ｄ ７．８０−７．５
２及び ７．１０−６．８５ （AA′BB′，4H，ArH′）、 ７．１０（ｓ，1H、ArH #6）， ６．３２（ｓ，1H、ArH′ #9）， ４．３１−３．９２ 1H（ｍ，1H，CH）、 ３．１０−２．６５（ｍ，6H，（CH2）３）， ２．３５（Ｓ，3H，NCH3）， 分析計算値 Ｃ１７Ｈ１７ClNO：Ｃ，Ｈ，Ｎ 実施例８ 放射性識別 過酸化水素水（１０μ、３０％ｗ／ｖ）を、１０μ
の化合物（５）（１mg／ｍ）、１００μの５０％Et
OH／H2O、１０μの１Ｎ塩酸及び５μのヨウ化［125
I］ナトリウム（２〜３mCi，キャリアなし、Sp.Act.2.2
00 Ci/mmo1）の混合物の入った密封できるバイアル中に
加えた。反応を２３℃で２時間進行させた後、重亜硫酸
ナトリウム（１００mg／ｍ）の０．５ｍを添加して
終了させた。反応混合物に100 mgのNaHCO3を添加して塩
基性にして、酢酸エチルで抽出した（３×１ｍ）。組
み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムカラム（０．２
cm×５cm）を通過させ、窒素流により蒸発して乾燥し
た。残渣を１００％のエタノール（５０〜１００μ）
中で溶解して、所望の生成物ヨード［125I］ベンザゼピ
ン（６）を、未反応化合物（５）及び少量の未知の放射
性活性不純物から、逆層カラム（ＰＲＰ−１、ハミルト
ン社（HamiltonInc.））及び９０％アセトニトリル／１
０％ｐＨ７．０緩衝液（５ミリモル、３，３−ジメチル
グルタル酸）の等張溶媒を用いてＨＰＬＣにより分離し
た。適当な留分を捕集し、凝縮し、そして酢酸エチルに
より再抽出した（１×３ｍ）。キャリアーが添加され
ていない生成物を含有する溶液を濃縮して乾燥せしめそ
して１００％のエタノールに再溶解させた（純度９９
％、全収率７５％）。
アルゴン雰囲気下で［125I］（６）の無水CH2Cl2溶液に
ＢＢｒ３（４０μ、CH2Cl2中１Ｍ）を添加した。反応
を２３℃にて１時間後に終了させた。混合物を濃縮乾燥
し、残渣を１００％のエタノール（１００μ）に溶解
した。所望の生成物［125I］ＦＩＳＣＨを、再びアセト
ニトリル８０％／緩衝液２０％を用いる以外は上記と同
じＨＰＬＣシステムにより少量の未知の放射性不純物か
ら分離した。適当な留分を捕収し、濃縮し、酢酸エチル
により再抽出した（１×３ｍ）。キャリアーの添加さ
れていない生成物を含む溶液を濃縮乾燥して１００％の
エタノールに再溶解した（純度９９％、全収率７５
％）。塩で希釈した後、この試薬を生体内及び生体外研
究に用いた。
以下の技術は本文中に報告した生体内及び生体外の研究
で用いた。
ラットにおける生物分布試験 餌及び水を自由に取得させた雄スプラグ・ドーリー種
（Sprague Dawley）ラット（225-300g）を、［125I］Ｆ
ＩＳＣＨの生物分布試験に用いた。ハロタン麻酔の下
に、［125I］ＦＩＳＣＨを含有する生理食塩水０．２ｍ
を大腿静脈に直接注射し、かつラットを種々の注射後
の時点でハロタンの麻酔の下で心臓の切除により殺し
た。関心のある器官を取り出して秤量し、ベックマンγ
線自動計測器（モデル４０００）を用いて放射能を計測
した。１器官当たりの投与量％は、適当に希釈された注
射物質の量の対する組織の計数を比較して計算した。血
液及び筋肉の全活性を、それらがそれぞれ全体重の７％
及び４０％であると仮定して計算した。
ラットにおける局部的脳分布は、［125I］ＦＩＳＣＨの
静脈注射後に得られた。種々の脳領域（皮質、線条体、
海馬隆起及び小脳）から試料を削除し、秤量し、そして
サンプルを計測することにより、各試料の投与量％／ｇ
は初期希釈投与量の計数と比較して計算した。各領域の
吸収比を各領域の投与量％／ｇを小脳のそれで割ること
により得られた。
組織の調製 雄スプラグドーリー種ラット（２００〜２５０ｇ）を断
頭し、かつ脳を除去し、氷中に入れた。線条体組織を切
除し、貯蔵し、かつ１００容量（ｗ／ｖ）の氷冷された
トリス−ＨＣｌ緩衝液（５０ｎＭ、ｐＨ７．４）でホモ
ゲナイズした。ホモゲナイズ物を２０，０００×ｇにて
