JPH02287A

JPH02287A - 置換ペネム誘導体

Info

Publication number: JPH02287A
Application number: JP63320334A
Authority: JP
Inventors: Nigel J P Broom; ナイジェル　ジョン　ペリーマン　ブルーム; Gerald Brooks; ジェラルド　ブルックス; Steven Coulton; スティーヴン　クールトン
Original assignee: Beecham Group PLC
Current assignee: Beecham Group PLC
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-19
Publication date: 1990-01-05
Also published as: GB8729613D0; ZA889397B; PT89236B; DK702488A; NZ227355A; PT89236A; DE3888127D1; CA1302402C; KR890009938A; AU2693188A; EP0321186B1; EP0321186A1; US4923856A; AU621846B2; DK702488D0; ATE102206T1; DE3888127T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野この発明は新規のβ−ラクタム化合物、特にβ−ラクタ
マーゼ阻害作用及び抗菌作用を有する新規の６−（置換
メチレン）ペネム類に関する。従ってこれらの化合物は
単独で又は他の構成物質との組合仕で人或いは動物の細
菌感染症の治療に有用である。

（ロ）従来の技術ヨーロッパ特許出願公開第０１５４１３２Ａ号（ビーチ
ャム社、１９８５年９月１１日公開）（この内容を参照
としてここに入れる）には、一般式（Ｉ）：（式中、Ｒ
’＆Ｒ’のいずれか一方が水素原子、Ｒ′とＲ１の他方
は炭素原子を介して結合し、窒素原子、酸素原子及び硫
黄原子から選択される１個のへテロ原子と、さらに１〜
３個の窒素原子を含有する非置換又は置換の芳香族５員
曵素環基、及びＲ３は水素原子又は有機基）で表わされ、β−ラクタマーゼ阻害作用及び相乗作用を
示す化合物及びその医薬的に受容な塩並びに生体内で加
水分解し得るエステル類が記載されている。

このような化合物の中では５Ｒ−異性体、即ち、式（Ｉ
Ａ）：ｌｌの形をとるものが有利である。

ヨーロッパ特許公開第０１５４１３２Ａ号に記載の化合
物中、一般式（１）の化合物で、Ｒ１又はＲ１の１方が
、好ましくはＲ１がトリアゾリル基、特に１−置換−１
，２，３−１，２，３−トリアゾール−４−イル基で、
Ｒ′とＲ３の他方が水素原子であるものが挙げられる。

特に、上記特許明細書には、一般式（ＩＡ）中、Ｒ１が
１−メチル−１，２，３−１，２，３−トリアゾール−
４−イル基、Ｒ″とＲ３は夫々水素原子の化合物、即ち
、（５Ｒ）（Ｚ）−６−（１−メチル−１，２，３−１
，２，３−トリアゾール−４−イル−メチレン）ペネム
−３−カルボン酸並びにその医薬的に受容な塩及び生体
内で加水分解し得るエステルが記載されている。さらに
、それらの化合物とその塩の結晶性で水和形がヨーロッ
パ特許出願公開第０２１０８１４Ａ号（ビーヂャム社、
１９８７年２月４日公開）に記載されている（この内容
を参照としてここに入れる）。

さらに、一般式ＣＩ）の化合物の適切なエステルと塩の
詳細、及びこれら化合物の製造法、並びにこれらを抗菌
組成物にする方法及び治療に使用する方法の詳細がヨー
ロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に記載されている。

一般式（１）の化合物の改良された製造法がヨーロッパ
特許出願第０２３２９６６Ａ号（ビーチャム社、１９８
７年８月１９日公開）に記載されている（その内容を参
照としてここに入れる）。

（ハ）発明が解決しようとする課題６−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３−ト
リアゾール−４−イルーメチレンコペネムが上記化合物
に比較して、活性が改善され、この化合物がプロドラッ
グの形で提供されることを見出した。

（ニ）課題を解決するための手段従って、この発明は一般式（■）：（式中、Ｒは水素原子又は生体内で加水分解し得ろアシ
ル基、波線はＥ−又はＺ−異性体の位置を示す）で表わされる化合物又はその医薬的に受容な塩又は生体
内で加水分解しうるエステルを提供する。

アシル基Ｒはこの化合物が患者に投与された時、エステ
ル基ＲＯが生体内で加水分解され、もとのヒドロキシエ
チルトリアゾリル化合物を生成するような生体内で加水
分解されうるちのである。従って、Ｒがアシル基である
化合物は、Ｒが水素原子の化合物のプロドラッグ、およ
びその塩とエステルである。

Ｒで示される生体内で加水分解され得るアシル基として
は、適切にはホルミル基、アルカノイル基、特に任意に
置換されてもよいＣ１０，アルカノイル基、又はアリー
ルカルボニル基、殊に任意に置換されてもよいベンゾイ
ル基が挙げられる。

上記のアルカノイル基及びアリールカルボニル基に任意
に置換されてもよい適切な基としては、Ｃ１，６アルキ
ル、Ｃ２，、アルケニル、Ｃ１，６アルキニル、Ｃ３−
７シクロアルキル、Ｃ３−？シクロアルキルＣｔ−Ｓア
ルキル、アリール、アリールＣ１１，−アルキル、ｃｔ
−ａアルカノイル、ＣＩ−。アルカノイルオキシ、複素
環、アミノ、ＣＩ−＠アルカノイルアミノ、モノ又はジ
ーＣｌ−１アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ１，アルキ
ルスルフィニル、ｃｔ−ａアルキルスルホニル、複素環
チオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイル、
アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボキシ
（その塩並びにエステル）、アリールカルボニル及び複
素環カルボニル基が挙げられる。

