JPH03130228A - 乾癬症の局所治療剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、乾癬疾の局所治療剤及びその製法に関する。

Ｅ従来の技術］ 式１のアルキル燐酸−化合物は、抗腫瘍作用を有する公
知物質である。

［課題を解決するための手段］ さて、この種の式Ｉの化合物又はその生理的に認容性の
酸との塩が乾Ｈ及びその類似疾患に対しても有効である
ことを見出した。

本発明は、乾軽症、例えば乾鮮及び類乾跡の治療剤に関
する。乾軽疾患とは、本発明では過角化症を伴う皮膚病
、例えば、特に乾解、関節病性乾癖、類乾解−疾患のこ
とである。

乾Ｈの治療には、現在、主としてコルチコステロイドが
使用される。乾軽の重症な症例ではその上、細胞抑制剤
（例えばメトトレキサート）が使用される。しかし、こ
れらの物質は全て強くて、重い副作用を有する。

これに対して、式Ｉの化合物の副作用は、使用用量で全
くないか又は無視することができる程度のものである。

例えば、式Ｉの化合物を使用する局所療法の作用は、乾
鮮で使用される常用の皮膚剤（角質溶解剤及びコルチコ
イド）の作用より遥かに優れている。

乾癖症及び乾膀症に類似した疾患に使用するための製剤
は、一般に経口、腸管外、直腸、腟又は吸入適用で、成
分■（成分Ｉ＝式■の個々の化合物の重量の合計）を１
回用量当りｌ−１０００、有利には５〜５００ＩＩＩｇ
、特に１０〜１００ｍ９を含有する。

製剤が、式■の個々の化合物を２種類以上含有する場合
には、前記数値は常に成分Ｉの総量を表す。このことは
、用量記載に関して成分■（成分Ｉ＝式Ｉの個々の化合
物の合計）及び相応する製剤中のその重量に関する下記
の量記載並びに請求項中の相応する量記載にも当てはま
る。化合物Ｉとは、各４式Ｉにより表される個々の物質
又はその生理的に認容性の塩である。

皮膚及び粘膜に局所適用するための製剤では、成分Ｉの
量は例えば、Ｑ、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、有利には０．
１〜５００ｍｇである。

投与は、例えば錠剤、カプセル、乳剤、糖衣錠、座薬、
軟膏、ゼリー　クリーム、粉薬、散布剤、エーロゾル又
は液体の形で行うことができる。液状使用形態としては
例えば次のものが挙げられる二油性又はアルコール性又
は水性の溶液又は懸濁液剤及び乳剤。有利な投与形は、
成分Ｉ　　１０〜１００ｍｇを含有する錠剤又は成分Ｉ
Ｏ，０１〜ｌＯ重量％を含有する溶液である。

成分Ｉ（即ち、化合物■の総量）の１回用量は例えば下
記の通りである： ａ）　経口医薬形では、１−１０００ｍｇ、有利には１
０〜ｓｏｏｍｇ； ｂ）　腸管外医薬形（例えば静脈内、筋向）では、１＝
ｌＯＯＯｍｙ、有利には１０〜５００ｍｇ　　； Ｃ）　吸入用の医薬形（溶液又はエーロゾル）では、１
”１０００１１１９、有利には１０〜５００＋１ｇ； ｄ）　直腸又は腟適用のための医薬形では、ｌ〜１００
０ｒＲ９、有利には１０〜５００＋＊ｇ；ｅ）　皮膚及
び粘膜に局所適用するための医薬形（例えば溶液、ロー
ション、乳剤、軟膏等）では、０．１”１０００１１１
ｇ、有利には０．１〜５００ｍｇ；その際、この種の調
剤中の成分工（即ち化合物■の総量）の濃度は、例えば
０゜Ｏ１〜１２、特に０．１〜８重量％である。

例えば、成分Ｉ（即ち、■の総量）１〜１゜Ｏｍｇの含
量を有する錠剤１〜３個を一日３回、又は例えば静脈内
注射では、成分■（即ち、■の総量）ｌ”ｌｏＯ＋＋１
９を有する内容１−１−１Ｏのアンプル１個を一日１〜
３回投与することが推奨される。経口適用では、−日の
最小用量は例えば１１１１９である；経口投与で一日の
最大用量は１０００ｍｇを越えてはならない。

イヌ及びネコを治療するために、成分Ｉのｌ回の経口用
量は一般に体重１ｋｇ当り約０．０１〜６０１１１９で
あり；腸管外用量は体重１ｋｇ当り約０．Ｏ１〜６０ｒ
Ｒｇである。

ウマ及び家畜を治療するために、成分Ｉの１回の経口用
量は、一般に体重Ｌｋｙ当り約０．０５〜１００１１９
であり；−回の腸管外用量は体Ｉｎｋｇ当り約０．０５
〜１００１１１ｇである。

化合物工のマウスにおける急性毒性［ＬＤ５０ｍ９／ｋ
ｙで表す；ミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）及びティンター（７
ａｉｎｔｅｒ）による方法：プロシーディング　オブ　
ザ　ソサイアティ−７オア　エクスペリメンタル　バイ
オロジ−　エンド　メディスン（Ｐｒｏ、　　Ｓｏｃ、
　　Ｂｉｏ１、　　ａ、　　Ｍｅｄ、）第５７巻、２６
１頁（１９４４年）Ｊは、例えば経口適用で３００〜１
０００ｍｇ／々りである本発明による医薬は、作用物質
として、少なくとも１種類の請求項１による一般式Ｉ：
ｐ−ｙ−ｐｏ２°　−Ｘ−Ｒ１ の化合物又はその生理的に認容性の塩を、場合により常
用の製薬的添加剤及び希釈剤と一緒に含有することを特
徴とする。有利には、作用物質として次のものが挙げら
れる：ヘキサデシルホスホコリン、オレイルホスホコリ
ン、ヘキサデシル燐酸−（Ｎ、Ｎ）−ビス−（２−クロ
ルエチル）−アミド。