２０分間にわたり遠心分離した。得られたペレットを同
じ緩衝液にて再びホモゲナイズし、再び遠心分離した。
最終ペレットを、次のものを含有する分析用緩衝液に再
懸濁させた： ５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭＮａ
Ｃｌ、５０ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ２及び１ｍＭ ＭｇＣｌ２。
結合分析 ４０〜６０μｇの蛋白を含有する５０μの組織調製物
を適当量の［125I］ＦＩＳＣＨリガンド及び競合体と共
に０．２ｍｌの全容積の分析緩衝液中で培養して結合分
析を行なった。３７℃（攪拌下）にて２０分間培養した
後、これら試料を迅速にセル・ハーベスタ（ブランデル
Ｍ−２４Ｒ型）にて減圧下でワットマンＧＦ／Ｂガラス
繊維フィルタを通して濾過した。このフィルタは予め
０．２％のプロタミン硫酸塩で予備処理すると共に３×
５ｍｌの冷（４℃）５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）で洗浄した。非特異的結合が１０μＭのＳＣＨ
−２３３９０の存在下で得られた。これらフィルタをγ
線カウンタ（ベックマン５５００型）にて７０％の効率
で計数した。
データ分析 スキャッチャード及び競争試験の両方を反復性非線形最
小二乗曲線適合プログラム“ＬＩＧＡＮＤ”を用いて分
析した。
【図面の簡単な説明】
第１図は［125I］ＦＩＳＣＨの局部的小脳吸収の比（％
投与量／ｇ基準）を示す棒グラフである（ＣＸ：皮質、
ＳＴ：線条体、ＣＢ：小脳、ＨＰ：海馬状隆起）。ＳＴ
／ＣＢ比だけが時間とともに顕著な上昇を示し、それは
試薬が標的組織中に集中しており、Ｄ１ドーパミン受容
体の濃度が高いことを示唆している。 第２図は、ラットの線状体中の［125I］ＦＩＳＣＨの飽
和結合曲線であり、放射性標識された［125I］ＦＩＳＣ
Ｈがラットの線条体ホモゲネートに対して高い親和性を
もって結合していることを示す。さらにこの曲線から、
このリガンドが低い非特異性結合であることを立証して
いるがわかる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｇ０１Ｎ 33/50 7055−2Ｊ

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、ＸはＯＨ、ClまたはCH3であり、 ＹはＨ、ClまたはCH3であり、ただし、ＸがClであると
    きＹはＨまたはCH3であり、ＹがＨまたはCH3のときにＸ
    はClであり、 Ｚは、Ha1（放射性ハロゲン同位体）、-CH＝CH-Ha1、C1
    -C10アルキレン−Ha1、C1-C10アルキレン−CH＝CH- Ha
    1、C1-C10アルキレン−フェニル−Ha1またはC1-C10アル
    キレン−ヘテロアリール−Ha1であり、 Ａは、Ｈ、C1-C5アルキル、C1-C5アルキレン−フェニ
    ル、またはC1-C5アルキレン−ヘテロアリールである］ の化合物を含むドーパミン受容体結像剤。
  2. 【請求項２】ＹがＨであり且つＸがClである請求項１の
    ドーパミン受容体結像剤。
  3. 【請求項３】ＡがＨである請求項１のドーパミン受容体
    結像剤。
  4. 【請求項４】Ha1が、１２３Ｉ、１２５Ｉまたは１３１
    Ｉである請求項１のドーパミン受容体結像剤。
  5. 【請求項５】ＺがHa1である請求項１のドーパミン受容
    体結像剤。
  6. 【請求項６】ＹがＨであり、ＸがClであり且つＡがＨで
    ある請求項１のドーパミン受容体結像剤。
  7. 【請求項７】ＺがHa1である請求項６のドーパミン受容
    体結像剤。
  8. 【請求項８】（±）−８−クロロ−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−３−メチル−５−（４′−［１２５Ｉ］ヨ
    ードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−オルで