このような置換基が、塩になったカルボキシ又はエステ
ル化されたカルボキシ分子であるか又はどれらを含有す
る際には、それらの置換基は医薬的に受容な塩又は医薬
的に受容なエステルであるのが適切である。

ここで使用した用語“複素環”は、芳香族、非芳香族、
単環又は縮合環で、６環は酸素、窒素、硫黄から選択さ
れた４個までのへテロ原子を含有し、その環は非置換で
も、又はハロゲン、Ｃ＋−ｓアルキルＳ　ｃｔ−・アル
コキシ、ハロＣＩ−。アルキル、ヒドロキシ、アミノ、
カルボキシ、ｃｔ−ｓアルコキシカルボニル、Ｃ１，６
アルコキシカルボニルＣ１−、アルキル、アリール、ｃ
ｔ−ｅアルキルチオ、アリールチオ、メルカプト及びオ
キシ基から選択された３つまでの基で置換されていても
よい。

ここで使用した用語“アリール”は、フェニルとナフチ
ルが含まれ、これらは、非置換であっても、また、ハロ
ゲン、Ｃ１，・アルキル、フェニル、Ｃ８０，アルコキ
シ、ハロＣ１−、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニト
ロ、カルボキシ、Ｃ８，・アルコキシカルボニル、Ｃ１
，・アルコキシカルボニル−Ｃ８−一アルキル、ＣＩ−
＠アルキルカルボニルオキシ、ＣＩ−＠アルキルカルボ
ニル基％ＣＩ−＊アルキルチオ、アリールチオ及びメル
カプト基から選択された′５個まで、好ましくは３個ま
で置換されていてもよい。

一般式（■）の化合物の医薬的に受容な塩及び生体内で
加水分解しうるエステルの適切な例としては上記ヨーロ
ッパ特許第０１５４１３２Ａ号に記載の塩及びエステル
分子が挙げられる。

生体内で加水分解しうるエステル基の適切な例としては
、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシエチル、α−アセトキシベンジル、α−ピバロ
イルオキシエチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルア
ミノメチル、フタリジルとジメトキシフタリジル基が挙
げられる。

一般式（ＩＩ）の化合物３−カルボン酸基の医薬的に受
容な塩の適切な例としては、金属塩類、例えばアルモニ
ウム塩類、アルカリ金属塩Ｗｔ（例：ナトリウムまたは
カリウム塩類）、アルカリ土類金属塩Ｗｉ（例：カルシ
ウムまたはマグネシウム塩類）、アンモニウム塩類、置
換アンモニウム塩類、［例えば低級アルキルアミン類（
例ニトリエチルアミン）、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ン類（例：２−ヒドロキシエチルアミン、ジ（２−ヒド
ロキシエチル）アミンまたはトリ（２−ヒドロキシエチ
ル）アミン）、シクロアルキルアミン類（例ニジシクロ
ヘキシルアミン）との塩：ブロカインとの塩；またジベ
ンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、
１−エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジ
ル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン
、Ｎ、Ｎ’−ビスヒドロアビエチルエチレンジアミン、
ピリジン型の塩基（例：ピリジン、コリジン、キノリン
）及びペニシリン類と塩を形成することが公知または形
成に用いられた他のアミン類との塩］が含まれる。

一般式（Ｉｆ）の化合物及びその塩、エステルは２つの
光学活性型として存在することができ、その光学活性型
ならびにラセミ体もこの発明に包含されると理解される
べきである。そして式（ＩＩ　Ａ）：（式中、Ｒは上記
の定義と同じ）の化合物の方がより活性であると考えら
れる。

さらに、一般式（■）の化合物およびその塩、エステル
はその８位のメンレン基での２つの異性体、即ちＥ−及
びＺ−異性体が存在し、一般的により活性型のＺ−異性
体が好ましい。

この発明による化合物には（５Ｒ）、−（Ｚ）−ｅ−［ｔ−（２−アセトキシエチ
ル）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］
ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−）リメチルアセト
キシエチル）　＝１，２．３−　１，２，３−トリアゾ
ール−４−イルメチレン］ペネム−３−カルボン酸、（
５Ｒ）　−（Ｚ）　−６−（１−［２−（３−カルボキ
シプロパノイルオキシ）−エチル］　−１，２，３−ト
リアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン
酸　及び（５Ｒ）　−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチ
ル）　−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン
］ペネム−３−カルボン酸又はその医薬的に受容な塩又は生体内で加水分解しうる
エステルが含まれろ。

この発明による個々の化合物の例としては次の通りであ
ろ：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸　ナトリウム、（５Ｒ）、−（Ｚ
）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，
３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペネム−３−カ
ルボン酸　ナトリウム、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−
（２−アセトキシエチル）　−１，２，３−１，２，３
−トリアゾール−４−イルメチレン］ベネムー３−カル
ボン酸　ナトリウム、（５Ｒ）−（Ｚ）　−６−［１−
（２−）リメチルアセトキシエチル）　−１，２，３−
１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペネム
−Ｌ３−カルボン酸　ナトリウム及び（５Ｒ）　−（ｚ）　−ａ−（１−［２−（３−カルボ
キシラドプロパノイルオキシ）−エチル］−１，２゜３
−トリアゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カル
ボン酸　ジナトリウムこの発明による化合物は結晶形、ある場合には水和した
形で提供されるのが好ましい。

