MC2078A1

MC2078A1 - Emploi d'alezastine comme matiere active contre le psoriasis et des maladies inflammatoires

Info

Publication number: MC2078A1
Application number: MC902086A
Authority: MC
Inventors: Engel Juergen; Molliere Michael; Szelenyi Istvan
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1989-01-11
Filing date: 1990-01-04
Publication date: 1991-01-07
Also published as: ATE113208T1; CA2007480A1; PT92821B; ES2061307T3; DE59007288D1; SG30593G; HK50595A; DK0378086T3; HK50495A; DE4000070A1; EP0378086B1; JPH02288827A; ATE111735T1; PT92821A; EP0378086A2; AU618443B2; ES2063841T3; JP2991733B2; EG19912A; DK0533213T3

Description

Le médicament qu'est 1 ' azélastine, dont le nom chimique est 4-(p-chloro-benzy 1)-2-(hexahydro-1-méthy1-lH-azépin-4-y 1)-(1(2H)-phtalazinone, est un agent de prophylaxie contre l'asthme et un agent anti-a 11ergique (voir 5 le brevet allemand 21 64 058).

La présente demanderesse a trouvé que l'azé-lastine a également des effets anti-inf1ammatoires ainsi qu'une action efficace contre le psoriasis et des affections voisines .

10 La présente invention concerne ainsi un pro duit pour lutter contre des maladies inflammatoires ainsi que contre des affections du groupe du psoriasis, comme le psoriasis et des maladies apparentées au psoriasis.

Parmi les maladies inflammatoires, l'azélas-15 tine convient notamment pour traiter la colite ulcéreuse,

et parmi les maladies du groupe des psoriasis on entend ici des maladies cutanées qui se développent avec des hyperkéra-toses, comme en particulier le psoriasis lui-même.

Action de l'azélastine contre les maladies 20 du groupe du psoriasis et maladies voisines, par exemple contre le psoriasis, et examen de cette action.

A des souris d'un poids moyen de 25 g on donne quotidiennement pendant 7 jours 1 mg/kg d'azélastine par la voie orale et le huitième jour on enlève avec du 25 papier émeri la couche superficielle cornée de la peau. Cette irritation mécanique et l'élimination de la couche cornée superficielle produit une réaction aiguë qui présente des similitudes morphologiques avec la réaction pso-riatique, et de plus cela élève la teneur en leucotriènes 30 du derme et de l'épiderme, ce qui a lieu avec un abaissement de la concentration en prostaglandines. Ces modifications sont également caractéristiques du psoriasis, mais elles ne se produisent pas après un traitement préalable avec de l'azélastine, q'ui normalise ou abaisse même les teneurs du

3

derme et de l'épiderme en leucotriènes et accroît la concentration des prostag1 andines.

Pour traiter le psoriasis on utilise actuellement surtout des corticostéroïdes. Au contraire des cor-5 ticostéroïdes, l'azélastine n'a que des effets secondaires faibles ou même négligeables, et cette substance inhibe la synthèse des leucotriènes dans la peau, même après une administration par voie systémique, c'est-à-dire générale. De plus, l'azélastine provoque une inhibition de la forma-10 tin d'oedèmes induite par le PAF (platelet activating fac-tor) ou facteur d'activation des plaquettes sanguines.

Les préparations pharmaceutiques pour le traitement de maladies du groupe du psoriasis et affections apparentées chez l'homme contiennent généralement de 2 à 16 15 milligrammes d'azélastine, de préférence de 4 à 8 mg.

L'administration peut se faire par exemple en comprimés, capsules, pilules, dragées, suppositoires, pommades, gelées, crèmes, poudres et autres préparations semblables, aérosols, ou encore à l'état liquide, et comme 20 formes liquides on peut prendre par exemple des solutions,

suspensions ou émulsions, huileuses, alcooliques ou aqueuses. Les formes d'emploi préférées sont cependant des comprimés contenant de 4 à 8 mg d'azélastine ou des solutions qui en contiennent de 0,1 à 10 % en poids. 25 Les doses individuelles d'azélastine pour des maladies du groupe du psoriasis et maladies voisines peuvent être par exemple les suivantes :

a) pour des formes d'administration par la voie orale de 2 à 16 mg, de préférence 8 mg ;

30 b) pour des formes d'applications locales sur la peau ou les muqueuses (par exemple solutions, lotions, émulsions, pommades et autres), de 0,1 à 10 % en poids, de préférence de 0,7 à 5 % et notamment de 1 à 5 %.

A

On peut par exemple recommander de donner trois fois par jour 1 ou 2 comprimés contenant de A à 8 mg d'azélastine. En administration orale la dose quotidienne minimale sera par exemple de A mg et la dose quotidienne 5 maximale ne devra pas dépasser 2A mg (toutes les doses sont données en base libre).

Action de l'azélastine dans les maladies inflammatoires, et examen de cette action

Suivant la dose, l'azélastine inhibe après 10 une application locale la formation d'un oedème de l'oreille de la souris induite par application locale d'acétate de 12-0-tétradécanoy1-phorbol (TPA) ou d'acide arachidonique (méthode de Young et al.).

