JPH02288827A - 乾癬疾患を抑制するための薬剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は転置疾患並びに炎症疾患を抑制するために作用
物質アゼラスチンを使用することに関する。

〔従来の技術〕

薬剤作用物質アゼラスチン（化合中老、４−（ｐ−クロ
ル−ベンジル）−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１
Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−７タラジノン
）は喘息予防剤及び抗アレルヤー剤（西ドイツ国特許第
２１６４０５８号明細書参照）である。

〔発明を達成する手段〕

ところで、アゼラスチンが同様に炎症抑制作用を有し並
びに転層及びそれと同系の疾患に有効であることが判明
した。

本発明は、炎症疾患の抑制並びに転層及び転層と同系の
疾患のような転置疾患の抑制のための薬剤に関する。

炎症疾患のうち特に潰瘍性大腸炎の治療にもアゼラスチ
ンは適当である。本発明の意味において転層疾患とは角
化症を伴う皮膚疾患、例えば乾−である。

転置疾患及びそれと同系の疾患（例えば乾ｍ）における
アぜラスチンの作用及びこの作用の試験。

マウス（平均体重２５ｇ）に１日当クアゼラスチン１　
ｒｎ９／ｋｐを７日間経口投与した。８日目に上皮層を
サンドペーパーで取り除いた。この機械的刺激及び上皮
層の除去により、転層反応への形態学的類似を示す急性
反応が生じる。更に真皮及び表皮におけるロイコ）　Ｉ
Ｊエン含量が上昇する。これはプロスタグランジン濃度
の低下を伴う。この変化は装置についても典型的である
。アぜラスチンでの前処置によりこの変化は生じなかっ
た。むしろアぜラスチンは真皮もしくは表皮のロイコト
リエン濃度を正常化するかもしくは低下させかつプロス
タグランジンの濃度を高める。

転層の治療に現在は、主にコルチコステロイドが使用さ
れている。それに対してアゼラスチンは、極めて僅かも
しくは無視すべき副作用を有しかつ体系的な投与により
皮膚におけるロイコトリエン合成を同様に阻止する；更
にアゼラスチンにより、ＰＡＦ（プレートノット・アク
チベーティング・ファクター（ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃ
ｔｉｖａ−ｔ、ｉｎｇ　ｆａｃｔｏｒ　）　）により誘
発される浮腫生成の阻止も得られる。

ヒトにおける転置疾患及びそれと類似の疾患で使用する
ための製薬学的調製剤は、一般にアゼラスチン２〜１６
殊に４〜８ｒｎ９を含有する。

投与は例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、糖衣錠、米菓、
軟膏、ゼリー　クリーム、粉末、噴霧末、エーロゾルの
形で又は液状形で行なわれてよい。液状の使用形態とし
ては例えば次のものが重要である二油性又はアルコール
性もしくは水性の溶液並びにＳ濁液及び乳化液。有利な
使用形態はアぜラスチン４〜８ｒｎ９を含有する錠剤又
はアぜラスチン０．１〜１０重量’１を含有する溶液で
ある。

転置疾患及びそれと類似の疾患での使用のためのアゼラ
スチンの１回用量は例えば次のようであってよい： ａ）経口の薬剤形では２〜１６雫、殊に８ｒｎ９；ｂ）
皮膚及び粘膜上での局所的適用のための薬剤形では（例
えば溶液、ローション、乳化液、軟膏等の形で）０．１
〜１０重ｚ係、殊に０．７〜５重量憾、特に１〜５重量
係。

例えばアゼラスチン４〜８ηを含有する錠剤１〜２錠、
１日３回が推奨されうる。経口投与での１日当りの最小
用量は例えば４ｒｎ９である；経口投与での１日当りの
最大用量は２４ＦＩｋｇ以上であってはならない（用量
に各々遊離塩基に対している）。

炎症疾患におけるアゼラスチンの作用及びこの作用の試
験 １２−０−テトラデカノイルホルボール−アセテート（
ＴＰＡ）の局所的投与によるもしくはアラキドン酸誘発
のマウス耳の浮腫生成をアゼラスチンは用量に依９局所
的適用により阻止する（ユング（ｙｏｕｎｇ）等の方法
）。

更にアゼラスチンは全身的に良好な炎症抑制作用を局所
投与に依フ並びに体系的投与に依り示す。この作用の試
験は例えばカラｒニンによυ誘発されるラッテの足浮腫
で行なわれ（メルスドルフ（Ｍｉ：１ｒｓｄｏｒｆ）等
による方法、Ａｒｃｈ、　ｉｎｔ。

ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　１９２巻（１９７１年）１
１１頁）もしくは化学的に誘発されたマウス耳浮腫で行
なわれた（ユング（Ｙｏｕｎｇ）等の方法、ジャーナル
・オデ・インペステイｒイテイプ・デルマトロジイ（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｒｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄ
ｅｒｍａ−ｔ、ｏｌｏｇｙ）　８０巻（１９８３年）４
８〜５２頁並びに８２巻（１９８４年）３６７頁）。

経口投与に依るカラｒニン誘発のラッテの足浮腫の実験
モデルでは（メルスドルフ等、１９７１年）、カラデニ
ンの投与の２時間前に試験物質を食道消息子で経口（胃
内）投与する。定体積の増加程度を１時間後に測定する
。この方法により（通常６時間の作用時間ｔ−１時間に
短縮）、急速に遊離する調停物質、例えばロイコトリエ
ン、ＰＡＦ’（プレートレッド・アクチペーテイング・
ファクター）への試験物質の作用を実験することが可能
である。