式Ｉは存在しうる光学的対称体及びジアステレオマーも
包含する。化合物がラセミ体である場合には、これを公
知方法で例えば光学活性の酸を用いて光学活性の異性体
に分離させることができる。しかし、有利には前記光学
的対称体の又は場合によりジアステレオマーの出発物質
を使用し、その際、最終生成物として相応する純粋な光
学活性の又はジアステレオマーの化ｅ物が得られる。

本発明で、Ｒは有利には、グリコール基の酸素と木端位
のＣ原子を介してか又はアルキル鎖内のＣ原子を介して
結合している（例えばＣ［子２又はＣ原子３又はその他
の真中のＣ原子を介して）記載鎖長のアルキル基である
。このアルキル鎖は、直鎖でも分枝鎖状であってもよい
。アルキル鎖Ｒは１，２又は３（Ｉの炭素−二重結合又
は三重結合（混合して存在することもできる）を含有し
ていてもよく及び／又はハロゲン置換弁を有していても
よい。ハロゲン原子として次のものが挙げられる二弗素
、塩素又は臭素。鎖Ｒ中にこの種のハロゲン原子１〜３
個が存在することができ、その際これらは基Ｒの１個又
は種々のＣ原子で存在することができる。

有利には飽和直鎖アルキル基の他に分子中に炭素二重結
合ｉｓ又は２個が含有される。Ｃ原子１４〜２０、有利
には１５〜２０、特に１６〜２０個を有するアルキル基
１個又はＣ原子１４〜２０、有利には１５〜２０、特に
１６〜２０個を有する相応するアルケニル基１個を含有
するような置換弁Ｒが特に有利である。

ハロゲン置換された基Ｒの例は下記のものである：クロ
ルヘキサデシル、ブロムヘキサデシル、フルオルヘキサ
デシル、９．１０−ジブロムオクタデシル、２，３−ジ
ブロムオクタデシル、１５．１６−ジブロムヘキサデシ
ル、ブロムテトラデシル。

不飽和基Ｒの例は下記のものである：９−オクタデセニ
ル基（オレイルアルコール基、特に式■中でＲはこの９
−オクタデセニル基を表す）、１５−へキサデセニル基
、９，１２−オクタデカジェニル基（リルイル基）。

１個より多い二重−又は三重結合が存在する場合には、
これらは共役結合している。飽和及び非置換の基Ｒの例
は、下記のものである：テトラデシル基、ヘキサデシル
基、オクタデシル基。

Ｒは例えば有利には、Ｙ及びＸが酸素でありＲ１がＣ１
〜Ｃ６−トリアルキルアミノ基（特にトリメチルアミノ
）を表す（これはＸと０２〜Ｃ３−アルキル鎖を介して
結合しており、その際トリアルキルアミン陽イオンの陽
性荷電は燐酸陰イオンにより中和される〕場合には、基
−ＣＨ２−ＣＨＲ３−ＣＨ２−Ｚ−Ｒ４を表す。

アルコキシ基Ｒ３及びＲ４とは、有利にはメトキシ基で
ある。Ｃ１”　Ｃ２４−アルキル基Ｒ４は有利には、Ｃ
原子１０〜２０、特に１２〜１８個から成り、有利には
非分枝状である。

Ｒ１又はＲ２が非置換のアルキル基である場合には、こ
れは例えば（ＩＫ子１〜６個、有利には１〜４個から成
る。Ｒ１又はＲ２が不飽和のアルキル基である場合には
、これは特にＣ原子３〜６個から成り、その際、この種
の不飽和アルキル基の不飽和官能基とＸとの間には、Ｃ
−Ｃ−単結合少なくとも１個が存在すべきである。特に
Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル基が該当する。

この例は：アリル、フチニル、ペンテニル、ヘキセニル
である。

Ｒ１又はＲ２が置換されている場合には、特に直鎖のア
ルキル−又はアルケニル基が該当しこの場合に有利には
、Ｒ１はＣ原子２〜６個から成り、その際、前記置換分
は有利にはアルキル−又はアルケニル基Ｒ１又はＲ２の
ω位に存在する；例えばこれは、ω位（即ち、エチル基
では２位及びプロピル基では３位）に前記置換分の１つ
を有するエチル−又は直鎖のプロピル基である。Ｒ１が
’１−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル基又は
２−ｔ−ブチルオキシカルボニルエチル基である場合に
は、有利にはＤ−又はＬ−形がこれに該当する。

Ｒ１の置換分の中で、特にＸが酸素原子である場合には
、トリアルキルアンモニウムエチル基が有利であり、そ
の際、トリアルキル基は有利には各々、Ｃ原子１個、２
個又は３個から成り、有利にはメチル基がこれに該当す
る。従ってトリメチルアンモニウムエチル基が特に有利
である。この特に有利な態様では、式１の化合物は、ホ
スファチジルコリン誘導体である。

Ｃ３〜ｃＢ−シクロアルキル−置換分の場合には、これ
は特にＣ原子３〜６個から成る（例えばシクロプロピル
−シクロヘキシル）。２゜３−ジヒドロキシプロピル−
（１）−基には、特に５ｎ−１，２−ジヒドロキシ−プ
ロピルアミノ−（３）−構造又は５ｎ−２，３−ジヒド
ロキシ−プロピルアミノ−（１）−構造が該当する。

