JPH02286681A - 抗菌性化合物 - Google Patents
抗菌性化合物Info
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- JPH02286681A JPH02286681A JP2080570A JP8057090A JPH02286681A JP H02286681 A JPH02286681 A JP H02286681A JP 2080570 A JP2080570 A JP 2080570A JP 8057090 A JP8057090 A JP 8057090A JP H02286681 A JPH02286681 A JP H02286681A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
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- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、下記の式（Ｉ）によって示されるような抗菌
性５Ｒ，６Σ−６−Ｎ几−ヒドロキシエチル）−２−（
３−チオラニル）チオ−２−カルバペネム６−カルボン
酸、その薬剤学的に受容される塩及びインビボで加水分
解可能なエステル；前記化合物の製造に有用な中間体に
関する。
性５Ｒ，６Σ−６−Ｎ几−ヒドロキシエチル）−２−（
３−チオラニル）チオ−２−カルバペネム６−カルボン
酸、その薬剤学的に受容される塩及びインビボで加水分
解可能なエステル；前記化合物の製造に有用な中間体に
関する。
抗１１性２−（アルキルチオ）−２−カルバペネム類及
び関連化合物に関しては文献に多（報告されている。例
えば、アンドシス（Ａｎｄｒｕｓ）等のジェイ、アム、
ケム、ツク、 （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、）１０６巻、１８０８−１８１１頁、１９８４ ；ア
ホンソ（Ａｆｏｎｓｏ）等の同誌１０４巻、６１ろ９−
６１４０頁、１９８２； ジ、＝−ｙノ（ＤｉＮｉｎｎ
ｏ） 等のテトラヘドロン５９巻ス（Ｔｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２ろ巻、６５５５−６
５５８頁（１９８２） ；ガングリ（Ｇａｎｇｕｌｙ）
録Ｃ１１〜５頁（１９８２）；ゴーセズ（Ｇｈ ｏ ｓ
ｅ ｚ ）等ノテトラヘドｏ ｙ （Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ） ３９巻、２４９ろ一２５０３頁、１９８ろ
；ギリャバラブノ・ン（Ｇｉｒｉｊａｖａｌ １ａｂｈ
ａｎ）等のジェイ、アンチバイオチ、クス（Ｊ、 Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）６９巻、＋１８２−１＋９０頁（
１９８６）； ギリャバラブノ・ン等のテトラヘドロ
ン レタース ２４巻、ろ１７９−３１８２頁、１９７
９； レーンザ（Ｌｅａｎｚａ）等のテトラヘドロン５
９巻、２５０５−２５１３負、１９８６及びシーツ＼（
Ｓｈｉｈ）のへテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）２１巻、２９−４０頁、１９８４を参照のこと。
び関連化合物に関しては文献に多（報告されている。例
えば、アンドシス（Ａｎｄｒｕｓ）等のジェイ、アム、
ケム、ツク、 （Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ
、）１０６巻、１８０８−１８１１頁、１９８４ ；ア
ホンソ（Ａｆｏｎｓｏ）等の同誌１０４巻、６１ろ９−
６１４０頁、１９８２； ジ、＝−ｙノ（ＤｉＮｉｎｎ
ｏ） 等のテトラヘドロン５９巻ス（Ｔｅｔｒａ−ｈ
ｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２ろ巻、６５５５−６
５５８頁（１９８２） ；ガングリ（Ｇａｎｇｕｌｙ）
録Ｃ１１〜５頁（１９８２）；ゴーセズ（Ｇｈ ｏ ｓ
ｅ ｚ ）等ノテトラヘドｏ ｙ （Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ） ３９巻、２４９ろ一２５０３頁、１９８ろ
；ギリャバラブノ・ン（Ｇｉｒｉｊａｖａｌ １ａｂｈ
ａｎ）等のジェイ、アンチバイオチ、クス（Ｊ、 Ａｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）６９巻、＋１８２−１＋９０頁（
１９８６）； ギリャバラブノ・ン等のテトラヘドロ
ン レタース ２４巻、ろ１７９−３１８２頁、１９７
９； レーンザ（Ｌｅａｎｚａ）等のテトラヘドロン５
９巻、２５０５−２５１３負、１９８６及びシーツ＼（
Ｓｈｉｈ）のへテロサイクルス（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ
ｅｓ）２１巻、２９−４０頁、１９８４を参照のこと。
さらに、抗菌性５Ｒ，６８−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−２−（シス−１−オキソ−ろ−チオラニルチオ
）−２−ペネム−５−カルボン酸及び５Ｒ，６Ｓ−６−
（ＩＢ−ヒドロキシエチル）−２−（１，１−ジオキソ
−６−チオラニルチオ）−２−ペネム−ローカルボン酸
はハマナカ（Ｈａｍａｎａｋａ）等の米国特許第４．６
＋ ９，９２４号によって開示されている。さらに最
近では、好ましいジアステレオマーである５１゜６８−
６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−２−（ＩＲ−オキソ
−３８−チオラニルチオ）−２−ペネム−６カルボン酸
は特に米国ン指定して、１９８８年１１月１７日にＷＯ
第８８１０８８４５号として公開された国際出願第ＰＣ
Ｔ／ＵＳ８７１０１１１４号においてボルフマン（Ｖｏ
ｌｋｍａｎｎ）によって確認されている。
チル）−２−（シス−１−オキソ−ろ−チオラニルチオ
）−２−ペネム−５−カルボン酸及び５Ｒ，６Ｓ−６−
（ＩＢ−ヒドロキシエチル）−２−（１，１−ジオキソ
−６−チオラニルチオ）−２−ペネム−ローカルボン酸
はハマナカ（Ｈａｍａｎａｋａ）等の米国特許第４．６
＋ ９，９２４号によって開示されている。さらに最
近では、好ましいジアステレオマーである５１゜６８−
６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル）−２−（ＩＲ−オキソ
−３８−チオラニルチオ）−２−ペネム−６カルボン酸
は特に米国ン指定して、１９８８年１１月１７日にＷＯ
第８８１０８８４５号として公開された国際出願第ＰＣ
Ｔ／ＵＳ８７１０１１１４号においてボルフマン（Ｖｏ
ｌｋｍａｎｎ）によって確認されている。
ハマナカ及びボルフマンの上記ペネムと同様に置換した
カルバペネムが特に貴重な抗菌剤であることが今回発見
された。
カルバペネムが特に貴重な抗菌剤であることが今回発見
された。
これらの新規化合物は式：
〔式中、ｎは０または１であり；Ｒは水素または生理的
条件下で加水分解可能なエステル形成残基であり；Ｒ１
は水素またはメチルである〕で示される化合物であり、
Ｒが水素である場合には、これらの薬剤学的に受容され
る陽イオン塩をも含む。
条件下で加水分解可能なエステル形成残基であり；Ｒ１
は水素またはメチルである〕で示される化合物であり、
Ｒが水素である場合には、これらの薬剤学的に受容され
る陽イオン塩をも含む。
前記の薬剤学的に受容される陽イオン塩には、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）及
びジェタノールアミンの塩があるが、これらに限定する
わけではない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリ
ウムの塩である。
ム、カリウム、カルシウム、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチ
レンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン（メグルミン）及
びジェタノールアミンの塩があるが、これらに限定する
わけではない。好ましい陽イオン塩はカリウムとナトリ
ウムの塩である。
生理的条件下で加水分解可能なエステルとは、しばしば