上記の一般式（ＩＩ）の化合物、特にＲが水素原子の化
合物は上記のヨーロッパ特許第０２３２９６６Ａ号に記
載の方法を用いて製造することができる。

ことにＲ”が次の部分構造（■）：（式中、ヒドロキシ基は任意に保護されていてもよい）
を示す化合物は上記明細書の“ルートＦ”に記載の方法
を用いて製造してもよい。

即ち、６−バロビネムに式（ＩＶ）：（式中、Ｒｏはヒドロキシ保護基）のアルデヒドを反応
さけ、Ｒｏが所望の基Ｒに対応しない場合には、生成物
に還元的脱離反応を行い、ヒドロキシ保護基を除去して
、一般式（■）の化合物（Ｒが水素原子）が生成され、
その後常法で所望のエステル化を行えば、一般式（■）
の化合物（Ｒがアシル基）が生成される。

適切なヒドロキシ保護基Ｒ０としては、トリチル（トリ
フェニルメチル）、ジメトキシトリチル（４，４°−ジ
メトキシトリフェニルメチル）、トリメトキシトリチル
（４，４°、４”−トリメトキシトリフェニルメチル）
、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−
ブチルジフェニルシリル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−（トリメ
チルシリル）エトキシカルボニル、アセトニルオキシカ
ルボニル及びアリルオキシカルボニル基が挙げられる。

さらに、ある場合には、所望の生体内で加水分解されう
るアシル基Ｒがヒドロキシ保護基ＲＯ（例、ホルミル基
又はアセチル基）として使用することもできる。

一般式（ＩＶ）のアルデヒドは、例えば、アルキル１−
（２−ヒドロキシエチル）　−１，２，３−トリアゾー
ル−４−カルボキシレート　［ニス、エム、スｆジ會ツ
クイック：コレクシｌン　オブ　チエ１ゴスａＩｙｒ’
ｔ７　　ケミカル　コミｌニケーゾ１ン（Ｃｏｌｌｅｃ
ｔ。

Ｃｚｅｃｋ、　ＣｈｅＩＩｌ、　Ｃｏｍｌ１１．）　、
１９６７年、３２＠、２１５５頁の方法により合成］を
、まずそのカルボキシレート基を１級アルコール基へ還
元し、ついで所望のアルデヒド基へ酸化し、ヒドロキシ
保護基Ｒ０を常法で導入する、例えばアルデヒド基生成
の初期又は後で、ジー又はトリメトキシトリチルクロリ
ドと反応させて合成される。

ついで、式（ＩＶ）のアルデヒドに６−ハロペネムを反
応させ、次にこのようにして生成したハロヒドリンを還
元的に脱離させると、６−メチレン−ペネムを生成しく
ヨーロッパ特許第０２３２９６６Ａ号に記載）、ヒドロ
キシ保護基（所望の生体内で加水分解しうるアシル基Ｒ
と等しくなければ）は常法（例、酸性加水分解又はシリ
ル保護基の場合には、テトラヒドロフラン中テトラーｎ
−プチルアンモニウムフルオリド／酢酸で処理）により
除去されて、所望の式（ｎ）の化合物（Ｒが水素原子）
が生成される。

このようにして得られたヒドロキシ化合物は通常の方法
でエステル化され、一般式（ＩＩ）の化合物（Ｒがアシ
ル基）が得られる。

別法として、所望のアシル基Ｒは、６−ハロペネムと反
応さ仕ろ前に（最初の保護基Ｒ０の代わりに）、アルデ
ヒドに導入される。

前述のように、この発明のヒドロキシエチル化合物（Ｒ
＝Ｈ）はβ−ラクタマーゼ阻害作用を有し、このヒドロ
キシエチル体及びそのプロドラッグは細菌感染症の治療
に有用である。

この発明によれば、人又は動物に一般式（ｎ）の化合物
の抗菌有効量又はβ−ラクタマーゼ阻害量の必要量を人
又は動物に投与することからなる細菌感染症治療法を提
供する。

上記化合物は、ペニシリン、セファロスポリン又は他の
β−ラクタマーゼ抗生物質の投与前、同時、又は後に組
み合わせて、人又は動物に投与される。

従って、さらなる観点によれば、この発明は、この発明
による化合物に、医薬的に受容な担体を混合又は組み合
わせた抗菌組成物を提供する。この組成物はペニシリン
、セファロスポリン又は他のβ−ラクタム抗生物質から
なる。

このような組成物の処決及びこの発明化合物の用途の詳
細は、ヨーロッパ特許第０１５４１３２Ａ号に３己載さ
れている。

この発明を次の実施例で説明する。実施例の温度はすべ
て℃で表わす。

次の反応工程図１は製造例１→４及び実施例１（ａ）〜
（ｃ）の連続した反応のアウトラインを示す。

反応工程図１の式において：ＤＭＴは４．４−ジメトキシトリチル及びｐＭＢはｐ−
メトキシベンジルを示す。

反応工程図実施例＆（ａ）〔実施例］（以下余白）エタノールアミン６０１１２　（１モル）のメタノール
３２（ｍ！溶液をｐＨ５になるまで、５°でギ酸で処理
した。ついでα−ホルミルジアゾ酢酸エチルエステル（
粗製品、約０．３モル）のメタノール３２０ｘＱ溶液を
加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。ついで混合
物を蒸発濃縮し、クロロホルム１次に水２００３！１２
を加え、混合物をｐＨ７になるまで重炭酸ナトリウムで
処理し、分液して、水層を食塩で飽和し、クロロホルム
３００ＪＩ１２Ｘ　６で抽出した。有機層を合併し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、蒸発濃縮した。ついで
残渣をトルエン約１００ｍ１２に溶解した。生成した結
晶性固体を濾過、エーテルで洗浄し、乾燥して漂還化合
物（４１，６ｆ）を固体状に得た。