式１の有利な化合物のその他の例は、下記のものである
ニ オレイル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−１−リメチル）−フ
ロパノールアミン、オレイル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−
１−リメチル）−ブタノールアミン、オレイル−ホスホ
−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチル）−ペンタノールアミン、
オレイルホスホセリン、オレイル−ホスホエタノールア
ミンオレイル−オレイル−ホスホブロバノールアミン、
オレイル−ホスホブタノールアミン、オレイル−ホスホ
グリセリン、ヘキサデシル−ホスホ−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−ト
リメチル）−プロパツールアミン、ｌ−オクタデシル−
２−メチル−５ｎ−グ）セロ−３−ホスホコリン（例え
ば、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、西ドイツ特許第２６１９６
８６号明細書参照）、ｌ−ヘキサデシルメルカプト−２
−メトキシメチル−プロパノ−ルー３−ホスホコリン［
（イルモフオシン（１１ｍｏｆｏｓｉｎ）］　　。

塩としては、分子内塩（例えば、Ｒ１がトリメチルアモ
ニオーアルキル基を表す）又は生理的に認容性の陽イオ
ンとの塩が挙げられる。本発明による医薬又は化合物■
は、例えば、Ｒ１がアミノ基を含有する場合に、分子内
塩として存在することができる。分子内塩が存在しない
か又は基Ｒ１が塩基性基を含有しない場合には、燐酸基
の負の電荷は生理的に認容性の陽イオンによって中和さ
れる。この種の生理的に認容性の陽イオンとしては、例
えば次のものが挙げられる：アルカリ金属陽イオン（Ｎ
ａ、Ｋ）、アルカリ土類金属陽イオン（Ｍｇ、Ｃａ）又
は有機アミンの陽イオン、例えばグアニジウム−モルホ
リニウム−シクロヘキシルアンモニウム陽イオン、エチ
レンジアンモニウム陽イオンビペラゾニウム陽イオン（
最後の二つの場合は、−又は二塩基性）又は式ＮＲａＲ
ｂＲｃ　［式中Ｒａ　”　Ｒｃは同−又は異なるもので
水素、０１〜ｃ２−アルキル基又はオキシエチル基を表
す〕のアミンから誘導される陽イオン。

これが、式ＮＲａＲｂＲｃのアミンから誘導される陽イ
オンである場合には、有利には、アンモニウム陽イオン
又はＣ１−ｃ２−アルキル基１〜３個で置換されたアン
モニウム陽イオン又は２−ヒドロキシエチル基１〜３個
で置換されたアンモニウム陽イオンがこれに該当する。

弐Ｉの化合物の負の電荷は、例えば分子中に存在する塩
基性アミノ基まｔ；は低分子上ノージ−又はトリ−０１
〜Ｃ６−アルキルアミノ基によって又は付加的な生理的
に認容性の陽イオンによって中和される。

一般式Ｉによる作用物質の製造は、基本的には公知であ
り、例えば自体公知の方法又はそれと類似の方法により
行うことができる。基礎骨格物質は、式ＲＯＨ［式中、
Ｒは前記のものを表す］の化合物又はその機能性誘導体
とホスホルオキシクロリド及びトリエチルアミンとの反
応、生成物とＨＸＲｌ　　［Ｒ１及びＸは前記のものを
表す１との反応及び酸性分解により簡単に得られる。

本発明による製薬的組成物又は医薬は、作用物質として
、式Ｉの化合物（成分）少なくとも１種類を、場合によ
りその他の薬理的又は製薬的作用物質と混合して、含有
する。医薬の製造は、公知方法により行われるが、その
際、公知及び常用の製薬的助剤又はその他の常用の賦形
剤及び希釈剤を使用することができる。

この種の賦形剤及び助剤として、例えば下記の文献で医
薬、化粧品及び類似分野のための助剤として推奨される
か又は記載されているような物質が挙げられる：ウルマ
ンス　エンシクロペディー　デル　テヒニッシェン　ヒ
エミー（Ｕｌｌｍａｎｎｓ　　Ｅｎｃｙｋｌｏｐａｅｄ
ｉｅ　　ｄｅｒ　　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎＣｈｅｍｉ
ｅ）第４巻、１〜３９頁（１９５３年）：ジャーナル　
オブ　ファルマシューティカルサイエンシーズ（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉｃａｌＳｃ
ｉｅｎｃｅｓ）第５２巻、９１８頁以降（１９６３年）
　；　Ｈ，Ｖ、　Ｃｚｅｔｓｃｈ　−Ｌｉｎｄｅｎｖａ
ｌｄ、ヒル７シユトフエ　ヒュア　メチルマツィー　ウ
ントアングレンツェンデ　ゲビーテ（Ｈｉｌｆｓｓｔｏ
ｆｆｅｆｕｅｒ　　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ　　　ａｎｇ
ｒｅｎｚｅｎｄｅ　　　Ｇｅｂｉｅｔｅ）　　　；７ア
ルマツオーテイツシエ　インドウストリ−（Ｐｈａｒｍ
、　　Ｉｎｄ、）第２号、７２頁以降（１９６１年）；
Ｈ，Ｐ、７（−ドレル（Ｆｉｅｄｌｅｒ）博士著、レキ
シコン　デル　ヒルフシュトツフェヒュア　７アルマツ
イー　コスメテイック　ラント　アングレンツエンデ　
ケヒーテ（Ｌｅｘｉｋｏｎｄｅｒ　　Ｈ４１ｆｓｓｔｏ
ｆｆｅ　　ｆｕｅｒ　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、　　Ｋｏ
ｓｍｅ−ｔｉｋ　　ｕｎｄ　　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ
　　Ｇｅｂｉｅｔｅ、　Ｃａｎｔｏｒ　　ＫＧ、オーレ
ンドルフ、ビュッテンベルク１９８１年）。