［）゛ロドラ、グ（ｐｒｏｄｒｕｇ月と１呼ばれろよプ
なエステルを意味する。このようなエステルはペニシリ
ンの分野で薬剤学的に受容される塩と同様に周知であり
、−殻内である。このようなエステルは一般に、経口吸
収を強化するために用いられるが、いずれにせよインビ
ボで容易に加水分解されて親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉ
ｄ）になる。
［）゛ロドラ、グ（ｐｒｏｄｒｕｇ月と１呼ばれろよプ
なエステルを意味する。このようなエステルはペニシリ
ンの分野で薬剤学的に受容される塩と同様に周知であり
、−殻内である。このようなエステルは一般に、経口吸
収を強化するために用いられるが、いずれにせよインビ
ボで容易に加水分解されて親酸（ｐａｒｅｎｔ ａｃｉ
ｄ）になる。
ラジカルを形成するさらに好ましいエステルは、Ｒが（
５−メチル−１，６−ジオキソ−ルー２−オン−４−イ
ル）メチル、ＩＨ−イソベンゾフラン−５−、ｔノー１
−イル、γ−ブチロラクトンー４−イル、 −ＣＨＲ
２０ＣＯＲ３または−ＣＨＲ２０ＣＯＯＲ３（Ｒ２は水
素またはメチルであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
である）であるようなエステルである。最も好ましいラ
ジカルはヒバロイルオキシメチルト１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチルである。
５−メチル−１，６−ジオキソ−ルー２−オン−４−イ
ル）メチル、ＩＨ−イソベンゾフラン−５−、ｔノー１
−イル、γ−ブチロラクトンー４−イル、 −ＣＨＲ
２０ＣＯＲ３または−ＣＨＲ２０ＣＯＯＲ３（Ｒ２は水
素またはメチルであり、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
である）であるようなエステルである。最も好ましいラ
ジカルはヒバロイルオキシメチルト１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチルである。
製造を容易にするために、ｉ（１の好ましい値は水素で
ある。ｎが０である場合に、チオラン環に結合した基は
互いにシス配置であり、最も好ましくはＩＲ，３８−配
置： で示されるような中間体化合物にも関する。製造を容易
にし、保護基の除去を容易にするためｋ、式（ＩＴ）の
好ましい化合物はＲ４が−（”Ｈ２ＣＸ＝ＣＨ２である
化合物であり、最も好ましい化合物はさらにＸが水素で
ある化合物である。
ある。ｎが０である場合に、チオラン環に結合した基は
互いにシス配置であり、最も好ましくはＩＲ，３８−配
置： で示されるような中間体化合物にも関する。製造を容易
にし、保護基の除去を容易にするためｋ、式（ＩＴ）の
好ましい化合物はＲ４が−（”Ｈ２ＣＸ＝ＣＨ２である
化合物であり、最も好ましい化合物はさらにＸが水素で
ある化合物である。
式（１）で示される本発明の抗菌性化合物は式：で２あ
る。
る。
本発明はまた、式：
〔式中、ｎは０または１であり；Ｒ１は水素またはメチ
ルであり；Ｒ４は例えばベンジル、ｐ−二トロヘンジル
、 ｔ タハーＣＨ２ＣＸ＝ＣＨ２（ＸハＨマタはＣ４
である）であるような慣習的なカルボン酸保護基である
〕 〔式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ５は慣習
的なカルボン酸保護基すなわち生理的条件下で加水分解
可能なエステル形成残基である〕で示されるケトン化合
物と、式： 〔式中、ｎは上記で定義した通りである〕で示される５
−チオラニルメルカプタンとから容易に、慣習的に製造
される。例えば、ケトン（１■）を、例えばジ（イソプ
ロピル）エチルアミンのような立体障害第三アミンの実
質的に１モル当量の存在下で、例えばジフェニルクロロ
ホスフェート（ＣｓＨｓＯ）２Ｐ（０）Ｃ４ノような試
薬の実質的に１モル当量と最初に反応させて、式： で示されるエノールホスフェートエステルを形成する。
ルであり；Ｒ４は例えばベンジル、ｐ−二トロヘンジル
、 ｔ タハーＣＨ２ＣＸ＝ＣＨ２（ＸハＨマタはＣ４
である）であるような慣習的なカルボン酸保護基である
〕 〔式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒ５は慣習
的なカルボン酸保護基すなわち生理的条件下で加水分解
可能なエステル形成残基である〕で示されるケトン化合
物と、式： 〔式中、ｎは上記で定義した通りである〕で示される５
−チオラニルメルカプタンとから容易に、慣習的に製造
される。例えば、ケトン（１■）を、例えばジ（イソプ
ロピル）エチルアミンのような立体障害第三アミンの実
質的に１モル当量の存在下で、例えばジフェニルクロロ
ホスフェート（ＣｓＨｓＯ）２Ｐ（０）Ｃ４ノような試
薬の実質的に１モル当量と最初に反応させて、式： で示されるエノールホスフェートエステルを形成する。
ホスフェ−） （ＩＶ）は、一般に単離せずにさらに１
モル当量のアミンを存在させて、適当な３−チオラニル
メルカプタンの実質的ＶＣ１％ル当量と直接反応させて
、式（ＩＴ）の中間体化合物（Ｒ５は例えばａ（２ＣＸ
＝ＣＨ２のようなカルボン酸保護基である）または式（
Ｉ）の完成プロドラ、グエステル生成物（Ｒ６は生理的
条件下で加水分解可能なエステルを形成するラジカルで
ある）を形成する。
モル当量のアミンを存在させて、適当な３−チオラニル
メルカプタンの実質的ＶＣ１％ル当量と直接反応させて
、式（ＩＴ）の中間体化合物（Ｒ５は例えばａ（２ＣＸ
＝ＣＨ２のようなカルボン酸保護基である）または式（
Ｉ）の完成プロドラ、グエステル生成物（Ｒ６は生理的
条件下で加水分解可能なエステルを形成するラジカルで
ある）を形成する。
こめ反応系列は一般に、例えばアセトニトリルのような
反応に不活性な溶媒中で実施される。温度は特に重要で
はないが、約−２０℃〜５０℃の範囲内で便利には水浴
温度（０〜５℃）において実施することが好ましい。
反応に不活性な溶媒中で実施される。温度は特に重要で
はないが、約−２０℃〜５０℃の範囲内で便利には水浴
温度（０〜５℃）において実施することが好ましい。
ここで用いるかぎり、「反応に不活性な溶媒」なる表現
は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目的生成
物の収量に不利に影響するように相互反応しない溶媒を
意味する。
は、出発物質、試薬、中間体または生成物と、目的生成
物の収量に不利に影響するように相互反応しない溶媒を
意味する。
生成物か式（［［）のアリルまたは２−クロロアリルエ
ステルである場合には、エステルを加水分解して酸また
はその薬剤学的に受容される陽イオン塩としての上記式
（Ｉ）の目的ペネムを製造する。
ステルである場合には、エステルを加水分解して酸また
はその薬剤学的に受容される陽イオン塩としての上記式
（Ｉ）の目的ペネムを製造する。
β−ラクタムの可能な分解を避けるために無水条件を一
般に用いる。好ましい条件は触媒量のテトラフェニルホ
スフィンとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（例えば前者約０．１５モル当量と後者的０．０
７５モル当量）の存在下の反応に不活性な溶媒（例えば
塩化メチレン及び／または酢酸エチル）中で親油性カル
ボン酸のアルカリ金属塩（例えば２−エチルヘキサン酸
ナトリウ（ｌＯ） ム）の１〜１．１モル当量を用いる。この反応は不活性
雰囲気中で光から保護されて実施される。温度は重要で
はないが、反応は周囲温度において便利に実施される。
般に用いる。好ましい条件は触媒量のテトラフェニルホ
スフィンとテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（例えば前者約０．１５モル当量と後者的０．０
７５モル当量）の存在下の反応に不活性な溶媒（例えば
塩化メチレン及び／または酢酸エチル）中で親油性カル
ボン酸のアルカリ金属塩（例えば２−エチルヘキサン酸
ナトリウ（ｌＯ） ム）の１〜１．１モル当量を用いる。この反応は不活性
雰囲気中で光から保護されて実施される。温度は重要で
はないが、反応は周囲温度において便利に実施される。
これらの試薬によって、式（Ｉ）の化合物は通常、その
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）として最初に単