L'azélastine exerce en outre d'une manière 15 très générale un bon effet anti-inflammatoire, aussi bien après l'application locale qu'après une administration sys-témique (générale), et l'examen de cet effet peut se faire par exemple par l'oedème de la patte du rat induit par la carraghénine (Methode de Môrsdorf et al., Arch. Int. 20 Pharmacodyn. 192 (1971) page 111), ou encore par l'oedème de l'oreille de la souris induit par voie chimique (Methode de Young et al., Journal of Investigative Dermatology _8jD ( 1983 ) pages A6 à 52 et 8_2 ( 19 8 A ) page 367 ).

Dans le modèle d'étude de l'oedème de la 25 patte du rat induit par la carraghénine après administration orale (Morsdorf et al. 1971), on donne les substances à examiner 2 heures avant d'administrer la carraghénine, par voie orale (intragastrique) au moyen d'une sonde oesophagienne, et 1 heure après on mesure l'augmenta-30 tion du volume de la patte. Ce procédé (raccourcissement du temps d'action des 3 heures habituelles à 1 heure seulement) permet d'étudier l'effet des substances à essayer sur les médiateurs qui sont rapidement libérés, tels que leucotriènes et PAF (platelet activating factor).

fi

5

Par exemple, dans l'oedème de l'oreille de la souris induit par l'acide arachidonique, à la dose per-orale de 3 mg par kg de poids corporel de la souris, on observe une inhibition de 28 % de l'oedème, et en applica-5 tion locale à la dose de 0,25 mg pour une oreille, on observe une inhibition de Al %.

Pour l'oedème de la patte du rat (induit par la carraghénine et mesure du volume de la patte après 1 heure), par exemple à la dose perorale de 3,9 mg/kg l'inhi-10 bition de l'oedème est de 50 %. Dans les essais sur animaux précédents la dose la plus faible, déjà efficace, est par exemple de 1 à 2 mg/kg par la voie orale ou de 10 mg/kg en application locale (une dose de 10 mg/kg correspondant à environ 0,25 mg par cm2 de surface corporelle). 15 Dans des essais sur animaux tels que ci-dessus on peut envisager comme gammes de doses générales par exemple les suivantes :

de 0,1 à 9 mg/kg par la voie orale, en particulier de

0,5 à 5 mg/kg ;

20 de 2,5 à 80 mg/kg en application locale, en particulier de 5 à A0 mg/kg.

L'orientation de l'effet anti-inf1ammatoire de l'azélastine peut être comparée par exemple à l'action du médicament connu qu'est 1'indométhacine , avec toutefois 25 les différences suivantes : aucun effet secondaire gastrointestinal tels qu'érosions ou ulcères de l'estomac ou gastrites (l'azélastine a même au contraire un effet protecteur de la muqueuse gastrique), inhibition de la synthèse des leucotriènes (alors que des antiohlogistiques non-stéroï-30 diens comme 11indométhacine activent cette synthèse), et aucun effet sur la synthèse des prostanoïdes (alors qu'au contraire les antiphlogistiques non-stéroïdiens connus inhibent cette synthèse). Comme indications pour cette action anti-inf1ammatoire on peut considérer par exemple des formes

P

6

inflammatoires dégénératives du rhumatisme, le rhumatisme de parties molles, la gastrite et les ulcères de l'estomac et de 1'intestin.

L'azélastine empêche également chez le rat 5 l'inflammation intestinale ulcéreuse provoquée par l'in-dométhacine (P. Del Soldato et al, Agents and Actions, volume 16, 5, éditions Birkhauser, Bâle 1985, pages 393-396). L'azélastine inhibe la formation de ces lésions intestinales à des doses de 8 à 80 mg/kg, suivant la dose, et ce 10 modèle montre notamment les effets pour la colite ulcéreuse. Par exemple, dans les méthodes d'essais précédentes, 5 administrations de chacune 50 mg/kg de poids corporel au rat par la voie orale (schéma d'application de Del Soldato) donnent une inhibition de l'inflammation d'environ 50 %. 15 Dans les essais sur animaux ci-dessus, la dose la plus basse et déjà efficace d'azélastine sera par exemple de 16 mg/kg par voie orale.

Comme gammes de doses générales pour cette action anti-inflammatoire sur l'intestin (essai sur animal 20 tel que ci-dessus), on peut considérer par exemple les suivantes :

4 à 80 mg/kg par voie orale, en particulier 16 à 60 mg/kg.

Cette orientation des effets de l'azélastine est comparable à l'action du médicament connu qu'est la 25 su 1fa sa 1 azine, avec toutefois notamment les différences suivantes : dose plus faible, spectre d'action pharmacolo-gique plus large (inhibition de la synthèse des leucotriènes et de la formation de radicaux libres).

Du fait de cette action on peut donner pour 30 l'azélastine par exemple les indications suivantes : colite ulcéreuse, maladie de Crohn et maladie inflammatoire de l'intestin.

La dose individuelle de l'azélastine contre la colite ulcéreuse et affections apparentées (par exemple 35 maladie de Crohn, gastrite, rhumatisme de parties molles et formes inflammatoires et dégénératives du rhumatisme) peut être prise par exemple parmi les suivantes :

7

a) en formes orales de 2 à 24 mg, de préférence de 4 à 16 mg et en particulier de 4 à 8 mg ;

b) en formes d'applications locales sur la peau et les muqueuses (par exemple solutions, lotions, émulsions, pom-

5 mades, lavements etc...) de 0,1 à 10 % en poids, de pré

férence de 0,7 à 5 % et notamment de 1 à 5 % ;

c) pour des suppositoires de 4 à 100 mg, de préférence de 6 à 80 mg, et notamment de 10 à 50 mg ;

d) pour des formes d'administration parentérales (par exem-10 pie injections, perfusions et autres) de 0,1 à 30 mg, de préférence de 0,5 à 10 mg et en particulier de 1 à 5 mg.