この例は、ゼラチン、天然の糖、例えば蔗糖又は乳糖、
レシチン、ペクチン、澱粉（例えばトウモロコシ澱粉）
、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体、
ポリビニルピロリドン、酢酸ポリビニル、ゼラチン、ア
ラビアゴム、アルギン酸、チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）、
滑石、石松子、珪酸（例えばコロイド）、セルロースセ
ルロース誘導体（例えば、セルロース−ヒドロキシ基が
部分的に低級飽和脂肪族アルコール及び／又は低級飽和
脂肪族オキシアルコールでエーテル化されているセルロ
ース誘導体、例えば、メチルオキシプロピルセルロース
、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
）；脂肪酸並びにＣ原子１２〜２２個を有する脂肪酸、
特に飽和（例えばステアリン酸）のマグネシウム−カル
シウム−又はアルミニウム塩、乳化剤、油及び脂肪、特
に植物性（例えば、落花生油、ヒマシ油、オリーブ油ゴ
マ油、綿実油、トウモロコシ油、小麦胚芽油、ひまわり
種子油、タラ肝油、各々水素化されていてもよい；飽和
脂肪酸Ｃ１２Ｈ２４０２〜Ｃ１８Ｈ３６０２のモノ−ジ
−及びトリグリセリド及びその混合物、製薬的に認容性
の一価又は多価アルコール及びポリグリコール、例えば
ポリエチレングリコール並びにその誘導体、脂肪族飽和
又は不飽和脂肪酸（Ｃ原子２〜２２個、特に１０〜１８
個）の−価の脂肪族アルコール（Ｃ原子１〜２０個）又
は多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジ
エチレングリコール、ペンタエリスリット、ソルビット
、マンニット等とのエステル（これは場合によりエーテ
ル化されていてもよい）、クエン酸と第一アルコールと
のエステル、酢酸、安息香酸ベンジル、ジオキソラン、
グリセリンエルマル、テトラヒドロフル７リールアルコ
ール、０１〜Ｃ１２アルコールを有するポリグリコール
エーテル、ジメチルアセトアミド、ラクトアミド、ラク
テート、炭ｍエチル、シリコン（特に中粘性ポリジメチ
ルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、燐
酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等。

その他の助剤としては、分解を惹起するような物質（い
わゆる砕解剤）も挙げられる：例えば、交差架橋したポ
リビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は微晶セル
ロース。

同様に、公知被膜剤を使用することもできる。

この種の剤としては、例えば次のものが挙げられるニア
クリル酸及び／又はメタクリル酸及び／又はそのエステ
ルの重合体並びに共重合体；僅かな含量のアンモニウム
基を有するアクリル−及びメタクリル酸エステルから成
る共重合体、例えばオードウジット’（Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ■３．）、アクリル−及びメタクリル酸エステル及び
トリメチルアンモニウムメタクリレートから成る共重合
体（例えばオード、シフ□■ＲＬ）、ポリ酢酸ビニル；
脂肪、油、ワックス、脂肪族アルコール；ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース−７タレート又はアセテートス
クシネート；セルロース−１澱粉−並びにポリビニルア
セテートフタレート；カルボキシメチルセルロース；メ
チルセルロース−７タレート、−スクシネート、−フタ
レートスクシネート並びに−フタレート酸半エステル；
ゼイン；エチルセルロース並びに−スクシネート；シェ
ラツク、グルテン；エチルカルボキシェチＪレセルロー
ス；エタクリレートー無水マレイン酸−共重合体；無水
マレイン酸−ビニルメチルエーテル−共重合体；スチレ
ン−マレイン酸−共重合体；２−エチル−ヘキシル−ア
クリレートマレイン酸アンヒドリド；クロトン酸−酢酸
ビニル−共重合体；グルタミン酸／グルタミン酸エステ
ル−共重合体；カルボキシメチルエチル−セルロースグ
リセリンモノオクタノエート；セルロースアセテートス
クシネート；ポリアルギニン。

助剤用の可塑剤としては、次のものが挙げられる： クエン酸−及び酒石酸エステル（アセチルトリエチル−
アセチルトリブチル−トリブチル−トリエチル−シトレ
ート）；グリセリン及びグリセリンエステル（グリセリ
ンジアセテート、−）ジアセテート、アセチル化された
モノグリセリド、ひまし油）；７タル酸エステル（ジブ
チル−シアミル−ジエチル〜　ジメチル−ジプロピル−
フタレート）、Ｄ−（２−メトキシ−又はエトキシエチ
ル）−７タレート、エチルフタリル−ブチルフクリルエ
チルー及ヒフ’チルグリコレート；アルコール（フロピ
レングリフール、種々の鎖長のポリエチレングリコール
）、アジペート（ジエチルアジペート、ジ（２−メトキ
シ−又はエトキシエチルアジペート）；ベンゾフェノン
：ジエチル−及びジブチルセパセード、−スクシネート
、−タルトレート；ジエチレングリコールジプロピオネ
ート；エチレングリコールジアセテート、−ジブチレー
ト、−ジプロピオネート；トリブチルホスフェート、ト
リブチリン；ポリエチレングリコールソルビタンモ７才
しエート（ポリソルベート、例えばポリソルベート８０
）；ソルビタンモノオレエート。