離される。望ましい場合には、塩を単離中または単離後
に、例えば塩の水溶液の酸性化によるような、標準的方
法によって遊離酸形に転化し、遊離酸を水と混和しない
有機溶媒中に抽出する。代替的なカルボン酸保護基は慣
習的な手段によって除去する、例えばベンジル基やｐ−
ニトロベンジル基はＰｄ／ｃ ノヨ’） ｔｘ貴金属触
媒上での水素化によって除去する。
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩）として最初に単
離される。望ましい場合には、塩を単離中または単離後
に、例えば塩の水溶液の酸性化によるような、標準的方
法によって遊離酸形に転化し、遊離酸を水と混和しない
有機溶媒中に抽出する。代替的なカルボン酸保護基は慣
習的な手段によって除去する、例えばベンジル基やｐ−
ニトロベンジル基はＰｄ／ｃ ノヨ’） ｔｘ貴金属触
媒上での水素化によって除去する。
本発明の他の薬剤学的に受容される陽イオン塩も標準的
方法によって容易に製造される。例えば、当量の対応陽
イオン水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩または当量
のアミンを有機溶媒中または水性溶媒中のカルボン酸と
、好ましくは低温（例えば、０〜５℃）において、激し
く攪拌しながら塩基を徐々に加えることによって一緒に
する。塩を濃縮及び／または非溶媒の添加によって単離
する。
方法によって容易に製造される。例えば、当量の対応陽
イオン水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩または当量
のアミンを有機溶媒中または水性溶媒中のカルボン酸と
、好ましくは低温（例えば、０〜５℃）において、激し
く攪拌しながら塩基を徐々に加えることによって一緒に
する。塩を濃縮及び／または非溶媒の添加によって単離
する。
または、式（Ｉ）の化合物（Ｒはインビボで加水分解可
能なエステルである）をペニシリン技術分野に熟練した
人が容易に確認づ−ることのできる公知の方法によって
、対応する遊離酸または陽イオン塩から製造される（例
えば米国特許用３，９５１，９５４号、第４，２３４．
５７９号、第４，２８７，１８１号、第４．３４２，６
９３号、第４，４５２，７９６号、第４，３４２，６９
３号。
能なエステルである）をペニシリン技術分野に熟練した
人が容易に確認づ−ることのできる公知の方法によって
、対応する遊離酸または陽イオン塩から製造される（例
えば米国特許用３，９５１，９５４号、第４，２３４．
５７９号、第４，２８７，１８１号、第４．３４２，６
９３号、第４，４５２，７９６号、第４，３４２，６９
３号。
第４，３４８．２６４号、第４，４１６．８９１号、第
４，４５７．９２４号参照のこと）。この場合に、好ま
しい前駆物質は一般に塩の形で、好ましくはテトラブチ
ルアンモニウム塩の形であり、これは例えばクロロメチ
ルビバレートまたは１−クロロエチルエチルカルボネー
トのような適当なエステル形成試薬と反応する。
４，４５７．９２４号参照のこと）。この場合に、好ま
しい前駆物質は一般に塩の形で、好ましくはテトラブチ
ルアンモニウム塩の形であり、これは例えばクロロメチ
ルビバレートまたは１−クロロエチルエチルカルボネー
トのような適当なエステル形成試薬と反応する。
本発明のプロセスに必要な他の出発物質に関して、式（
ＩＩＩ）のケトンは文献の方法（例えば上記カルハヘネ
ム参考文献乞参照のこと）によってまたは下記で詳述す
るような製造方法によって容易に入手される。必要なメ
ルカプタンは上記ハナオカ及びボルフマンの方法によっ
て得られる。
ＩＩＩ）のケトンは文献の方法（例えば上記カルハヘネ
ム参考文献乞参照のこと）によってまたは下記で詳述す
るような製造方法によって容易に入手される。必要なメ
ルカプタンは上記ハナオカ及びボルフマンの方法によっ
て得られる。
式（Ｉ）の化合物のインビトロ活性は種々な微生物に対
する遊離酸または陽イオン塩の最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）（ｍｃｇ々ｌ）を測定すること（でよって調べる。
する遊離酸または陽イオン塩の最小発育阻止濃度（ＭＩ
Ｃ）（ｍｃｇ々ｌ）を測定すること（でよって調べる。
用いる方法は抗菌感受性試験に関する国際協同研究（Ｉ
ｎｔｅｒｎｏｔｉｏｎａｌ Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｕ
ｅＳｔｕｄｙ ｏｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ５ｅｎｓ
ｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）〔エリフッソｙ （Ｅｒ
ｉｃｃｓｏｎ）とシェリス（Ｓｈｅｒｒｉｓ）Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉａ ５ｃａｎｄｉｎａｖ）増刊２１７
、セクションＢ：６４〜６８頁［１９７１１１が勧めて
いる方法であり、脳心臓注入（ｂｒａｉｎ−ｈｅａｒｔ
−ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）寒天と液洩復製装置（
Ｉｎｏｃｕｌａｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ
）を用いる。−晩増殖管を標準接種物として用いるため
に１００倍に希釈する（約０．００２ｒｆＬｅ中２０，
０００〜１０，０００細胞を寒天表面に接種する；ＢＨ
Ｉ寒天２［１ｄ／ＩＩＩＩ）。試験化合物の１２倍希釈
物を一般に用い、試験薬の初期濃度は１００〜２００ｍ
ｃｇ／ｍ！である。５７℃における１８時間後のプレー
トを読取る場合に、単コロニ（ｓｉｎｇｌｅ ｃｏｌｏ
ｎｙ）は無視する。試験微生物Ｊ〕感受性（ｓｕｓｃｅ
ｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）（ＭＩＣ）は裸眼で判断して完全
な発育阻止を生じつる化合物の最小濃度として受は入れ
られる。
ｎｔｅｒｎｏｔｉｏｎａｌ Ｃｏ１１ａｂｏｒａｔｉｕ
ｅＳｔｕｄｙ ｏｎ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ ５ｅｎｓ
ｉｔｉｖｅ Ｔｅｓｔｉｎｇ）〔エリフッソｙ （Ｅｒ
ｉｃｃｓｏｎ）とシェリス（Ｓｈｅｒｒｉｓ）Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｉａ ５ｃａｎｄｉｎａｖ）増刊２１７
、セクションＢ：６４〜６８頁［１９７１１１が勧めて
いる方法であり、脳心臓注入（ｂｒａｉｎ−ｈｅａｒｔ
−ｉｎｆｕｓｉｏｎ）（ＢＨＩ）寒天と液洩復製装置（
Ｉｎｏｃｕｌａｒｅｐｌｉｃａｔｉｎｇ ｄｅｖｉｃｅ
）を用いる。−晩増殖管を標準接種物として用いるため
に１００倍に希釈する（約０．００２ｒｆＬｅ中２０，
０００〜１０，０００細胞を寒天表面に接種する；ＢＨ
Ｉ寒天２［１ｄ／ＩＩＩＩ）。試験化合物の１２倍希釈
物を一般に用い、試験薬の初期濃度は１００〜２００ｍ
ｃｇ／ｍ！である。５７℃における１８時間後のプレー
トを読取る場合に、単コロニ（ｓｉｎｇｌｅ ｃｏｌｏ
ｎｙ）は無視する。試験微生物Ｊ〕感受性（ｓｕｓｃｅ
ｐｔｉｂｉｌｉｔｙ）（ＭＩＣ）は裸眼で判断して完全
な発育阻止を生じつる化合物の最小濃度として受は入れ
られる。
式（Ｉ）の化合物のインビボ活性は、通常マウスで実施
される慣習的な動物保護試験によって測定される。この
試験では微生物の多重致死用量でマウス試験群を通常腹
腔内的に感染させる。各マウス群に抗菌性化合物の特定
用量を、通常経口投与または皮下投与する。このような
インビボ結果は一般にＰＤｓｏ埴（ｍｇ／に！９）すな
わちマウスσ）５０％を伝染性微生物から保護する薬物
量（ｍｇ ／ｋｌｉ）として報告される。この値は例え
ば保護率（％）に対して用量をプロットすることによっ
てグラフから便利に算出される。
される慣習的な動物保護試験によって測定される。この
試験では微生物の多重致死用量でマウス試験群を通常腹
腔内的に感染させる。各マウス群に抗菌性化合物の特定
用量を、通常経口投与または皮下投与する。このような
インビボ結果は一般にＰＤｓｏ埴（ｍｇ／に！９）すな
わちマウスσ）５０％を伝染性微生物から保護する薬物
量（ｍｇ ／ｋｌｉ）として報告される。この値は例え
ば保護率（％）に対して用量をプロットすることによっ
てグラフから便利に算出される。
