JPH02292246A - 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用 - Google Patents
新規リポポリアミン、その製造方法及び利用Info
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- JPH02292246A JPH02292246A JP2099472A JP9947290A JPH02292246A JP H02292246 A JPH02292246 A JP H02292246A JP 2099472 A JP2099472 A JP 2099472A JP 9947290 A JP9947290 A JP 9947290A JP H02292246 A JPH02292246 A JP H02292246A
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- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
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- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、リポポリアミン、それらの製造方法及び利用
に関する。
に関する。
要約すれば、本発明は、下記式（■）：Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ
−ＮＨ−Ｇｏ ／ Ｒ２ Ｒ’ （Ｒ．及びＲ．＝各々ｌ２ないし２２炭素原子を含む脂
肪族基：Ｒ′一水素又は随時フェノールで置換されたア
ルキル）、又は基 Ｒ，−Ｘ−０−ＣＨ２ ＯＨ （Ｘ−ＣＨ！又はｃｏ；Ｒ，及びＲ，一各々ｌｌないし
２ｌ炭素原子を含む脂肪族基）を表す、のリポボリアミ
ンに関し、それらの塩は、真核細胞のトランスフエクシ
コンのベクターとして有用である。
−ＮＨ−Ｇｏ ／ Ｒ２ Ｒ’ （Ｒ．及びＲ．＝各々ｌ２ないし２２炭素原子を含む脂
肪族基：Ｒ′一水素又は随時フェノールで置換されたア
ルキル）、又は基 Ｒ，−Ｘ−０−ＣＨ２ ＯＨ （Ｘ−ＣＨ！又はｃｏ；Ｒ，及びＲ，一各々ｌｌないし
２ｌ炭素原子を含む脂肪族基）を表す、のリポボリアミ
ンに関し、それらの塩は、真核細胞のトランスフエクシ
コンのベクターとして有用である。
本発明は、新規成分としてＤ，Ｌ又はＤＬ形の、下記式
： 式中、ｎ＝１ないし５及びｍ−２ないし６であり、Ｒは
基 のリボポリアミン及びそれらの塩を提供し、式中、 一〇は、１〜５の整数であり、 一ｍは、２〜６の整数であり、ｎが２〜５の場合、夫々
の７ラグメント （ＣＨ），，− Ｒ は同一又は異なってよく、 一基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： Ｒ１ ＼ Ｎ−ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ− （ Ｉｔ
）／ Ｒ２ Ｒ’ 式中、Ｒ，及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、
各々飽和脂肪族基Ｃ ，Ｈ ２，＋２又は不飽和脂肪族
基Ｃ ，Ｈ ２，又はＣ ，Ｈ ．，−．を表し、ｐは
１２〜２２の整数であり、及びＲ″は水素又は７エニル
により置換され又は置換されていない１〜４炭素原子の
アルキルである、 の基、又は下記式： Ｒ，−Ｘ−０−ＣＨ． ０Ｈ 式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ２−）又はカルボニル基
（− Ｃ Ｏ〜）を表し、Ｒ，及びＲ，は、同一又は異