Ｉ　Ｒｖ　ｗａｘ（ヌジョール）　：　３３２０，３１
４０．１７２５ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣＩり　：　１
．３ｇ　（３Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、　４．０
０−４．８０　（７Ｈ，ｍ、重水交換で６８．ｍになる
）、８．４０（ＩＨ，Ｓ）この化合物は、次の合成工程への使用に純度は十分であ
る。

製造例２（計８Ｈ）　、　４Ｊ５−４．６９　（４８，ｍ）　、
　６．８２　（４Ｈ，ｄ　。

Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２５（４Ｈ，ｄ、Ｊ−９，０Ｈ
ｚ）。

７．３０　（５Ｈ，ｓ　）　、　８．２２　（ＩＩｌ、
　　ｓ　）製造例３ルエステル製造例１の生成物２０Ｊ９の乾燥ジクロロメタン２００
ａ（２溶液を５°でトリエチルアミン１５．４スｅ１続
いて４，４°−ジメトキシトリチルクロリド３７．４９
で処理した。反応混合物を室温にして、１時間後、酢酸
エチル８００ｚＱを加えた。混合物を０．２Ｎ塩酸、飽
和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付して酢酸エ
チル−ヘキサン混液で溶出すると、標題化合物（４１，
２９）を無晶形固体状に得た。

［Ｒｖ　ｗａｘ　（ｅＨｃｌｓ）　：　１７２５ｃｍ−
’ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　：　１．４Ｇ　（３Ｈ，ｔ
　、　Ｊ　＝６．５Ｈｚ　）　、　３．４４−３．８０
　（ｍ）　３．６８　（重複）（Ｓ）−ル製造例２の生成物４０ｇのテトラヒドロフラン４００ｚ
Ｑの溶液をアルゴンガス中、５°で、リチウムアルミニ
ウムヒドリド４．６７９で処理した。３０分後冷却浴を
除去し、さらに１時間後、水１７５ｆｆ１２を注意深く
加えた。生成したゲル状物を酢酸エチル２１２で処理し
、濾過した。濾液を水、飽和食塩水で洗浄し、ついで乾
燥、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出すると標題化合
物（３４，５９）を無晶形固体状に得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣ１３）　：　２．９３　（ＩＨ，ｂ　
ｓ　）、３ＪＯ−３，５５（２Ｈ，ｍ）　、　３．７７
　（６Ｈ，ｓ　）　、　４ＪＯ−４，６０（２Ｈ，ｍ）
　、　４．８１（２Ｈ，ｓ　）　、　６．８３（４Ｈ，
ｄ、　Ｊ　＝９．０Ｈｚ）　、　７．２３（４Ｈ，ｄ、
　　Ｊ　　＝９．０Ｈｚ）、　７．２７（５Ｈ，ｂ　ｓ
　）　、　７．６７　（ＩＨ，ｓ　）　。

製造例４１０．１５　（ＬＨ，ｓ　）　。

アルデヒド製造例３の生成物３４．５９のベンゼン６００ｍ（溶液
を二酸化マンガン４８Ｊ９で処理し、水の共沸留去（分
子ｍＪＡ号を付したディーンスターク装置）の準備をし
て、１８時間還藻した。反応混合物をジクロロメタン１
．５（２で希釈し、珪藻土を用いて濾過し、ジクロロメ
タンで十分に洗浄した。濾液を蒸発し、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混液で溶
出すると標題化合物（２７ｇ）を無晶形固体状に得た。

Ｉ　Ｒ！Ｊ　ｆｆ１ａｘ　（ＣＨＣｌａ）　：　１７０
５ｃｍ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ）　；　３．６０　（
２Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝４．５Ｈｚ　）、　３．７６（６
８，、ｓ）　、　４．５０（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝４．５
Ｈｚ）　。

６．８１（４Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．２
２（４Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．５Ｈｚ）　、　７．２９（５Ｈ，ｓ）　、　８
．２１（ＩＨ，ｓ）。

ジフェニルアミン６．０３９の乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１５０１（！の溶液をアルゴンガス中、−１
０°で、ｎ−ブチルリチウム１．５モル（２１，８ＪＩ
１２）のヘキサン溶液で処理した。１０分後、反応混合
物を一７８°に冷却し、続いて（５Ｒ，６Ｓ）６−プロ
モペネム−３−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエス
テル１１．３５９　（ヨーロッパ特許第０２３２９６６
Ａ号）のＴ　ＨＦ　５０Ｒ（ｌ溶液、続いて製造例４の
生成物１３．５ｙ（７）　Ｔ　ＨＦ　５０３１１２溶液
、最後に無水酢酸９．６１１（！で処理した。冷却浴を
除去し、反応混合物を室温に達するまで放置した。つい
で、反応混合物を酢酸エチル（ｌＱで希釈し、飽和重炭
酸ナトリウム溶液、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４
）シ、蒸発した。残渣をジメチルホルムアミド２００Ｊ
Ｉ（２に溶解し、塩化アンモニウム４．６ｇ、Ｎ、Ｎ、
Ｎ’　、Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン・２塩酸
塩４．０９９及び亜鉛末５．３２９を加え、ついで１時
間激しく撹拌した。