例えば、アラキドン酸誘発のマウス耳浮腫において、経
口６η／マウス体重ｋｇの容量で浮腫の２８係の抑制が
達成されかつ局所適用では０．２５哩／マウス耳の容量
で４１係の抑制が達成される。ラッテ足浮腫（カラｐ＝
ンによる誘発、１時間後の定体積の測定）では、例えば
３．９　ｍｇ／ラッテゆの経口的用量で浮腫発生の５０
係の抑制が達成される。前記の動物試験で最低で、すで
に有効な用量は例えば経口で１〜２　ｍ９／ｍもしくは
局所適用で１ｏｍ９／ｍである（１０ｍ９／ｋｇは約０
．２５１Ｖ／体表面積ｃ１ｒＬ２に相応する）。

作用についての一般的用量範囲として（前記のような動
物試験）は例えば次のものが使用される：経ロ的０．１
〜９ｍｙ／ゆ、特に０．５〜５ｍｇ／ｋｇ：局所的２．
５〜８０ｍｇ／ｋｇ、特に５〜４０ｍ９／′Ｋｇ。

アゼラスチンの炎症抑制作用傾向は、例えば公知の薬剤
作用物質インドメタシンの作用と比較可能であるが、こ
れには次の差異が存在する：冑腸副作用、例えば胃痴１
爛、胃潰瘍又は胃炎無しくアゼラスチンは反対にむしろ
胃粘膜保護作用を有する）、ロイコ）　ＩＪエン合成の
抑制（非ステロイド系の消炎薬、例えばインドメタシン
はそれを促進する）、プロスタノイドの合成の影響無し
く公知の非ステロイド系の消炎薬はこの場合抑制的に作
用する）。この炎症抑制作用のための適応症としては例
えば次のものがこれに該当する；リウマチ、軟部リウマ
チ、胃炎、胃−腸一潰瘍の炎症性及び変性形態。

またアゼラスチンはラットにおいてインドメタシンによ
って誘発された潰瘍性の腸炎症を抑制する（デル・ソル
ダトＣＰ、　Ｄｅｌ　５ｏｌａａｔｏ）等、エイジエン
ツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓａｎｄ　Ａｃ
ｔｉｏｎｓ）　、１６巻、５、ピルクホイず一出版（Ｂ
ｉｒｋｈｉｉｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）バーデル（Ｂａ
ｓｅｌ）１９８５年、３９６〜６９６頁）。アゼラスチ
ンはこの腸病変の発生を８〜８０〜／ゆの用量範囲で用
量に応じて抑制する。このモデルは特に潰瘍性腸炎にお
ける作用を示す。例えば前記の試験法で各々５０呼／ラ
ット体重の５回の経口投与で（デル・ソルダトによる適
用形式）、炎症のおよそ５０％の抑制を達成する。

前記の動物試験におけるアゼラスチンの最低の、すでに
有効な用量は例えば経口で１６ｍ９／ゆである。

この腸炎症抑制作用のための一般的用量範囲として（前
記のような動物試験）例えば次のものが使用される：経
ロ４〜８０〜／ｋｇ、特に１６〜６０ｍ９／ゆ。

アゼラスチンのこの作用傾向は公知の薬剤作用物質スル
ファサラジン（８ｕｌｆａｓａｌａｚｉｎ）の作用と比
較可能であるが、これには特に次の差異が存在する−よ
り僅少な用量、より広い薬物学的作用プロフィール（ロ
イコトリエン合成及び遊離基発生の抑制）。この作用に
基づきアゼラスチンについて例えば次の適応症が該当す
る：潰瘍性陽炎、クローン病、炎症性腸疾患（インフラ
メトリイ・バラエル・デイシーズ（ｉｎｆｌａ−ｍｍａ
ｔｏｒｙ　ｂｏｖｒｅｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）　）　。

潰瘍性陽炎及び類似疾患（例えばクローン病、胃炎、軟
部リウマチ、リウ々チの炎症性及び変性形態）における
適用のためのアゼラスチンの１回用量は例えば次の通り
であってよい；ａ）経口的薬剤形態では、２〜２４Ｆｎ
９、殊に４〜１６ｒｔｕｉ、、＠に４〜８１Ｗ； ｂ）皮膚及び粘膜上への局所適用のための薬剤形態では
（例えば溶液、ローション、乳化液、軟膏、浣腸剤等の
形で）、０．１〜１０重量係、殊に０．７〜５重量％、
特に１〜５重量％；Ｃ）全集では、４〜１００■、殊に
６〜８０ダ、特に１０〜５０ダ； ｄ）腸管外的薬剤形態では（例えば注射液、注入液及び
同様のもの）、０．１〜３０ｑ１殊に０．５〜１０ダ、
特に１〜５ｍ９゜（用量は各々遊離塩基に対する）。

胃腸−潰瘍における適用のためのアゼラスチンの１回用
量は例えば次の通りであってよい；ａ）経口薬剤形態で
は、２〜２４ｒｎ９、殊に４〜１６η、特に４〜８ｍ９
； ｂ）腸管外薬剤形態では、０．１〜３［１ｍ９、殊に０
．５〜１０ｒｎ９、特に１〜５ｒｎ９゜例えばアゼラス
チン４〜８■を含有する錠剤１〜２錠１日当り３回が推
奨され得る。経口投与では最小１日用量は例えば４ｒｎ
９である；経口投与において最大１日用量は２４ｒｎ９
以上であってはならない。

更にアゼラスチンは用量依存の細胞保護作用を有する。

ラッテにおいて、アゼラスチンは体系的並びに経口的投
与に依りエタノール誘発の冑の粘膜障害を抑制すること
ができかつそのために例えば胃炎及び胃中二指腸潰瘍化
において適応されている。

この作用の試験は例えば、エタノールの投与によって冑
に粘膜障害を誘発させたラッテで行なわれた（シレニイ
（８ｚｅｌｅｎｙｉ）及びプルーネ（Ｂｒｕｎｅ）、Ｄ
ｉｇ、　Ｄｉｓ、　Ｓｃｉ、、　３３巻（１９８８年）
８６５〜８７１頁）。アゼラスチンをエタノール投与の
１時間前に、食道消息子で経口（胃内）投与した。アゼ
ラスチンは用量範囲８〜８０ｒｎ９／ｍで用量に応じて
胃粘膜障害の発生を抑制した。