なっていてよく、各々飽和脂肪族基Ｃ ，／Ｈ，，。、
又は不飽和脂肪族基Ｃ ，’ Ｈ ，，’又はＣ，Ｈ，
．，を表し、ｐ′は１１〜２ｌの整数であり、及び他の
基Ｒは水素を表す、 の基を表す。
： 式中、ｎ＝１ないし５及びｍ−２ないし６であり、Ｒは
基 のリボポリアミン及びそれらの塩を提供し、式中、 一〇は、１〜５の整数であり、 一ｍは、２〜６の整数であり、ｎが２〜５の場合、夫々
の７ラグメント （ＣＨ），，− Ｒ は同一又は異なってよく、 一基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： Ｒ１ ＼ Ｎ−ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ−ＣＯ− （ Ｉｔ
）／ Ｒ２ Ｒ’ 式中、Ｒ，及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、
各々飽和脂肪族基Ｃ ，Ｈ ２，＋２又は不飽和脂肪族
基Ｃ ，Ｈ ２，又はＣ ，Ｈ ．，−．を表し、ｐは
１２〜２２の整数であり、及びＲ″は水素又は７エニル
により置換され又は置換されていない１〜４炭素原子の
アルキルである、 の基、又は下記式： Ｒ，−Ｘ−０−ＣＨ． ０Ｈ 式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ２−）又はカルボニル基
（− Ｃ Ｏ〜）を表し、Ｒ，及びＲ，は、同一又は異
なっていてよく、各々飽和脂肪族基Ｃ ，／Ｈ，，。、
又は不飽和脂肪族基Ｃ ，’ Ｈ ，，’又はＣ，Ｈ，
．，を表し、ｐ′は１１〜２ｌの整数であり、及び他の
基Ｒは水素を表す、 の基を表す。
特に興味あるものは、式（Ｉ）においてｎが３であり、
ｍが３又は４であり、７ラグメント（ＣＨ），．− Ｒ におけるｍの値が同一又は異なっており、及びＲは： Ｒ１及びＲ２の各々が１２〜２２炭素原子を含むアルキ
ル基を表し、及びＲ′が水素厚子を表す式（ＩＩ）の基
か、又はＲ，−Ｘ一及びＲ４−Ｘ一の各々がｌ２〜２２
炭素原子を含むアルカノイル基を表ず式（ＩＩＩ）の基
を表す化合物、及びそれらの塩である。
ｍが３又は４であり、７ラグメント（ＣＨ），．− Ｒ におけるｍの値が同一又は異なっており、及びＲは： Ｒ１及びＲ２の各々が１２〜２２炭素原子を含むアルキ
ル基を表し、及びＲ′が水素厚子を表す式（ＩＩ）の基
か、又はＲ，−Ｘ一及びＲ４−Ｘ一の各々がｌ２〜２２
炭素原子を含むアルカノイル基を表ず式（ＩＩＩ）の基
を表す化合物、及びそれらの塩である。
特別に興味あるものは、５−カルポキシスベルミルーグ
リシンジオクタデシルアミド（ＤＯＧＳ）及Ｕ ’：
ハルミトイルホスファチジルーエタノールアミン ５−
カルポキシスペルミルアミド（ＤＰＰＥＳ）である。
リシンジオクタデシルアミド（ＤＯＧＳ）及Ｕ ’：
ハルミトイルホスファチジルーエタノールアミン ５−
カルポキシスペルミルアミド（ＤＰＰＥＳ）である。
本発明の特徴によれば、式（Ｉ）のリポポリアミンは、
下記式： 式中、ｍ及びｎは上に定義した通りであり、基Ｒ，の中
の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そして他
の基Ｒ，は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表す、 の化合物を、下記式： Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ−ＮＨ２ （Ｖ） ／ Ｒ． Ｒ’ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ″は上に定義した通りである、 の化合物、或いは、下記式： Ｒｌ−Ｘ−０−ＣＨ２ 式中、Ｒ，、Ｒ，及びＸは上に定義した通りである、 の化合物のいずれかとを反応させ、その後に保護基Ｚを