溶液又は懸濁液を製造するために、例えば水又は生理的
に認容性の有機溶剤、例えばエタノール、プロパノール
、イソプロパツール、１゜２−プロピレングリコール、
グリセリン−０１〜Ｃ１２−アルキルエーテル、特にｌ
−グリセリン０１〜Ｃ９−アルキルエーテル、例えば、
グリセリン−１−ｎ−プロピルエーテル、グリセリン−
１−ｎ−ヘキシルエーテル、グリセリン−１−ｎ−ノニ
ルエーテル、ポリグリコール及びその誘導体、ジメチル
スルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グ
リセリンの部分エステル、パラフィン等が挙げられる。

注射可能な溶液又は懸濁液としては、例えば非毒性の腸
管外で認容性の希釈剤又は溶剤が挙げられる、例えば：
水、１．３−ブタンジオール、エタノール、１．２−７
’ロピレングリコール、ポリグリコール（水と混合して
）、りンゲル液、等侵食塩水又は合成のモノ−又はジグ
リセリドを含む硬化油又は脂肪酸、例えばオレイン酸。

調剤を製造するために、公知の常用の溶解助剤又は乳化
剤を使用することができる。溶解助剤及び乳化剤として
は例えば次のものが挙げられる：ポリビニルピロリドン
、ソルビタン脂肪酸エステル、例えばソルビタントリオ
レエートホスファチド、例えばレシチン、アラビアゴム
（Ａｃａｃｉａ）　、）ラガント、ポリオキシエチル化
されたソルビタンモノオレエート及びその他のエトキシ
ル化されたソルビタンの脂肪酸エステル、ポリオキシエ
チル化された脂肪、ポリオキシエチル化されたオレオト
リグリセリド、リノール化されたオレオトリグリセリド
、脂肪アルコール、アルキルフェノール又は脂肪酸のポ
リエチレノキシドー縮合生成物又はｌ−メチル−３−（
２−ヒドロキシエチル）−イミダゾリデンー（２）。そ
の際、ポリオキシエチル化とは、該当する物質が重合度
が一般に２〜４０、特にｌＯ〜２０であるポリオキシエ
チレン鎖を含有することを意味する。この種のポリオキ
シエチレン化されＩ；物質は例えば、ヒドロキシル基含
有の化合物（例えば、七ノー又はジグリセリド又は不飽
和化合物、例えばオレイン酸基を含有するようなもの）
を酸化エチレンと反応させることによって得ることがで
きる（例えばグリセリド１モルに対して酸化エチレン４
０モル）。オレオトリグリセリドの例は、オリーブ油、
落花生油、ひまし油、ごま油、綿実油、トウモロコシ油
である。Ｈ，Ｐ、フイードレル（Ｆｉｅｄｌｅｒ）博士
著、“　レキシコン　デル　ヒルフシュトッフェ　ヒュ
ア　メチルマツィー　コスメテイックラント　アングレ
ンツェンデ　ゲビーテ“１９１〜１９５頁（１９７１年
）参照頁に、縮合剤、安定化剤、緩衝物質、例えば燐酸
水素カルシウム、コロイド状水酸化アルミニウム、矯味
剤、甘味剤、色料、酸化防止剤及び錯化剤（例えばエチ
レンジアミン四酢酸）等を添加することができる。場合
により、作用物質分子を安定化させるために、生理的に
認容性の酸又は緩衝剤でｐＨ値を約３〜７に調整する一
般にできる限り中性ないし弱酸性（ｐＨ５まで）のｐＨ
が有利である。

皮膚に使用するための調剤を製造するために、前記物質
及び塗布可能であるか又は液状の炭化水素、例えばワセ
リン又はパラフィン又はパラフィン炭化水素及びポリエ
チレンから成るゼリー、植物性又は動物性起源の脂肪及
び油（部分的に水素添加されていてもよい）又は合成脂
肪、例えば脂肪酸０８〜Ｃ１ｇのグリセリド、更に蜜蝋
、パルミチン酸セチル、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール；脂
肪族アルコール、例えばセチルアルコール、ステアリル
アルコール、分子量２００〜２００００のポリエチレン
グリコール；液体ワックス、例えばミリスチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸エチル
：乳化剤、例えばステアリン酸又はパルミチン酸並びに
トリエタノールアミンスレアリン酸のナトリウム−カリ
ウム−アンモニウム塩、オレイン酸、リチノール酸のア
ルカリ金属塩、スルホン化脂肪族アルコールの塩、例え
ばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ス
テアリル硫酸ナトリウム、ガレン酸の塩、ステロール、
例えばコレステロール、多価アルコールの部分脂肪酸エ
ステル、例えばエチレングリコールモノステアレート、
グリセロールモノステアレート、ペンタエリスリットモ
ノステアレート、ソルビタンの部分脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンソルビクンの部分脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレンのソルビトールエステル、ポリオキシ
エチレンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪
族アルコールエーテル、蔗糖の脂肪酸エステル、ポリグ
リコールの脂肪酸エステル、レシチンが挙げられる酸化
防止剤としては、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、アスコ
ルビン酸、没食子酸、没食子酸−アルキルエステル、ブ
チルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアヤレチン
酸、トコフェロール並ヒにトコフェロール＋シネルギス
ト（Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔ　：　　錯生成によって重金属
を結合する物質、例えばレシチン、アスコルビン酸、燐
酸）が使用される。シネルギストの添加により、トコフ
ェロールの酸化防止作用が著しく高められる。゛ 保存剤としては、例えばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル（例えば低級アルキルエステル）、安息
香酸、安息香酸ナトリウムトリクロルイソブチルアルコ
ール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム及
びホルマリン誘導体が挙げられる。