次に反応物を酢酸エチルｔ、ＳＩ２で希釈し、０．２Ｎ
塩酸ｌＱ、水１１２、飽和重炭酸ソーダ溶液５００１１
２及び食塩水５００ｊ１１２で洗浄し、ついで乾燥（Ｍ
ｇＳＯ，）　Ｌ、蒸発した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出す
ると、標題化合物（１３，７５９）が黄色無晶形固体状
で、Ｅ−異性体とＺ−異性体が１＝５の混合物で得られ
た。

Ｉ　Ｒｖ　ｍａｘ　（ＣｕＣｌ２）　　：　１７８０．
　１？１０．　１６１５ｃ＋ｎ−’ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ
り：　　６．４３（１１５Ｈ，ｓ、　　Ｃ５−Ｈ：　　
ＥＬＳ）、６．６３（４１５Ｆ１．　　ｄ、　　Ｊ＝０
．８Ｈｚ、Ｃ５−Ｈ：ＺＫ）、　　７．８１（４１５Ｈ
。

ｓ、　Ｃ５’　−ＨＨ２体）。

８．９２　（１１５Ｈ，ｓ　、　Ｃ５’−Ｈ：　Ｅ体）
実施例１　（ｂ）実施例１　（ａ）の生成物１３．７５９のジクロロメタ
ンＩＱ溶液をアルゴンガス中、５℃でギ酸２７，５ｘＱ
で処理した。１時間後、水３００ｍ１２を加え、ついで
水酸化ナトリウム２７．５９の水５０ｘＱ溶液を加えろ
。水層のｐＨをさらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて
ｐＨ９に調整した。有機層を分離し、水２００ｍ（。

食塩水２００３！１２で洗浄し、ついで乾燥（ＭｇＳＯ
，）　Ｌ、蒸発した。残渣を放置すると結晶性となった
。酢酸エチル１００ｉＱを加えて、混合物を加温した。

生成した結晶性固体（１，８９９）を濾取し、乾燥した
。

この化合物をｅＡ題化合物のＺ−異性体と同定した。

ｍ　ｐ　１３７〜１４０°　（酢酸エチルから針状晶）
［ａ］、　＝＋４２０＠（ｃｏ、５（ＤＭＳＯ中））。

ＵＶλｗａｘ（２％）ＣＨＣＩｓ／ＥｔＯＨ：　２８８
Ｈｍ（εｍ２５．１００）ＩＲｉ＋ｍａｘ（スジ１−ル
）　　；　　３５００．　１７８０．　１６９５ｃｍ−
’ＮＭＲδ　（ｄｓ　　　ＤＭＳＯ）　　：　　３．７
０−３．８５　　（ｍ）　　、　　重複３．７６（ｓ）
（−緒に　５８）　　、　　４．４７　　（２）１．　
　ｔ　　、　　Ｊ　　＝５゜２Ｈｚ）　、　５．０９　
（ＩＨ，ｔ　、　　Ｊ　＝５．２Ｈｚ）　。

５．１６（２Ｈ，ｓ）　、　　６．６７（１）１．　　
ｄ、　　Ｊ＝０．８Ｈｚ）　。

ルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル６．９４　　（
２Ｈ，ｄ　　、　　Ｊ　　−８，６Ｈｚ）　　、　　７
．３５（ｓ　　）　　重複７．３７（ｄ、　　Ｊ　　８
．３Ｈｚ）　　（−舷：１ｌ（）　、　７．７３　（１
１（。

ｓ）、　８．４２　（ＩＨ，ｓ　）元素分匠値：Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ。

実験値　Ｃ，５５，１：　Ｈ，４に　Ｎ、　１３．７．
　Ｓ。

７．７（％）理論値　Ｃ，５５，１；　Ｈ，４，４：　Ｎ、　１３．
５：　ｓ。

７．７（％）母液を濃縮して、シリカゲル−クロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン混液で溶出すると標題化合物
のＥ−及びＺ−異性体の混合物を生成した。この混合物
を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶するとＺ一体が０．
８６９得られた。カラムの溶出を続けろとＺ一体が１．
１９９得られた。

混合した画分をシリカゲル−クロマトグラフィーに付し
酢酸エチル−クロロホルム混液から溶出すると標題化合
物の純粋なＥ−異性体が得られた。

ｍｐ１６０〜２°　（酢酸エチルから黄色板状晶）Ｃａ
　］ｏ’−２８３°　（ｃ　Ｏ，５ＤＭＳＯ）ＵＶλｗ
ａｘ　（２％ＣＨＣｌ５／ＥｔＯＨ）　：　２９７ｒｖ
　（ｅ　ｍ１９．３００）　、　３５０　（２，１００
）ＩＲνｍａｘ（ヌジョール）；３３００．１７６０．
１７１０Ｃ１１：ＮＭＲδ（ｄｓ　　ＤＭＳＯ）　　；　３．７０−３．
８３　（ｍ）　７１３．７８（ｓ）　　（−肛５Ｈ）　
、　４．５０（２８，ｔ、　　Ｊ＝５．２）１ｚ）　、
　５．０８　（ＩＨ，ｔ　、　　Ｊ　＝５．２１１ｚ）
　、　５．１５（２８，ｓ）　、　６．５３（ＩＨ，ｓ
）　、　６．９５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝８．７１１ｚ）　、　７．２３（１８，ｓ）　、　
７．３６（２１１，ｄ。