水素で置換することにより得られる。
下記式： 式中、ｍ及びｎは上に定義した通りであり、基Ｒ，の中
の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そして他
の基Ｒ，は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表す、 の化合物を、下記式： Ｎ−Ｃｏ−ＣＨ−ＮＨ２ （Ｖ） ／ Ｒ． Ｒ’ 式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ″は上に定義した通りである、 の化合物、或いは、下記式： Ｒｌ−Ｘ−０−ＣＨ２ 式中、Ｒ，、Ｒ，及びＸは上に定義した通りである、 の化合物のいずれかとを反応させ、その後に保護基Ｚを
水素で置換することにより得られる。
式（Ｖ）の化合物を式（ＩＶ）の化合物と反応させる場
合は、ジシクロへキシル力ルポジイミドのようなジイミ
ドの存在において縮合反応を行い、塩化メチレンのよう
なハロゲン化脂肪族′系溶剤から選択された不活性有機
溶剤中で処理することが特に有利である。
合は、ジシクロへキシル力ルポジイミドのようなジイミ
ドの存在において縮合反応を行い、塩化メチレンのよう
なハロゲン化脂肪族′系溶剤から選択された不活性有機
溶剤中で処理することが特に有利である。
式（Ｖｌ）の化合物を式（ｒＶ）の化合物と反応させる
場合は、式１）の化合物との縮合反応を行う前に、ジシ
クロヘキシル ジ力ルポジイミドのようなイミドの存在
において、ハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メチレンの
ような）及びエーテル（例えばテトラヒド口フラン）か
ら選択された有機溶剤中で、予めＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドで式（■）の生成物の酸官能基を処理すること
が特に有利である。生成した混合エステルの式（ＶＩ）
の化合物との縮合反応は、一般にトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在において、有機溶剤（例えばクロロ
ホルム又はエタノール）中で、３０ないし５０゜Ｃの間
の温度で行われる。
場合は、式１）の化合物との縮合反応を行う前に、ジシ
クロヘキシル ジ力ルポジイミドのようなイミドの存在
において、ハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メチレンの
ような）及びエーテル（例えばテトラヒド口フラン）か
ら選択された有機溶剤中で、予めＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドで式（■）の生成物の酸官能基を処理すること
が特に有利である。生成した混合エステルの式（ＶＩ）
の化合物との縮合反応は、一般にトリエチルアミンのよ
うな有機塩基の存在において、有機溶剤（例えばクロロ
ホルム又はエタノール）中で、３０ないし５０゜Ｃの間
の温度で行われる。
分子の他の部分に影響を及ぼすことなく水素によって容
易に置換される保護基Ｚが一般に使用される。保護基と
して、酸（トリフルオ口酢酸）の水素原子によって容易
に置換されるｔ−ブトキシカルポニル基を使用すること
が特に有利である。
易に置換される保護基Ｚが一般に使用される。保護基と
して、酸（トリフルオ口酢酸）の水素原子によって容易
に置換されるｔ−ブトキシカルポニル基を使用すること
が特に有利である。
ｎがｌより大きい式（ＩＶ）の化合物は、オルニチンか
らシアノアルキル化及び続いてのニトリル官能基のアミ