Les doses sont toujours données en base libre

Les doses individuelles d'azélastine contre les ulcères de l'estomac et de l'intestin peuvent être par 15 exemple les suivantes :

a) pour des formes d'administration par la voie 'orale de 2 à 24 mg, de préférence de 4 à 16 mg et notamment de 4 à 8 mg ;

b) pour des formes parentérales de 0,1 à 30 mg, de préfé-20 rence de 0,5 à 10 mg et notamment de 1 à 5 mg.

On peut recommander de donner par exemple trois fois par jour 1 ou 2 comprimés de 4 à 8 mg d'azélastine. Pour une administration orale la dose quotidienne minimale sera par exemple de 4 mg et la dose quotidienne 25 maximale ne devra pas dépasser 24 mg.

En outre, l'azélastine a un effet cytopro-tecteur en fonction de la dose, et il a été montré chez le rat que cette substance, en administration aussi bien systé-

8

mique qu'orale,permet d'éviter des lésions de la muqueuse stomacale provoquées par l'éthanol, ce qui lui confère une indication par exemple pour la gastrite et l'ulcération gastroduodénale.

5 L'examen de cet effet se fait par exemple sur des rats auxquels on donne de l'éthanol pour provoquer une lésions de la muqueuse stomacale (Szelenyl et Bruns, Dig. Dis. Sel., 33 (1988) pages 865-871). Une heure avant de donner l'éthanol on administre l'azélastine par voie 10 orale (intragastrique) au moyen d'une sonde oesophagienne, et cette substance empêche la formation de lésions de la muqueuse stomacale à des doses de 8 - 80 mg/kg, en fonction de la dose.

L'effet protecteur de l'azélastine sur la 15 muqueuse stomacale peut être comparé à celui de médicaments connus comme les antazides contenant de l'aluminium (A1(0H^)) ou le sucralfat , avec cependant les différences suivantes : dose plus faible et aspect pharmacologique plus favorable. L'azélastine inhibe la synthèse des leucotriènes mais elle 20 n'a pas d'effets sur celle des prostaglandines, et de plus elle inhibe la formation de radicaux libres.

Les préparations pharmaceutiques pour les indications que l'on vient d'indiquer contiennent ordinairement de 2 à 16 mg d'azélastine, de préférence de 4 à 8 mg. 25 Pour les maladies inflammatoires l'adminis tration peut se faire par exemple en comprimés, capsules, pilules, dragées, suppositoires, lavements, pommades, gelées, crèmes, poudres, suspensions (aérosols) ou à l'état liquide, et comme formes liquides on peut envisager par exemple des 30 solutions, suspensions et émulsions, huileuses ou alcooliques et/ou aqueuses. La forme d'emploi préférée est cependant les comprimés, qui contiendront de 2 à 16 mg d'azélastine, de préférence de 4 à 10 mg, et l'on peut par exemple recommander de donner trois fois par jour un ou deux comprimés 35 contenant de 4 à 8 mg d'azélastine chacun. En administration orale la dose quotidienne minimale sera par exemple de 4 mg et la dose quotidienne maximale ne devra pas dépasser 24 mg.

W

9

Pour la colite ulcéreuse sont particulièrement préférables des capsules ou cachets contenant l'azélastine en pastilles retard avec un temps de libération de 6 à 48 heures, de préférence de 12 à 24 heures.

5 La toxicité aiguë de l'azélastine chez la souris (en DL 50,mg/kg ; méthode de Miller et Tainter :

Proc. Soc. Exper. Biol. a; Med. 57_ ( 1944) 261 ), par exemple en administration orale, est de 120 à 170 mg/kg.

Toutes les doses ci-dessus sont données en

10 base libre.

Les compositions pharmaceutiques ou médicaments contiennent comme matière active l'azélastine ou un sel physiologiquement compatible de cette substance, éventuellement mélangés avec d'autres matières ayant une action 15 pharmacologique et pharmaceutique. On peut préparer ces médicaments de manière connue avec les adjuvants pharmaceutiques connus et courants ainsi qu'avec d'autres supports et diluants usuels.

Comme supports et adjuvants on peut prendre 20 Par exemple les matières qui sont recommandées ou indiquées dans la littérature suivante comme adjuvants pour la pharmacie, la cosmétique et autres domaines voisins : Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, tome 4, (1953) pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, volume 52 25 ( 1963), pages 918 et suivantes ; H.v; Czetsch-Lindenwald , Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. Ind., Heft 2 (1961), pages 72 et suivantes ; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendort in Wûirttemberg 1981. 30 Des exemples en sont la gélatine, des sucres naturels comme le sucre de canne et le lactose, la lécithine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de ma'is), cyclo-dextrines et leurs dérivés, po1 yvinylpyrro1idone, acétate de polyvinyle, gomme arabique, acide alginique, tylose, talc, 35 lycopodium, silice (par exemple de la silice colloïdale),