式Ｉの製薬的及びガレヌス的な取扱は、慣用の標準法に
より行われる。例えば、作用物質及び助剤又は賦形剤を
撹拌又は均質化によって（例えば常用の混合装置によっ
て）よく混合するが、その際、一般に温度２０〜８０℃
、有利には２０〜５０℃、特に室温で操作する。その他
は下記の標準方法を参照ください：サッカーフックス、
シュバイザー（５ｕｃｋｅｒ、　　Ｆｕｃｈｓ。

５ｐｅｉｓｅｒ）　、メチルマツォイテイソシェ　テク
ノロギー（Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　　Ｔｅｃ
ｈｎｏｌｏｇｉｅ　）、　Ｔｈｉｅｍｅ　−Ｖｅｒｌａ
ｇ、シュツッツガルト、１９７８年。

適用は皮膚又粘膜又は体内、例えば、経口、腸内、肺、
直腸、鼻、腟、舌、静脈内、動脈内１心臓内、筋肉、腹
膜内、皮肉、皮下に行うことができる。腸管外調剤形で
は、特に無菌又は滅菌したものが挙げられる。局所適用
のための医薬層中の化合物Ｉ（成分！、即ち総量）の濃
度は、０．０１−１２、有利には、０．０５〜１０、特
に０．１〜８又は０．５〜６重量％である乾霧を治療す
るために、化合物Ｉ（成分■）を特に局所、例えば溶液
、チンキ、懸濁液剤、乳剤、軟膏、ゼリー　クリーム、
パスタ、ローション又はシャンプーの形で使用する。有
利には、無水の調剤を使用するが、これによってサリチ
ル酸及び／又は尿素の同時使用が可能となる。界面活性
剤の使用により洗い流すことができるこの種の調剤は、
例えば西ドイツ特許公開公報第３６０３８５９号明細書
に記載されている。尿素は界面活性剤−尿素−包接化合
物として存在してもよいし、遊離形で存在してもよい。

尿素もサリチル酸も含有しない調剤ももちろん使用する
ことができる。

その際、化合物ｌ（各々全量）の使用濃度は、例えば０
．１−１０％（重量／重量）、有利には０．５〜８％、
特に１〜６％である。サリチル酸の使用濃度は例えば０
．１−１０％、有利には０．２〜８％、特に０．５〜５
％である。

尿素の濃度は例えば１〜２０％、有利には３〜１８％、
特に５〜１５％である。

局所適用のために、例えば、化合物Ｉ（成分りを、エー
テル基の形でグリセリンの第−又は第二〇Ｈ基と結合し
て存在しうる、アルキル基に炭素原子２〜１２個を有す
るアルキルグリセリン少なくとも１種類と一緒に使用す
ることが有利であると判明した。この種のアルキルグリ
セリンは化合物Ｉの作用を高めるか又は改善する。その
際、有利にはＣ原子３〜９個を有するアルキルグリセリ
ンを単独でか又は混合して使用する。

従って、 ａ）　式■の化合物１種又は数種（成分Ｉ）及び ｂ）　一般式■： Ｈ２Ｃ−０−Ｒ５ ＨＣ−０−Ｒ６ Ｈ２Ｃ−○Ｈ ［式中、基Ｒ５及びＲ６の一つは、ｃＨ子２〜１２個を
有するアルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を表す
］のアルキルグリセリンを含有し、並びに場合によりそ
の他の常用の製薬的添加剤、賦形剤及び／又は希釈剤を
含有する医薬が特に有利な作用を有する。

有利には、水及びノニル−又はオクチルグリセリン、ヘ
キシル−又はペンチルグリセリン及びピロピル−又はエ
チルグリセリンのアルキルグリセリン混合物から成る混
合物が挙げられる。例えば、局所適用のための相応する
調剤は、式■のアルキルグリセリン又は水との相応する
アルキルグリセリン混合物１ｍＱ当り化合物Ｉ（成分Ｉ
、即ち総量Ｉ）１〜ｌｏｏ＋ｘｇを含有する。

この種の混合物を、以後、カスケード（Ｋａｓｋａｄ）
とも記載する。

カスケード１ｍ１２当りの成分Ｉの含量（ｍｇ）は次の
指数によって、例えば成分１　１０１１ｇ／ｍ（１を含
有するカスケード混合物をカスケードｌＯと記載し、１
　ｒａＱ当り成分ｌ６０ｎ＋ｇを有する混合物をカスケ
ード６０と記載するというふうにして表す。

アルキルグリセリンの製造は、例えば西ドイツ特許公開
公報第３３４３５３０．８号明細書から公知である。例
えば、ノニルグリセリン、オクチルグリセリン、ヘキシ
ルグリセリン、ペンチルグリセリン、プロピルグリセリ
ン及びエチルグリセリンを含有するアルキルグリセリン
−水−混合物が有利である。有利には、この種の水性混
合物は前記グリセリンエーテル３種類しかも低級（エチ
ル、プロピル）を１種類、中級（ペンチル、ヘキシル）
を１種類及び高級（オクチル、ノニル）を１種類を含有
するが、その際、低級エーテルの重量は二つのその他の
グリセリンエーテルの合計とほぼ同じ大きさである。水
の量は低級グリセリンエーテルの量とほぼ同じであり、
例えば存在するグリセリンエーテルの総量の半分である
。次にこの種のグリセリンエーテル−水−混合物の例を
下記に挙げる： 局所適用のために、特に式■のアルキルグリセリンを有
する医薬が好適である。例えば、乾痔及びこれと類似の
疾患を治療するために、該当皮膚部分に例えばカスケー
ド１０からカスケード８０を一日２回〜３回擦り込む。