本発明の抗菌性化合物は主としてヒトヲ含めた動物にお
いて、感受性微生物による感染症の全身治療に用いられ
る。これらの化合物は１回量または分割量としての２．
５〜１．００ｍ！ｑ／’ｌ？／日、好ましく１４） くは５〜５０ｍｇ／ゆ７日のレベルで投与される。
いて、感受性微生物による感染症の全身治療に用いられ
る。これらの化合物は１回量または分割量としての２．
５〜１．００ｍ！ｑ／’ｌ？／日、好ましく１４） くは５〜５０ｍｇ／ゆ７日のレベルで投与される。
用量は動物に応じてまたは微生物の特定の感受性に応じ
て変更される。これらの化合物は経口的にまた非経口的
に投与されるが、特に抗生物質が上記で定義したような
プロドラッグエステルの形状である場合には、好ましい
経路は経口経路である。
て変更される。これらの化合物は経口的にまた非経口的
に投与されるが、特に抗生物質が上記で定義したような
プロドラッグエステルの形状である場合には、好ましい
経路は経口経路である。
野外研究で単離された微生物の感受性は生物学研究室で
周知のデイスクープレート法によってルーチンに検査さ
れる。化合物（Ｉ）は治療すべき感染症を生ずる細菌に
対して比較的大きい阻害帯を示す場合に、一般に選択す
べき化合物である。
周知のデイスクープレート法によってルーチンに検査さ
れる。化合物（Ｉ）は治療すべき感染症を生ずる細菌に
対して比較的大きい阻害帯を示す場合に、一般に選択す
べき化合物である。
最適剤形の調製は製薬技術分野において周知の方法によ
って実施される。経口投与のためには、化合物は単独で
または例えば不活性な固体希釈剤、水溶液または種々な
非毒性有機溶剤のような薬剤学的キャリヤーと組合せて
、例えばゼラチンカプセル剤１錠剤、粉剤、トローチ剤
、シロ、プ等のような剤形に調合される。このよ５なキ
ャリヤーには水、エタノール、ベンジルアルコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、植物油、ラクト−ス
、殿粉、タルク、ゼラチン、ガム、他の周知キャリヤー
かある。上記全身投与用に必要な非経口的剤形は、例え
ば水、生理的食塩水、ゴマ油等のよ５な、薬剤学的に受
容されるキャリヤーに溶解または懸濁した状態である。
って実施される。経口投与のためには、化合物は単独で
または例えば不活性な固体希釈剤、水溶液または種々な
非毒性有機溶剤のような薬剤学的キャリヤーと組合せて
、例えばゼラチンカプセル剤１錠剤、粉剤、トローチ剤
、シロ、プ等のような剤形に調合される。このよ５なキ
ャリヤーには水、エタノール、ベンジルアルコール、グ
リセリン、プロピレングリコール、植物油、ラクト−ス
、殿粉、タルク、ゼラチン、ガム、他の周知キャリヤー
かある。上記全身投与用に必要な非経口的剤形は、例え
ば水、生理的食塩水、ゴマ油等のよ５な、薬剤学的に受
容されるキャリヤーに溶解または懸濁した状態である。
感受性と分散性を改良する作用剤を加えることもできる
。
。
本発明の抗゛菌性化合物は、それらの非常にすぐれたイ
ンビトロ活性に基づいて、特に遊離酸または塩形におい
て、ヒトを含めた動物における感受性微生物によって生
ずる表布感染症の局所的治療にも用いられる。化合物（
Ｉ）は薬剤師の技術上周知の方法によって、剤形１ｃｃ
につき５〜２００ｍｇの範囲内、□好ましくは１０〜１
００ｍｇの範囲内の濃度においてローション、軟膏、ク
リーム、膏薬（ｓａｌｖｅ）、ゲル等に調合される。こ
の剤形は感染面に任意に、一般には少な（とも１日１回
塗布される。
ンビトロ活性に基づいて、特に遊離酸または塩形におい
て、ヒトを含めた動物における感受性微生物によって生
ずる表布感染症の局所的治療にも用いられる。化合物（
Ｉ）は薬剤師の技術上周知の方法によって、剤形１ｃｃ
につき５〜２００ｍｇの範囲内、□好ましくは１０〜１
００ｍｇの範囲内の濃度においてローション、軟膏、ク
リーム、膏薬（ｓａｌｖｅ）、ゲル等に調合される。こ
の剤形は感染面に任意に、一般には少な（とも１日１回
塗布される。
本発明を次の実施例によって説明する。しかし、本発明
がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことを理
解すべきである。
がこれらの実施例の特定の詳細に限定されないことを理
解すべきである。
例 １
アリル（５且、６旦）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル
）−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニルチオ）−
２−カルバペネム−５−カルボキシレート（ＩＴ、ｎ＝
１＋Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）Ｎ２下で、アリル（３
Ｒ，５１ＦＬ、 １５カー６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソヵルハヘナム（０，１０９＆ 、 ０
．４５ｒｒｍｏ １ ） Ｙ ＣＨ３ＣＮ ｌ ０−中
に溶解し、０〜５℃に冷却した。ジフェニルクロロホス
フェ−） （０，１１４９、０，４３ｒｒｍｏｌ ）
ｋ加え、次にジインプロピルエチルアミン（０，０７５
ａｇ、 ０．４５ｒｒｒｎｏ ｌ ）を加え、混合物を
０〜５℃において６０分間攪拌して、上記式（ＩＶ）
（Ｒ５がアリＡ−である）の中間体エノールニスフェー
トエステルの溶液を形成した。５−チオラニルメルカプ
タン１．１−ジオキシド（０，０６５ｇ、 ０．４３ｒ
ｒｍｏｌ） と第２当量のアミン（０，０７５ｍ、
０．４５ｍｍｏ １ ） とを加えた。０〜５℃にお
いてさらに１時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチ
ル７５ｄ中に注入し、Ｈ２Ｏ１５ｄＸ１ｊ飽和ＮａＨＣ
Ｏ３１５ｍ／ｘ ２． Ｎ２０１５ｍＸ １及びプライ
ン（ｂｒｉｎｅ） １５ｒｎｅＸ １によって連続的に
抽出し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）、溶媒をストリップし
、残渣を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィー精製すると、この例の標題生成物
５８ ｍｇが５且と！＋８−−チオラニル側鎖ジアステ
レオマーの約１＝１混合物として得られた； ＴＬＣＲ
ｆＯ，２（酢酸エチル）；”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）
デルタ（ｐａ）１．３２（ｄ、５Ｈ）。
）−２−（１，１−ジオキソ−３−チオラニルチオ）−
２−カルバペネム−５−カルボキシレート（ＩＴ、ｎ＝
１＋Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）Ｎ２下で、アリル（３
Ｒ，５１ＦＬ、 １５カー６−（ＩＲ−ヒドロキシエチ
ル）−２−オキソヵルハヘナム（０，１０９＆ 、 ０
．４５ｒｒｍｏ １ ） Ｙ ＣＨ３ＣＮ ｌ ０−中
に溶解し、０〜５℃に冷却した。ジフェニルクロロホス
フェ−） （０，１１４９、０，４３ｒｒｍｏｌ ）
ｋ加え、次にジインプロピルエチルアミン（０，０７５
ａｇ、 ０．４５ｒｒｒｎｏ ｌ ）を加え、混合物を
０〜５℃において６０分間攪拌して、上記式（ＩＶ）
（Ｒ５がアリＡ−である）の中間体エノールニスフェー
トエステルの溶液を形成した。５−チオラニルメルカプ
タン１．１−ジオキシド（０，０６５ｇ、 ０．４３ｒ
ｒｍｏｌ） と第２当量のアミン（０，０７５ｍ、
０．４５ｍｍｏ １ ） とを加えた。０〜５℃にお
いてさらに１時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチ
ル７５ｄ中に注入し、Ｈ２Ｏ１５ｄＸ１ｊ飽和ＮａＨＣ
Ｏ３１５ｍ／ｘ ２． Ｎ２０１５ｍＸ １及びプライ
ン（ｂｒｉｎｅ） １５ｒｎｅＸ １によって連続的に
抽出し、乾燥しくＮａ２ＳＯ４）、溶媒をストリップし
、残渣を溶離剤として酢酸エチルを用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィー精製すると、この例の標題生成物
５８ ｍｇが５且と！＋８−−チオラニル側鎖ジアステ
レオマーの約１＝１混合物として得られた； ＴＬＣＲ
ｆＯ，２（酢酸エチル）；”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）