cellulose et dérivés de la cellulose, par exemple des éthers

H

10

de la cellulose dont les hydroxyles de la cellulose sont partiellement éthérifiés avec des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxyalcools aliphatiques saturés inférieurs, par exemple méthyloxypropylcellulose , méthyl-5 cellulose, hydroxypropylméthylce1lu 1ose et son phtalate ; acides gras et leurs sels de magnésium, calcium ou aluminium, ayant de 12 à 22 atomes de carbone, notamment d'acides saturés, comme les stéarates, émulsionnants, huiles et matières grasses, en particulier d'origine végétale (par 10 exemple huiles d'arachide, de ricin, olive, sésame, de graines de coton, de mais, de germes de blé, de tournesol, de foie de morue, éventuellement hydrogénées) ; mono-, di-et triglycérides d'acides gras saturés ^ *"18^36^2 ;ou de mélanges de ceux-ci, monoalcools ou polyols et poly-15 glycols à usages pharmaceutiques tels que les po1 yéthy1ène-glycols et leurs dérivés, esters d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés en à ^2' n°tamment en à ;avec des monoalcools aliphatiques en C^ à C£g ou des polyols tels que glycols, glycérol, diéthylène-glycol , pentaéry-20 thritol, sorbitol, mannitol et autres, qui peuvent éventuellement être éthérifiés, esters de l'acide citrique et d'alcools primaires, acide acétique, benzoate de benzyle, dioxo-■ lane, glycéroformals, alcool tétrahydrofurfury1ique, éthers polyglycoliques d'alcools en ^2~'"12' diméthylacétamide, 25 lactamides, lactates, éthylcarbonates, silicones (en particulier po1 ydiméth y 1 si1oxanes de viscosité moyenne), carbonates de calcium et de sodium, phosphates de sodium et de calcium, carbonate de magnésium et autres produits semblables. ;30 Comme autres adjuvants on peut prendre aussi des adjuvants de désagrégation tels que polyvinylpyrrolidone réticulée, carboxyméthylamidon sodique, carboxyméthylcellu-lose sodique et cellulose microcristalline, ainsi que des matières d'enrobage connues, par exemple polymères et copo-35 lymères de l'acide acrylique et/ou de l'acide méthacry1ique et/ou de leurs esters ; copolymères d'esters acryliques et ;II ;11 ;méthacry1iques à faible teneur en groupes ammonium (par ;( R ) ;exemple le produit Eudragit RS), copolymères d'esters acryliques et méthacryliques et de méthacrylates de trimé- ;( R ) ;thylammonium (par exemple le produit Eudragit RL ) ; ;5 acétate de polyvinyle, matières grasses, huiles, cires, ;et alcools gras ; phtalate ou acétate-succinate d'hydroxy-propylméthylcellulose ; acétate-phtalate de cellulose, d'amidon ou de polyvinyle ; carboxyméthylcellulose ; phtalate de méthylcellulose ainsi que le succinate, le phtalate-10 succinate et le semi-ester de l'acide phtalique ; zéine ; ;éthylcellulose et succinate d'éthylcellulose ; gomme-laque, gluten ; éthylcarboxyéthylcellulose ; copolymère d'éthacry-late et d'anhydride maléique ; copolymère d'anhydride maléi-que et d'éther vinylméthylique ; copolymères de styrène et 15 d'acide maléique ; copolymère d'acrylate de 2-éthyl-hexyle et d'anhydride maléique ; copolymère d'acide crotonique et d'acétate de vinyle ; copolymère d'acide glutamique avec un ester de l'acide glutamique ; monooctanoate de carboxy-méthyléthylcellulose-glycérol ; acétate-succinate de cellu-20 lose ; polyarginine. ;on peut utiliser les suivants : ;esters de l'acide citrique et de l'acide tartrique (citrates d1acétyltriéthyle, d'acétyltributyle , de tributyle et de 25 triéthyle) ; glycérols et esters du glycérol (acétate, tri-acétate, monoglycérides acétylés et huile de ricin) ; esters de l'acide phtalique (phtalates de dibutyle, diamyle, dié-thyle, diméthyle et dipropyle), phtalate de D-(2-méthoxy-ou éthoxy-éthyle), glycolates d'éthylphtalyl-, de butyl-30 phtalyléthyle et de butyle ; alcools (propylène-glycol et polyéthylène-glycols à chaînes de diverses longueurs), ;adipates (de diéthyle ou de di-( 2-méthoxy- ou 2-éthoxy-éthyle) ; benzophénone ; sébaçates, succinates et tartrates de diéthyle et de dibutyle ; dipropionate de diéthylène-glycol ; diacé-35 tate, dibutyrate et dipropionate d'éthylène-glycol ; phosphate de tributyle ; tributyrine ; monooléate de polyéthylène- ;Comme plastifiants pour matières d'enrobage ;12 ;glycol-sorbitanne (polysorbates comme le Polysorbat 80) ; et monooléate de sorbitanne. ;par exemple avec de l'eau ou des solvants organiques phy-5 siologiquement compatibles tels que par exemple éthanol, propanol, isopropanol, 1,2-propylène-glycol , polyglycols et leurs dérivés, diméthylsulfoxyde , alcools gras, triglycérides, esters partiels du glycérol, paraffines et autres matières semblables. ;10 On peut préparer des solutions ou suspensions injectables par exemple avec des diluants ou solvants non-toxiques et compatibles par la voie parentérale, tels que eau, 1,3-butane-diol, éthanol, 1,2-propylène-glycol , polyglycols en mélange avec de l'eau, solution de Ringer, une 15 solution de sel isotonique ou encore des huiles durcies, comprenant des monoglycérides ou diglycérides synthétiques d'acides gras comme l'acide oléique. ;solubilisants et émulsionnants courants, par exemple poly-20 viny1pyrro1idone, esters d'acides gras et de sorbitanne comme le trioléate de sorbitanne, phosphatides tels que lécithine, gomme arabique et gomme adraganthe, monooléate de sorbitanne polyoxéthylé et autres esters d'acides gras et de sorbitanne éthoxylés, matières grasses polyoxéthylées , 25 oléotriglycérides polyoxéthylés ou linolisés, produits de condensation d'alcools gras polyéthoxylés , d'alkylphénols ou d'acides gras ou encore l-méthyl-3-(2-hydroxyéthy 1 ) -imidazolidone-(2). Le terme "polyoxéthylé" signifie que les substances en question ont des chaînes polyoxyéthylé-30 niques dont le degré de polymérisation est en général de 2 à 40, en particulier de 10 à 20. ;thylées par exemple par réaction avec l'oxyde d'éthylène de composés hydroxyliques tels que par exemple mono- ou digly-35 cérides ou composés insaturés comme ceux contenant ds radicaux d'acide oléique, par exemple à raison de 40 moles d'oxyde d'éthylène par mole du glycéride. ;On peut préparer des solutions ou suspensions ;On peut former les préparations avec des ;On peut