JPH022870A - 自動合成装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 匡二五へ秤且立匣 本発明は、自動合成装置に関し、詳しくは、例えば、置
換Ｎ−カルボキシアルキルアミノ酸類の合成など特定化
合物構造の多数の誘導体を、コンピュータ制御により全
自動的に合成するために好適に使用されるものである。

従来の技術 薬学研究においては、化学構造と生物学的活性との間の
関係を調べるために、１つの特定の活性な化合物の誘導
体を多数合成することが必要となっている。

この種の研究段階においては、自動化されたバッチタイ
プの反応装置などを用いた自動化が大幅に図られている
が、パイロット−スケール作業の前に最高の合成ルート
あるいは最適反応条件を決定するためのベンチ−スケー
ル反応の自動化が目的とされている。

しかしながら、従来の自動化装置には、製品の精製およ
び単離のための自動化システムは希にしか備えられてお
らず、さらに、反応を最適にするためには、しばしば、
比較的長時間の測定を必要とするＨ　Ｐ　Ｌ　Ｃなどの
分析技術を利用しなければならない。このような事情か
ら、迅速で多段階の反応、特に、不安定な、あるいは検
出できない中間体を経由する合成装置では、従来、余り
自動化か図られていなかった。そのため、薬学的な基礎
研究に必須の部分を占めろこの種の合成作業に、多くの
人員と時間がかかる問題があった。

発明の目的 本発明は、上記した従来の技術に鑑みてなされたもので
、自動的に、広範囲の合成物を生成すると共に単離する
ために使用できる装置を提供するものである。

発明の構成 本発明は、上記した目的を達成するため、原料、試薬、
溶媒を貯溜した複数本の貯溜容器と、該貯溜容器から原
料、試薬、溶媒を定量するための定量測定管および液面
境界センサーと、上記各貯溜容器から原料、試薬、溶媒
を次工程へ流通させるためのフローラインおよび各フロ
ーラインに介設した通路開閉用のソレノイドバルブを備
えた原料・試薬・溶媒供給ユニットと、上記原料・試薬
・溶媒供給ユニットから原料を供給される反応フラスコ
と、該反応フラスコから反応液が移送される分液槽と、
該分液槽から反応液が移送されｐｉ（調節用フラスコと
、上記反応フラスコに定量の試薬を添加するために設置
した複数本の試薬貯溜容器および定量測定管と液面境界
センサーとを備えた反応ユニットと、ＨＰ　Ｌ　Ｃ（高
速液体クロマトグラフィー）とＣＰＣ（遠心分離クロマ
トグラフィー）等を備えた精製ユニットと、上記精製ユ
ニットからの精製物を凍結乾燥する凍結乾燥ユニットと
を備え、上記した全ユニットに配置したセンサーおよび
ソレノイドバルブ等をコンンピュータに接続し、全ユニ
ットを上記コンンピュータにより自動制御して作動する
構成としたことを特徴とずろ自動合成装置を提供するも
のである。

さらに、本発明は、原料、試薬、溶媒、Ｐ　Ｈ調節液等
の液体を貯溜する複数本の貯溜容器と、これらの貯溜容
器に源槽より自動的に上記液体を供給する手段と、上記
貯溜容器から上記液体を定量するための定量測定管およ
びセンサーと、上記各貯溜容器から定最後の液体を次工
程へ流通させるためのフローラインおよび各フローライ
ンに介設した通路開閉用のソレノイドバルブを備え、該
ソレノイドバルブの開閉作動により任意の貯溜容器から
次工程の反応ユニットの任意のフラスコ、反応追跡用Ｈ
ＰＬＣ等に任意量の液体を供給出来るように構成した自
動合成装置における供給ユニットを提供するものである
。

更に、複数個のフラスコと、これら各フラスコに対して
供給ユニットに設ける貯溜容器のうちから任叡の貯溜容
器の液体を供給できるようにしたフローラインと、これ
ら複数個のフラスコの間で相互に液体の循環を可能とし
たフローラインと、これら各フラスコと精製ユニットと
の間で相互に液体の循環を可能としたフローラインと、
各フローラインに通路開閉用のソレノイドバルブを介設
していることを特徴とする自動合成装置の反応ユニット
を提供するものである。

更に、複数個の反応フラスコおよびＰＨ調節用フラスコ
と、これら各フラスコに対して上記供給ユニットに設け
た貯溜容器のうちから任意の貯溜容器の液体を供給でき
るようにしたフローラインと、上記複数個の反応フラス
コの間及びこれら反応フラ不コとＰＨｆｆ節用フラスコ
の間で相互に循環可能としたフローラインと、上記各フ
ラスコとの間でフローラインを介して相互に循環可能に
設けた抽出／分離ロートおよび乾燥管と、上記各反応フ
ラスコとフローラインを介して接続した反応液分析用の
追跡１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃと、上記各フローラインに介設
したソレノイドバルブとを備えた自動合成装置におけろ
反応ユニットを提供するものである。

さらにまた、原料、試薬、溶媒、ＰＨｇ節液等の液体を
貯溜する複数本の貯溜容器と、これらの貯溜容器に源槽
より自動的に上記液体を上記貯溜容器に供給する手段と
、上記貯溜容器から上記液体を定量するための定量測定
管およびセンサーと、上記各貯溜容器から次工程へ流通
させるためのフローラインおよび、各フローラインに介
設した通路開閉用のソレノイドバルブとを備えた供給ユ
ニットと、上記複数個の反応フラスコおよびＰＨ節用フ
ラスコと、これら各フラスコに対して上記供給ユニット
に設けた貯溜容器のうちから任意の貯溜容器の液体を供
給できるようにしたフローラインと、上記複数個の反応
フラスコの間及びこれら反応フラスコとＰＨ’ｌＸ調節
用フラスコの間で相互に循環可能としたフローラインと
、上記各フラスコとの間でフローラインを介して相互に
循環可能に設けた抽出／分離ロートおよび乾燥管と、上
記各反応フラスコとフローラインを介して接続した反応
液分析用の追跡ＨＰ　Ｌ　Ｃと、上記各フローラインに
介設したソレノイドバルブとを備えた反応ユニットと、
上記反応ユニットに設けた各反応フラスコとフローライ
ンを介して接続した精製用ＨＰＬＣ及び／あるいはＣＰ
Ｃ装置を備えた精製ユニットと、上記精製ユニットと接
続し、精製物を収集すると共に、収集した任：αの精製
物を上記反応ユニットの反応フラスコへフローラインを
介して供給できるようにしたフラクノヨンコレクターと
を備えたことを特徴とする自動合成装置を提供する乙の
である。

かつ、本発明は、上記ユニットに設置した反応フラスコ
を加熱あるいは冷却するために熱・冷媒体を供給するた
めの熱・冷媒体循環ユニットと、上記ユニットの各機器
およびフローラインを洗浄するための洗浄溶媒供給ユニ
ットと、上記洗浄溶媒等を排気するための排気−排水ユ
ニットとからなるサービスユニットを備えているしので
ある。

さらに、本発明においては、上記反応フラスコにおいて
は、加熱あるいは冷却するために、その外周部にジャケ
ットを備え、フラスコとジキケットとの間の空隙に上記
熱・冷媒体を盾環させる構成とすると共に、該フラスコ
内に撹拌羽根等を設け、フラスコ内の反応液を撹拌する
ようにし、かつ、該フラスコの上部開口部には、減圧手
段と接続した開口部、熱電対を挿入した開口部を備えた
濃縮センサーとして作用する容器を取り付け、フラスコ
内を加熱減圧することにより反応液を濃縮し、フラスコ
からの蒸気の打無を熱電対により検出して０縮を検知す
るようにしたことを特徴とするものである。

さらに、本発明においては、上記反応フラスコの上部に
冷却管を連通して設け、反応フラスコ内で蒸発液を液化
してフラスコ内に滴下するようにしてもよい。さらにま
た、反応フラスコに空気等を導入してバブリングで撹は
んするようにしてもよく、かつ、反応フラスコをヒータ
等の加熱手段を備えたオイルバスで囲繞するようにして
もよい。

また、乾燥管およびバルブ近傍や、フローラインの液体
および気体の取出および導入部位にフィルターを設ける
ことが好ましい。かつ、抽出装置には繰り返し抽出する
ために一時的に溶液を溜めておく溜ビンを設けることが
好ましい。

さらにまた、上記精製ユニットでは、上記したように！
−（ＰＬＣＳＣＰＣの他に電気泳動装置、遠心クロマト
グラフィー、再結晶装置などから適時選択して用いろこ
とができ、例えば、ＨＰ　Ｌ　ＣとＣＰＣのように２Ｍ
の精製装置を備え、反応液をＩ−ＩＰＬＣとＣＰＣとに
選択的に、または、連続的に供給するようにしたものが
好ましい。

競 本発明は、上記したように、原料・試薬・溶媒供給ユニ
ット、反応ユニット、精製ユニットおよび凍結乾燥ユニ
ットおよびサービスユニットからなる一連のユニットを
設け、これらユニットをコンピュータにより自動制御す
ることにより、少量−多品種の生成物を人手を介するこ
となく効率よく生成することが出来ろ。

χ嵐牲 以下、本発明を図面に示す実施例により詳細に説明する
。

〔第一実施例〕

本発明に係わる自動合成装置は、コンピュータシステム
と合成システムとからなり、コンビュータンステムは第
１図のブロック図に示すように、コンピュータ１１イン
ターフエイス２を備え、コンピュータ１はＣＲＴモニタ
ー３とプリンター４に接続すると共に、インターフェイ
ス２は主電源供給部５に接続している。

尚、上記コンピュータシステムは後述する第２実施例の
場合も同様の構成であり、各種作用をコンピュータ制御
している。

第一実施例の合成システムは、原料・試薬・溶媒供給ユ
ニット６、反応ユニット７、精製ユニット８、凍結乾燥
ユニット９、熱・冷媒体循環ユニットｌＯ１洗浄溶媒供
給ユニット１１、排気−排水ユニット１２とからなる。

本実−実施例では、主として、最終生成物が水溶性のも
のを対象としており、かつ、原料・試薬・溶媒供給ユニ
ット６−反応ユニット７−精製ユニット８−凍結乾燥ユ
ニット９へと一方向に各種操作をすすめ、最終的に粉末
合成物を得るようにしている。

上記各ハード部ユニット６〜１２は、上記制御部のコン
ピュータｌにインターフェイス２を介して接続して、コ
ンピュータｌに記憶および入力されたプログラムに応じ
て上記各ユニットを制御作動し、熱・冷媒体循環ユニッ
トＩＯ１洗浄溶媒供給ユニット１１および排気−排水ユ
ニット１２の各サービスユニットで、反応ユニット７、
精製ユニット８の周囲条件を調整しながら、上記したよ
うに、原料・試薬・溶媒供給ユニット６から反応ユニッ
ト７、精製ユニット８で反応・精製し、凍結乾燥ユニッ
ト９を経て、生成物１５を自動生成している。