デルタ（ｐａ）１．３２（ｄ、５Ｈ）。
２．０４（ｂｓ、ＩＨ）、２１４−２．２６（ｍ、ＩＨ
）、２．５７−２．６７（ｍ、 １Ｈ）、２．９７−５
．５６Ｃｍ、６Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、ＩＨ）
、３．７６−３．８８（ｍ、ＩＨ）、４．１７−４．２
８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄｄ、２Ｈ）、５．２４（
ｄ、ＩＨ）。
）、２．５７−２．６７（ｍ、 １Ｈ）、２．９７−５
．５６Ｃｍ、６Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ、ＩＨ）
、３．７６−３．８８（ｍ、ＩＨ）、４．１７−４．２
８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（ｄｄ、２Ｈ）、５．２４（
ｄ、ＩＨ）。
水相での生成物損失を避けるために、下記の例３におけ
るように反応混合物を直接クロマトグラフィー精製する
ことが好ましい。
るように反応混合物を直接クロマトグラフィー精製する
ことが好ましい。
例 ２
（５Ｒ，６Ｓ）−６−（１Ｒ−ヒドロキシエチル）−２
−（Ｌｌ−ジオキン−６−チオラニルチオ）−２−カル
バペネム−ろ−カルボン酸ナトリウム（１，ｎ＝１．Ｒ
＝Ｈナトリウム塩として）Ｎ２下のアルミニウムホイル
で包んだフラスコにおいて、上記例の標題生成物（１９
ｍｇ、 ０．０５ｒｍｎｌ）ｙｘ ＣＨ２Ｃｔ１２０．
５ ｒｔｔｌに溶解した。トリフェニルホスフィン（２
，６ｍｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（酢酸エ
チル０．４３ｄ中８．５ｍｇ）！加え、混合物を光から
保護した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（５ｍｇ’）’ｒ：加え、混合物を４５
分間攪拌した。この例の標題生成物（１４，４１７１，
９）を酢酸エチル洗浄によるｆ過によって回収した； ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）デルタ（Ｐ）１．２７（ｄ、３Ｈ
）、２．２−２．５（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２．６９
（ｍ、ＩＨ）、３．１１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．
４−６．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ。
−（Ｌｌ−ジオキン−６−チオラニルチオ）−２−カル
バペネム−ろ−カルボン酸ナトリウム（１，ｎ＝１．Ｒ
＝Ｈナトリウム塩として）Ｎ２下のアルミニウムホイル
で包んだフラスコにおいて、上記例の標題生成物（１９
ｍｇ、 ０．０５ｒｍｎｌ）ｙｘ ＣＨ２Ｃｔ１２０．
５ ｒｔｔｌに溶解した。トリフェニルホスフィン（２
，６ｍｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（酢酸エ
チル０．４３ｄ中８．５ｍｇ）！加え、混合物を光から
保護した。最後に、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（５ｍｇ’）’ｒ：加え、混合物を４５
分間攪拌した。この例の標題生成物（１４，４１７１，
９）を酢酸エチル洗浄によるｆ過によって回収した； ＩＨＮＭＲ（Ｄ２０）デルタ（Ｐ）１．２７（ｄ、３Ｈ
）、２．２−２．５（ｍ、ＩＨ）、２．６５−２．６９
（ｍ、ＩＨ）、３．１１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．
４−６．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ。
ＩＨ）、４．０４−４．２６（ｍ、ろＨ）；ＭＳ ３
７０（Ｍ＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）は１７５４ｃｒ／Ｌ’ａ
：含む。
７０（Ｍ＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）は１７５４ｃｒ／Ｌ’ａ
：含む。
例 ろ
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−（ＩＲ−ヒドロキシエチル
）−２−（ＩＲ−オキソ−ろＳ−チオラニルチオ）−２
−カルバペネム−５−カルボキシレート（Ｉｌ、ｎ＝ｏ
、Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）Ｎ２下で攪拌しながら、
３８−（アセチルチオ）チオランＩＲ−オキシド（０，
７１２ｇ 、 ４ｒｒｍｏｌ ；ボルフマン世界知的所
有権機構第８８７０８８４５号）ケＨ２０２，５ｒｔｒ
ｌに溶解して、−５℃に冷却した。Ｎａ０Ｈ（０，３２
，９、８ｒｒｍｏｌ ）’（＋１’加え、混合物を０〜
５℃に温め、５０分間攪拌し、５〜１０℃において＋２
ＮＨ（Ｊ ０．８ｍｌによって酸性化し、周囲温度にお
いてＮａ ２ Ｓ０４によって飽和し、ＣＦ（２Ｃｅ２
７ｒｒＬｌ×４によって抽出した。有機抽出物を一緒に
して、乾燥しくＮａ ２ ＳＯ４）、ｆ過すると、３Ｓ
−チオラニルメルカプタン１Ｒ−オキシドの溶液が得ら
れ、これ火単離せずに以下に直接用いる。
）−２−（ＩＲ−オキソ−ろＳ−チオラニルチオ）−２
−カルバペネム−５−カルボキシレート（Ｉｌ、ｎ＝ｏ
、Ｒ’＝ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）Ｎ２下で攪拌しながら、
３８−（アセチルチオ）チオランＩＲ−オキシド（０，
７１２ｇ 、 ４ｒｒｍｏｌ ；ボルフマン世界知的所
有権機構第８８７０８８４５号）ケＨ２０２，５ｒｔｒ
ｌに溶解して、−５℃に冷却した。Ｎａ０Ｈ（０，３２
，９、８ｒｒｍｏｌ ）’（＋１’加え、混合物を０〜
５℃に温め、５０分間攪拌し、５〜１０℃において＋２
ＮＨ（Ｊ ０．８ｍｌによって酸性化し、周囲温度にお
いてＮａ ２ Ｓ０４によって飽和し、ＣＦ（２Ｃｅ２
７ｒｒＬｌ×４によって抽出した。有機抽出物を一緒に
して、乾燥しくＮａ ２ ＳＯ４）、ｆ過すると、３Ｓ
−チオラニルメルカプタン１Ｒ−オキシドの溶液が得ら
れ、これ火単離せずに以下に直接用いる。
別のフラスコで、アリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（
１Ｒ−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルハヘナム（
０，５０６ｇ、 ２ｒｒｒｎｏｌ ）をホスフェートエ
ステル中量体の溶液に転化し、次に例１の方法によって
前記メルカプタン溶液と反応させた。全反応混合物を溶
離剤として酢酸エチル： ａチＯＨ（９： １ ） ’
ａ’用いてシリカゲル上で直接クロマトグラフィー精製
した。初期生成物残渣を溶離剤としてアセトンを用いて
再りロマトグラフィー精裂すると、コノ例の精製された
標題生成物０．４２８ｇが泡状物として得られた； ＴＬＣＲｆＯｌｌ〔酢酸エチル：ＣＨ３α（（４： １
） ：）、 ０．２５（７セトン）； ＩＨ−ＮＭＲ
（Ｃｒｌ（Ｊ３）デルタ（ｐｐｎ） １．３（ｄ 、
３Ｈ）、 ２．５９−２．７９ （ｍ 、 ４Ｈ）、
３．０５−３．２６ （ｍ 。
１Ｒ−ヒドロキシエチル）−２−オキソカルハヘナム（
０，５０６ｇ、 ２ｒｒｒｎｏｌ ）をホスフェートエ
ステル中量体の溶液に転化し、次に例１の方法によって
前記メルカプタン溶液と反応させた。全反応混合物を溶
離剤として酢酸エチル： ａチＯＨ（９： １ ） ’
ａ’用いてシリカゲル上で直接クロマトグラフィー精製
した。初期生成物残渣を溶離剤としてアセトンを用いて
再りロマトグラフィー精裂すると、コノ例の精製された
標題生成物０．４２８ｇが泡状物として得られた； ＴＬＣＲｆＯｌｌ〔酢酸エチル：ＣＨ３α（（４： １
） ：）、 ０．２５（７セトン）； ＩＨ−ＮＭＲ
（Ｃｒｌ（Ｊ３）デルタ（ｐｐｎ） １．３（ｄ 、
３Ｈ）、 ２．５９−２．７９ （ｍ 、 ４Ｈ）、
３．０５−３．２６ （ｍ 。
４Ｈ）、３．５２−３．５８（ｍ、ＩＨ）、３．７４−
５．８２（ｍ、 １Ｈ）。
５．８２（ｍ、 １Ｈ）。
４．１５−４．２５ｃｍ、２Ｈ）、４．７”＋（ｄｄ、