有害な副作用はこれまで観察されなかった。

カスケードの形（例えば、溶液の形、カスケード１０〜
カスケード１００、特にカスケード４０〜カスケード６
０）の化合物工（成分Ｉ）の調剤形式は、直腸に導入す
るための座薬を製造するために好適である。これを用い
て乾痔又は類乾鮮を良好に治療することができる。

本発明の化合物の使用例 乾Ｈ菌（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）を有
する６患者での入院加療によりその作用を試験した。患
者は、皮膚発赤、皮膚上の前形成、皮膚上の鱗爵形成（
全身）を有した。水、グリセリン−プロピルエーテル ル及びグリセリン−ノニルエーテル（ｆｆｉｉ比２７１
：Ｉ：２＞よりなる混合物中のヘキサデシルホスホコリ
ンの６％溶液で局所処置を行なった。前記グリセリンー
エーテルー水混合物１ｍＱは、作用物質ヘキサデシルホ
スホコリン６０ｍｇを含有した（カスケード６θ）。

この溶液を、患者に１週間１日２回、罹病皮膚個所に滴
加し、軽い圧力下に擦り込んだ（例えば、ポリ塩化ビニ
ル製の指サツク又は手袋を用いて）。１週間後に、全て
の患者で障害（病巣）の鱗解は改善され、病巣の厚さも
減少さることが判明した。

成分Ｉに特に有利な賦形剤混合物は、本釣４重量部、プ
ロピルグリセリン４重量部及びヘキシルグリセリンとノ
ニルグリセリン各々２重量部の混合物から成る。

成分Ｉを式■のグリセリンエーテル又は式■のこの種の
グリセリンエーテルの混合物の存在で含有する医薬を製
造するために、成分Ｉを例えば式■のグリセリンエーテ
ル少なくとも１種類又はこの種のグリセリンエーテルの
混合物１００００〜７、特に１００〜１０、有利には３
０〜１６重量部（各々重量部に対する）並びに場合によ
り水７７００〜０．０５、特に４００〜２、有利には２
０〜３重量部（同様に成分Ｉの重量部、即ち各々化合物
■の総量に対する）と−緒に使用する。これらのグリセ
リンエーテルとの混合は相応する医薬の製造で最初に行
うことができるが、場合により後の製造工程で実施する
こともできる。

例： 例１（局所適用のための溶液） ヘキサデシルホスホコリンをカスケード０と記載されて
いる溶剤中に溶かすことによって、ヘキサデシルホスホ
コリン溶液を製造する。

カスケード０の製造 好適な容器中で、水１０００ｇ、グリセリン−１−ｎ−
プロピルエーテル１０００ｇ、グリセリン−１−ｎ−ヘ
キシルエーテル５００ｇ及ヒクリセリン−１−ｎ−ノニ
ルエーテル５００９を混合する。

溶液の製造 好適な容器中にカスケード０約２Ｑを前もって装入し、
ヘキサデシルホスホコリン１８０ｇを撹拌下で溶かす。

引き続き、カスケード０で３０にする。溶液の密度は２
６℃で１．００３ｇ／ｍαである。

この溶液を共沸条件下で無菌受器容器中に、孔の大きさ
０．２μを有する膜濾過器により濾過し、無菌滴下びん
に入れ、ｌＯｍＱにする。溶液１ｍｆｆはヘキサデシル
ホスホコリン６０ｍｇを含有する。

例２（カプセル） ヘキサデシルホスホコリン硬質ゼラチンカプセル５０１
１１９ ヘキサデシルホスホコリア２５０ｇ、ラクトース−水和
物ＤＡＢ９　４３５．５９、微晶セルロースＤＡＢ９　
２４１．５９、滑石ＤＡＢ９　１４９、高分散二酸化珪
素ＤＡＢ９　７９及びステアリン酸マグネシウムＤＡＢ
９　２９をメツシュ幅０．８ｍｍの篩にかけ、引き続き
好適なミキサーで３０分間均質にする。このカプセル材
料をカプセル充填機で大きさ２の硬質ゼラチン差込みカ
プセル中に１９０＋ｎｇ配量添加する。

カプセル１個はヘキサデシルホスホコリン５０ｍｇを含
有する。

例３（錠剤） ヘキサデシルホスホコリン錠剤１００ｍ９ヘキサデシル
ホスホコリン３００９及びラクトース−水和物ＤＡＢ　
９　６００９を０．８ｍｍの篩にかけ、渦動層増粒機で
混合し、１０％のゼラチン溶液１８０ｍｇと一緒に顆粒
にする。

この渦動層顆粒、微晶セルロースＤＡＢ　９８２．８ｇ
、トウモロコシ澱粉１２０ｇ、滑石１６．８９及びステ
アリン酸マグネシウム２．４りをメツシュ幅０．８ｍｍ
の篩にかける。この錠剤材料を好適な錠剤成形機で重量
３８０ｍ９及び直径ｌＯ１＋ｌｌ１１の錠剤に成形する
。