    ある請求項７のドーパミン受容体結像剤。
  9. 【請求項９】（±）−８−クロロ−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−３−メチル−５−（３′−［１２５Ｉ］ヨ
    ードフェニル）−１Ｈ−３−ベンザゼピン−７−オルで
    ある請求項７のドーパミン受容体結像剤。
  10. 【請求項１０】Ｒ＋異性体に分割された請求項１のドー
    パミン受容体結像剤。
  11. 【請求項１１】Ｒ＋異性体に分割された請求項８のドー
    パミン受容体結像剤。
  12. 【請求項１２】Ｒ＋異性体に分割された請求項９のドー
    パミン受容体結像剤。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、ＸはＯＨ、ClまたはCH3であり、 ＹはＨ、ClまたはCH3であり、ただし、ＸがClであるき
    ＹはＨまたはCH3であり、ＹがＨまたはCH3のときにＸは
    Clであり、 Ａは、Ｈ、C1-C5アルキル、C1-C5アルキレン−フェニ
    ル、またはC1-C5アルキレン−ヘテロアリールであり、 Ｑは、SnBu3、Si(R)3またはHgRであり、 ＲはC1-C5アルキルである］ の化合物。
  14. 【請求項１４】ＹがＨであり且つＸがClである請求項１
    ３の化合物。
  15. 【請求項１５】ＡがＨである請求項１３の化合物。
  16. 【請求項１６】Ha1が１２３Ｉ、１２５Ｉまたは１３１
    Ｉである請求項１３の化合物。
  17. 【請求項１７】ＹがＨであり、ＸがClであり且つＡがＨ
    である請求項１３の化合物。
  18. 【請求項１８】Ha1が１２３Ｉ、１２５Ｉまたは１３１
    Ｉである請求項１７の化合物。
  19. 【請求項１９】ＱがＳｎＢｕ３である請求項１３の化合
    物。
  20. 【請求項２０】７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′
    −トリ−ｎ−ブチルチンフェニル）−３−メチル−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンで
    ある請求項１３の化合物。
  21. 【請求項２１】７−クロロ−８−メトキシ−１−（３′
    −トリ−ｎ−ブチルチンフェニル）−３−メチル−２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンで
    ある請求項１３の化合物。
  22. 【請求項２２】７−クロロ−８−メトキシ−１−（４′
    −ヨードフェニル）−３−メチル−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請求項１３
    の化合物。
  23. 【請求項２３】７−クロロ−８−メトキシ−１−（３′
    −ヨードフェニル）−３−メチル−２，３，４，５−テ
    トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンザゼピンである請求項１３
    の化合物。
  24. 【請求項２４】ＱがHa1である請求項１３の化合物の製
    造方法であって、 式： （式中、Ｑは、SnBu3、Si(R)3またはHgRであり、ＲはC1
    -C5アルキルであり、Ｘ、Ｙ及びＡは請求項１中の定義
    の通りである） の化合物をハロゲン化することを含む上記方法。
  25. 【請求項２５】 （ａ）式： （式中、Ｑは、SnBu3、Si(R)3またはHgRであり、ＲはC1
    -C5アルキルであり、Ｘ、Ｙ及びＡは請求項１中の定義
    の通りである） の化合物をハロゲン化して、 （ｂ）工程（ａ）の生成物を、水酸基を脱保護するのに
    有効な条件下、三臭化硼素と接触させることを含む請求
    項１のドーパミン受容体結像剤の製造方法。
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