２Ｉ（）、５．２７（ｄ。
２Ｉ（）、５．２７（ｄ。
ＩＨ）、５．４０（ｄ、ＩＨ）、５．８６−５．９７（
ｍ、ＩＨ）。
ｍ、ＩＨ）。
例２の方法によって、上記例の標題生成物（０，Ｍ、！
９ 、０．９２ｒｒｍｏｌ ） ’ｒ：本発明の標題生
成物０．２８Ｉに転化した。
９ 、０．９２ｒｒｍｏｌ ） ’ｒ：本発明の標題生
成物０．２８Ｉに転化した。
この生成物０．２７．１７を水４０Ｍに溶解し、０〜５
℃において活性炭り、４ｇによって２０分間処理し、ｆ
過し、Ｐ液を酢酸エチル２５Ｍ×２で抽出し、水層を凍
結乾燥することによって、この例の精製した標題生成物
０．２０ ｇが得られた；ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）デル
タ（−）１．２６（ｄ、ろＨ）、２．４１−２．４８（
ｍ、ＩＨ）、２．６９−２．７５（ｍ、ＩＨ）、２．８
５２．９０（ｍ、ＩＨ）、２．９１−２．９８（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．１５−３．６９（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｄ
ｄ、 １Ｈ）、３．８２−５．９２（ｍ、２Ｈ）。
℃において活性炭り、４ｇによって２０分間処理し、ｆ
過し、Ｐ液を酢酸エチル２５Ｍ×２で抽出し、水層を凍
結乾燥することによって、この例の精製した標題生成物
０．２０ ｇが得られた；ＩＨ−ＮＭＲ（Ｄ２０）デル
タ（−）１．２６（ｄ、ろＨ）、２．４１−２．４８（
ｍ、ＩＨ）、２．６９−２．７５（ｍ、ＩＨ）、２．８
５２．９０（ｍ、ＩＨ）、２．９１−２．９８（ｍ、Ｉ
Ｈ）、３．１５−３．６９（ｍ、５Ｈ）、５．５９（ｄ
ｄ、 １Ｈ）、３．８２−５．９２（ｍ、２Ｈ）。
４．１８−４．２３ （ｍ、 ２Ｈ） ；ＭＳ ろ５
４（Ｍ＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）は１７６１ｃｒｆＬ を
含む。
４（Ｍ＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）は１７６１ｃｒｆＬ を
含む。
例 ４
（５基、６旦）−６−（ＩＲ二ヒドロキシエチル）−２
−（１Ｒニーオキソ−ろｌ−チオラニルチオ）−２−カ
ルバペネム−６−カルボン酸ナトリウム （１，ｎ＝１ 、Ｒ４＝Ｃ１（２ＣＨ＝ＣＨ２）〔２１
） 調製例１ アリル５−ピロリジノ−２−ブテノエートアリルアセト
アセテート（６８，４ＩｒＬ１．０．５ｍｇ ｌ ）Ｙ
）ルエン１５０ｒＬｌ中のピロリシフ （４１６ｍｌ
、 ０．５ｍｏｌ）に加えた。発熱が認められた。混合
物を６時間還流加熱し、冷却し、トルエンなストリップ
すると、標題生成物４５ｇが淡黄色油状物として得られ
た。
−（１Ｒニーオキソ−ろｌ−チオラニルチオ）−２−カ
ルバペネム−６−カルボン酸ナトリウム （１，ｎ＝１ 、Ｒ４＝Ｃ１（２ＣＨ＝ＣＨ２）〔２１
） 調製例１ アリル５−ピロリジノ−２−ブテノエートアリルアセト
アセテート（６８，４ＩｒＬ１．０．５ｍｇ ｌ ）Ｙ
）ルエン１５０ｒＬｌ中のピロリシフ （４１６ｍｌ
、 ０．５ｍｏｌ）に加えた。発熱が認められた。混合
物を６時間還流加熱し、冷却し、トルエンなストリップ
すると、標題生成物４５ｇが淡黄色油状物として得られ
た。
調製例２
（５Ｓ、４Ｒ）−４−（ろ−（アリルオキシカルボニル
）−２−ピロリジノ−２−グロベニル〕−３−［ＩＲ−
１−（ジメチル−１−ブチルシリルオキシ）エチルツー
２−アゼチジノン Ｎ２下で、無水テトラヒドロンラン１００威中の上記調
製例の標題生成物（９，７５ｇ、 ０．０５ｍｏｌ）を
−６０℃に冷却した。温度を一５０℃未満に維持しなが
ら、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ５１ ｒｎｌ
、 ０．０５１ｍｏｌ ） Ｙ加え、混合物′１！ニ
ー６０℃において２０分間、０℃において３０分間攪拌
し、次に一６０℃に再冷却した。塩化ジエチルアルミニ
ウム（５０Ｆｎｌ）’ｌ加え、−６０℃において攪拌を
２０分間続け、このときに無水テトラヒドロフラン２５
１＋１／中の５且、４且−４−アセトキシ−ろ−［ＩＲ
−１−（ジメチル−１−ブチルシリルオキシ）−エチル
ツー２−アゼチジノン（５，７４，！ｉ’ 、 ０．０
２ｍｏｌ 、シーンザ等のテトラヘドロン６９巻、２５
０５−２５１５頁、１９８！ｌ ） ’＆加え、混合物
を一６０℃において２０分間、０〜５℃において５０分
間さらに攪拌した。次に反応混合物を氷と水４［ＩＱｄ
及び酢酸エチル４００社中に注入し、ｆ過して不溶性副
生成物を除き、層を分離した。水層を新しい酢酸エチル
４００ｄで抽出して、有機層を一緒にし、Ｈｚ０２００
ｍＪｘ４、次にブライン２００ｄＸ１で逆洗し、乾燥し
く Ｎａ ２８０４ ） 、溶媒をストリップした。
）−２−ピロリジノ−２−グロベニル〕−３−［ＩＲ−
１−（ジメチル−１−ブチルシリルオキシ）エチルツー
２−アゼチジノン Ｎ２下で、無水テトラヒドロンラン１００威中の上記調
製例の標題生成物（９，７５ｇ、 ０．０５ｍｏｌ）を
−６０℃に冷却した。温度を一５０℃未満に維持しなが
ら、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ５１ ｒｎｌ
、 ０．０５１ｍｏｌ ） Ｙ加え、混合物′１！ニ
ー６０℃において２０分間、０℃において３０分間攪拌
し、次に一６０℃に再冷却した。塩化ジエチルアルミニ
ウム（５０Ｆｎｌ）’ｌ加え、−６０℃において攪拌を
２０分間続け、このときに無水テトラヒドロフラン２５
１＋１／中の５且、４且−４−アセトキシ−ろ−［ＩＲ
−１−（ジメチル−１−ブチルシリルオキシ）−エチル
ツー２−アゼチジノン（５，７４，！ｉ’ 、 ０．０
２ｍｏｌ 、シーンザ等のテトラヘドロン６９巻、２５
０５−２５１５頁、１９８！ｌ ） ’＆加え、混合物
を一６０℃において２０分間、０〜５℃において５０分
間さらに攪拌した。次に反応混合物を氷と水４［ＩＱｄ
及び酢酸エチル４００社中に注入し、ｆ過して不溶性副
生成物を除き、層を分離した。水層を新しい酢酸エチル
４００ｄで抽出して、有機層を一緒にし、Ｈｚ０２００
ｍＪｘ４、次にブライン２００ｄＸ１で逆洗し、乾燥し
く Ｎａ ２８０４ ） 、溶媒をストリップした。
残渣を溶離剤としてヘキサン：アセトン（５：１）を用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製すると、こ
の例の標題生成物４．５９ｇが得られた；ＴＬＣＲｆＯ
，２Ｃヘキサン：アセトン（ろ：１）〕。
いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製すると、こ
の例の標題生成物４．５９ｇが得られた；ＴＬＣＲｆＯ
，２Ｃヘキサン：アセトン（ろ：１）〕。
調調製例
（３盈、４Ｒ）−４−Ｃ５−（アリルオキシカルボニル
）−２−オキソプロピル）−５−（ＩＲ−１−（ジメチ
ル−１−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジ
ノン 上記調製例の標題生成物（４，”＋８．１？ 、 ０．
０１０４ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン７５Ｎ、酢酸４
１及びＨ２Ｏ１Ｍを加えた。２４時間攪拌した後、混合
物を酢酸エチル２５０ａで希釈し、Ｈ２Ｏ５０σ×４、
飽和ＮａＨＣＯ３５０Ｉｎｔ Ｘ ２、Ｈｚ０５０ｍｘ
１及びブライン５ＱｍＪＸｉで連続的に洗浄し、乾燥し
くＮａ２５Ｏ４）、溶媒をストリ、グし、ｃＨ２Ｃｅ２
２５−から２回再ストリ、プして、高真空下、乾燥する
までポンピングすると、この例の標題生成物６．８ｇが
得られた； ＴＬＣＲｆＯ，ろ〔ヘキサン：酢酸エチル
（５：１）］。
）−２−オキソプロピル）−５−（ＩＲ−１−（ジメチ
ル−１−ブチルシリルオキシ）エチル）−２−アゼチジ
ノン 上記調製例の標題生成物（４，”＋８．１？ 、 ０．
０１０４ｍｏｌ）にテトラヒドロフラン７５Ｎ、酢酸４
１及びＨ２Ｏ１Ｍを加えた。２４時間攪拌した後、混合
物を酢酸エチル２５０ａで希釈し、Ｈ２Ｏ５０σ×４、
飽和ＮａＨＣＯ３５０Ｉｎｔ Ｘ ２、Ｈｚ０５０ｍｘ
１及びブライン５ＱｍＪＸｉで連続的に洗浄し、乾燥し
くＮａ２５Ｏ４）、溶媒をストリ、グし、ｃＨ２Ｃｅ２
２５−から２回再ストリ、プして、高真空下、乾燥する
までポンピングすると、この例の標題生成物６．８ｇが