ン官能基への還元により得ることができ、それによりア
ミン官能基の保護が得られる・式（Ｖ）の化合物は、下
記式： Ｒ， ＼ ＮＨ （■） ／ Ｒ２ 式中、Ｒ１及びＲ，は上に定義した通りである、のアミ
ンを、下記式： Ｒ゛ 式中、Ｒ′は上に定義した通りであり、アミン官能基は
保護されており、酸官能基は活性化されている、 のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。
らシアノアルキル化及び続いてのニトリル官能基のアミ
ン官能基への還元により得ることができ、それによりア
ミン官能基の保護が得られる・式（Ｖ）の化合物は、下
記式： Ｒ， ＼ ＮＨ （■） ／ Ｒ２ 式中、Ｒ１及びＲ，は上に定義した通りである、のアミ
ンを、下記式： Ｒ゛ 式中、Ｒ′は上に定義した通りであり、アミン官能基は
保護されており、酸官能基は活性化されている、 のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。
パラジウムのような触媒の存在Ｉこおける水素化分解に
より容易に水素で置換される、ペンジル力ルポニル基に
よってアミン官能基を保護することが特に有利である。
より容易に水素で置換される、ペンジル力ルポニル基に
よってアミン官能基を保護することが特に有利である。
酸官能基は一般にｐ一ニトロ７エニルエステルに転換す
ることによって活性化される。
ることによって活性化される。
式（Ｖｌ）の化合物は容易に入手できる既知の化合物で
ある。
ある。
式（１）の化合物は、水中に分散させたとき、イオン性
媒体中で不安定であり、その陽イオン性部分によってプ
ラスミド又はオリゴヌクレオチドＤＮＡと強く会合して
後者を密集させ且つ脂質層で覆う、単層状の微小粒子を
形成する性質を有する。核酸に比較して過剰の陽イオン
荷電を使用することによって、脂質／ＤＮＡ複合体は細
胞膜上に吸着され、それにより細胞によるＤＮＡの吸収
を容易にするのであろう。
媒体中で不安定であり、その陽イオン性部分によってプ
ラスミド又はオリゴヌクレオチドＤＮＡと強く会合して
後者を密集させ且つ脂質層で覆う、単層状の微小粒子を
形成する性質を有する。核酸に比較して過剰の陽イオン
荷電を使用することによって、脂質／ＤＮＡ複合体は細
胞膜上に吸着され、それにより細胞によるＤＮＡの吸収
を容易にするのであろう。
一般式（１）の生成物は、真核細胞（例えば細胞系統又
は初代培養）のトランスフエクションを行う際に大きい
効果を有する特異的な、無毒性の、生物分解性のベクタ
ーを構成する。
は初代培養）のトランスフエクションを行う際に大きい
効果を有する特異的な、無毒性の、生物分解性のベクタ
ーを構成する。
本発明の特徴によれば、トランスフエクションは、血清
の不存在下において細胞懸濁液を、使用時に適当な膵体
中の式（１）のリボポリアミンの溶液とＤＮＡの溶液と
から得られるトランス７エクト混合物と接触させること
により行われる。
の不存在下において細胞懸濁液を、使用時に適当な膵体
中の式（１）のリボポリアミンの溶液とＤＮＡの溶液と
から得られるトランス７エクト混合物と接触させること
により行われる。
極めて希薄な（ｌないし５ナノモル）媒体中で操作し、
ＤＮＡに関して過剰（２ないし５倍）の電荷量のリポポ
リアミンを使用することが特に侍利である。
ＤＮＡに関して過剰（２ないし５倍）の電荷量のリポポ
リアミンを使用することが特に侍利である。
トランス７エクション時間は、細胞の性質とは関係なく
、ｌＯ分間及び４８時間の間であることができる。
、ｌＯ分間及び４８時間の間であることができる。
本発明による方法は、この方法を実施するための条件を
最適化又は改変する必要なく、様々な起源（例えば、Ｌ
ＭＫＴ，Ｒａｓ４、ｃＨＯ、Ｆ９、Ｂｕ４、Ｓ４９、Ｈ