obtenir de telles matières polyoxé- ;13 ;Des exemples d1oléotriglycérides sont les huiles d'olive, d'arachide, de ricin, de sésame, de graines de coton et de maïs, et à ce sujet on peut également consulter la référence Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe 5 fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, pages conservation, stabilisants, substances de tamponnage, par exemple hydrogénophosphate de calcium, hydroxyde d'aluminium 10 colloïdal, correcteurs du goût, édulcorants, colorants, ;antioxydants et formateurs de complexes (par exemple l'acide éthylène-diamine-tétraacétique) et autres additifs semblables, et le cas échéant on pourra régler le pH entre 3 et 7 environ, pour stabiliser la molécule de matière active,avec des acides 15 ou des matières de tamponnage physiologiquement compatibles, mais ordinairement est préférable un pH aussi voisin que possible de la neutralité ou d'une faible acidité, jusqu'à 5 environ. ;20 la peau on peut prendre les substances précédemment indiquées ainsi que des hydrocarbures faciles à étaler ou liquides comme la vaseline et la paraffine, ou des gels d'hydrocarbures par affiniques et de polyéthylène, des matières grasses et huiles végétales ou animales pouvant être partiellement hy-25 drogénées ou encore des matières grasses synthétiques telles que glycérides d'acides gras en Cg-C^g, de la cire d'abeille, palmitate de cétyle, cire de suint et alcools de cire de suint ; alcools gras tels que les alcools cétylique et stéarylique, polyéthylène-glycols à masse moléculaire de 30 200 à 20 000 ; ci res 1 i qu i des comme le myristate et le stéarate d'isopropyle et l'oléate d'éthyle ; émulsionnants tels que sels de sodium, potassium et ammonium des acides stéa-rique et palmitique ainsi que le stéarate de triéthanolamine, sels alcalins de l'acide oléique et de l'acide ricinoléique, 35 sels d'alcools gras sulfurés comme le laurylsulfate, le cétylsulfate et le stéary1sulfate de sodium, sels d'acides ;191-195. ;Est en outre possible l'addition d'agents de ;Pour former des préparations à appliquer sur ;14 ;biliaires, stérols comme le cholestérol, esters partiels d'acides gras et de polyols comme le monostéarate d'éthy-lène-glycol, de glycérol ou de pentaérythritol, esters partiels d'acides gras et du sorbitanne, esters partiels 5 d'acides gras et de polyoxyéthylène-sorbitanne, éthers de sorbitol et de polyoxyéthylènes, esters d'acides gras et de polyoxyéthylènes, éthers d'alcools gras et de polyoxyéthylènes, esters d'acides gras et de saccharose ou de polygly-cérol, et lécithine. ;10 Comme anti-oxydants on peut ajouter par exem ple du métabisulfite de sodium, de l'acide ascorbique, de l'acide gallique ou des esters alkyliques de cet acide, du butylhydroxyanisole, de l'acide nordihydroguajarétique, des tocophérols ainsi que des tocophérols avec un agent de sy- ;15 nergie (substances qui lient les métaux lourds en formant des complexes, par exemple lécithine, acide ascorbique, ;acide phosphorique), la présence d'un agent de synergie augmentant beaucoup l'effet destocophéro1 s contre l'oxygène. ;20 par exemple de l'acide sorbique, des esters de l'acide p-hydroxybenzoïque, par exemple des esters alkyliques inférieurs, de l'acide benzoîque ou du benzoate de sodium, de l'alcool trichloroisobutylique, du phénol ou du crésol, du chlorure de benzéthonium ou des dérivés du formaldéhyde. 25 Pour la galénique on utilise les composés de cette invention suivant les méthodes normales habituelles. On peut par exemple bien mélanger la ou les matières actives avec les adjuvants et supports par agitation ou homogénéisation dans des mélangeurs courants, généralement à des tempé-30 ratures de 20 à 80°C, de préférence de 20 à 50°C et notamment à la température ordinaire, et l'on peut se reporter ici à la référence suivante : Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeu-tische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978. ;35 ou les muqueuses ou à l'intérieur de l'organisme, par exemple par voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intraartérie1le, intra- ;Comme agents de conservation on peut ajouter ;L'administration peut se faire sur la peau ;15 ;cardiaque, intramusculaire, intrapéritonéale, intradermique ou hypodermique. En ce qui concerne les formes parentérales il s'agit en particulier de produits stériles ou stérilisés. ;5 Pour traiter le psoriasis on applique l'azé ;lastine localement, par exemple en solutions, teintures, suspensions, émulsions, pommages, gels, crèmes, pâtes, lotions ou shampooings, de préférence avec des préparations anhydres, ce qui permet d'employer en même temps de l'acide 10 salicylique et/ou de l'urée. De telles préparations, que l'on peut rendre lavables en leur ajoutant un surfactif, ;sont décrites par exemple dans le DE A 3 603 859, et dans ces préparations l'urée peut être à l'état libre ou bien sous la forme d'une combinaison la comprenant avec l'agent 15 tensio-actif. Mais naturellement on peut aussi employer des préparations sans urée ni acide salicylique. ;Les teneurs en azélastine seront ici par exemple de 0,1 à 10 % en poids, de préférence de 0,5 à 8 % et notamment de 1 à 5 %, les teneurs en acide salicylique 20 par exemple de 0,1 à 10 %, de préférence de 0,2 à 8 et notamment de 0,5 à 5 ?o, et les teneurs en urée par exemple de 1 à 20 %, de préférence de 3 à 18 % et notamment de 5 à 15 S. ;Pour des applications locales, mais aussi 25 pour d'autres formes d'administration, il s'est montré favorable d'employer l'azélastine conjointement avec un ou plusieurs alkylglycérols à alkyles en C£ à pouvant être liés en groupes éthers à l'un des hydroxyles primaires ou secondaire du glycérol, ces alkylglycérols augmentant et 30 améliorant l'action de l'azélastine, et l'on utilisera de préférence des alkylglycérols en à . ;Ainsi, s'est montré avoir des actions particulièrement intéressantes un médicament contenant : ;a) de l'azélastine et ;16 ;b) un alkylglycérol de formule générale I ci-dessous : ;H,C - 0 - R, ;I ;HC - 0 - R2 ( I ) ;H2[ - OH, ;dans laquelle, parmi R^ et R2, l'un est un alkyle en à C^2 et l'autre un atome d'hydrogène, ;avec éventuellement d'autres