Ｊ　＝８．６Ｈｚ）　、　７．８２　（ＬＨ，ｓ　）　
、　８．７４（１８，ｓ　）。

元素分析値：　Ｃ３ｓＨ１ｓＮ−ＯｓＳ実験Ｍ　　Ｃ，
５５，１；Ｈ，４，６；Ｎ、１３．３：　Ｓ。

７．９（％）理論値　Ｃ，ｓｓ、ｔ；　Ｈ，４，６：　Ｎ、　１３．
５；　Ｓ。

７．７（％）実験例！（Ｃ）（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
’）−１，２，３−トリアゾール−４−メチレン］ペネ
ム−３−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステル３
．０ｇをジクロロメタン２２５１１１２に溶かし、アル
ゴン気流中、−４０℃で塩化アルミニウム２．４３９の
ジクロロメタンｌ’８ＪＩＱ及びアニソール７２１１２
の撹拌溶液に１０分以上かけて加えた。ついで、リン酸
！水素ナトリウム溶液（ｏ、ｉｓモル）　２４６３＋１
２を加え、冷却浴を除去し、生じた懸濁液を室温で１５
分間激しく撹拌した。この懸濁液をセライトでｉ［！過
し、水で十分に洗浄した。水層をエーテルで洗浄し、分
離し、撹拌しながら２Ｎ硫酸で注意してＰＨ２，０に調
整した。生じた溶液を１５分間水浴で冷却した後、目の
粗いグラスファイバー繊′ａ濾紙で濾過した。固形状物
を氷水で洗浄した後、水２００ｍ５に懸濁した。生じた
！！！！濁液は０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を注意深
く加えてｐＨ７，０に調整した。この溶液をグラスファ
イバーｗ＆椎濾紙で濾過し、凍結乾燥すると標題化合物
を黄色の羽毛状固体（１，４６９）として得られる。

ＵＶλｍａｘ　（水）　：　２８１ｎｍ　（ｅ　２３，
９３５）［α］二’；　　＋４２３°　（ｃ　１．０．
水）Ｘ鳳側ユふα （５Ｒ）−（Ｚ）−ａ−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−・実施例１　（ｃ）の生成物４００ｘｇを水に溶解
し、カラムクロマトグラフィー（ｌＰ２Ｏ５５使用）に
付し水で溶出して精製した。各両分を紫外線スペクトル
で検査し、所望の化合物を含有する両分を一緒にして、
溶液を少量になるまで蒸発した。ついで過剰のイソプロ
ーパノールを加えて沈殿させ、生じた黄色固形状らのを
濾取し、アセトンで洗浄、減圧で乾燥した。このように
して標題化合物を黄色結晶性固体（２７０３１９）とし
て得た。

ＵＶλ＋ｎａｘ　（水）　；　３６６　（ｅ　１Ｂ７９
）　、　２８３ｎｍ　（ｍ２１．２６Ｇ）Ｉ　Ｒｖ　ＩＩＩａｘ　（ＫＢｒ）　：　３３８６　（
ｂｒ、）　、　１７５６．１６８８゜１５９９ｃｏ＋−
’ ［α］二’；＋４３９°　（ｃ　１．０．水）ＮＭＲδ
（Ｄ！Ｏ）　、　３．９８　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ　＝５
．０１１ｚ）、　４．５６（２８，ｔ　、　Ｊ＝５．０
Ｈｚ）　、　６．６１　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝０．６Ｈｚ）　、　７．０４（１８，ｓ）　、　７
．２１（１１，ｓ）、　８．２４　（ＩＨ，ｓ　）元素分析値：　Ｃ１＋ＨｓＮａＯ４ＳＮａ、ＨｔＯ実験
値：　Ｃ，３９，７，Ｈ，３，１，Ｎ、　１６．３５．
　Ｓ。

９．６５　；　Ｎａ、　６．９５　（％）理論値：　Ｃ
，３９，５：　Ｈ，３，３；　Ｎ、　１６．７５；　Ｓ
。

９．６　；　Ｎａ、　６．９　（％）実施例２無水酢酸０．１２Ｊ１１２　（１，２ｍｍｏｌ）を（５
Ｒ）−（Ｚ）　−６−（１−（２−ヒドロキシエチル）
　−１，２，３−１，２，３−トリアゾール−４−イル
メチレン］ペネム−３−カルボン酸　ｐ−メトキシベン
ジルエステル　０．２１ｇ（０，５ｍｍｏｌ）　（実施
例１（ｂ））、トリエチルアミン０．１８ｘ＆　（１，
２ｍａ＋ｏｌ）　、４−ジメチルアミノピリジン（触媒
量）及びジクロロメタン５０ｍ１２の溶液に加えた。２
０℃で１５分後、生じた溶液を５％クエン酸溶液、飽和
食塩水、飽和重炭酸ナトリウムそして再び飽和食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ，）　Ｌ、減圧濃縮すると黄色
油状物を得、シリカゲル−クロマトグラフィーに付し酢
酸エチル／ヘキサン混液で溶出すると、（５Ｒ）　−（
Ｚ）　−６−［１−（２−アセトキシエチル）−１，２
，３−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］
ペネム−３−カルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステ
ルを黄色油状物０．２２９　（９６％）として得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒδｐｐｍ　（ＣＤＣＩ、）　；　２．０　（
３Ｈ，ｓ　）　、　３．８　（３８、ｓ）　、　４．６
（４８，ｍ）　、　５．２（２Ｈ，ｓ）　、　６．６（
ＩＨ，ｓ）　、　６．９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝９１１ｚ
）　、　７．１（１８、ｓ）　、　７．３（ＩＨ，ｓ）
　、　７．４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　７．９　（
１８，ｓ　）この化合物の０．２２９　（０，５ｍｍｏｌ　）のジク
ロロメタ：／　４　ｘＱ温溶液塩化アルミニウム０．２
ｆＦ　（１，６ｏ＋ｆｆ１ｏｌ）のジクロロメタン２３
１１２溶液に４０°で加えた。４０゜で２０分した後、
リン酸ｌ水素ナトリウム０．５Ｍ水溶液４０ｘＱ　（２
０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を濾過し、分液し
、水溶液部をエーテルで２回洗浄し、ついで減圧蒸発、
残渣をクロマトグラフィー（）１０２０−ＳＳ）に付し
、アセトン水溶液で溶出した。