上記各ユニットの構成を順次説明する。

第２図に示す原料・試薬・溶媒供給ユニット６は、異な
る原料を夫々所定の容量で供給のための２つの分離した
装置２ＯＡ、２０Ｂからなり、方の装置２ＯＡにはアミ
ノ酸誘導体からなる原料Ａを貯溜する７本の貯溜容器Ｒ
ＡＩ−ＲＡ７を設置する一方、他方の装置２０Ｂにはケ
ト酸からなる原料Ｂを貯溜する２本の貯溜容器ＲＫＩＳ
ＲＫ２を設置しており、上記原料Ａは例えば５酎、原料
Ｂは例えば１０１１１２を定量して、次の反応ユニット
７の第１反応フラスコＲＦＩに供給するようにしている
。

即ち、装置２０Ａ側においては、上記貯溜容器ｌＮＡｌ
−１１Ａ７は夫々供給ライ：／Ｌｌ＋を介して共通供給
ラインＬ１−２に連通し、該供給ラインＬｉｔを上記第
１反応フラスコＲＦＩに連通している。上記各供給ライ
ンＬｌ−，には流路開閉用のソレノイドバルブＳＱＬ＋
−，を介設すると共に、共通供給ラインＬｌｚに３方・
弁のソレノイドバルブ５ＯＬＩ　　２を介設している。

該ソレノイドバルブ５ＯＬＩ　　２にはラインＬｌ−ｓ
を接続し、該ラインに５ｍ０．定量用の定量測定管ＭＴ
Ｉ、フォトセンサーからなるＧ−Ｌ、（気体−液体境界
面検出用）センサーＰＳＩを介設し、貯溜容器ＲＡｌ〜
ＲＡ７から供給される原料Ａを、まず、ラインＬ１３に
流入させ、定量測定管ＭＴＩに供給される原料の容量が
５好に達したことをセンサーＰＳ１て検知すると、ソレ
ノイドバルブ５ＯＬＩ−２を作動して、定量した原料Ａ
を反応ユニット７の第１反応フラスコＲＦＩに供給する
ようにしている。

他方の装置２０Ｂにおいてら同様に、貯溜容器ＲＫ１．
ＲＫ２に夫々に接続した供給ラインＬ１−．を共通供給
ラインＬ１−２を介して第１反応フラスコＲＦＩに連通
し、上記ラインＬｌ−，にソレノイドバルブ５ＯＬＩ−
３を、ラインＬ１−５にソレノイドバルブ５ＯＬＩ−、
を介設している。該ソレノイドバルブ５ＯＬＩ−，には
ラインＬｌ−，を接続し、該ラインに１０＋σ用の定量
測定管ＭＴ２とＧ−ＬセンサーＰＳ２を設置し、原料Ｂ
’、＝ｌＯｍ（ｊ定量して第１反応フラスコＲＦＩへ供
給している。

上記した全ての貯溜容器ＲＡＩ−ＲＡ７、ＲＫＩ　　Ｒ
Ｋ２および定量測定管Ｍ　Ｔ　ｌ　、　Ｍ　Ｔ　２は、
水とメタノールにより交互に洗浄するようにしており、
その為、図示のように、上記したラインＬ１１〜Ｌｌ−
，を、洗浄溶媒供給ユニッ）１１に接続したラインＬｌ
？〜Ｌｉｅに夫々開閉用ソレノイドバルブ５ＯＬＩ−５
および洗浄液供給ラインＬ１−１８を介して接続してい
る。また、洗浄後の洗浄液を排気−排水ユニット１２に
排出するため、上記したラインを排出ラインＬｌ　　ｚ
、Ｌｌ　　＋ｔにソレノイドバルブＳＱＬ　１−　、、
ＳＱＬ　＋　−７を介して接続している。尚、上記全て
のフローラインは密閉システムとしている。

上述した原料供給ユニット６において、○で示す２９個
のソレノイドバルブ５ＯＬＩ−、〜５ＯＬＩ−およびＸ
で示す２ｇｌのセンサーＰＳＩ、ＰＳ２は前記コンピュ
ータｌて制御しており、以下に詳述する各ユニットの図
面においても同様にＯのソレノイドバルブおよびＸのセ
ンサーはコンピュータ１で制御するものである。

反応ユニット７は、第３図に示す構成で、２系統一連の
反応系と、■系統のｐＨｇ節系とより構成される。即ち
、該反応ユニット７は、６個の試薬供給装置２１Ａ〜２
１Ｆと、２個の反応フラスコ装置２２Ａ、２２Ｉ３と、
Ｌ−Ｌ（液体−液体境界検出）センサーＬＳをそなえた
分液槽装置２３と、ｐＨ電極を備えた１つのｐＩＩ調節
フラスコ装置２４とを備えている。

第１および第２反応フラスコ装置２２Ａ、２２Ｂは同一
構成で、１００３１ｇ容量の第１１第２フラスコｒ（Ｐ
Ｉ、ＲＦ２の外周に熱媒体あるいは冷媒体の循環ジャケ
ット２５Ａ、２５Ｂを備え、これらジャケットを熱−冷
媒体循環ユニットｌＯに接続し、例えば、５０％水性ポ
リエヂレン・グリコール等からなる熱媒体あるいは冷媒
体をノヤケノトに循環させてフラスコ内を所望温度に保
持している。かつ、フラスコを保持した上記ノヤケット
２５Ａ、２５Ｂを外部撹拌器２６Ａ、２６Ｂ上に載置し
ている。よって、該反応フラスコ装置２２Ａ、２２Ｂで
はフラスコＲＦＩ％ＲＦ２に供給した反応液を所定の温
度に保持した状態で撹拌している。

上記した反応フラスコ装置７７−２２Ａ１２２Ｂは、具
体的には、第・１図に示す構造としており、フラスコ３
０は図示の如き形状で、その底面３０ａを緩やかに傾斜
させた斜面に形成すると共に、斜面の下端部に凹部３０
ｂを形成し、該凹部３０ｂに濃縮物などを溜めるように
している。かつ、該フラスコ３０内には、上端開口３０
ｃより上記凹部３０ｂへ反応物（濃縮物）取出管３１を
挿入すると」（に、該フラスコ３０の軸芯部にフレキノ
プルな撹拌用主軸３２を挿入している。該主軸３２の下
部には磁気を有する撹拌羽根３３を取り付けている。該
フラスコ３０の胴部から底面にかけては、空隙３４をあ
けてノヤケソト３５て囲んでおり、言わば２重構造とし
ており、該ジャケット３５て囲まれた空隙の一側下端に
熱・冷媒体注入口３６Ａを、他側上方に取出口３６Ｂを
設け、熱・冷媒体をフラスコ３０の外周に導入して循環
させている。

また、外壁ジャケット３５の底面下方には磁気コイルを
備えた外部撹拌器３７を設置し、該コイル３７へ通電す
ることにより、フラスコ３０内の撹拌羽根３３を回転し
て撹拌作用をさせている。

上記フラスコ３０の上端開口部の外周にはセンサーキャ
ップ嵌合用のネジ３０ｄを形成し、第５図に示す濃縮セ
ンサー４３を取り付けた頭部４０を着脱自在に取り付は
出来るようにしている。

上記濃縮センサー４３は、上記ネジ３０ｄに螺合するネ
ジ４１ａを内周面に形成したキャップ４１に図示の如き
容器４２を取り付けており、該容器４２には底面より突
出してフラスコ３０内に開口する導管部４２ａと、下方
の上側部より突出した導管部４２ｂと、他方の上側部よ
り突出した導管部４２ｃとを設けている。上記導管部４
２ｂにはバキューム管４４を挿入し、導管４４を減圧手
段（図示せず）に接続してフラスコ３０内を減圧し、反
応物を濃縮して、蒸気を吸引するようにしている。また
、他方の導管部４２ｃより容器４２内には濃縮センサー
４３を挿入し、該濃縮セ゛／サー４３により蒸気の有無
を検出して濃縮が終了したか否か検出するようにしてい
る。濃縮が終了するとフラスコ内の温度が急上昇するた
め、濃縮センサーとしてたとえば熱電対を用いることも
出来る。

反応ユニット７において、上記した第１反応フラスコ装
置２２ＡのフラスコＲＦ’ｌには前記原料供給ユニット
６で定量された５ｄの原料ＡとＬＯｚＱの原料Ｂとを供
給している。

反応ユニット７内の上記試薬供給装置２１Ａ〜２１Ｆは
同様の構成で、試薬を充填した貯溜容器１Ｒ１−ＩＮ’
ｔ６を夫々フラスコに接続する供給ラインＬ２−１に３
方弁からなるソレノイドベルブ５ＯＬ２−、を介没し、
該ソレノイドバルブＳＱＬ　２に接続するラインＬ２−
７にそれぞれ定量測定管ＭＴ３〜ＭＴ８とＧ−Ｌセンサ
ーＰＳ３〜８を取り付け、該センサーと定量測定管とに
より、貯溜容器Ｒ［１とＲＲ２とから第１フラスコＲＦ
Ｉへ貯溜容器ＲＲ３〜ＲＩ１５から第２フラスコｒｔＦ
２へ、貯溜容器ＲＲ６からｐＨ調節用フラスコＲＦ３へ
各貯溜容器内に充填した試薬を供給するようにしている
。

上記第１フラスコＲＦｌに供給する試薬は主として貯溜
容器ＲＲＩから行い、ｒ（Ｆ２は、Ｒｒ（１と同様の機
能を有する貯溜容器であり、他の試薬が必要なときはこ
れを使用ずろ。容器１？Ｒ１から第１フラスコＲＰＩへ
試薬を供給する時、ソレノイドバルブ５ＱＬ２−、の下
方の供給ラインにニードルバルブＮＶＩを介設し、該ニ
ードルバルブにより定量の試薬を一定時間に一定量づつ
滴下（最大０．４１ｉ１２／ｓｅｅ、最小００８５ｍ１
２／　５ｅａ）　Ｌで供給し、第１反応フラスコＲＦｌ
内での第１段の反応の制御を行っている。

第１反応フラスコＲＦｌ内で原料供給ユニット６から供
給される原料Ａ、Ｂと貯溜容器ＲＲ■及び／又はＲＲ２
から供給される試薬とを撹拌混合して反応させた後、減
圧ポンプ（図示せず）で吸引して、該第１フラスコＲＦ
Ｉの反応液を減圧下で移送ラインＬ２−１を通して第２
フラスコＲＦ２へ移送している。その際、該移送ライン
Ｌ２−３に介設する開閉ソレノイドバルブ５ＱＬ２　　
ｓを開作動させている。

第２フラスコＲＦ２内の減圧下に留去して得られた残留
物（濃縮反応液）に対して、貯溜容器ＲＲ３〜ＲＲ５か
らそれぞれ溶媒あるいは試薬を供給することにより、該
第２フラスコｒ（Ｆ２において、試薬添加−反応液濃縮
−試薬添加などによる第２反応を行っている。

上記第２反応フラスコＲＦ２は分液槽２８に移送ライン
Ｌ２−４、開閉ソレノイドパル５ＱＬ２−を介して接続
し、第２反応フラスコＲＦ２内で生成される混合液を減
圧ポンプ（図示せず）で吸引して分液槽２８に移送し、
該分液槽２８内において上記混合液を完全に２層に分離
し、該分岐槽２８の下方に設置したＬ−Ｌ（液体−液体
境界面）センサーＬＳにより、上層または下層を取り出
すことができる。