アゼラスチンの胃粘膜保護作用は公知の薬剤作用物質、
例えばアルミニウム含有の制酸剤（Ａｚ（ｏＨ）ｚ）又
はスクラルフエー）　（Ｓｕｃｒａｌｆａｔ）と比較す
ることができるが、これには次の差異がある：よシ僅少
の用量、より有利な薬物学的プロフィール。アゼラスチ
ンはロイコトリエン合成を抑制するが、プロスタグラン
ジンのそれを影響しない。更にアゼラスチンは遊離基発
生を同様に抑制する。

前記の適応症における使用のための製薬学的調製剤は一
般にアゼラスチン２〜１３、殊に４〜８ηを含有する。

炎症疾患における投与は、例えば錠剤、カプセル剤、丸
剤、糖衣錠、全集、注入薬、軟膏、浣腸、ゼリー　ｒル
、クリーム、粉末、噴霧末、懸濁液（エーロゾル）の形
で又は液状形で行なわれてよい。液状の使用形態として
は例えば次のものが重要である二油性又はアルコール性
もしくは水性の溶液並びにＲ濁液及び乳化液。有利な使
用形態はアゼラスチン２〜１６■、殊ニ４〜１０吋を含
有する錠剤である。例えばアぜラスチン４〜８ダを含有
する錠剤１〜２錠を１日当９３回投与することが推奨さ
れうる。経口投与では１日当りの最小用量は例えば４即
である；経口投与における１日当り最大用量は２４■以
上であってはならない。潰瘍性腸炎では、６〜４８時間
、殊に１２〜２４時間の作用物質のための遊離時間を有
する遅速性ペレットの形でアゼラスチンを含有するカプ
セル剤又は包嚢剤（Ｂθｕｔｅｌｎ）の使用が特に有利
である。

マウスにおけるアゼラスチンの急性毒性は（ＬＤ５０ｍ
９／ｋｇによって表わされる；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）
及びティンター（Ｔａｉｎｔｅｒ）による方法：　Ｐｒ
ｏｃ、　Ｓａｃ、　Ｅｘｐｅｒ、　Ｂｉｏｌ、　ａ、　
Ｍｅｄ、　５７巻（１９４４年）２６１頁）、例えば経
口適用では１２０〜１７０ｍｙ／ｋｇである。（用量１
ｄ各々遊離塩基に対している）。

製薬学的組成物もしくは薬剤は作用物質としてアゼラス
チン又はその生理学的に認容性の塩を含有する。作用物
質は場合によシ他の薬物学的にもしくは製薬学的に有効
な物質と混合して存在する。薬剤の製造は公知方法で行
なわれ、この際、公知及び常用の製薬学的助剤並びに他
の常用の賦形−及び希釈剤を使用してよい。

このような賦形−及び助剤としては例えば、次の文献で
調剤、化粧品及び隣接分骨のための助剤として推奨され
ているもしくは挙げられている物質が重要である：ウル
マンス・エンサイクロベデイエ・デア・テヒニッシェン
・ヘミイ（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　ＥｎｃｙｋｌｏｐＫｄｉ
ｅ　ｄｅｒ　Ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎｃｈｅｍｉｅ）　
４巻（１９５３年）、１〜３９頁；ジャーナル・オシ・
ファルマツオイテイカル・サイエンセス（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎ
ｃｅｓ）　５２巻（１９６３年）９１８頁以降；ツエツ
チュ（Ｈ，Ｖ、　（ｚｅｔｓｃｈ）−リンデンバルト（
Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ）　、ヒルフスストツフェ・フユ
ア・ファルマツイ・ラント・アングレンツェンデ・ｒビ
イテ（Ｈｌｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｚｉｅ　ｕｎｄａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅ
ｔｅ）　；　Ｐｈａｒｍ、　工ｎｄ、、２号（１９６１
年）、７２酉以降；フィードラ−（Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、　
Ｆｉｅｄｌｅｒ）　、レキシコン・デア・ヒルフススト
ツフエーフユアーファルマツィ、コスメチック・ラント
・アングレンツエンデ・ｒビイテ（’Ｌｅｘｉｋｏｎ　
ｄｅｒ　Ｈｌｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｒ　Ｐｈａｒｎ
ｎｚｉｅ。

Ｋｏｓｍｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ　）、カンドール（Ｃａｎｔｏｒ）　Ｋ
Ｇ、オーレンドルフ（Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ）、グユ／Ｌ
／テンベルグ（Ｗｉｉｒｔｔｅｍｂｅｒｇ）在、１９８
１年。

この例は、ゼラチン、天然糖、例えば蔗糖又は乳糖、レ
シチン、ペクチン、殿粉（例えばトウモロコシ殿粉）、
シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、ポ
リビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ゼラチン、アラ
ビアゴム、アルギン酸、メチル繊維素、滑石、石松子、
珪酸（例えばコロイド状の）、セルロース、セルｏ−ス
ｎ導体（例エバ、セルロース−ヒドロキシ基が部分的に
低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽和脂肪族オ
キシアルコールでエーテル化されているセルロースエー
テル、例えばメチルオキシプロピルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシグロビルメチルセルロースフタレート）：脂肪
酸並びに１２〜２２個のＣ−原子を有する、特に飽和の
脂肪酸のマグネシウム−カルシウム−又はアルミニウム
塩（例えばステアリン酸塩）、乳化剤、油及び脂肪、特
に植物性のもの（例えば落化生油、ひまし油、オＩＪ−
ゾ油、イマ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、
ヒマワリ油）、タラ肝油、（各々同様に硬化されたもの
）；飽和脂肪酸Ｃ工２Ｈ２４０２〜Ｃｌ８Ｈ３６０２の
モノ−ジー及びトリグリセリド及びその混合物、製薬学
的に認容性の１価又は多価アルコール及びポリグリコー
ル、例えばポリエチレングリコール並びにその誘導体、
脂肪族飽和又（ζ不飽和脂肪酸（２〜２２個のＣ−原子
、特に１０〜１８個のＣ−原子）と１価の脂肪族アルコ
ール（１〜２０個のＣ−原子）又は多価のアルコール、
例えばグリコール、グリセリン、ジエチレングリコール
、ペンタエリスリット、ソルビット、マンニット等（こ
れらは場合にエリエーテル化されていてもよい）とのエ
ステル、クエン酸とｐ−アルコールとのエステル、酢酸
、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、グリセリンホルマ
ール、テトラヒドロフルフリルアルコール、０１〜Ｃ１
２−フルコールとのポリグリコールエーテル、ジメチル
アセタミド、ラクタミド、ラクテート、炭酸エチル、シ
リコン（特に平均粘度のポリジメチルシロキサン）、炭
酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐酸カルシウム、燐酸
ナトリウム、炭酸マグネシウム及び同様のものである。