additifs et diluants phamaco-5 logiques courants. ;On utilisera de préférence un mélange d'eau et d'alkylglycérols, de nonyl- et octylglycérols, hexyl- et pentyl-glycérols ou propyl- et éthyl-glycérols, une formule correspondante pour applications locales pouvant comprendre 10 par exemple de 1 à 100 mg d'azélastine par ml d'un ou de plusieurs alkylglycérols de formule I ci-dessus,avec de l'eau. ;Un tel mélange sera également appelé "cascade" dans ce qui suit. ;La teneur en azélastine, en mg par ml de 15 cascade, est indiquée par un indice placé après, c'est-à-dire que par exemple un mélange à 40 mg/ml d'azélastine sera appelé cascade 40, et un mélange à 60 mg/ml d'azélastine sera appelé cascade 60. ;La préparation des alkylglycérols est connue, 20 par exemple par le DE A 3 343 530.8, et on donne la préférence à des mélanges d'alkylglycérols et d'eau pouvant contenir par exemple du nonylglycérol , de 11octylglycérol, de 1 'hexylglycérol, du pentylglycérol , du propylglycérol et/ou de 1'éthylglycérol. De préférence aussi de tels mélanges 25 aqueux contiendront trois de ces éthers du glycérol, à savoir un éther inférieur (éthylique ou propylique), un éther moyen (pentylique ou hexylique) et un éther supérieur (octylique ou nonylique), avec une proportion pondérale de l'éther inférieur à peu près égale à la somme des proportions des 30 deux autres éthers, et une proportion d'eau à peu près égale à la proportion de l'éther inférieur, représentant par exemple ;R ;17 ;la moitié de la proportion totale des éthers du glycérol. Des exemples de tels mélanges d'éthers de glycérol d'eau sont les suivants : ;Eau Ether propylique Ether hexylique Ether nonylique de glycérol de glycérol de glycérol ;Parties pondérales ;2 : ;: 2 ;1 : ;1 ;Eau ;Ether éthylique de glycérol ;Ether pentylique de glycérol ;Ether octylique de glycérol ;Parties pondérales ;2 : ;: 2 ;1 : ;1 ;Pour les applications locales conviennent 5 particulièrement bien les médicaments contenant des alkylglycérols de formule I ci-dessus définie, et par exemple pour traiter le psoriasis et maladies voisines, on enduira les parties atteintes de la peau par exemple avec une cascade de 1 à 100, deux ou trois fois par jour. Jusqu'à pré-10 sent on n'a observé aucun effet secondaire nocif. ;Mais on peut aussi appliquer le traitement local avec un mélange-cascade d'azélastine,par exemple pour des affections inflammatoires internes,en enduisant une grande surface de la peau, ce qui donne des taux sanguins 15 thérapeutiquement efficaces par résorption par la peau. ;Un avantage de ce mode d'application est que les préparations en cascades sont très bien tolérées par la peau. ;Le mode de formulation de l'azélastine en cascades, par exemple en solutions-cascades de 1 à 100, con-20 vient également bien pour préparer des suppositoires pour l'administration rectale, ce qui permet de bien traiter aussi des maladies inflammatoires internes. ;18 ;Un mélange de véhicules particulièrement approprié pour formuler l'azélastine est un mélange d'environ 4 parties en poids d'eau, 4 parties de propylglycérol, 2 parties d1hexylglycérol et 2 parties de nonylglycérol . ;5 Pour préparer les médicaments contenant l'azélastine avec un ou plusieurs éthers du glycérol de formule I, on emploiera par exemple de 10 000 à 0,05 parties en poids, par exemple de 1 000 à 5 ou de 700 à 7 parties et de préférence de 30 à 10 (par partie en poids 10 d'azélastine) d'un ou de plusieurs éthers du glycérol de formule I ci-dessus, et le cas échéant de 10 000 à 0,05 parties en poids d'eau, par exemple de 400 à 2 parties et de préférence de 20 à 3, également par partie pondérale d'azélastine. Ce mélange avec les éthers du glycérol peut 15 se faire dès le début dans la préparation des médicaments correspondants, mais aussi éventuellement à un stade de préparation ultérieur. ;EXEMPLES ;Exemple d'une formule pour le traitement local du psoriasis ;Il s'agit d'une solution à 8,8 % de chlorhydrate d'azélastine dans un mélange solvant appelé cascade 0 (azélastine à 8 %) . ;Préparation de la cascade 0 25 On mélange dans un récipient 1 000 g d'eau avec 1 000 g d'éther 1-n-propy1ique de glycérol, 500 g d'éther 1-n-hexy1ique de glycérol et 500 g d'éther 1-n-nonylique de glycérol. ;1 . ;20 ;Préparation de la solution d'azélastine 30 On met dans un récipient environ 2,5 litres de la cascade 0 dans laquelle on dissout 264 g de chlorhydrate d'azélastine et on complète à 3 litres avec la cascade 0. ;19 ;La masse spécifique de la solution obtenue est de 1,023 g/ml à la température de 22°C. Pour la stériliser on filtre cette solution dans des conditions aseptiques dans un récipient stérile sur une membrane filtrante à pores de 0,2 |im, puis on en met 10 ml dans des flacons compte-gouttes stériles, 1 ml de solution contenant 80 mg d'azélastine, soit 88 mg de chlorhydrate d'azélastine. ;Comprimés d'azélastine enrobés d'une pellicule pour l'administration orale Préparation des comprimés ;On commence par former un mélange de 440 g de chlorhydrate d'azélastine, 360 g de cellulose micro-cristalline et 200 g de talc, mélange que l'on tamise avec 6 000 g de lactose monohydraté, 2 870 g de cellulose microcristalline et 100 g de silice finement divisée, ;puis que l'on homogénéise dans un mélangeur approprié, et au mélange ainsi obtenu on ajoute 30 g de stéarate de magnésium en tamisant celui-ci puis on homogénéise l'ensemble. On comprime alors le mélange obtenu en comprimés biconvexes de 100 mg, 6 mm de diamètre et 5,5 mm de rayon de convexité. ;Préparation des comprimés enrobés de la pellicule ;Dans un appareil à cet usage on pulvérise sur les comprimés d'une manière continue 1,2 kg d'une suspension destinée à les enrober d'une pellicule : ;Pour préparer cette suspension on dissout dans 787,2 g d'eau 60 g de polyéthylène-glycol 6000, 12 g de Polysorbat 80 et 9,6 g de carboxyméthylcellulose sodique, on disperse dans la solution 120 g de talc, 120 g de dioxyde de titane et 1,2 g de Simethicone* Le produit Simethicone est un mélange d'un polvdiméthyl-siloxane (principalement 90-99 % en poids) et de dioxyde de silicium (par exemple 4 à 7 % en poids) ; pharmacopée US, édition 21