分液槽２８は第６図に示す構造としており、図示のごと
く直径２１ｍ、長さ１１０ｘｉの小径長尺な容器からな
り、該容器の上端に第２反応フラスコＲＦ２に接続する
ラインＬ２−４と連通ずる開口部２８ａを設け、該開口
部２８ａより分液槽２Ｂ内に混合液を導入している。ま
た、容器２８の上側の一方に開口部２８ｂを設け、該開
口部２８ｂに上層液取出管を接続している。さらに、上
部側方に開口部２８ｃを設は減圧手段に接続し、上記ラ
インＬ２−４より混合液を、減圧吸引している。さらに
また、容器の下端部に開口部２８ｄを設け、ラインＬ２
−５に接続し、該開口部２８ｄより下層の液を取り出す
ようにしている。該開口部２８ｄには、液体の電気抵抗
の相違によって液境界面を検出する液面検出センサーＬ
Ｓを設置しており、該センサーＬＳの検出信号によりソ
レノイドバルブ５ＯＬ２　　ｓあるいは５ＱＬ２　　ｅ
を開閉して必要な上層あるいは下層の水溶液層または有
機溶媒層を移送ラインＬ２−５、Ｆ２−６を通してｐＨ
調節用フラスコＲＦ３に減圧移送している。

上記ｐＨ調節用フラスコＲＦ３内にはｌ）Ｈ電極２９を
挿入すると共に、内部撹拌器を備え、かつ、該フラスコ
ＲＦ３を外部撹拌器２６Ｃの上に載置している。該フラ
スコＲＦａ内には、貯溜容器Ｒｒ（６に貯溜した酸ある
いはアルカリの定量をニードルバルブＮＶ２によりフラ
スコＲＦａ内に滴下し、フラスコＲＦ３内の容器のｐＨ
を調節するようにしている。更に、フラスコＲＦ’３に
は二ドルバルブＮ　Ｖ　３より空気等を吹き込んで、フ
ラスコＲＦ３内に微ｍに残った溶媒を除去した後、次の
精製ユニット８へ導いている。

尚、本反応ユニット７においても、曲記原料供給ユニッ
トと同様に、ラインＬ２９、Ｌ２ｔ。

を洗浄溶媒ユニット１１に、ラインＬ２−ａを排気排水
ユニット１２に接続して、洗浄を行っている。

精製ユニット８は、第７図に示すＨＰＬＣ（高速液体ク
ロマトグラフィー）と、第８図に示すＣＰＣ（遠心分離
クロマトグラフィー）とより構成し、ＨＰ　Ｌ　ＣとＣ
ＰＣとは選択使用あるいはシリーズ的に連続使用のいず
れら可能としている。

上記１（Ｐ　Ｌ　Ｏ装置は第７図に示すように、クロマ
トグラフィー用カラムＳＣ１−５Ｃ３（ＳＣ１゜ＳＣ２
は分取用カラムで、ＳＣ３は分析用カラム）と、ＨＰＬ
Ｃポンプ５０と、例えば、展開溶液となる水供給部ＳＲ
Ｉ、同じく、例えば、５０％メタノール供給部分ＳＲ２
と、移送ポンプＴＰ　ｌ。

ＴＰ２と、夫々Ｇ−Ｌセンサーを備えた６方向ローター
リパルプＲＶ２、ＲＶ４と、４方向ロータリーバルブＲ
ＶＩ、ＲＶ３のソレノイドバルブと、屈折率検出器ＤＥ
Ｉ、紫外線吸収検出器ＤＥ２等を備えている。

本１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ装置においては、■（Ｐ　Ｌ　Ｃ
カラムＳＣ１〜ＳＣａ内に空気の注入を避ける為に、反
応ユニット７の第３フラスコＲＦ３フラスコとカラムの
間のフローラインＬ３−１内から空気を除去する必要が
ある。そのため、移送ポンプＴＰ　Ｉ。

ＴＰ２を使用して、フローラインＬ３−１内の空気を抜
く。その後に、５ＲＩＳＳＲ２よりフローラインに溶媒
を充填した後、移送ポンプＴＰ１、ＴＰ２を逆転し、た
とえば分取用カラムを使用するときは、フラスコＲＦａ
内のサンプルを６方向ロークリバルブＲＶ２に設けられ
たサンプルループ内に吸引する。該サンプルループより
ＨＰＬＣカラムＳＣＩあるいはＳＣ２にサンプルを注入
している。該カラムＳＣ１あるいはＳＣ２からの溶出液
はラインＬ３−７を経ＤＥＩあるいはＤＥ２へ送給し、
屈折率あるいは紫外部吸収の検出後にラインＬ３−３を
経て第８図に示すＣＰＣ装置８Ｂあるいは第９図に示す
凍結乾燥ユニット９へ送給している。尚、上記クロマト
グラフィーのチャートはＣＲＴモニター３でモニターし
、プリンター４て印字している。上記１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　
Ｃ装置において乙、使用後、全フローラインを水および
メタノールで洗浄した後、たとえば乾燥空気または窒素
、アルゴンなどの不活性ガスで乾燥している。

ＣＰＣ装置は第８図に示す構成よりなり、遠心分離装置
により液−液分離を図ろＣＰＣ５９、Ｇ１７センサーを
備えた１つの６方向ロータリーバルブＲＶ５と、１つの
４方向ロータリーバルブＲ■６と、１つのＵＶ検出器Ｄ
Ｅ３と、１つの移送ポンプＴＰ３と、濃縮処理フラスコ
ＲＦ４と、フィルターＦＬＩ、ＰＬ２と、２個の溶媒供
給装置６０Ａ、６０Ｂと、コンデシザー６５等を備えて
いる。

該ＣＰＣ装置において、ＨＰＬ’Ｃ装置からの溶出液を
フローラインＬ４−１よりロークリバルブｒ（Ｖ５、Ｒ
Ｖ６を経てＣＰＣに注入する。溶媒貯溜タンクＳＲ３お
よびＳＲ４よりポンプ５０を介してＣＰＣ５９に供給さ
れる。ＣＰＣより検出器ＤＥ３で紫外部吸収を検出した
後、精製物取り出しのために凍結乾燥ユニット９、フラ
クンヨンコレクター、或いは、ラインＬ４−３を通して
再度、濃縮処理フラスコＲＦ４ラインへ送っている。該
濃縮処理フラスコＲＦ４に導入する前に、ラインＬ４ｔ
には定量測定管ＭＴＩＩを設置しており、一定量に達し
た後にツレノドバルブ５ＯＬ４−、を開いて濃縮処理フ
ラスコＲＦ４に供給している。該濃縮フラスコＲＦ４は
前記反応ユニット７の第１．２反応フラスコＲＦＩ、２
と同様の構成で、具体的には第４図および第５図に示す
構成としており、よって、同一番号を付して説明を省略
する。

該濃縮処理フラスコＲＦ４には２つの貯蔵容器１１Ｒ７
、ＲＲ８から溶媒を夫々定量測定管ＭＴ９、ＭＴ　１０
で定量しながら導入している。該濃縮処理フラスコＲＦ
４において減圧下にヒータ６２で加熱して濃縮処理し、
前記したように、蒸気の存無をセンサー４３により検出
し、濃縮処理の終了を検出している。該フラスコでの濃
縮後、フィルターＦ！７１、ＦＬ２を通してフィルター
処理した後、トラップ６３に溜め、その後、ラインＬ４
３を介して、再び、ロータリーバルブＲＶ５よりＣＰＣ
へ循環させている。

また、上記濃縮処理フラスコＲＦ４はコンデンサー６５
を介して廃棄部貯溜容器６６と接続し、例えば、溶媒等
の廃棄分をコンデンサー６５より容器６６へ排出してい
る。

上記ＣＩ）　Ｃ装置においても、全フローラインは洗浄
溶媒供給ユニット１１および排気−排水ユニット１２に
接続し使用後に洗浄を行うようにしている。

上記［Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ装置から直接あるいはＣＰＣ装置
を介して精製された生成物フラクションは第９図に示す
凍結乾燥ユニット９へ移送し、生成物ごとにラインＬ５
−３より濃縮容器ＦＫＩ−ＰＫ６に導入し、凍結乾燥し
ている。上記各濃縮容器ＦＫ１−ＰＫ６の下方には外部
撹拌器５ＴＩ−５Ｔ６を備えると共に、各濃縮容器ＦＫ
Ｉ−ＦＫ６を凍結乾燥器７０に接続している。

熱・冷媒体循環ユニット１０は第１０図に示す構成より
なり、熱媒体貯溜容器７１、冷媒体貯溜容器７２、これ
ら各容器内の媒体の温度を制御するためのサーモスタッ
ト７３Ａ、７３Ｂ、上記容器から熱媒体あるいは冷媒体
をフラスコＲＦＩ〜ＲＦ４に供給するためのポンプ７４
等を備えている。

洗浄溶媒供給ユニット１１は第１１図に示す構成として
おり、例えば、水貯溜タンク８０、メタノール貯溜タン
ク８１よりダイヤフラム式ポンプ８２により、例えば、
水あるいはメタノールを前記した各ユニットのフローラ
インに送り出している。

排気−排水ユニット１２は第１２図に示すｈ’を成とし
ており、面記各ユニットのフローラインからの洗浄液等
の排水および排気をダイヤフラムポンプ９０で吸引し、
排出貯溜容器９１内に排串物を溜めるようにしている。

上記した一連のユニットからなる合成システムにおけろ
原料・試薬・溶媒の供給、合成反応、精製、合成物の分
取に至る一連の操作過程は、第１３図のフローチャート
に示す如くであり、該操作過程はコンピュータによる制
御で自動化している。

上記フローチャートの各部を順次説明する。

（１）データインプット部 原料、試薬濃度並びに合成反応に係わる反応定数、置換
基定数などの物理定数をコンピュータにインプットする
。すでにインプットされた物理定数は自動的にフロッピ
ーから呼び戻される。

（２）コマンド、シーフェンス・インプット部原料、試
薬、溶媒の化合物名称は、それぞれ貯留容器番号を対応
させてインプットする。反応原料の組合せとシーフェン
スを指定する。濃縮、溶媒抽出、ｌ）Ｈ調製工程の使用
可否および精製法０１ＰＬＣあるいはＣＰＣ）と展開溶
媒を選択する。

（３）記憶部 （コンピュータメモリーおよびフロッピー）上記（１）
と（２）のインプット部は全てコンピュータメモリに記
憶され必要に応じて利用される。

（４）シーフェンス制御部 シーフェンスプログラムによる動作指令を発する。

上記（２）のコマンド、シーフェンス・インプット部で
、貯留容器番号に対応する原料、試薬名のインプットが
無いとき、当該供給シーフェンスをジャンプして次の動
作を実施する。反応原料の組み合わせと順位はインプッ
ト部からシーフェンス制御表に取り込み実施する。濃縮
インプットがない場合はシーフェンス表の当該操作をジ
ャンプする。溶媒抽出、ｐ　１４　Ａ製不要の場合は液
の移送行程となる。ＨＰＬＣ，ＣＰＣ，展開溶媒の選択
はインプット命令に従って、それに対応するバルブ切り
換え指令を出す。