他の助剤としては、崩解作用ｔする物質（いわゆる砕解
剤（ｓｐｒｅｎｇｍｉｔｔｅｌ　）　）　、例えば、架
橋網状化されたポリビニルピロリドン、ナトリウムカル
がキシメチル殿粉、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース又は微晶セルロースも重要である。同様に公知の填
料全使用してよい。

そのようなものとしては例えば次のものがこれに該当す
るニアクリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はその
エステルの重合体並びに共重合体；少量のアンモニウム
基を有するアクリル−及びメタクリル酸エステルよりな
る共重合体（例えばユードラヤット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
）■Ｒ８）、アクリル−及びメタクリル酸エステル及び
トリメチルアンモニウムメタクリレートよすなる共重合
体（例えばユードラヤット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）■ＲＴ
、、）；ポリ酢酸ビニル；脂肪、油、蝋、脂肪アルコー
ル；ヒドロキシプロビルメチルセルロースーツタレート
又は−アセテートスクシネート；セルロース−１殿粉−
並びにポリビニルアセテートフタレート；カルボキシメ
チルセルロース；メチルセルロース−フタレート、スク
シネート、−フタレートスクシネート並びに−フタレー
ト−酸中エステル；ゼイン；エチルセルロース並びに−
スクシネート；シェラツク、グルテン；エチルカルボキ
シエチルセルロース；エタクリレートー無水マレイン酸
−コポリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル
−コポリマー；スチロール−マレイン酸−共重合体；２
−エチル−ヘキシル−アクリレートマレイン酸アンヒド
リド；クロトン酸−酢酸ビニル−コポリマー；グルタミ
ン酸／グルタミン酸エステル−コポリマー；カルざキシ
メチルエチル−セルロースグリセリンモノオクタノエー
ト；セルロースアセテートスクシネート：ポリアルヤニ
ン。

外被用の可塑剤としては次のものが使用される：クエン
ー及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル−アセチル
ドリゾチル−トリブチルー　トリエチル−シトレート）
；クリセリン及びグリセリンエステル（グリセリンエス
テル４、−）ジアセテート、アセチル化されたモノグリ
セリド、とマシ油）；フタール酸エステル（ジブチル−
シアミル−ジエチル−ジメチル−ジプロピル−フタレー
ト）、Ｄ−（２−メトキシ−又はエトキシ−エチル）−
フタレート、エチルフタリル−ブチルフタリルエチル−
及ヒフチルクリコレート；アルコール（プロピレングリ
コール、種々の鎖長のポリエチレングリコール）、アジ
ペート（ジエチル−アジペート、ジ（２−メトキシ−又
はエトキシエチルアジペート）；ベンゾフェノン；ジエ
チル−及ヒジブチルセパケート、−スクシネート、−タ
ルトレート：ジエチレングリコールジプロピオネート；
エチレングリコールジアセテート、−ジゾチレート、−
ジプロピオネート；トリブチルホスフェート、トリブチ
リン；ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエー
ト（ポリソルベート、例えばポリソルベー）　（Ｐｏｌ
ｙｓｏｒｔｎｔ）８０）；ソルビタンモノオレエート。

溶液又は懸濁液の製造には例えば水又は生理学的に認容
性の有機溶剤、例えばエタノール、プロパツール、イソ
プロパツール、１，２−プロピレングリコール、ポリグ
リコール及びその［４体、ジメチルスルホキシド、脂肪
アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステ
ル、パラフィン及び同様のものが使用される。

注射可能な溶液又は懸濁液を得るために、例えば非毒性
の腸管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例えば水、１，６
−ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレング
リコール、水と混合したポリグリコール、リンダル（Ｒ
１ｎｇｅｒ’ｓ）液、等侵食塩水又は同様に硬化油（合
成のモノ−又はジグリセリド又は脂肪酸、例えばオレイ
ン酸を包含する）が使用される。

調製剤の製造の際には、公知及び常用の溶解助剤、もし
くは乳化剤を使用してよい。溶解助剤及び乳化剤として
は例えば次のものが使用される：ポリビニルピロリドン
、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばンルビタントリオ
レエート、リン脂質、例えばレシチン、アラビアゴム、
トラがント、ポリオキシエチル化のソルビタンモノオレ
エート及びソルビタンの他のエトキシル化の脂肪酸エス
テル、ポリオキシエチル化ノ脂肪、ポリオキシエチル化
のオレオトリグリセリド、リノール化のオレオトリグリ
セリド、脂肪アルコール、アルキルフェノール又は脂肪
酸のポリエチレンオキシド−縮合生成物又は同様に１−
メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリト
ン−（２）。この際ポリオキシエチル化とは、当該物質
が、その重合度が一般に２〜４０及び特に１０〜２０で
あるポリオキシエチレン鎖を含有することを意味する。