該当するカラムの画分を減圧蒸発し、残渣を水に溶解し
、ｐＨ７に調整し、凍結乾燥すると標題化合物を黄色粉
末として得た。０．１０−０．１１９　（５５−６１％
）［αＢ’＝＋３８０°　（ｃ、０．１．水）Ｉ　Ｒｖ　
Ｉａａｘ　（ＫＢｒ）　：　１７４０．１６００ｃａ＋
−’ＵＶλｍａｘ　（水）　：　２８１　（ａ　ｍ　２
２，６００）　、３６４（ｇ　εｍ１８．０００）　ｎ
ｍＮＭＲδｐｐｍ　（ｏ、ｏ）　：　２．０　（３Ｈ，ｓ
　）　、　４．５　（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ　　５Ｈ２）　、　４．８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　
５Ｈｚ）　、　６．６（ＩＨ，ｓ）　、　７．０（ＬＨ
，ｓ）　、　７．２（ＩＨ，ｓ）　、　８．３（ｌＨ，
ｓ）実施例３実施例２と類似の方法を用いて、トリメチルアセチルク
ロリド０．１４ｍＱ（１，２ｍｍｏｌ）から、（５Ｒ）
−（Ｚ）−［１−（２−トリメチルアセトキシエチル）
　−１，２，３−１，２，３−トリアゾール−４−イル
メチレン］ペネム−３−カルボン酸　ｐ−メトキシベン
ジルエステルを黄色油状物として得た。０．１６〜０．
１７９（６７〜７１％）ＮＭＲδｐｐｍ　（ＣＤＣ１３）　：　１．２　（９８
，ｓ　）　、　３．８　（３８、ｓ）　、　４．５（４
Ｈ，ｍ）　、　５．２（２Ｈ，ｓ）、　６．６（ＩＨ，
ｓ）　、　６．９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝　９Ｈｚ）　、　
７．１（ＩＨ，ｓ）　、　７Ｊ（１８，ｓ）　、　７．
４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９ｆｌｚ）　、　７．８　（ＩＨ
，ｓ　）この化合物を実施例２と同様に処理すると標題
化合物が黄色粉末として得た。エステルの０．１８９か
ら０．０４〜０．０８９が得られた（２８〜５３％）。

［α］巳’　＝　＋　２５４°　（εｍ１．水）Ｉ　Ｒ
ｖ　ｗａｘ　（ＫＢｒ）　：　１７６Ｇ、　１７３０．
１６００ｃｍ−’ＵＶλｍａｘ　（Ｈ＊Ｏ）　：　２ｇ
２　（εｔａ　２Ｇ、０００）、３６にεｍ２．０００
）　ｎｏ＋ＮＭＲδＩ）Ｉ）ｍ　（ＤｔＯ）　：　１．１　（９Ｈ
，ｓ　）　、　４．５　（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ、＝５Ｈｚ）　、　６．６（１Ｂ、　ｓ）　
、　７．０（ＩＨ，ｓ）。

７．２　（１８，ｓ　）　、　８．３　（１８，ｓ　）
実施例４（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−カルボキシ
ラトプロパノイルオキシ）−エチル］−１．２．３−ド
リア実施例２と類似の方法を用いて、２−（ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル）プロパノイルクロリド０
．２９９　（１，２ｍｍｏｌ）から（５Ｒ）　−（Ｚ）
　−６−（１−［２−（３−ｐ−メトキシベンジルオキ
シ力ルポニルブロパノイルオキシ）エチル３−１．２゜
３−トリアゾール−４−イルメチレン）ベネム−３−カ
ルボン酸　ｐ−メトキシベンジルエステルを黄色油状物
として得た。０．３：１９　（９５％）。

ＮＭＲδＩ）Ｐｍ　（ＣＤＣ１ｔ）　：　２．６　（４
Ｈ，ｓ　）　、　３．８（６Ｈ，ｓ）　、　４．５（４
Ｈ，ｂｓ）　、　５．１（２Ｈ，ｓ）　。

５．２（２■、　ｓ）　、　６．６（ＬＨ，ｓ）　、　
６．９（２Ｈ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．０（１Ｂ、　ｓ）　、　７．１
（ＬＨ，ｓ）　。

７．３　（ＬＨ，ｓ）、　７．４　（２Ｈ，ｄ　、　Ｊ
　＝９Ｈｚ）　、　８．０　（ＩＨ，ｓ）この化合物は実施例２と同様にｍ図化合物に変化させて
橙色斜方晶形を得た。エステルの０．６４９から０．０
３４９　（８％）が得られた。