（５）原料、試薬、溶媒の容量測定と供給部シーフェン
ス制御部からの信号で、上記原料・試薬・溶媒供給ユニ
ット６および反応ユニット７のツレノドバルブの開閉並
びに定量測定用のＧＬセンサーの信号で原料等の溶液量
が定１され各反応フラスコに導入される。

（６）反応、濃縮、抽出操作部 反応ユニット７、精製ユニット８における反応、濃縮、
抽出の各動作はすべてシーフェンス制御部並びに反応制
御部からの信号で駆動される。

（７）最適反応条件計算部 下記の一般反応式で、数種の置換基定数に対応する 生成物Ｍへの反応速度定数（ｋｌ）と平衡定数（ｋ＋／
に−＋）がインプットされると、反応定数が算出され、
記憶部にストアされる。メモリーにストアされた物理定
数から逆に多数の置換基定数に対応するに１とＫが算出
される。

コマンド、インプット部で指定された反応試薬（Ｒ）の
濃度、原料混合物の初期濃度と容量が記憶部から呼び出
され、前記に１、Ｋと合わせて下記逐次反応で加える試
薬（Ｒ）の添加時間と容量が計算される。

Ｍ　＋　Ｒ−）Ｐ （８）反応制御部 上記（７）で求めた試薬の添加速度は、パルス状信号に
よるソレノイドバルブの開閉で調節される。

濃度、抽出は濃度センサー（熱電対４３）、Ｌ−Ｌセン
サーとの交信により実行命令が出されるが、実行命令の
ない反応の場合は次のシーフェンス・ステップにジャン
プして進行する。

（９）加熱、冷却、減圧供給部 熱媒体或いは冷媒体を第１、第２反応フラスコのジャケ
ット（外套管）に循環させ、フラスコの加熱、冷却を実
施する。濃縮式或いは溶液の移動信号により当該ソレノ
イドバルブの開閉および減圧ポンプか駆動される。

（１０）精製部 ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＣＰＣ（遠
心分配クロマトグラフィー）及び濃縮とバッファー溶液
調製系からなり、Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　ＣとＣＰＣの選択或
いはシリーズ的連結使用も可能となっている。

（１１）原料、生成物の判定部 Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ或いはＣＰＣから溶出された成分ピ
ークを検出し、原料の保持時間と同一のピークは廃棄部
へ導入される。生成物のピークはその強度と、近くに出
現するピークがある場合、そのピークの強度と保持時間
関係を判定することで生成物の純度と収量を算出する。

純度と収量が希望する値を越えた場合、その生成物フラ
クションは生成物の単離・分取部へ導入される。純度が
希望値より低いとき、精製部に対し再精製の信号が発せ
られる。

収量が期待値より低い場合、生成物フラクションを分取
部に導入すると共に記憶部へ再合成操作開始の命令を発
する。

（１２）上記（１１）で判定された原料フラクション並
びにフローラインの洗浄溶液は全て廃棄部の貯留容器に
導入される。

（１３）生成物の単離と分取 生成物フラクションは生成物ごとに濃縮容器へ導入され
必要に応じて凍結乾燥される。

上記の如く、本装置においては、各ユニット部に設置し
た各種センサーからの信号がコンピュータに人力され、
該入力信号に応じてコンピュータに前辺てインプットし
ているプログラムに応じて全操作機能が制御される。

本装置においては、装置内に、原料、試薬、反応溶媒の
貯溜容器を１５個設置しているため、第２反応フラスコ
ＲＦＩと第２反応フラスコの組み合わせから最高６エ程
の合成が実施出来る。

即ち、合成反応の工程は下記の通りである。

Ａ＋Ｂ＋（Ｃ）　　−）　ｘ　　第一ステップ　Ｇ ｘ−一二一一一９ｙ　　　　　第ニステップ１−Ｉ　、
　Ｊ Ｙ　−ン　Ｐ　　　　第三ステップ 上記一般式に示す溶液反応、原料Ａ、ＢあるいはＡ、Ｂ
、Ｃの複数個化合物にＤを加え反応させ生成ずろ中間体
Ｘ（第一ステップの反応）を、さらにＦＧと処理する（
第ニステップ）。得られたＹはＨ。

Ｊを加えて反応させＰを生成する（第三ステップ）。

上記り、Ｆ、Ｇ、ＨｌＪは試薬、触媒、溶媒のいずれて
あっても良い。各工程で得られる生成物を常圧又は減圧
下に濃縮し、フラスコに残留する中間体に試薬を加えて
反応させることが出来る。

また、最終反応精製物は、溶媒抽出、ＨＰＬＣｌＣＰＣ
の組み合わせにより精製でき、精製後の反応混合物のＨ
Ｐ　Ｌ　Ｃチャートを示す第１４図に揚げる如く、原料
系を除く、反応生成物ピークを検出し、当該フラクショ
ン部を分離し、乾燥−濃縮ユニットに移送することで粉
末最終製品を得ることが出来る。

（実験例１　） 原料等の供給ユニット６の貯溜容器ＲＡＩ等に貯えたし
一フェニルアラニン　ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩
のメタノール溶液を定量測定管ＭＴＩとセンサーｐｓｔ
とを用いて定量ｃ５ｍＱ、　１．１２５ｇ。

４　ｍｍｏｌ）　Ｌ、これをソレノイドバルブＳＱＬ＋
　　２を通して反応ユニット７の第２反応フラスコＲＦ
Ｉに導入した。同様に貯溜容器ＲＫＩ等に貯えたグリオ
キシル酸の５０％メタノール溶液を定量測定管ＭＴ２で
定量（１０ｒｐｃ、　０．３６８ｇ、　４ｍｍｏｌ）し
て第２反応フラスコＲＫＩに導入した。

第１反応フラスコＲＫＩ内において、反応混合物を室温
で撹拌下、反応ユニット７の貯溜容器ＲＲ１等に貯えた
シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール溶液を定量
測定管ＭＴ３で定量しく２０ｗＱ、　０．１６８ｇ、　
２．６８ｍｍｏｌ）、これをニードルバルブＮＶＩとコ
ンピュータで制御しながら、１時間で滴下した。滴下終
了後、さらに１０分間撹拌した後、反応液をダイヤフラ
ムポンプで吸引しながら、第２反応フラスコＲＦ２に移
送した。溶媒を５０℃、減圧下に留去して得られた残留
物に、０℃に冷却下、貯溜容器ＲＲ３に貯えた９５％−
トリフルオル酢酸を定量測定管ＭＴ５で定量しくＩ　Ｏ
ｙｓの加える。第２反応フラスコＲＦ２を室温に戻した
後、反応混合物をさらに１時間撹拌した。

先と同様に、溶媒を留去し、残留物を０℃冷却下、貯溜
容器ＲＲ４、ＲＲ５に貯えた酢酸エテル（２０ｆｆＱ）
と３Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｇ）をそれぞ
れ定量測定管ＭＴ６．ＭＴ７で定１した後に加えた。第
２反応フラスコＲＦ２内の二層混合液を約３分間撹拌後
、ダイヤフラムポンプを用いて分液槽２８へと導く。該
分液槽２８で数分間静置し、完全に二層に分離した後、
液−液境界面検出センサーＬＳを用いて、必要な水８液
層を第３フラスコＲＦ’　３　（ｐｌ（調節用フラスコ
）に導いた。

ｐＨを１０に調節後、数分間空気を通ずことによって混
在する少量の酢酸エチルを除いた後、初期設定した分離
クロマトカラムに導いた。本誘導体の場合は、アンバー
ライトＸＡＤ−２（２５Ｘ５００η）を使用し、水で溶
離し、原料と異なるピークを集め凍結乾燥すると、Ｎ−
カルボキシメチル＝Ｌ−フェニルアラニン　ジナトリウ
ム塩（水和物）が粉末として０．８３８ｇ（７３，５％
）得られた。

元素分析：　　Ｃ＋＋Ｈ＋＋ＮＮａｔＯａ’Ｈ２０とし
て計算値、　　Ｃ：４６．３２、　Ｉ−１，Ｌ６０、　
Ｎ　、４．９１実測値；　　Ｃ；４６．５Ｌ、　Ｈ，４
，５２、Ｎ、４．８８咳磁気共鳴スペクトル：　　３．
０３（２＋１．ｄ、Ｊ・７１１ｚ）３．２５（２Ｈ，Ｓ
）、３．５３（１１１，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）、７　、３
８（５［１、ｂｒ　、　ｓ） 少量の水に溶かし、水冷下３Ｍ＝塩酸で酸性にすると無
色針状晶のＮ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンが得られる。

元素分析：　　Ｃ，ＩＨ，３ＮＯ４として計算値、　　
Ｃ，５９，１９，Ｈ；５．８７、Ｎ；６．２７実測値、
　　Ｃ；５９．１３、Ｈ；５．８Ｌ　Ｎ；６．３３〔α
ＩＰ　　＋ｉｓ、ｔ°（Ｃ＝０．９７．１ト塩酸）（文
献値＋１５．６７°） （実験例２） ルの合成 Ｌ−インロイシン　ｔｅｒｔ−メチルエステル酢酸塩メ
タノール溶液、２−ケトカプロン酸ナトリウム塩メタノ
ール溶液、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノール
溶液、０．８Ｍ−水酸化ナトリウム水溶液をそれぞれ貯
溜容器に貯えている。コンピュータで制御しながら、Ｌ
−インロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩メタノ
ール溶液を定量測定管で定量しく５酎、４　ｍｍｏｌ）
　して、第１反応フラスコＲＦＩに導入する。同様にし
て、２−ケトカプロン酸（１０−１４ｍｍｏｌ）を加え
（ケト酸の導入）、得られた反応混合物に室温でシアノ
水素化ホウ素ナト１功ムのメタノール溶液を定量測定管
で定量（２０１１１１２，２，６７ｍｍｏｌ）　した後
、コンピュータ制御に従って滴下する。さらに、２０分
間室温で撹拌後、減圧下で溶媒を留去し、０．８Ｍ−水
酸化ナトリウム水溶液を定量測定管で定ｆｆｉ（１０ｍ
のして加える。得られた水溶液をアンバーライトＸＡＤ
−２カラム（２５Ｘ　５００ｍｍ）に注入し、５０％メ
タノールで溶出すると、Ｉｆ−（ソジウムオキシカルポ
ニルーｎ−ペンチル）−Ｌ−インロイシンｔｅｒｔ−ブ
チルエステル体のジアステレオマーとして得られる。凍
結乾燥すると粉末１．０９ｇ（８４％）が得られた。

＊第一フラクション 元素分析：　　Ｃ＋ｅＨ＊ｏＮ　Ｎ　ａ○、−０，５８
，０として 計算値；　　Ｃ，５７，８１、Ｈ：９．４０．　Ｎ　；
４．２＋実測値：　　Ｃ；５８．０１．　Ｈ；９．３０
、Ｎ　：４．１８ＩＲ（ＫＢｒ）：　　３４２０．２９
５５．２９３０．１７２０．１６００゜１５８０、１１
５５ ［（Ｚ　：］Ｐ　　１９．９°（Ｃ＝１．１４、Ｈ，Ｏ
）ＮＭＲ（ｐｐｍ　　ｉｎ　　Ｄ２０）δ・０、８８（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．８５Ｈｚ）、０．９０（３１１，
ｔ、　Ｊ＝７．２６ｔｌｚ）０．９１（３１１，ｄ、　
Ｊ＝６．４２１１ｚ）、１．２（１−１，４０（６Ｈ，
ｍ）、１、４０〜１．６５（２１＋、　ｍ、　ｏｖｅｒ
ｌａｐｐｅｄ）。