そのようなポリオキシエチル化合物は、例えばヒドロキ
シル基含有化合物（例えばモノ−又はジグリセリド又は
不飽和化合物、例えば油酸残基を含有するもの）と酸化
エチレンとの反応によって得られる（例えばグリセリド
１モル当り酸化エチレン４０モル）。オレオトリグリセ
リドの例は、オリーブ油、落花生油、ヒマシ油、ビマ油
、綿実油、トウモロコシ油である。同様に、Ｄｒ。

Ｈ，Ｐ、フィードラ−著、ルキシコン・デア・ヒルフス
ストツフエ・フェア・ファルマツイ、コスメチック俸つ
ント・アングレンツエンデ・ｒビイテ”１９７１年、１
９１〜１９５頁参照。

更に、保存剤、安定剤、緩衝物質、例えば燐酸水素カル
シウム、コロイド状の水酸化アルミニウム、矯味調製剤
、甘味剤、色料、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチレ
ンジアミノテトラ酢酸）及び同様のものの添加が可能で
ある。場合により作用物質分子の安定化のために、生理
学的に認容性の酸又は緩衝液でＰＨ範囲約６〜７に調整
することができる。一般にできるだけ中性〜弱酸性（ｐ
Ｈ５まで）ＱＰＨ値が有利である。

真皮に適用すべき調整剤の製造のために、前記の物質及
び塗布可能な又は液状の炭化水素、例えばワセリン又は
パラフィン又はパラフィン炭化水素及びポリエチレンよ
りなるｒル、一部分は硬化されていてもよい植物性又は
動物性産出の脂肪及び油又は合成脂肪、例えば脂肪酸０
８〜Ｃ工８のグリセリド、その次に蜜蝋、セチルパルミ
テート、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール：脂肪アルコール、
例えばセチルアルコール、ステアリルアルコール、分子
量２００〜２０口００のポリエチレングリコール；液状
蝋、例工ばイソプロピルミリステート、イソプロピルス
テアレート、エチルニレエート；乳化剤、例えばステア
リン酸又はパルミチン酸のナトリウム−カリウム−アン
モニウム塩並ヒニトリエタノールアミンステアレート、
油酸のアルカリ金属塩、リシノール酸、硫酸化の脂肪ア
ルコールの塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル
硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、胆汁酸（
７）　塩、ステロール、例エバコレステロール、多価ア
ルコールの部分的脂肪酸エステル、例えばエチレングリ
コールモノステアレート、クリセロールモノステアレー
ト、ヘンタエリスリットモノステアレート、ソルビタン
の部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンツルぎタ
ンの部分的脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのソル
ビトールエーテル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレンの脂肪アルコールエーテル、蔗
糖の脂肪酸エステル、ポリグリセロールの脂肪酸エステ
ル、レシチンが使用される。

酸化防止剤としては、例えばメタ重亜硫酸ナトリウム、
アスコルビン酸、没食子酸、没食子酸−アルキルエステ
ル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイ
アレチン酸、トコフェロール並びにトコフェロール＋協
力剤（重金属を錯化によって結合する物質、例えばレシ
チン、アスコルビン酸、燐酸）を使用する。協同作用剤
の添加は、トコフェロールの抗酸素作用を著しく高める
。保存剤としては例えば、ツル♂ン酸、ｐ−ヒドロキシ
安息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルイソジチルア
ルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム及びホルマリン誘導体がこれに該当する。

本発明による化合物の製薬学的及びがレーヌス学的取り
扱いは、通常の標準法により行われる。例えば１種又は
数糧の作用物質及び助剤もしくは賦形物質を攪拌又は均
質化（例えば常用の混合機に依り）によって良好に混合
し、この際−役に２０〜８０°Ｃ１殊に２０〜５０℃、
特に室温で作業する。あとは次の標準操作を参照するニ
スツカ−（Ｓｕｋｅｒ）　、フックス（Ｆｕｃｈｓ）、
スパイデー（８ｐｅｉｓｅｒ）　、ファルマツオイテイ
ツシエ・テヒノｏ　ｅ　−（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓ
ｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏ−１ｏｇｉｅ）　、ティータ（Ｔ
ｈｉｅｍｅ）出版、スツツツがルト、１９７８年。

適用は皮膚又は粘膜上又は体内に、例えば経口、腸管内
、肺内、直腸内、鼻内、膣内、舌上、静脈内、動脈内、
心臓内、筋向、腹膜内、皮肉、皮下で行なわれてよい。

腸管外用の調製剤形は、特に無菌もしくは無菌化された
製品である。

乾麿の治療には、アゼラスチンを局所的に、例えば溶液
、チンキ、懸濁液、乳化液、軟膏、ｒル、クリーム、パ
スタ、ローション又はシャンプーの形で使用する。無水
の調製剤を使用することによりサリチル酸及び／又は尿
素の同時の使用を可能にするのが有利である。界面活性
剤の添加によって清浄可能にすることもできるような調
製剤は、例えば西ドイツ国特許公開公報（Ｄｅｕｔｓｃ
ｈｅ　Ｏｆｆｅｎｌｅｇｕｎｇｓｓｃｈｒｉｆｔ）第３
６［］３３８５９号明細に記載されている。尿素は界面
活性剤−尿素−包接化合物としてか又は遊離形でも存在
することができる。尿素もサリチル酸も含有しない調製
剤を勿論使用することもできる。この際アゼラスチンの
使用濃度は例えば０．１〜１０係（重量／重量）、殊に
肌５〜８チ、特に１〜５％である。サリチル酸の使用濃
度は例えば０．１〜１０チ、殊に０．２〜８憾、特に０
．５〜５％である。尿素の使用濃度は例えば１〜２０係
、殊に６〜１８％、特に５〜１５％である。