得られた； ＴＬＣＲｆＯ，ろ〔ヘキサン：酢酸エチル
（５：１）］。
調調製例
（５Ｓ、４Ｒ）−４−１：ろ−（アリルオキシカルボニ
ル）−２−オキソプロピル〕１−（ＩＲ−ヒドロキシエ
チル〕−２−アゼチジノン 上記調製例の標題生成物（０，８２１１、２，２ｒｒｍ
ｏ Ｉ ）をＣＨ３０Ｈｉ ５ ｍ７に溶解し、攪拌し
なから０〜５℃に冷却した。６Ｎ ＨＣｌ１（１，５ｄ
、９ｍｍｏｌ）Ｙ加え、混合物を室温にまで温度上昇さ
せ、２時間攪拌後に、水２５酎中に注入し、２％ＮａＨ
ＣＯ３で中和した（ｐＨ７）。次に、混合物’＆ＮａＣ
６ｔで飽和し、ＣＨ２Ｃ１２５Ｑ ｍｌ ｘ ４で抽出
した。抽出物を一緒にし、乾燥しく Ｎａ ２ ＳＯ２
）、溶媒をストリ、グし、残渣を溶離剤として酢酸エチ
ル： ＣＨ３０Ｈ（１９：１）を用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィー精製すると、この例の標題生成物０
．３８ ｇが得られる；ＴＬＣＲｆｏ、２ （酢酸エチ
ル）。
ル）−２−オキソプロピル〕１−（ＩＲ−ヒドロキシエ
チル〕−２−アゼチジノン 上記調製例の標題生成物（０，８２１１、２，２ｒｒｍ
ｏ Ｉ ）をＣＨ３０Ｈｉ ５ ｍ７に溶解し、攪拌し
なから０〜５℃に冷却した。６Ｎ ＨＣｌ１（１，５ｄ
、９ｍｍｏｌ）Ｙ加え、混合物を室温にまで温度上昇さ
せ、２時間攪拌後に、水２５酎中に注入し、２％ＮａＨ
ＣＯ３で中和した（ｐＨ７）。次に、混合物’＆ＮａＣ
６ｔで飽和し、ＣＨ２Ｃ１２５Ｑ ｍｌ ｘ ４で抽出
した。抽出物を一緒にし、乾燥しく Ｎａ ２ ＳＯ２
）、溶媒をストリ、グし、残渣を溶離剤として酢酸エチ
ル： ＣＨ３０Ｈ（１９：１）を用いてシリカゲル上で
クロマトグラフィー精製すると、この例の標題生成物０
．３８ ｇが得られる；ＴＬＣＲｆｏ、２ （酢酸エチ
ル）。
調製例５
（３８，４Ｒ）−４−（ろ−（アリルオキシカルボニル
）−６−ジアシー２−オキンプロビル〕−５−レタース
２１巻、３１〜３４頁の方法によって、Ｎ２下、０〜５
℃においてＣＨ３ＣＮ １５ｍＡ’中の上記調製例の
標題生成物（０，６８ｇ 、 １．５ｍｍｏ ｌ ）
Ｙ ｐ−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアジド（０，
３４ｇ、 １．５ｔｒｍｏｌ）とトリエチルアミンの存
在下で反応させた。
）−６−ジアシー２−オキンプロビル〕−５−レタース
２１巻、３１〜３４頁の方法によって、Ｎ２下、０〜５
℃においてＣＨ３ＣＮ １５ｍＡ’中の上記調製例の
標題生成物（０，６８ｇ 、 １．５ｍｍｏ ｌ ）
Ｙ ｐ−カルボキシ−ベンゼンスルホニルアジド（０，
３４ｇ、 １．５ｔｒｍｏｌ）とトリエチルアミンの存
在下で反応させた。
反応混合物を室温に温め、６０分間攪拌し、Ｐ遇し、Ｆ
液から溶媒ンストリ、ブした。残渣を乾燥するまでポン
ピングすると、この例の標題生成物が得られた；ＴＬＣ
ＲｆＯ８３３（酢酸エチル）；これの全て７次の工程に
用いた。
液から溶媒ンストリ、ブした。残渣を乾燥するまでポン
ピングすると、この例の標題生成物が得られた；ＴＬＣ
ＲｆＯ８３３（酢酸エチル）；これの全て７次の工程に
用いた。
調製例６
アリル（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（＋Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−２−オキソカルバペナム（ｎＩ、Ｒ５＝ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２） Ｎ２下、上記調製例の全生成物（１，５ｒｒｒｎｏ Ｉ
） をＣ６Ｈａ ５ Ｄ ｒａｇ中に加えた。Ｒｈ
２（ＣＨ３ＣＯ２）４（２５ｍｇ）７ａ′加え、混合物
を１２分間還流加熱し、次に冷却し、ミリポアフィルタ
−（ｍｉ ｌ Ｉ ｉ ｐｏｒｅｆｉｌｔｅｒ） 上
で１過し、ｆ液から溶媒を７ストリツ＼ξ プした。半固体残渣乞磨砕し、再ストリ、グして第２残
渣を得、これを溶離剤として酢酸エチル二ＣＨ３０Ｈ（
＋９： １） ’Ｙ用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー精製すると、この例の標題生成物０．２８５．９
が油状物として得られた。エーテルを加えて磨砕すると
、結晶質標題生成物０．１１９．９が得られた； ＴＬＣＲｆｏ、６ （酢酸エチル）。
エチル）−２−オキソカルバペナム（ｎＩ、Ｒ５＝ＣＨ
２ＣＨ＝ＣＨ２） Ｎ２下、上記調製例の全生成物（１，５ｒｒｒｎｏ Ｉ
） をＣ６Ｈａ ５ Ｄ ｒａｇ中に加えた。Ｒｈ
２（ＣＨ３ＣＯ２）４（２５ｍｇ）７ａ′加え、混合物
を１２分間還流加熱し、次に冷却し、ミリポアフィルタ
−（ｍｉ ｌ Ｉ ｉ ｐｏｒｅｆｉｌｔｅｒ） 上
で１過し、ｆ液から溶媒を７ストリツ＼ξ プした。半固体残渣乞磨砕し、再ストリ、グして第２残
渣を得、これを溶離剤として酢酸エチル二ＣＨ３０Ｈ（
＋９： １） ’Ｙ用いてシリカゲル上でクロマトグラ
フィー精製すると、この例の標題生成物０．２８５．９
が油状物として得られた。エーテルを加えて磨砕すると
、結晶質標題生成物０．１１９．９が得られた； ＴＬＣＲｆｏ、６ （酢酸エチル）。
この調製例を共溶媒（ｃｏｓｏｌｖｅｎｔ）としての酢
酸エチル１２．６ｒｎｌと共にＣ６Ｈ６４，２ｒＩＬｌ
のみを用いてくり返すと、エーテル磨砕かしこの例の標
題生成物０．１４２ｇとエーテル母液の濃縮による付加
的な［］、０５４ｇとが得られた。
酸エチル１２．６ｒｎｌと共にＣ６Ｈ６４，２ｒＩＬｌ
のみを用いてくり返すと、エーテル磨砕かしこの例の標
題生成物０．１４２ｇとエーテル母液の濃縮による付加
的な［］、０５４ｇとが得られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（ I ） 〔式中、ｎは０または１であり；Ｒは水素または生理的
条件下で加水分解可能なエステル形成残基であり；Ｒ＾
１は水素またはメチルである〕で示される化合物または
Ｒが水素である場合にその薬剤学的に受容される陽イオ
ン塩。 ２、Ｒ＾１が水素である請求項１記載の化合物。 ３、Ｒが水素である請求項２記載の化合物。 ４、ｎが１である請求項３記載の化合物。 ５、ｎが０である請求項３記載の化合物。 ６、チオラン環に結合した基が互いにシス配置である請
求項５記載の化合物。 ７、チオラン環の配置が１Ｒ、３Ｓである、すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項６記載の化合物。 ８、Ｒが生理的条件下で加水分解可能なエステル形成残
基である請求項２記載の化合物。 ９ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼−−−（II） 〔式中、ｎが０または１であり；Ｒ＾１が水素またはメ
チルであり；Ｒ＾４が慣習的なカルボン酸保護基である
〕 で示される化合物。 １０、Ｒ＾１が水素であり、Ｒ＾４が−ＣＨ＿２ＣＸ＝
ＣＨ＿２であり、Ｘが水素またはクロロである請求項９
記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1989/001281 WO1990011284A1 (en) | 1989-03-28 | 1989-03-28 | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
| WO89/01281 | 1989-03-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02286681A true JPH02286681A (ja) | 1990-11-26 |
Family
ID=22214911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2080570A Pending JPH02286681A (ja) | 1989-03-28 | 1990-03-28 | 抗菌性化合物 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0392681B1 (ja) |
| JP (1) | JPH02286681A (ja) |
| KR (1) | KR920002132B1 (ja) |
| CN (1) | CN1024554C (ja) |
| AT (1) | ATE100104T1 (ja) |