１、５０（９Ｈ，ｓ）、１．６８〜１．８０（ｉｌｌ、
　ｍ）、２、９３〜２．９６（ｉｌｌ、ｄｄ、　Ｊ＝６
．０２　ａｎｄ　７．５１１１ｚ）＊第二フラクンヨン 元素分析：　　Ｃ＋ｅＨ３ｏＮＮａ０４として計算値；
　　Ｃ：５９．４２．　Ｈ：９．３５．　Ｎ；４．３３
実測値；　　Ｃ；５９．０８　　Ｈ；９．０７、Ｎ：４
．２９Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）　３４２０．３３２０．２
９６０．２９３０．１７２０．１５８０．１１４５ 〔α〕古’　　−６，２°（Ｃ・０９５．　＋１２０）
ＮＭＲ（ｐｐｍ　ｉｎ　Ｄ２０）δ：０．８９（３１１
ＳＬＪ＝６．７６１１ｚ）、０、９２（３１１，ｔＳＪ
＝７．２６１１ｚ）、０．９１（３ｔｌ、ｄ、Ｊ＝６．
７６Ｈｚ）、１、２０〜１．４０（６Ｈ，ｍ）、 １、４０〜１．６５（２）１．　Ｉｎ、　ｏｖｅｒ　１
ａｐｐｅｄ）、１．４８（９１！、Ｓ）、１、６５〜１
．　ｇｏ（ｔｏ、ｍ）、２．９９（ｉｌｌ、ｔ、　Ｊ＝
６．３５Ｈｚ）。

３、１６（ＩＨＳｄＳＪ＝５．１ｌｌｌｚ）〔第二実施
例〕 第二実施例が上記第一実施例と相違する点は、主として
下記に列挙する点である。

■反応ユニットに、抽出・乾燥装置と、各反応フラスコ
における反応状態の分析を適時行う追跡用ＨＰ　Ｌ　Ｃ
装置と付加したこと。

■反応ユニットにおいて、各反応フラスコの間を一方向
ではなく相互に循環流通可能とし、任意の反応フラスコ
において加熱冷却して濃縮等の反応操作を繰り返し行え
るようにしていること。同様に、各反応フラスコとＰＨ
ｇ節用フラスコとの間を相互に循環流通可能とし、ＰＨ
調節後の反応液を再度反応フラスコに戻して反応操作を
繰り返し行えるようにしていること。さらに、各フラス
コと上記抽出・乾燥装置との間を相互に循環流通可能と
し、抽出操作を繰り返し行えるようにしていること。

■上記反応ユニットの各反応フラスコに冷却管を設ける
と共に温度調節可能なオイルバスを備えた反応フラスコ
を設けていること。その他に、本反応ユニットを含め、
装置全体において、液の移送や空気の導入に際し、必要
な箇所にフィルターを設置していること。

■試薬、溶媒、ＰＨ調節液等の各種原料を供給ユニット
のみに設置し、該供給ユニットから上記反応ユニットに
設置している複数個のフラスコのうち、任意のフラスコ
に直接的に供給可能としていること。さらに、本供給ユ
ニットに設置している多数個の原料貯溜容器に対して、
原料源槽より自動供給可能としていること。

■本第二実施例では、主として最終生成物が有機溶媒に
可溶なものを対象としているため、精製ユニットには精
製用ＨＰ　Ｌ　Ｃのみを配置している。

尚、対象物によってはＨＰ　Ｌ　Ｃに代えてＣＰＣ装置
を使用し、あるいは両方を使用する事も出来る。

また、上記精製用ＨＰ　Ｌ　Ｃに対して各反応フラスコ
からＰＨ：Ａ節用フラスコを通すことなく供給可能とし
ていること。

■最終生成物が水溶性でないため、凍結乾燥ユニットを
不要とし、上記精製用Ｉ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃから直接的に
最終製品を含む溶液を供給し、貯溜するフラクノヨンコ
レクターユニソトヲｆｉＴ　製ユニットに具備している
こと。および、該フラクンヨンコレクターユニットから
必要に応じて、その精製された生成物を含む溶液を再度
上記反応ユニットの任αの反応フラスコに供給可能とし
ていること。

以下に、第１４図から第２２図を参照して第二実施例に
ついて説明する。尚、前記第一実施例との相違点のみを
説明し、第一実施例と同様な部分は同一符号を付して説
明を省略する。

第１４図は第二実施例の装置全体を示しく但し、熱・冷
媒体循環ユニット、洗浄溶媒供給ユニットおよび排気−
排水ユニットを除＜）、第１５図から第２０図は上記第
１４図に示す各ユニットを拡大して示すもので、第１５
図は供給ユニット６°を示し、第１６図は反応ユニット
７′　の複数の反応フラスコＲＦＩＯ〜ＲＦ　Ｉ　２を
示し、第１７図は反応ユニット７°のＰＨｇ節用フラフ
ラスコＩ３を示し、第１８図は反応ユニット７°　に新
たに付設する抽出・乾燥装置１００、第１９図は反応ユ
ニット７゛に新たに付設する追跡用ＨＰＬＣ装置＋０１
を示し、第２０図は精製用ＨＰ　ＬＣｌＯ２のみからな
る精製ユニットと該精製ユニ・ソト１０２に接続するフ
ラクションコレクターユニ・ソト１０３を示すものであ
る。

尚、本第二実施例の各図においてら、ラインは液体およ
び気体の流通管、○はソレノイドノくルブ、ＸはＧ−Ｌ
センサーあるいはＬ−Ｌセンサーを示す。また、ライン
の先端においてＶの記載はラインに負圧を導入すること
を現し、０は正圧を導入することを現している。

（以下余白） 供給ユニット６゛　は第一実施例と同様に多数個の貯溜
容器ＲＲＩＩ〜ＲＲ２６を備え、各貯蔵容器に原料源槽
（図示仕ず）より自動的に原料を供給出来るようにして
いる。即ち、各貯蔵容器を原料源槽と供給ラインＬ１−
７゜を介して接続すると共に、共通の原料吸引ラインＬ
ｌ−２，にソレノイドバルブ５ＱＬＩ−７゜を介して接
続した分岐ラインＬｌ−３，を上記各貯溜容器に接続し
ている。上記原料吸引ラインｔ、Ｉ−７，はダイヤフラ
ムポンプｉｌｌに接続しており、該ポンプ１１１を駆動
すると共に、原料を供給しようとする貯溜容器ＲＲＩＩ
〜ＲＲ２６のいずれかに対応するソレノイドバルブ５Ｏ
ＬＩ−２ｏを作動して貯溜容器に負圧を導入することに
より、原料源槽より貯溜容器に自動的に原料を供給して
いる。

また、各貯溜容器の下端には液取出用の例えばラインＬ
ｌ−，３を接続し、これらラインＬｌｚｓを２〜３個づ
つまとめて例えば定量測定管ＭＴ２０とＧ−Ｌセンサー
ＰＳ２０とを介設した定量測定ラインＬ１２４に夫々ソ
レノイドバルブ５ＱＬ１　　ｔ＋を介して接続し、ライ
ンＬ１２３へ流出した各貯溜容器内の原料をソレノイド
バルブ５ＱＬ１　２＋を経て定量測定ラインＬｌ−，，
へ供給し、定量後に、後述するように、ラインを減圧に
して吸引により反応ユニット７°の任意のフラスコに供
給出来るようにしている。上記定量測定ラインＬ１．．
には、前記第一実施例においては、定量測定管ＭＴとＧ
−ＬセンサーＰＳを各−個づつ配置していたが、本実施
例においては、それぞれ測定する定量を相違させた一対
の定量測定管ＭＴ２０−１、ＭＴ　２０−２とＧ−１，
センサーＰＳ２０ｐｓ２０−ｔを２組介設している。こ
のように、測定する定量を相違させたものを複数組み設
置することにより、種々の定量をなすことが出来、必要
量の原料を迅速に供給することが可能となる。

本供給ユニット６°　に設置する多数個の貯溜容器はそ
れぞれ後述する反応ユニット７°に設置すル複数個のフ
ラスコに対して、いずれのフラスコにたいしても任意に
供給出来るようにラインＬｌ−７７を接続している。即
ち、第１５図に示す各ラインＬＩ２７は、第１６図およ
び第１７図に示す反応ユニット７°の反応フラスコおよ
びＰ　Ｔ−Ｉ　ＤＭ節用フラスコと接続する各ラインＬ
２−７゜と、ａ、ｂ　＝　ｍ、ｎで対応させて示すよう
に接続している。これらラインＬＩ２７．１，２２０に
ソレノイドバルブ５ＯＬＩ−、、，５ＯＬ２−、。を介
設し、これらソレノイドバルブを作動することにより、
任意の貯溜容器と任意のフラスコとを接続し、各フラス
コにラインを介して接続したダイヤフラムポンプ１１１
からの負圧の導入することにより、所要の原料・試薬・
溶媒等をを任αの量でフラスコへ供給出来るようにして
いる。図示の実施例では、全ての貯溜容器から全ての反
応フラスコに供給できるように構成されていないが、ソ
レノイドバルブを変更し、あるいはラインを増加するこ
と等により容易に為しうる。

尚、本実施例においては、貯溜容器ＲＲＩＩ〜ＲＲＩ５
は溶媒の貯溜容器とし、ＲＲＩ６〜Ｒ１”（２４は原料
を含む試薬の貯溜容器とし、Ｒ［２５と２６はＰ）ＩＡ
節液の貯溜容器としている。従って、貯溜容器ＲＲ２５
と２６は反応ユニット７゜（第１７図）の後述するＰＨ
８節用フラスコへのみ供給出来るようにしている。

また、貯溜容器から反応ユニットの各フラスコへは減圧
吸引しているか、第１４図および第１５図に示すコンプ
レッサー１１０より押し出し送給してもよい。尚、該コ
ンプレッサー１１０は洗浄工程において、ラインに空気
を送るために使用されている。さらに、コンプレッサー
１１０はダイヤフラムポンプＩＩ＋と併用で使用されて
も良い。

反応ユニット７°が第一実施例と相違する点は、まず、
反応フラスコＲＦＩＯ１ＲＦＩＩ、ＲＦ１２と３個用い
ており、これら３ｕの反応フラスコに上記供給ユニット
６′の任意の貯溜容器ＲＲ１１−ＲＲ２４よりに上記し
たラインＬｌｔｔ、Ｌ２−７゜を介して直接に原料・試
薬・溶媒等を供給出来るようにしていること、および、
これら３つの反応フラスコＲＦＩＯ，ＲＦＩＩ、ＲＦ１
２の間で後述するように相互に循環して反応液を移し変
えることか出来るようにしている。