局所適用に、しかし同様に他の適用種類の薬剤としての
調製剤にも、例えばアゼラスチンを、エーテル基の形で
グリセリンのｐ−又は８−０Ｈ−基の１つに結合して存
在してよいアルキル基中に２〜１２個の炭素原子を有す
る少なくとも１個のアルキルグリセリンと共に使用する
ことが有利であると判明した。このようなアルキルグリ
セリンはアゼラスチンの作用を上昇させるもしくは改善
させる。この際、６〜９個のＣ−原子を有するアルキル
グリセリンを単独で又は混合して有利に使用する。

従って、 ａ）アぜラスチン及び ＨＣ−０−Ｒ２ ２Ｃ−ＯＨ 〔式中基Ｒ０及びＲ２の一方が２〜１２個のＣ−原子を
有するアルキル基を表わしかつ他基はＨ−原子を表わす
〕のアルキルグリセリン並びに場合により他の常用の薬
物学的添加剤及び希釈剤を含有する薬剤が特に有利な作
用を有する。

水及びノニル−もしくはオクチルグリセリン、ヘキシル
−もしくはペンチルグリセリン及びプロピル−４Ｌ＜Ｕ
エチルグリセリンのアルキルグリセリン−混合物よりな
る混合物が殊に重要である。相応する局所用組成物は式
Ｉのアルキルグリセリンもしくは相応する水とのアルキ
ルグリセリン−混合物１１当クアぜラスチン１〜１００
■を含有する。

またこのような混合物を以後はカスケードとも称する。

アゼラスチンの含量（〜／カスケード１）を、例えばア
ゼラスチン４０１ｎ９／１ｄｔ−含有するカスケード混
合物をカスケード４０とカスケード１−当りアゼラスチ
ン６０ダを含有する混合物をカスケード６０と称するぐ
あいに、後置した指数で表示する。

アルキルグリセリンの製造は、例えば西ドイツ国特許公
開公報（ＤＥ−Ｏ８）第３３４３５３０゜８号明細書か
ら公知である。例えば、ノニルグリセリン、オクチルグ
リセリン、ヘキシルグリセリン、ペンチルグリセリン、
プロピルグリセリン及びエチルグリセリンを含有するア
ルキルグリセリン−水−混合物が有利である。そのよう
な水性混合物は前記のグリセリンエーテルの６ｓいしか
も低級（エチル、プロピル）、中級（ペンチル、ヘキシ
ル）及び高級（オクチル、ノニル）を殊に含有し、この
際低級エーテルの重量は他の２種のグリセリンエーテル
の重量の合計とほぼ同じ大きさである。水の量は低級グ
リセリンエーテルの量とほぼ同じであり、例えば存在す
るグリセリンエーテルの総量の半分である。このような
グリセリンエーテル−水−混合物の例を次に挙げる： 重量部　２：２：１：１ 重量部　２：２：１：１ 局所適用のために、特別な割合で式Ｉのアルキルグリセ
リンを有する薬剤が好適である。例えば乾麿及びそれに
類似した疾患を治療するために、当該の皮膚部位に例え
ばカスケード１〜カスケード１００４−１日２回〜３回
すりこむ。

これまで有毒な副作用は認められなかった。

しかしアゼラスチン−カスケード−混合物テの局所治療
は、例えば体内の炎症性疾患の治療にも皮膚の広汎面の
塗布により適用することができる。この際、皮膚を通る
吸収を介して治療的に有効な血中濃度が達成される。こ
の適用法の利点は、カスケード−調製剤が皮膚によって
問題なく許容されることにある。

次に消炎作用に関するデータを示す。

（１）　　ラッテのＰＡＦ”−誘発足浮腫におけるアゼ
ラスチンの作用 各々の値は動物６匹の平均値である。ＰＡＦ　−注入（
ＰＡＦ　：　２μｇ／動物）の２時間前に物質を腹膜内
適用する。

適用後の次の時間における 物　質　　　　　絶対値の抑制（％） １時間　　２時間 アゼラスチン　　４１Ｖ／ゆ　　−８，９係　　−１３
，５係アゼラスチア　　　８ＴｒＩ９／に９　　−２．
２　％　　　−２４，３％アゼラスチン　１６ｍ９／ゆ
　　−４，４係　　−２４，３係アゼラスチン　６２考
／ゆ　　刊、９係　　−６２，４チ＋　ＰＡＦ　＝血小
板活性化因子。この因子は生体組織中で形成されるホス
ホリポイドであり、これは市場で入手される。化学構造
は、次式の１−０−アルキル−２−アセチル−８ｎ−グ
リセリル−６−ホスホリル−コリンとして同定された： この表は、アゼラスチンが長時間持続性の抗ＰＡＦ−作
用を有することを示している。

（２）飼育ラッテにおけるヨードメタシンにより誘発さ
れた腸潰瘍に対するアゼラスチンの作用 飼育スプレーク・ダウレイ・ラッテに、アゼラスチンも
しくは担体（メトセル）を腸管内に各５回ｆｃ２日間に
わたり分けて適用した。その２２時間後に動物を殺し、
集めた腸を開いて、顕微鏡で障害を検査した。変化の分
類は、ＣＩ（ＩＵ等（１９８４）及びＵＲＵＳＨＩＤＡ
Ｎ等（１９８６）によるスコアー法（Ｓｃｏｒｅ−Ｍｅ
　ｔｈｏｄｅｎ）により、かつその変法により行なった
。

インドメタシンに、ラッテにおける用量２０〜／ｋｇで
明らかな、かつ深部の腸障害を誘発した。仁の理由から
、インドメタシン２０ｍ９／に＋？のこの用量を、検査
のための腸障害を開始させる薬剤として選択したアゼラ
スチンをそれぞれ、下記の用量で、５回腸内に適用した
。５回適用の後に、全ての動物に、インドメタシン２０
ｒｎ９／ゆを適用した。２４時間後に、動物を殺し、腸
障害を検査した。比較群は、担体メトコール及びインド
メタシン２０η／ｋｌ？を与えた。