［α］エニー２３５°　（Ｃ＝０．２．水）Ｉ　Ｒｖ　
ａ＋ａｘ　（ＫＢｒ）　　＋　１７７０．１５８０ｃｎ
＋−’ＮＭＲ６ｐｐｍ　（ｏｔｏ）　：　２．４　（２
Ｈ，ｅ　、　　Ｊ　＝６Ｈ２）２．６（２Ｂ、　　ｔ　
、　　Ｊ　＝６Ｈｚ）　、　４．５（２Ｈ，ｔ　、　　
Ｊ　＝５Ｈｚ）　、　６．７（ＬＨ，ｓ）　、　７．０
（ＩＨ，ｓ）　、　７．２（ＩＨ，ｓ）　、　８．３（
１８，ｓ）　。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、Ｒは水素原子又は生体内で加水分解しうるアシ
ル基、及び波線はＥ−又はＺ−異性体の位置を示す）で表わされる化合物及びその医薬的に受容な塩並びに生
体内で加水分解しうるエステル。２、Ｒがホルミル基、
任意に置換されたアルカノイル基又は任意に置換された
アリールカルボニル基である請求項１記載の化合物。３、Ｒが任意に置換されたＣ＿１＿−＿６アルカノイル
基又は任意に置換のベンゾイル基である請求項２記載の
化合物。４、アルカノイル基又はアリールカルボニル基の置換基
が次記の基［Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２＿−＿６
アルケニル、Ｃ＿２＿−＿６アルキニル、Ｃ＿３＿−＿
７シクロアルキル、Ｃ＿１＿−＿７シクロアルキルＣ＿
１＿−＿６アルキル、アリール、アリールＣ＿１＿−＿
６アルキル、Ｃ＿１＿−＿６アルカノイル、Ｃ＿１＿−
＿６アルカノイルオキシ、複素環、アミノ、Ｃ＿１＿−
＿６アルカノイルアミノ、モノ又はジ−Ｃ＿１＿−＿６
アルキルアミノ、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルキル
スルフィニル、Ｃ＿１＿−＿６アルキルスルホニル、複
素環チオ、アリールチオ、スルファモイル、カルバモイ
ル、アミジノ、グアニジノ、ニトロ、ハロゲン、カルボ
キシ、カルボン酸塩、カルボン酸エステル、アリールカ
ルボニル及び複素環カルボニル］の選択される１つまた
はそれ以上である請求項２又は３記載の化合物。５、下記化合物：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−アセトキシエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−トリメチルアセト
キシエチル）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメ
チレン］ペネム−３−カルボン酸、（５Ｒ）−（Ｚ）−６−（１−［２−（３−カルボキシ
プロパノイルオキシ）−エチル］−１，２，３−トリア
ゾール−４−イルメチレン）ペネム−３−カルボン酸及
び（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸又はその医薬的に受容な塩もしくは生体内で加水分解し
うるエステルから選択される請求項１記載の化合物。６、下記化合物：（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム・１水和物、（５Ｒ）
−（Ｚ）−６−［１−（２−トリメチルアセトキシエチ
ル）１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウム、（５Ｒ）−（Ｚ）−
６−（１−［２−（３−カルボキシラトプロパノイルオ
キシ）−エチル］−１，２，３−トリアゾール−４−イ
ルメチレン）ペネム−３−カルボン酸ジナトリウム及び（５Ｒ）−（Ｚ）−６−［１−（２−ヒドロキシエチル
）−１，２，３−トリアゾール−４−イルメチレン］ペ
ネム−３−カルボン酸ナトリウムから選択される請求項１記載の化合物。７、医薬的に受容な塩が、アルミニウム塩類、アルカリ
金属塩類、アルカリ土類金属塩類、アンモニウム塩類、
置換アンモニウム塩類［ヒドロキシ低級アルキルアミン
類、ジ（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒ
ドロキシエチルアミン）、シクロアルキルアミン類、ジ
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン
、１−エフェナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベン
ジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミ
ン、Ｎ，Ｎ’−ビス−ヒドロアビエチルエチレン−ジア
ミン又はピリジン型の塩基との塩］から選択される請求
項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。８、生体内で加水分解しうるエステルが、アセトキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、α−
アセトキシエチルエステル、α−アセトキシベンジルエ
ステル、α−ピバロイルオキシエチルエステル、エトキ
シカルボニルオキシメチルエステル、α−エトキシカル
ボニルオキシエチルエステル、ジメチルアミノメチルエ
ステル、ジエチルアミノメチルエステル、フタリジルエ
ステル及びジメトキシフタリジルエステルから選択され
る請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。９、６−ハロペネムに式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（式中、Ｒ＾０はヒドロキシ保護基）のアルデヒドを反
応させ、Ｒ＾０が所望の基Ｒに対応しなければ、この生
成物を還元的脱離反応に付し、ヒドロキシ保護基を除去
してＲが水素原子である一般式（II）の化合物を生成さ
せ、その後通常の方法によりエステル化して、Ｒがアシ
ル基の一般式（II）の化合物を製造することからなる一
般式（II）の化合物の製造法。１０、Ｒ＾０がトリフェニルメチル、４，４’−ジメト
キシトリフェニルメチル、４，４’，４”−トリメトキ
シトリフェニルメチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチル
ジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル
、アセトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ホ
ルミル又はアセチル基である請求項９記載の製造法。１１、請求項１〜８の何れかに記載の化合物と医薬的に
受容な担体との混合又は組み合わせてなる抗菌組成物。１２、さらにペニシリン、セファロスポリン又は他のβ
−ラクタム抗生物質からなる請求項１１記載の組成物。１３、家畜の細菌感染症の治療に用いられる請求項１〜
８の何れか１つに記載の化合物。