上記第１の反応フラスコＲＦ　Ｉ　Ｏと第２の反応フラ
スコＲＦ１１とは同一の構成で、前記第一実施例の反応
ユニット７に設けた反応フラスコＲＦＩと略同様な構成
でフラスコの外周に熱媒体あるいは冷媒体の循環ジャケ
ット２５Ｄ、２５Ｅおよび外部撹拌器２６Ｄ、２６Ｅを
設置している。さらに、本実施例の反応フラスコＲＦ　
Ｉ　Ｏ，ＲＦＩＩにはは冷却管１１２Ａ、１１２Ｂを内
部と連通させて取り付けている。第３の反応フラスコＲ
Ｐ１２は上記第！、第２の反応フラスコよりも高温で加
熱したい場合あるいは任意に温度を変えたい場合に使用
するものて、反応フラスコＲＦＩ２をオイルバス＋１３
て囲繞し、該オイルバス１１３にヒータＩＩ４を設置し
、該ヒータ１１４を用いて２００°Ｃまで任きに加熱制
御出来るようにしている。本反応フラスコｆｌＦ＋２に
も冷却管１１２ｃおよび外部撹拌器２６Ｆを設置してい
る。従って、比較的低温で反応させる場合あるいは任意
に反応温度を変える必要のない場合は反応フラスコＲＦ
ｌＯ１ＲＦＩＩを使用し、比較的高温あるいは任意に反
応温度を変える必要がある場合には反応フラスコＲＦ’
！２を使用するようにしている。さらに、混合撹拌の効
率化を高めるために、反応フラスコＲｒ’ｌ０１ＲＦ’
ｌｌ、ＩＩＦ＋２をラインＬ２−．．を介してコンプレ
ッサー１１０と接続すると共にラインＬ２＝２を介して
ダイヤフラムポンプ１１１と連通し、反応フラスコｎＦ
＋＋ｊ、ＲＦｌｌ、ＲＰ１２内に適時空気あるいは必要
に応じて窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性気体を通
してバブリング撹拌を行うようにしている。上記ライン
ｔ、　２−、、、　Ｌ　２　＝、には各反応フラスコと
対応してソレノイドバルブＳＱＬ！−，，，５ＱＬ２−
２゜を介没し、所要の反応フラスコのみのバブリング撹
拌を行えるようにしている。尚、該バブリング撹拌は反
応フラスコ内の混合液が外部撹拌装置２６Ｄ〜２６Ｆの
みでは容易に混合撹拌されにくい場合に併用して用いら
れる。

第１７図に示すように、反応ユニット７゛に上記反応フ
ラスコＲＴ；’　Ｉ　０−Ｒｒ’　Ｉ　２と並列に設置
するＰ　ｔｌ調節用フラスコＲＦ１３も、熱・冷媒体循
環用のジャケット２５Ｆ、外部撹拌装置２６Ｇ、バブリ
ング用のラインし２−□と接続している。

このＰＨ節用フラスコＲＦ１３と上記各反応フラスコＲ
Ｆ１０．ＲＦＩＩ、ＲＦ１２とは、各反応フラスコから
ＰＨ１ｌｌ１節フラスコへの導入ラインＬ２−．．、Ｐ
Ｈ調節フラスコから各反応フラスコへの導出ラインｔ、
２−ｔ、により相互に循環可能としており、ＰＴ−１８
節後の反応液を任意の反応フラスコへ移し変えることが
出来るようにしている。

そのため、上記ラインＬ２ｔ３、Ｌ２−２．には１’Ｈ
Ｅ節用フラスコｒ（Ｆ１ａ側において、各反応フラスコ
に対応するソレノイドバルブ５ＯＬ２　　ｔａ、５ＯＬ
２　　ｖ４を介設し、かつ、これらソレノイドバルブＳ
ＱＬ　２−　、、、ＳＱＬ　２−　ｔａを切り替えて、
所要の反応フラスコ内の混合液をＰＨｇ節用フラスコ内
に導入出来るようにしている。かつ、ＰＨｇ節用フラス
コＲＦ１３を経ずに、反応フラスコＲＦＩＯ１ＲＦ　Ｉ
　１．ＲＰ　１２の間で相互に混合液を移し変えること
が出来るようにしている。また、各反応フラスコｎＦ　
Ｉ　Ｏ，ＲＦ　Ｉ　１．ｒ（Ｆ　１２側では混合液取出
ラインＬ２２５と上記導入ラインＬ２２３とを５ＯＬ２
−ｔ、を介して接続し、かつ、再供給ライン１，２ｔｅ
をソレノイドバルブ５ＱＬ２　　ｔａを介して導出ライ
ンＬ２−２．と接続し、各反応フラスコから混合液の取
り出しと、各反応フラスコへの再供給とを行うようにし
ている。

第１８図は反応ユニット７゛に新設する抽出／乾燥装置
＋００を示し、抽出／分離ロート１１５、複数個並列に
配置した乾燥管１１６を備えている。

抽出／分離ロート１１５は上記反応フラスコＲＦｌＯ１
ＲＦＩＩ、ＩＩＦ１２と導出ラインＬ２　３Ｇ。

各反応フラスコに対応するソレノイドバルブ５ＱＬ２−
８゜、５ＱＬ２　　＝ｏを介して選択的に接続し、所要
の反応フラスコｎＰ　ｌ　０１ＲＦ　ｌ　１％ＲＦ１２
内の混合液を抽出／分離ロート１１５に導入するように
している。該抽出／分離ロート１１５の下端取出口はセ
ンサーＬＳ２１を取り付けたラインＬ２−３＋を介して
乾燥管１１６に接続しており、上記ロー）１１５で分離
した有機体層を乾燥管＋１６へ供給している。かつ、ロ
ート１１５内でバブリング撹拌を行うために、ダイヤフ
ラムポンプ−ＩＩ＋に接続したラインＬ２ｓ−をロート
１１５に接続し、該ラインＬ２−３．に設けたソレノイ
ドバルブ５ＱＬ２−、、を１ノア１放し、ロート１１５
を減圧にすることで実施している。さらに、ロートＩ　
１５で分離した水層が有機体層よりも下部にある場合に
は、該水層を先に貯溜するために、ラインＬ　２−３．
に溜びん５Ｆ２０をラインＬ２−３３を介して接続して
いる。

尚、分離した水層が上部にある場合は、有機層を下部よ
り乾燥管［１６に導出後、水１Δをロート１１５内に溜
めておくことが出来る。乾燥管＋１６は上記したように
複数本並列に配置しており、入口側においてラインｒ、
２−３．と選択的に連通ずるようにし、また、出口側に
おいて各反応フラスコｆｌＦ１０、ＲＦ’ｌｌ、ＲＦ１
２と接続する再度供給ラインＬ２−３．と選択的に連通
させている。各乾燥管１１６内には例えば無水硫酸ナト
リウム等の乾燥剤を充填し、流通する有機層を脱水乾燥
さけると共に、出口部分にグラスフィルター１１７を取
り付け、不溶物の除去を図っている。上記乾燥管１１６
と各反応フラスコＲＩ”１０、Ｒｒ’ｌｌ、Ｒｒ’　＋
　２をそれぞれ接続するラインＬ２−．．にソレノイド
バルブ５ＯＬ２−．３．５ＯＬ２−３．を介設し、乾燥
後の反応液を任意の反応フラスコに戻るようにしている
。このように、各反応フラスコと抽出／乾燥装置とは相
互に液体が循環となるように構成していることにより、
必要回数だけ繰り返して抽出操作を行うことが出来る。

第１９図は反応ユニット７°に新たに付設ずろ追跡用Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃ装置１０１を示し、上記反応フラスコＲＦＩ
Ｏ％Ｒｒ’ｌｌ、ＲＦ　Ｉ　２より任意に混合反応液を
少量供給して、反応進行情況を分析・追跡するものであ
る。従って、該装置１０１の主ラインＬ　６−　、は夫
々ソレノイドバルブＳＱＬ　６を介して各反応フラスコ
ＲＦＩＯ１ＲＦＩＩ。

ＲＦ’　Ｉ　２に通じるラインＬ６−７に接続している
。

ラインＬ６−２側では反応フラスコからの液取出ライン
Ｌ２−．．にソレノイドバルブ５ＱＬ２−４．を介して
接続しており、よって、任意の反応フラスコより混合反
応液を追跡用ＨＰ　Ｌ　Ｃ装置に取り出して、反応状態
を分析することが出来る。本追跡用ＨＰ　Ｌ　Ｃの構成
は、前記第一実施例において説明した精製ユニット８の
ＨＰＬＣの構成と略同様で、同様の作用を行っている。

即ち、反応フラスコからの供給した混合反応液を任意の
濃度に希釈した後、貯溜し、その希釈液を溜える溜びん
５Ｆ２１と、カラムＳＣ２０と、ＨＰ　Ｌ　ＣポンプＩ
−Ｉ　Ｐ２Ｏと、展開溶液供給部ＳＲ２０、ＳＲ２１と
、一定量のサンプルを溜びん５Ｆ２１からサンプルルー
プに入れるための移送ポンプＴＰ２０と、６方向ローク
リバルブＲＶ２０と、紫外線吸収検出器ＤＥ２０と、セ
ンサーＰＳ２２、ＰＳ２３を備えている。

第２０図は精製用１−ＩＰＬＣＩ０２を示し、本第二実
施例では、本ＨＰＬＣ１０２でのみ精製を行い、その精
製物を接続して設置したフラクションコレクター１０３
に供給している。

該精製用１−ＩＰＬＣＩ０２の主ラインＬ７−、に各反
応フラスコＲＦｌＯ１ＲＦＩＩ、ＲＦ１２からの導出ラ
インＬ７−２をソレノイドバルブ５ＱＬ７−１を介して
接続し、いずれの反応フラスコＲＦＩＯ１ＲＦＩＩ、Ｒ
Ｆ’＋２からも、反応フラスコへの再供給ラインを介し
てソレノイドバルブの切り替えにより、直接的にＩ（Ｐ
ＬＣ１０２に反応液を供給出来るようにしている。本精
製用１１ＰＬｃＩ０２の構成は追跡用ＨＰ　Ｌ、　ＣＩ
　０１と略同様であり、反応フラスコからの液をためる
貯槽５Ｆ２２と、カラムＳＣ２１，５Ｃ２２と、展開液
供給槽５Ｒ２２，５Ｒ２３、ｒ−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃポンプ
ＨＰ２＋、一定量の反応液をサンプルループ内に入れる
ための移送ポンプＴＰ２＋、６方向ロークリバルブＲＶ
２１．４方向ロークリバルブＲＶ２２、Ｉ’（Ｖ２３、
センサーＰＳ２５、紫外線吸収検出２ＳＤＢ２１を備え
ている。上記カラムＳＣ２＋、５Ｃ２２からの溶出液は
検出器ＤＥ２１で紫外部吸収を測定したのちに、フラク
ションコレクター１０３への供給ラインＬ８−１を経て
、フラクションコレクター１０３に配置している多数の
容器１２０に精製物を取り出して収集している。