錠剤１個はヘキサデシルホスホコリン１００＋ＩＩｇを
含有する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、作用物質として、一般式 I ： Ｒ−Ｙ−ＰＯ＿２＾■−Ｘ−Ｒ＿１　 I ［式中、Ｒは、ハロゲン置換されていてもよいＣ原子１
   ２〜２４個を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表すか
   、又はＲは基 −ＣＨ＿２−ＣＨＲ＿３−ＣＨ＿２−Ｚ−Ｒ＿４を表し
   （Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基又はＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシメチル基であり、Ｚは酸素又は硫黄
   を表し、かつＲ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿２＿４−アルキル基
   を表す）、Ｘは酸素原子、ＮＨ又はＮＲ＿２であり、Ｙ
   は酸素原子又はＮＨであり、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿８−
   アルキル基であるか又はＲ＿１は、不飽和であるか及び
   ／又はハロゲン、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルア
   ミノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキ
   シ、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル−又はフェニルに
   より置換されているＣ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表し
   、及びＲ＿１は、Ｘが酸素原子である場合には、更に２
   −ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−
   ブチルオキシカルボニルエチル、２、３−イソプロピリ
   デンジオキシ−プロピル−（１）、２、３−ジベンジル
   オキシ−プロピル−（１）、１、３−ジベンジルオキシ
   −プロピル−（２）又はＮ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
   アミノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキルを表してもよく、Ｘ
   がＮＨ基である場合には、Ｒ＿１は更に２、３−ジヒド
   ロキシプロピル−（１）を表してもよく、Ｒ＿２は２、
   ３−ジヒドロキシプロピル−（１）−基、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ８−アルキル基又は不飽和であるか及び／又はハロゲン
   、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ＿３〜Ｃ
   ＿８−シクロアルキル又はフェニルにより置換されてい
   るＣ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表す１の化合物少なく
   とも１種類を含有することを特徴とする、乾癬疾の局所
   治療剤。 ２、常用の製薬的賦形剤、助剤及び／又は希釈剤を含有
   することを特徴とする、請求項１に記載の乾癬疾の局所
   治療剤。 ３、作用物質として請求項１に記載の化合物及び一般式
   II： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、基Ｒ＿５及びＲ＿６の一つは、Ｃ原子２〜１２
   個を有するアルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を
   表す］のアルキルグリセリンを含有し、並びにその他の
   常用の製薬的添加剤、賦形剤及び／又は希釈剤を含有し
   てもよいことを特徴とする、請求項１及び２のいずれか
   １項に記載の乾癬疾の局所治療剤。 ４、乾癬疾の治療剤を製造するに当たって、一般式 I
   ： Ｒ−Ｙ−ＰＯ＿２＾■−Ｘ−Ｒ＿１　 I ［式中、Ｒは、ハロゲン置換されていてもよいＣ原子１
   ２〜２４個を有する飽和又は不飽和炭化水素基を表すか
   、又はＲは基 −ＣＨ＿２−ＣＨＲ＿３−ＣＨ＿２−Ｚ−Ｒ＿４を表し
   （Ｒ＿３はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ基又はＣ＿１〜
   Ｃ＿６−アルコキシメチル基であり、Ｚは酸素又は硫黄
   を表し及びＲ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿２＿４−アルキル基を
   表す）、Ｘは酸素原子、ＮＨ又はＮＲ＿２であり、Ｙは
   酸素原子又はＮＨであり、Ｒ＿１はＣ＿１〜Ｃ＿８−ア
   ルキル基であるか又はＲ＿１は、不飽和であるか及び／
   又はハロゲン、アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
   ノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ
   、Ｃ＿３〜Ｃ＿８−シクロアルキル又はフェニルにより
   置換されているＣ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表し、か
   つＲ＿１は、Ｘが酸素原子である場合には、更に２−ｔ
   −ブチルオキシカルボニルアミノエチル、２−ｔ−ブチ
   ルオキシカルボニルエチル、２、３−イソプロピリデン
   ジオキシ−プロピル−（１）、２、３−ジベンジルオキ
   シ−プロピル−（１）、１、３−ジベンジルオキシ−プ
   ロピル−（２）又はＮ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミ
   ノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキルを表してもよく、ＸがＮ
   Ｈ基である場合には、Ｒ＿１は更に２、３−ジヒドロキ
   シプロピル−（１）基を表してもよく、Ｒ＿２は２、３
   −ジヒドロキシプロピル−（１）−基−Ｃ＿１〜Ｃ＿８
   −アルキル基又は不飽和であるか及び／又はハロゲン、
   アミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキルアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ＿３〜Ｃ＿
   ８−シクロアルキル又はフェニルにより置換されている
   Ｃ＿２〜Ｃ＿８−アルキル基を表す］の化合物少なくと
   も１種類を、常用の製薬的賦形剤、助剤及び／又は希釈
   剤と一緒に加工して乾癬疾患治療剤にすることを特徴と
   する、乾癬疾の治療剤の製法。 ５、請求項１から４に記載の医薬を製造するために、製
   造に際して、付加的に、なお式II：▲数式、化学式、表
   等があります▼ ［式中、基Ｒ＿５及びＲ＿６の一つは、Ｃ原子２〜１２
   個を有するアルキル基を表し、もう一方の基はＨ原子を
   表す］のアルキルグリセリン又はこの種のアルキルグリ
   セリンの混合物を使用し、並びに水を使用し、その際、
   成分 I の重量部に対して、式IIのアルキルグリセリン
   又は相応するアルキルグリセリン混合物１００００〜７
   重量部及び場合により水７７０００〜０．０５重量部を
   使用することを特徴とする、乾癬症の治療剤の製法。