20

puis, tout en agitant doucement, on ajoute 90 g d'un copolymère de méthacrylate de diméthylaminoéthyle et d'esters neutres de l'acide méthacrylique en dispersion aqueuse à 30 ?o (produit Eudragit^^ E 30 D).

Chaque comprimé enrobé contient 4 mg d'azélastine, soit 4,4 mg de chlorhydrate d'azélastine.

Comprimés enrobés à 8 mg d'azélastine

Préparation de comprimés enrobés d'une pellicule pour le traitement de la colite ulcéreuse

On tamise et on mélange 88 g de chlorhydrate d'azélastine, 701 g de lactose monohydraté et 701 g de cellulose microcristalline, on humidifie le mélange avec

1 440 g d'un vernis de résine acrylique indépendant du pH, qui forme des revêtements très peu perméables ( R )

(Eudragit RS 12,5), puis on granule la masse humide à travers un tamis et on la sèche.

On tamise également le granulé sec ainsi que 100 g de talc et 30 g de stéarate de magnésium, on homogénéise l'ensemble dans un mélangeur approprié puis on comprime le mélange en comprimés de 180 mg, 8 mm de diamètre et 6 mm de rayon de convexité. Pour obtenir les comprimés enrobés de la pellicule on pulvérise sur ceux-ci dans un appareil à cet usage une suspension préparée ainsi :

dans 664 g d1isopropanol on disperse sous agitation 18 g de stéarate de magnésium et on incorpore à la suspension 18 g de 1,2-propylène-glycol et 800 g d'un polymère anio-nique d'acide méthacrylique et d'esters de cet acide contenant un plastifiant, résistant au suc gastrique et qui ne se dissout qu'à partir de pH 7 (produit Eudragit S 12,5).

Chaque comprimé enrobé contient 8 mg d'azélastine, soit 8,8 mg de chlorhydate d'azélastine.