また、フラクションコレクター１０３から所要の生成物
を取り出して任意の反応フラスコＲＦ１０、ＲＦＩＩ、
Ｒ１”＋２に供給出来るようにらしている。そのため、
上記ラインＬ８−１にソレノイドバルブ５ＯＬ８−、を
介して各反応フラスコＲＦＩＯ１Ｒ１’；”ＩＩ、ＲＦ
ｌ２に接続したラインＬ８−２を設けている。従って、
反応フラスコＲＦＩＯ１ｒ（Ｆｌｌ、ＲＦｌ２のいずれ
からも精製用ＨＰＬＣＩ０２へ混合反応液を供給するこ
とが出来、かつ、ＨＰ　Ｌ　Ｃで精製した後にフラクシ
ョンコレクター＋０３で収集した生成液を反応フラスコ
ＲＦＩＯ１ＲＦＩＩ、ＲＦｌ　２のいずれに乙供給する
ことが出来る。

上記反応フラスコＲＦＩＯ１ＲＦ　Ｉ　１．　ＲＦｌ２
と、ＰＨ調節用フラスコＲ１３、抽出／乾燥装置１００
、追跡用１（ＰＬＣＩＯＩ、精製用１−ＩＰＬＣ１０２
およびフラクションコレクター１０３との図面における
ラインの接続関係はＡ、Ｂ〜Ｔ、ｔＪの対応する符号を
付して現している。

さらに、上記したラインにおいて、各反応フラスコから
の液取出部（移送ライン）、その他の液あるいは空気の
導入部、バルブの近傍にはラインフィルター１３０を介
設している。尚、該ラインフィルター１３０は図面上、
省略している部分が多い。

上記したように、第二実施例では各ユニットあるいは装
置の間に、流路開閉用のソレノイドバルブを介したライ
ンを設置し、第２１図に示すように、供給ユニット６′
から反応ユニットのいずれの反応フラスコにも直接的に
原料を供給出来るようにしている点、および、これら複
数の反応フラスコＲＦＩＯ１ＲＦＩＩ、ＲＦ　１２をＰ
Ｈ調節用フラスコＲＦ’＋３と、抽出／乾燥装置＋００
と、追跡用Ｔ■ＰＬＣ１０１と、精製用ｒ（ＰＩ、Ｃｌ
Ｏ２とフラクションコレクター１０３とに、相互に循環
的に移し変えすることを可能としている点に主たる作用
上の特徴としている。よって、必要な操作を何回でも操
り返し行うことが出来ると共に、不要な工程を省くこと
らでき、対象とする反応液に応じた適切な反応を迅速に
進めることが出来る。

さらに、反応ユニットにおいて、熱・冷媒体循環による
温度制御に加えて、冷却管＋１２Ａ〜１１２Ｃ，ヒータ
１１４により高温度に加熱しえるオイルバス１１３を付
加していることにより、さらにまた、撹拌作用のために
空気等によるバブリング撹拌を加えている事等により、
反応フラスコでの反応速度を速めること等が可能となる
。

次に、上記第二実施例に係わる装置による実験例を以下
に記載する。

（以下余白） （実験例３） 本実験例３は、第２２図のフローチャートに示す行程で
原料（試薬）Ａ、Ｂより目的物Ｆを合成して生成したら
のである。尚、言うまでもないが、各行程を組み合わせ
ることにより、本装置により非常に多くの行程を自動化
することが出来る。

供給ユニット６゛の貯溜容器＋１ＲＩ６に用意した原料
Ａ（１５ミリモル）のエーテル溶液を、定量測定管ＭＴ
２０−．、ＭＴ２０−２と、液面センサＰＳ２０−．．
ＰＳ２０−２とで１５１１り定量し、反応フラスコＲＦ
　Ｉ　Ｏに導いた。この溶液を０６Ｃで３分間撹拌した
。同様に貯溜容器ＲＲ１８に用叡した原料Ｂのエーテル
溶液を定量測定管と、液面センサーとでＩ５πＣ（３０
ミリモル）定量した後、反応フラスコＲＦＩＯに滴下し
た（１０秒間隔で１００回に分けて加えた）。反応混合
液を０℃で３０分間撹拌し、貯溜容器ＲＲＩＩに用意し
た水（３０ｍＱ）を定量測定管ＭＴ２０と、液面センサ
ーＰＳ２０を用いて定量しくｌｏＩ＆を３回）、これに
加えた。３分間撹拌後、得られた２層混合液を、ダイヤ
フラムポンプＩ１１を用いて、抽出・乾燥装置１００の
抽出／分離ロート１１５に移層し、３分間静置後、上層
の有機層を乾燥剤（無水Ｎａ２５Ｏｔ。

６５ｇ）を入れた乾燥管１１６いっれかを通して、反応
フラスコＲＦＩ２に導いた。貯溜容器ＲＲ１３に用意し
た酢酸エチルを、定量測定管ＭＴ２０と液面センサーＰ
Ｓ２０等テ３０ｉ（！（Ｉ　ＯｍＱを３回繰り返す）定
量後、反応フラスコＲＦＩＯに導いた。続いて、この反
応フラスコＲＦＩＯ内の酢酸エチル溶液（３０ａＱ）を
抽出・乾燥装置１００の抽出／分離ロート１１５に移し
、水層からさらに目的生成物の抽出を効果的にする為、
ロート１１５の下部より空気をバブリングした。分離し
た有機層を再び乾燥管＋１６のいっれかを通して反応フ
ラスコＲＰ１２に集めた。集められた有機層を５０°Ｃ
て１５分間、減圧下で濃縮し、貯溜容器ＲＲ１４に用ひ
した溶媒（メタノールなと）を、定量測定管ＭＴ２０と
液面センサーＰＳ２０で１０＃！ρ定量して加え、濃縮
残留物を溶解させた。貯溜容２ｓ　ＲＲ２３に用意した
試薬Ｃのエタノール溶液（２０ｍ＆１５ミリモル）を定
量測定管と液面センサーを用いて定１後、反応フラスコ
ＲＰ！２に加えた。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し
、貯溜容器ＲＲ１５ｆ、：用ＱＩＪ、試薬Ｄ（１０１１
（ｘ２回、１５ミリモル）を、定量測定管ＭＴ２０と液
面センサーＰＳ２０で定量後、加えた。次いで貯溜容器
ＲＲ２４に用意した原料Ｅ（５ｘＱＸ４回、１５ミリモ
ル）を定量測定管と液面センサーで定量後、反応フラス
コＲＦ１２に加えた。反応混合物を１００℃で９０分間
１１ＥＬ、５０°Ｃて減圧下に濃縮した。貯溜容器ＲＲ
ＩＩに用意した水（３０ｆｆ１２）を残留物に加え、さ
らに、貯溜容器ＲＲＩ３に用意した酢酸エチルを定量測
定管ＭＴ２０と液面センサーＰＳ２０で定量（ＩＯ叶ｘ
３回）して加えた。混合液に空気を通じるでバブリング
ことにより充分撹拌後、反応混合液を抽出／分離ロート
１１５に導いた。

この際、面操作で使用した上記抽出／分離ロート１１５
は、予め洗浄しておいた。３分間静置後、分離した上層
の有機層を乾燥剤（無水Ｎａ＝ＳＯ４）を入れた乾燥管
１１６のいづれかを通し、水層は同様にして３０村の酢
酸エチルで再抽出した。脱水された有機層を反応フラス
コＲＦ１１に集め、５０℃、減圧下に濃縮した。貯溜容
器ＲＲ２１に用意した溶媒（クロロホルムなど）を定量
測定管、液面センサーを使って定ｆｆ１（１５ｚρ）し
た後、反応フラスコＲＰＩＩに導いた。混合液を空気で
バブルし残留物を溶媒に溶かした。得られたクロロホル
ム溶液を精製ＨＰＬＣＩ　Ｏ２の溜槽Ｓｌ？２２に導き
、次いでＬ　１ｃｈｒｏｐｒｏｐｓ　Ｉ　−６０（メル
ク社、２５〜．１０　μｍ、２０　Ｘ　５００ｍｍ）の
カラムＳＣ２＋に負荷し、クロロホルム、次いでクロロ
ホルム、メタノール（４５：ｌ）で溶離すると、目的物
Ｆが得られた。

（実験例４） 上記実験例３の合成で得られた第１回目の抽出液を反応
フラスコＲＦＩＩに移送する。

反応フラスコＲｒ’１１のフラスコに７０°Ｃの温水を
循環させ、減圧濃縮（１５分間）した。貯溜容器Ｒ［＋
４に用意したＭｅＯＨを定量測定管と液面センサーとで
１０！ＲＩ２定量し反応フラスコＲＦｉｌに移し残渣を
溶解した。貯溜容器ＲＲ２１に用意した試薬を定量測定
管と液面センサーとで５軒定量し、反応フラスコｒ（Ｆ
ｌｌに移した。これを４回くり返し合計２０ｍＱを加え
た。温水（７０℃）を循環させ１時間撹拌した。貯溜容
器ＲＲＩ５に用意した試薬を定量測定管と液面センサー
とで１０ｔｎＱ定量し反応フラスコＲＦＩｌに移した。

これを２回繰り返し合計２０広σを加えた。貯溜容器Ｒ
ｒ（２２に用意した試薬を定量測定管と液面センサーと
て５ｘＱ定量し、反応フラスコＲＦｌｌに移した。

これを４回繰り返し合計２０ｍＱを加えた。温水（７０
°Ｃ）を循環させ９０分間加熱した。温水を循環さＵ−
ながら減圧上濃縮したのち貯溜容器ＲＲ１１から前回と
同様にして水３０πａを加えた。

貯溜容器ＲＲＩ３に用意した酢酸エチルを定量測定管と
液面センサーとでｌ０ｘＱ定量し反応フラスコＲＦＩＩ
に移した。これを３回繰り返し合計３０７ＩＱ加えた。

バブリング撹拌を行い抽出した後、洗浄済みの抽出／分
液ロート１１５に移した。前回と同様の方法により有機
層を分取し乾燥管１１６を通し乾燥した後、反応フラス
コＲＦ１２に移した。さらに水層は酢酸エチル３０村で
抽出乾燥を繰り返した。反応フラスコＲＦ１２のオイル
バスを５０℃にし減圧濃縮した。貯溜容器ＲＲ２３に用
意したＣＨＣｌ３を定量測定管と液面センサーとでｌ５
ｘＱ定量し、反応フラスコＲＦ’１２に加え、残渣をバ
ブリング撹拌し溶解した。

以下、実験例３と同じ操作を繰り返した。

（実験例５） 図示の実施例においては、供給ユニットの貯溜容器Ｒ［
１１１〜２４が反応フラスコＲＦ’　Ｉ　Ｏ〜１２の全
て連通していないため、前辺て、ラインの変更を、下記
に記載する貯溜容器より反応フラスコに試薬、溶媒の供
給を可能とした。

貯溜容器ＲＲ１６に用意した試薬を定量測定管と液面セ
ンサーとで１５ｍ１２定量、これを反応フラスコＲＦＩ
２に移送した。貯溜容器ＲＲ１８に用意した試薬を定量
測定管と液面センサーとで１５ｘＱ定量し、反応フラス
コＲＦ　Ｉ　２に移送した。これを撹拌しながら１１０
℃で加熱還流を６０分間行った。貯溜容器ＲＲ１１に用
意した水を定量測定管の液面センサーとて１０πＱ定量
し反応フラスコｎｕ”１２に移送した。これを３回繰り
返し、水３０ｍ（ｌを加えて撹拌抽出を３分間行った。