各群は動物６匹よシ成った。

評価二 この実験は、アゼラスチンが明らかにインドメタシンで
誘発された表面及び深部腸障害を減少させることを示し
ている。

カスケードの形のアゼラスチンの調製剤の種類は（例え
ば溶液カスケード１〜カスケード１００の形で）、直腸
挿入のための米菓の製造にも好適である。また体内の炎
症疾患をこれで治療することもできる。

アゼラスチンのための特に有利な賦形混合物は、本釣４
重量部、プロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリ
セリン及びノニルグリセリ７６２重量部の混合物よりな
る。

アゼラスチンを式Ｉのグリセリンエーテル又はそのよう
な式Ｉのグリセリンエーテルの混合物の存在で含有する
薬剤の製造のために、アゼラスチンを例えば少なくとも
１種の式■のグリセリンエーテル又はこのようなグリセ
リンエーテルの混合物１００００〜０．０５、例えば１
（１）０〜５又は７００〜７、殊に３０〜１０重量部（
各々アゼラスチン重量部に対して）並びに場合により水
１００００〜０．０５、例えば４００〜２、殊に２０〜
３重量部（同様にアゼラスチン重量部に対して）と共に
使用する。グリセリンエーテルとのこの混合は相応する
薬剤の製造の際に最初に、しかし場合によりより遅い製
造段階でも行なうことができる。

〔実施例〕

１、　乾癬の局所治療用の組成物の例 これは、カスケード○と称される溶剤混合物中のアゼラ
スチン塩酸塩８．８係の溶液である（アゼラスチン８係
）。

カスケード０の製造 適当な容器中で水１０００ｇ、グリセリン−１−ｎ−プ
ロピルエーテル１　［１００ｇ、グリセリン−１−ｎ−
ヘキシルエーテル５００ｇ及びクリセリン−１−ｎ−ノ
ニルエーテル５００ｇを混合する。

アゼラスチン溶液の製造 適当な容器中にカスケード０（約２．５　ｔ　）を前も
って装入しかつアゼラスチン塩酸塩２６４ｇをこの溶剤
混合物中に溶かす。引続きカスケード０で３ｔまで満た
す。溶液の密度は２２°Ｃで１．０２３９／ＴＩＬｌで
ある。この溶液を無菌条件下で孔径０．２μｍの膜濾過
器を通して無菌の装入容器に無菌濾過しかつ無菌の滴下
げンに１０１まで満たす。溶液１１はアゼラスチン８０
■を含有する（アゼラスチン−Ｈｃｔ８８ｍｇに相当す
る）。

２、経口適用のためのアゼラスチン−薄膜錠剤錠剤の製
造 アゼラスチン−ＨＣｌ２４０　、Ｌ　微晶性セルロース
３６０ｇ及び滑石２００ｇから予備混合物を製造する。

この予備混合物並びに乳糖−一水和物６０００ｇ、微品
性セルロース２８７０ｇ及び高分散性の二酸化珪素１０
０ｇを篩に通して、適当な混合機中で均質化する。そう
して得られる混合物にステアリン酸マグネシウム３０ｇ
’ｅ篩に通して加えかつ全体をもう一度均質化する。そ
うして得られる組成物を重量１１００１Ｎ、直径６羽及
び曲半径（Ｗｉ：ｉｌｂｕｎｇｓｒａｄｉｕｓ）　５．
５　ＩＩｚの錠剤に打錠する。

薄膜錠剤の製造 このために常用の装置中で錠剤に薄膜懸濁液１．２ゆを
連続的に噴霧する： 薄膜＠濁液の製造のために、ポリエチレングリコール６
０００（６０，！ｉ’）、ポリソルベート８０（１２ｇ
）及びカルボキシメチルセルロース−ナトリウム９．６
９　’を水７　Ｂ　７．２　Ｐ中に溶かす。この溶液に
滑石１２０ｇ、二酸化チタン１２０ｇ及びシメチコン（
８１ｍｅｔｈｉｃｏｎｅ）　（これはポリジメチルシロ
キサン（主に９０〜９９重量％）及び二酸化硅素（例え
ば４〜７重量係）よりなる混合物である：米国−薬局方
（ＵＳ　−Ｐｈａｒｍａｋｏｐｏｅ　）　、第２１版）
１．２ｇを分散させかつ引続き弱い攪拌下で、３０係の
水性分散液の形のジメチルアミンエチルメタクリレート
及び中性のメタクリル酸エステルを基礎とする共重合体
（ニードライツト（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）■Ｅ３［］Ｄ）
９０５”ｋ添加する。薄膜錠剤１個はアゼラスチン４ｍ
ｇ’（ｒ含有する（アゼラスチン塩酸塩４．４ｍｌ；／
に相応する）。

３、アゼラスチン−８ｍ９−薄膜錠剤 潰瘍性大腸炎の治療のための薄膜錠剤の製造アゼラスチ
ン塩酸塩８８ｇ、乳糖−一水和物７０１ｇ及び微品性セ
ルロース７０１．１−篩分し、混合しかつ難浸透性の被
覆を生成するＰＨ−無関係のアクリル樹脂ラッカー物質
（ニードライツト■’Ｆｔ、８１２．５　）　１４４０
　ｇで湿潤させる。

湿潤させた組成物を篩を通して粒化させかつ乾燥させる
。

乾燥顆粒、滑石１００ｇ及びステアリン酸マグネシウム
３０ｇを新たに篩分しかつ適当な混合機中で均質化する
。この組成物を重量１８０ｑ１直径８朋及び曲中径６朋
の錠剤に打錠する。