Capsules à 8 mg d'azélastine, de préférence pour le traitement de la colite ulcéreuse

21

On mélange 100 g de chlorhydrate d'azélastine avec 200 g d'acide tartrique, 500 g de lactose et 700 g de cellulose microcristalline, on met le mélange en pâte avec environ 700 g d'eau purifiée, on fait passer 5 sous pression la masse humide à travers une tôle percée de trous de 1 mm de diamètre puis on divise de la manière habituelle les cordons formés sur un disque granulateur et on arrondit les fragments en pastilles, que l'on sèche et que l'on tamise.

10 Sur 1 000 g de pastilles de la fraction ta misée de 800 à 1 250 p.m on pulvérise une suspension qui a été préparée de la manière suivante :

On dissout 0,6 g de Polysorbat 80 dans 190 g d'eau purifiée, on émulsionne dans la solution 40 g de

15 citrate de triéthyle et on ajoute à l'émulsion 800 g d'une dispersion aqueuse à 30 % d'un copolymère d'esters acryliques et méthacryliques à faible teneur en chlorure

( R )

de méthacrylate de triméthylammonium (Eudragit RS 30 D), puis on agite le mélange pendant environ 10 minutes. 20 met en suspension dans 860 g d'eau puri fiée 109,2 g de talc et 0,2 g de 1'antimousse siliconi-que Simethicone et on délaye la suspension dans la dispersion obtenue ci-dessus.

Le dépôt de la suspension de vernissage 25 ainsi obtenue sur les pastilles se fait de la manière courante, par exemple avec un granulateur à pulvérisation en couche tourbillonnaire à une température d'arrivée de l'air de 40-50°C et une température de départ d'au maximum 40°C, puis on sèche les pastilles dans les 30 mêmes conditions.

On pulvérise cette suspension de vernissage jusqu'à ce que le poids total des pastilles séchées soit de 1 127 g.

On garnit des capsules de gélatine dure de 35 la dimension 1 de 148,7 mg des pastilles vernissées,

chaque capsule contenant ainsi 8,8 mg de chlorhydrate

22

d'azélastine, soit 8 mg d'azélastine, en préparation retard. On examine la libération du chlorhydrate d'azélastine de cette forme d'administration d'après le procédé de la pharmacopée US, édition 21 (USP XXI), avec 5 l'appareil d'essai de dissolution (Disso1ution-Test,

Apparatur 2). A la vitesse de rotation de la pale de 100 tours par minute on détermine la libération du chlorhydrate d'azélastine dans 500 ml de solution à la température de 37°C, solution qui est formée d'acide chlor-10 hydrique décinormal pour les deux premières heures,

puis les pastilles sont transferrées dans la solution tampon au phosphate à pH 6,8 de la pharmacopée européenne. A partir des solutions d'examen on mesure le degré de libération du chlorhydrate d'azélastine.

15 Libération :

après

1

heure

5,5

O' /O

1 dans HC1 0,1 m après

2

heures

8,4

0' /O

;

après

3

heures

11,2

0r%

/0

après

4

heures

14,3

Q' /O

après

5

heures

21,7

O'

.'0

après

6

heures

31,7

O'

/l

après

7

heures

39 , 2

0' /0

^ dans le tampon après

8

heures

48 , 5

0' /0

phosphate à pH

après

9

heures

56, 1

0'

/O

après

10

heures

64,0

0' /0

après

11

heures

74,5

O'

après

12

heures

81, 2

1

si

B

23

Claims

REVENDICATIONS

1. Emploi d'azélastine ou de ses sels à usages thérapeutiques pour préparer un médicament contre des maladies inflammatoires et des affections du groupe du psoriasis.

5 2. Emploi d'azélastine selon la revendica tion 1, caractérisé en ce que la maladie inflammatoire est la colite ulcéreuse.

3. Produit pour le traitement local du psoriasis et de maladies inflammatoires de la peau, qui con-10 tient de l'azélastine comme matière active.

4. Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il contient des véhicules, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques courants.

5. Produit selon une ou plusieurs des reven-15 dications précédentes, caractérisé en ce qu'il contient l'azélastine avec un alkylglycérol de formule générale ci-dessous :

H,C - 0 - R,

I

HC - 0 - R_ ( I )

I

H2t - OH

dans laquelle parmi R^ et R^ l'un est un alkyle en C^ à C^ et l'autre un atome d'hydrogène, ainsi qu'avec éventuelle-20 ment d'autres additifs, véhicules et/ou diluants pharmaceutiques courants.

6. Procédé de préparation d'un médicament contre des maladies inflammatoires et des affections du

24

groupe du psoriasis, procédé caractérisé en ce que l'on formule l'azélastine ou ses sels à usages thérapeutiques avec des véhicules, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques courants.

5

7. Procédé selon la revendication 6, carac térisé en ce que l'on ajoute également un ou plusieurs alkylglycérols de formule I ci-dessous :

H„C - 0 - R,

2 I 1

HC - 0 - R„

I 2

H2C - OH

(dans laquelle parmi R^ et R^ l'un est un alkyle en à C^2 et l'autre un atome d'hydrogène), ainsi que de l'eau 10 éventuellement, dans les proportions de 10 000 à 0,05 parties en poids du ou des alkylglycérols de formule I, et le cas échéant de 10 000 à 0,05 parties en poids d'eau, par partie en poids d'azélastine

11