抽出／分離ロート１１５に移し３分間静置した後、上層
の有機層をＬＳセンサーＰＳ２１で判別し、分割した。

上層を乾燥剤（無水ＮａｔＳ　Ｏａ、　６５ｇ）を充填
した乾燥管１１６に移し、ついで、少量づつ反応フラス
コＲＦＩＯに移送した。貯溜容器ＲＲ１２に用意した酢
酸エチルを定量測定管と液面センサーとでｌ０ｕＣ定量
し、反応フラスコＲＦ１２に入れた。これを３回繰り返
し合計３０ｍ（を抽出／分離ロート１１５に移した。水
層と合わせてバブリング法により再抽出を行った。有機
層は前回と同じ方法で乾燥し、反応フラスコＲＦＩＯに
移送した。

反応フラスコＲＦ１２と抽出／分離ロート１１５とを洗
浄用メタノールで洗浄したのち、反応フラスコＲＦ’Ｉ
Ｏの抽出液を反応フラスコＲＦ　Ｉ　２に移送した。オ
イルバス温度を５０°Ｃにし減圧上濃縮（１５分間）し
た。貯溜容器ＲＲ１４に用意したＭｅＯＨを定量測定管
と液面センサーとでｌ０ｚＣ定量し、反応フラスコＲＦ
１２に移し残渣を溶解した。貯溜容器ＲＲ１９に用意し
た試薬を定量測定管と液面センサーとで５ｍＣ定量し反
応フラスコＲＦＩ２に移した。これを４回繰り返し合計
２０ＩｌＩＱを加えた。オイルバス１！３を７０°Ｃに
し、冷却管１１２Ｃに冷却水を循環させ６０分間撹拌し
た。貯溜容器ＲＲ１５に用意した試薬を定量測定管と液
面センサーとで１０ｍＱ定けし、反応フラスコｒ（Ｆ１
２に移した。これを２回繰り返し、合計２０１Ｒρを加
えた。貯溜容器Ｒｒ（２０に用意した試薬を定量測定管
と液面センサーとで５πσ定量し、反応フラスコＲｒ’
１２に移した。これを４回繰り返し合計２０１を加えた
。オイルバス１１３を１００℃にし９０分間煮沸還流し
た。以下の操作は実験例３と同じである。

発明の効果 以上の説明より明らかなように、本発明に係わる自動合
成装置によれば、多種類の原料の異なる置換基の組み合
わせから、多品種の生成物を全自動的に製造することが
出来る。このことは、従来の工場プラントで自動化した
場合には、固定化された反応条件の繰り返し制御で、単
一品種を多量生産していたことと比較して、本発明の装
置では異なる反応条件で少量−多品種生産でき、新薬開
発等においては画期的な効果を生じるものである。

特に、本装置は全自動装置であるため、１日２４時間稼
動させることが出来るので、効率良く化合物を製造出来
る。例えば、第１実施例のような対応においては、置換
Ｎ−カルボキシアルキルアミノ酸の合成をする場合には
、平均３化合物／日の割合で合成することが出来る。

以上のように効率よく、しかも、人手を介さずに、全自
動的に合成出来ることは、１つの特定化合物構造の多数
の誘導体を合成する場合に極めて価値の高いものとなる
。

また、本装置では、最適条件下での化学的収量が低い場
合でも、その反応を繰り返して行うことにより、十分な
量の所望の生産物を得ることが出来る。

また、第二実施例のような態様にすれば、各反応フラス
コ間等で、反応液の移送か自由に行えるため、更に、多
段の反応に乙対応出来る。又、追跡用１（Ｐ　Ｌ　Ｏを
設けることにより、反応の進行状況を自動的に測定でき
るので、反応時間等の無駄の少ない合成が可能となった
。また、抽出・分離操作においても、通常、数回行う作
業を自動化できるので、手間が少なく、収率ら向上され
る等の種々の利点を有するものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明に係る自動合成装置の第一実施例の全体
の購成を示すブロック図、第２図は原料・試薬・溶媒供
給ユニットの構成図、第３図は反応ユニットの構成図、
第４図は反応フラスコ装置の断面図、第５図は上記反応
フラスコに取り付ける濃縮センサーの構成図、第６図は
分液槽の正面図、第７図は１−Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ装置の構
成図、第８図はＣＰＣ装置の構成図、第９図は凍結乾燥
ユニットの構成図、第１Ｏ図は熱・冷媒体供給ユニット
の構成図、第１１図は洗浄溶媒供給ユニットの構成図、
第１２図は排気−排水ユニットの構成図、第１３図は動
作制御のフローチャート図、第１４図は本発明に係わる
第二実施例の全体構成図、第１５図は第１４図の原料供
給ユニットの拡大図、第１６図は第１４図の反応ユニッ
トの反応フラスコを示す部分の拡大図、第１７図は第１
４図の反応ユニットのＰＨｇ節用フラスコの部分の拡大
図、第１８図は第１４図の反応ユニットの抽出・乾燥装
置の拡大図、第１９図は第１４図の追跡用ＨＰ　Ｌ　Ｃ
の拡大図、第２０図は第１４図の精製用ＨＰ　Ｌ　Ｃと
フラクションコレクターの拡大図、第２１図は第二実施
例における各ユニットおよび装置管の相互流通作用を示
す概略図、第２２図は第二実施例の１つの合成行程を示
すフローチャートである。 ｌ・・コンピュータ、 ２・・・インターフェイス、 ６・・原料・試薬・溶媒供給ユニット、７・・・反応ユ
ニット、　　　８・・精製ユニット、９　・凍結乾燥ユ
ニット、 １０・・熱・冷媒体循環ユニット、 １１・・・洗浄溶媒供給ユニット、 １２・・・排気−排水ユニット、 １００　・抽出・乾燥装置、 １０１・・・追跡用ＨＰ　Ｌ　Ｃ。 １０２・・・精製用ｔ−ｔ　Ｐ　Ｌ　Ｃ。 １０３・・フラクションコレクター Ｉ１１・・・ダイヤフラムポンプ、 １１３・・・オイルバス、 １１５・・・抽出／分離ロート、 ＋１６・・乾燥管。 特許出願人武田薬品工業味式会社

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）原料、試薬、溶媒を貯溜した複数本の貯溜容器と
   、該貯溜容器から原料、試薬、溶媒を定量するための定
   量測定管および液面境界センサーと、上記各貯溜容器か
   ら原料、試薬、溶媒を次行程へ流通させるためのフロー
   ラインおよび各フローラインに介設した通路開閉用のソ
   レノイドバルブを備えた原料・試薬・溶媒供給ユニット
   と、 上記原料・試薬・溶媒供給ユニットから原料を供給され
   る反応フラスコと、該反応フラスコから反応液が移送さ
   れる分液槽と、該分液槽から反応液が移送されるｐＨ調
   節用フラスコと、上記反応フラスコに定量の試薬を添加
   するために設置した複数本の試薬貯溜容器および定量測
   定管と液面境界センサーとを備えた反応ユニットと、 ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＣＰＣ（遠
   心分離クロマトグラフィー）等を備えた精製ユニットと
   、 上記精製ユニットからの精製物を凍結乾燥する乾燥凍結
   ユニットとを備え、 上記した全ユニットに配置したセンサーおよびソレノイ
   ドバルブ等をコンピュータに接続し、全ユニットを上記
   コンピュータにより自動制御して作動する構成としたこ
   とを特徴とする自動合成装置。
2. （２）原料、試薬、溶媒、ＰＨ調節液等の液体を貯溜す
   る複数本の貯溜容器と、これらの貯溜容器に源槽より自
   動的に上記液体を供給する手段と、上記貯溜容器から上
   記液体を定量するための定量測定管およびセンサーと、
   上記各貯溜容器から定量後の液体を次工程へ流通させる
   ためのフローラインおよび各フローラインに介設した通
   路開閉用のソレノイドバルブを備え、該ソレノイドバル
   ブの開閉作動により任意の貯溜容器から次工程の反応ユ
   ニットの任意のフラスコ、反応追跡用ＨＰＬＣ等に任意
   量の液体を供給出来るように構成した自動合成装置にお
   ける供給ユニット。
3. （３）複数個のフラスコと、これら各フラスコに対して
   供給ユニットに設ける貯溜容器のうちから任意の貯溜容
   器の液体を供給できるようにしたフローラインと、これ
   ら複数個のフラスコの間で相互に液体の循環を可能とし
   たフローラインと、これら各フラスコと精製ユニットと
   の間で相互に液体の循環を可能としたフローラインと、
   各フローラインに通路開閉用のソレノイドバルブを介設
   していることを特徴とする自動合成装置の反応ユニット
   。
4. （４）複数個の反応フラスコおよびＰＨ調節用フラスコ
   と、これら各フラスコに対して上記供給ユニットに設け
   た貯溜容器のうちから任意の貯溜容器の液体を供給でき
   るようにしたフローラインと、上記複数個の反応フラス
   コの間及びこれら反応フラスコとＰＨ調節用フラスコの
   間で相互に循環可能としたフローラインと、上記各フラ
   スコとの間でフローラインを介して相互に循環可能に設
   けた抽出／分離ロートおよび乾燥管と、上記各反応フラ
   スコとフローラインを介して接続した反応液分析用の追
   跡ＨＰＬＣと、上記各フローラインに介設したソレノイ
   ドバルブとを備えた自動合成装置における反応ユニット
   。
5. （５）原料、試薬、溶媒、ＰＨ調節液等の液体を貯溜す
   る複数本の貯溜容器と、これらの貯溜容器に源槽より自
   動的に上記液体に供給する手段と、上記貯溜容器から上
   記液体を定量するための定量測定管およびセンサーと、
   上記各貯溜容器から次工程へ流通させるためのフローラ
   インおよび、各フローラインに介設した通路開閉用のソ
   レノイドバルブとを備えた供給ユニットと、 上記複数個の反応フラスコおよびＰＨ調節用フラスコと
   、これら各フラスコに対して上記供給ユニットに設けた
   貯溜容器のうちから任意の貯溜容器の液体を供給できる
   ようにしたフローラインと、上記複数個の反応フラスコ
   の間及びこれら反応フラスコとＰＨ調節用フラスコの間
   で相互に循環可能としたフローラインと、上記各フラス
   コとの間でフローラインを介して相互に循環可能に設け
   た抽出／分離ロートおよび乾燥管と、上記各反応フラス
   コとフローラインを介して接続した反応液分析用の追跡
   ＨＰＬＣと、上記各フローラインに介設したソレノイド
   バルブとを備えた反応ユニットと、 上記反応ユニットに設けた各反応フラスコとフローライ
   ンを介して接続した精製用ＨＰＬＣ及び／あるいはＣＰ
   Ｃ装置を備えた精製ユニットと、上記精製ユニットと接
   続し、精製物を収集すると共に、収集した任意の精製物
   を上記反応ユニットの反応フラスコへフローラインを介
   して供給できるようにしたフラクションコレクターと を備えたことを特徴とする自動合成装置。