| AU (1) | AU616345B2 (ja) |
| CA (1) | CA2013024A1 (ja) |
| DD (1) | DD293117A5 (ja) |
| DE (1) | DE69005875T2 (ja) |
| DK (1) | DK0392681T3 (ja) |
| EG (1) | EG19079A (ja) |
| ES (1) | ES2062340T3 (ja) |
| FI (1) | FI914558A7 (ja) |
| HU (2) | HU209817B (ja) |
| IE (1) | IE901105L (ja) |
| IL (1) | IL93835A0 (ja) |
| MX (1) | MX20084A (ja) |
| NO (1) | NO913815L (ja) |
| NZ (1) | NZ233093A (ja) |
| PH (1) | PH26902A (ja) |
| PT (1) | PT93565A (ja) |
| WO (1) | WO1990011284A1 (ja) |
| YU (1) | YU59890A (ja) |
| ZA (1) | ZA902347B (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5317016A (en) * | 1991-08-20 | 1994-05-31 | Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidylthiocarbapenem derivative |
| US5602118A (en) * | 1993-03-16 | 1997-02-11 | American Cyanamid Company | 2-thiosubstituted carbapenems |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6261980A (ja) * | 1985-09-11 | 1987-03-18 | ブリストル―マイアーズ スクイブ コムパニー | カルバペネム抗生物質 |
| JPS63287781A (ja) * | 1987-05-11 | 1988-11-24 | フアイザー・インコーポレーテツド | ジアステレオマーの５ｒ，６ｓ−６−（１ｒ−ヒドロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸類 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4619924A (en) * | 1984-05-18 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | 2-alkylthiopenem derivatives |
| US4757066A (en) * | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
| ES2029794T3 (es) * | 1985-10-17 | 1992-10-01 | Pfizer Inc. | Procedimiento de preparacion de antibioticos de 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-penem. |
| DE3775504D1 (en) * | 1986-09-04 | 1992-02-06 | Pfizer | 2-(1-oxo-1-imino-1-thiacycloalkyl)-thiopenem-derivate. |
-
1989
- 1989-03-28 HU HU895565A patent/HU209817B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-28 MX MX2008490A patent/MX20084A/es unknown
- 1989-03-28 WO PCT/US1989/001281 patent/WO1990011284A1/en not_active Ceased
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- 1989-03-28 HU HU895565D patent/HUT63167A/hu unknown
-
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- 1990-03-21 DE DE90303014T patent/DE69005875T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1990-03-23 PH PH40256A patent/PH26902A/en unknown
- 1990-03-26 PT PT93565A patent/PT93565A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-03-26 CA CA002013024A patent/CA2013024A1/en not_active Abandoned
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- 1990-03-27 EG EG19490A patent/EG19079A/xx active
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- 1990-03-27 ZA ZA902347A patent/ZA902347B/xx unknown
- 1990-03-27 AU AU52293/90A patent/AU616345B2/en not_active Ceased
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- 1990-03-27 KR KR1019900004096A patent/KR920002132B1/ko not_active Expired
- 1990-03-27 NZ NZ233093A patent/NZ233093A/en unknown
- 1990-03-28 JP JP2080570A patent/JPH02286681A/ja active Pending
-
1991
- 1991-09-27 NO NO91913815A patent/NO913815L/no unknown
Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
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| JPS63287781A (ja) * | 1987-05-11 | 1988-11-24 | フアイザー・インコーポレーテツド | ジアステレオマーの５ｒ，６ｓ−６−（１ｒ−ヒドロキシエチル）−２−（シス−１−オキソ−３−チオラニルチオ）−２−ペネム−３−カルボン酸類 |
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| PH26902A (en) | 1992-12-03 |
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| ZA902347B (en) | 1991-11-27 |
| DE69005875T2 (de) | 1994-04-28 |
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| FI914558A7 (fi) | 1991-09-27 |
| EG19079A (en) | 1994-04-30 |
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| IL93835A0 (en) | 1990-12-23 |
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| YU59890A (en) | 1991-10-31 |
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