薄膜錠剤の製造のために錠剤にこのために常用の装置中
で、次のように製造する薄膜８濁液を噴霧する：イソプ
ロパノール６６４ｇ中にステアリン酸マグネシウム１８
ｇｔ攪拌下で分散させる；次いでこの懸濁液に、１．２
プロピレングリコ一ル１８ｇ及びメタクリル酸及びメタ
クリル酸エステルよりなり、軟化剤を含有し、胃液に耐
性でかつｐＨ７’ｃ下ってはじめて可溶である陰イオン
重合体（ユードラギット８１２．５　）８００ｇを加入
する。

薄膜錠剤１個はアゼラスチン８ηを含有する（アぜラス
チン塩酸壇８．８ｍｇに相応する）。

４、　アゼラスチン８■−カプセル剤（殊に潰瘍性大腸
炎の治療用） アゼラスチン塩酸塩１００ｇ、酒石酸２００ｇ１乳糖５
００ｇ及び微品性セルロース７００ｇを混合しかつ精製
本釣７００ｇと共にこねる。

湿潤組成物を孔径１　ｒａｍの孔板を通して加圧しかつ
生成するひも状物を円盤型造球機（Ｓｐｈｅｒｏｎｉ−
２θｒ−８ｃｈｅｉｂｅ）上での処理によって常法で分
割しかつ丸くする。得るペレットを乾燥しかつ篩分する
。

篩両分８００〜１２５０μｍのペレット１０口Ｏｇに、
次のように製造する懸濁液を噴霧する：精製水１９０ｇ
中にポリソルベー）　８０（０，６ｇ）を溶かしかつ溶
液中にトリエチルシトレー）４０９に乳化させる。得ら
れる乳化液に、アクリル−及びメタクリル酸エステルよ
りなりトリメチルアンモニウムメタクリレートクロリド
を少量含有する共重合体の３０％の水性分散液（ニード
ライツト■ｕｓ３０Ｄ）８００ｇを添加しかつ約１０分
間攪拌する。

精製水８６０ｇ中に滑石１０９．２　、ｆｉ’及びシリ
コン−消泡油（シメチコン）　０．２　ｇを懸濁させる
。この懸濁液を前記で得る分散液に攪拌混入する。

これにより得られるラッカー懸濁液のペレット上への塗
布は、常法で例えば渦動層噴霧造粒機（Ｗｉｒｂｅｌｓ
ｃｈｉｃｈｔｓｐｒｉｉｈｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）の使
用下で進入空気温４０〜５０℃及び排出空気温度最高４
０°Ｃで行なう。ペレットの乾燥は同じ条件下で行なう
。

乾燥ペレットの総重量が１１２７＆になるまでの童の前
記のラッカー懸濁液を噴霧する。

ラッカー塗布されたペレットを、１の大きさの硬質ゼラ
チンカプセル中に１４８．７ｍ９の量で充填する。１個
の硬質ゼラチンカプセルは遅延調製剤中にアゼラスチン
８ηに相応するアゼラスチン塩酸塩８．８ｍｇを含有す
る。この投与形からのアゼラスチン塩酸塩の遊離を米国
一薬局方、第２１版（ｔＪ８Ｐ　ＸＸＩ）の方法により
、溶解−試験（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｌｏｎ−Ｔｅｓｔ）、
装置２のための器具を用いて検査する。毎分１００回転
のパドルの回転速度で、６７°Ｃで試験溶液５００　ｍ
、ｌ中のアゼラスチン塩酸塩の遊離を測定する。試験溶
液は、最初の２時間には０．１モルの塩酸から成り、そ
の後にベレットヲ欧州薬局方（ＥｕｒｏｐＫｉｓｃｈｅ
Ｐｈａｒｍａｋｏｐｏｅ　）の燐酸塩緩衝液ｐＨ６，８
に移す。

試験溶液からそのつどアゼラスチン塩酸塩の遊離全測定
する。

遊離は次のようである： 手 続 補 正 書 （方式） 事件の表示 平成　２ 発明の名称 年 特許願 第 号 ３゜ 補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称アスターファルマ・アクチェンダゼルシャフト４・ 代 理 人 平成 年 月２４ 日 （全送日） ６゜ 補正の対象 明細書

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アゼラスチン又はその治療的に使用可能な塩よりな
   ることを特徴とする炎症−疾患及び乾癬−疾患を抑制す
   るための薬剤。 ２、炎症−疾患は潰瘍性大腸炎である請求項１記載の薬
   剤。 ３、作用物質としてアゼラスチンを含有する皮膚の乾癬
   並びに炎症疾患の局所治療剤。 ４、常用の製薬学的賦形剤、助剤及び／又は希釈剤を含
   有する請求項３記載の治療剤。 ５、作用物質としてアゼラスチン並びに一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中基Ｒ＿１及びＲ＿２の一方が２〜１２個のＣ−原
   子を有するアルキル基を表わしかつ他方の基がＨ−原子
   を表わす〕のアルキルグリセリン並びに場合により他の
   常用の製薬学的添加剤、賦形剤及び／又は希釈物質を含
   有する、請求項１から４までのいずれか１項に記載の薬
   剤。 ６、アゼラスチン又はその治療的に使用可能な塩を常用
   の製薬学的賦形剤、助剤及び／又は希釈剤と共に炎症疾
   患又は乾癬−疾患の治療剤に処方することを特徴とする
   炎症疾患及び乾癬−疾患を抑制するための薬剤の製法。 ７、製造の際に、付加的に更に式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中基Ｒ＿１及びＲ＿２の一方が２〜１２個のＣ−原
   子を有するアルキル基を表わしかつ他方の基がＨ−原子
   を表わす〕のアルキルグリセリン又はこのようなアルキ
   ルグリセリンの混合物並びに場合により水を使用し、こ
   の際アゼラスチンの重量部に対して各々、式 I のアレ
   キルグリセリンもしくは相応するアルキルグリセリン混
   合物１００００〜０．０５重量部及び場合により水１０
   ０００〜０．０５重量部を使用する、請求項６記載の製
   法。