ｅｌａ及びＡｔＴ２０を含む）の細胞系統並びに初代細
胞に適用できる利点を有する。
最適化又は改変する必要なく、様々な起源（例えば、Ｌ
ＭＫＴ，Ｒａｓ４、ｃＨＯ、Ｆ９、Ｂｕ４、Ｓ４９、Ｈ
ｅｌａ及びＡｔＴ２０を含む）の細胞系統並びに初代細
胞に適用できる利点を有する。
更に、一般式（Ｉ）のリポポリアミンは、古典的な方法
（燐酸カルシウム共沈降法又はデキストラン法）の適用
によりトランスフエクトすることが不可能であった脆弱
な細胞（脳下垂体中間又は前葉細胞、クロム親和細胞、
末梢又は中枢ニューａン）にトランスフエクトすること
を可能とするものである。
（燐酸カルシウム共沈降法又はデキストラン法）の適用
によりトランスフエクトすることが不可能であった脆弱
な細胞（脳下垂体中間又は前葉細胞、クロム親和細胞、
末梢又は中枢ニューａン）にトランスフエクトすること
を可能とするものである。
最後に、本発明によるトランスフェクション剤は、トラ
ンスフエクトされた細胞に対して毒性を呈さない。それ
らは脳間又は全身的な注射後、ラットに急性毒性を示さ
ない。
ンスフエクトされた細胞に対して毒性を呈さない。それ
らは脳間又は全身的な注射後、ラットに急性毒性を示さ
ない。
本発明は又、細胞トランス７エクションを実施するため
に有用である式（Ｉ）のリポボリアミンの安定なアルコ
ール性又は水性溶液を提供する。
に有用である式（Ｉ）のリポボリアミンの安定なアルコ
ール性又は水性溶液を提供する。
約５０回のトランス７エクシコンを行うことができる、
ｌｍｇ／＋ｎＱを含む溶液が一般に調製される。
ｌｍｇ／＋ｎＱを含む溶液が一般に調製される。
下記の実施例は、本発明を実施する方法を示すものであ
る。
る。
実施例 １
塩化メチレンに溶かしたＬ−５−カルボキシテトラ（ｔ
−フトキシ力ルポニル）スペルミン（１当量）及びグリ
シンジオクタデシルアミド（１当量）の混合物を、ジシ
クロへキシル力ルポジイミド（１．１当量）の存在にお
いて１２時間撹拌する。
−フトキシ力ルポニル）スペルミン（１当量）及びグリ
シンジオクタデシルアミド（１当量）の混合物を、ジシ
クロへキシル力ルポジイミド（１．１当量）の存在にお
いて１２時間撹拌する。
シリカ上でクロマトグラフィー後、テトラ（ｔーブトキ
シーカノレボニノレ）−５−カノレポキシスベルミルグ
リシンジオクタデシルアミドが９０％の収率で得られ、
その生成物の保護基は、約２０’Ｃ！の温度で１０分間
トリフルオロ酢酸で処理することにより除去される。そ
れにより、５−カルボキシスペルミルグリシンジオクタ
デシルアミド（ＤＯＧＳ）のテトラキス（トリフルオロ
酢酸塩）が得られる。
シーカノレボニノレ）−５−カノレポキシスベルミルグ
リシンジオクタデシルアミドが９０％の収率で得られ、
その生成物の保護基は、約２０’Ｃ！の温度で１０分間
トリフルオロ酢酸で処理することにより除去される。そ
れにより、５−カルボキシスペルミルグリシンジオクタ
デシルアミド（ＤＯＧＳ）のテトラキス（トリフルオロ
酢酸塩）が得られる。
得られた生成物の構造は、重水素化されたメタノール中
で２００ＭＨｚでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによ
って確認される（化学シフトδはｐｐｍで示される）：
０．９ ［ｔ１（ＣＨ３）ｉｌ ；１．３ ［ｍ
− ２Ｘ （ＣＨ．）＋ｉｌ ； １．４− １ ．
７（ｍ，２ＸＣＨ，ＣＨ！ＮＧＯ）； １．８−２．２
（ｍ，４ＸＣ旦！Ｃ ＨＥＮ”） ； ３ −０
３ ．２ （ｍ，５ｘＣＨ．Ｎつ．３．３５（ｔ，２Ｘ
ＣＨ，ＮＧＯ）．４．０（ｔ、ＣＨＮつ； ４ ．１
５ （ｓ， ＣＯＣＨｘＮＤ）。
で２００ＭＨｚでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによ
って確認される（化学シフトδはｐｐｍで示される）：
０．９ ［ｔ１（ＣＨ３）ｉｌ ；１．３ ［ｍ
− ２Ｘ （ＣＨ．）＋ｉｌ ； １．４− １ ．
７（ｍ，２ＸＣＨ，ＣＨ！ＮＧＯ）； １．８−２．２
（ｍ，４ＸＣ旦！Ｃ ＨＥＮ”） ； ３ −０
３ ．２ （ｍ，５ｘＣＨ．Ｎつ．３．３５（ｔ，２Ｘ
ＣＨ，ＮＧＯ）．４．０（ｔ、ＣＨＮつ； ４ ．１
５ （ｓ， ＣＯＣＨｘＮＤ）。
Ｌ−５−カルポキシテトラ（ｔ−プトキシカルポニル）
スペルミンは下記の方法で調製することができる： ジメチルホルムアミドに溶かしたし一才ルニチンのＩＭ
溶液に、２．２当量のアクリロニトリルを添加する。混
合物を約２０℃の温度で１時間撹拌する。
スペルミンは下記の方法で調製することができる： ジメチルホルムアミドに溶かしたし一才ルニチンのＩＭ
溶液に、２．２当量のアクリロニトリルを添加する。混
合物を約２０℃の温度で１時間撹拌する。
それにより得られたジニトリルをラネー・ニッケルの存
在において水素で還元し、エタノール性水酸化カリウム
の存在において処理すると、Ｌ−５−カルポキシスペル
ミンが得られ、そのアミン官能基は常法によりｔ−ブト
キシ力ルボニル基により保護される。
在において水素で還元し、エタノール性水酸化カリウム
の存在において処理すると、Ｌ−５−カルポキシスペル
ミンが得られ、そのアミン官能基は常法によりｔ−ブト
キシ力ルボニル基により保護される。
グリシンジオクタデシルアミドは、トリエチルアミン（
１．１当量）の存在に８いて塩化メチレン中で５時間処
理することにより、ジオクタデシルアミン（１当量）と
Ｎ一カルポベンゾキシグリシンｐ−ニトロフエニルエス
テル（１当量）の縮合によって調製できる。
１．１当量）の存在に８いて塩化メチレン中で５時間処
理することにより、ジオクタデシルアミン（１当量）と
Ｎ一カルポベンゾキシグリシンｐ−ニトロフエニルエス
テル（１当量）の縮合によって調製できる。
パラジウム担持木炭（１０％パラジウム）の存在におい
て１時間水素化後、塩化メチレン／エタノール混合物中
で処理すると、グリシンジオクタデシルアミドが８７％
の収率で得られる。
て１時間水素化後、塩化メチレン／エタノール混合物中
で処理すると、グリシンジオクタデシルアミドが８７％
の収率で得られる。
実施例 ２
Ｌ−５−カノレボキシテトラ（ｔ−ブトキシカノレポニ
ル）スベルミン（１当量）をジシクロへキシル力ルポジ
イミド（１．１当量）の存在においてＮ−ヒドロキシス
クシンイミド（１．１当量）と１２時間反応させ、塩化
メチレン／テトラヒド口フラン混合物中で処理する。
ル）スベルミン（１当量）をジシクロへキシル力ルポジ
イミド（１．１当量）の存在においてＮ−ヒドロキシス
クシンイミド（１．１当量）と１２時間反応させ、塩化
メチレン／テトラヒド口フラン混合物中で処理する。
得られたエステルを、トリエチルアミン（１当量）の存
在において、クロロホルム／エタノール混合物中でジバ
ルミトイルホス７アチジルエタノールアミン（１当量）
で４０°Ｃにおいて１２時間処理する。反応混合物の処
理後、ジバルミトイルホスファチジルエタノーノレアミ
ンテトラ（ｔーブトキシ力ルポニル）−５−カルボキシ
スペルミルアミドが５５′％の収率で得られ、その生成
物の保護基を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で除去
する。それにより、ジパルミトイルホスファチジルエタ
ノールアミン ５−カルボキシスペルミルアミド（ＤＰ
ＰＥＳ）がテトラキス（トリフル才口酢酸塩）の形で得
られる。
在において、クロロホルム／エタノール混合物中でジバ
ルミトイルホス７アチジルエタノールアミン（１当量）
で４０°Ｃにおいて１２時間処理する。反応混合物の処
理後、ジバルミトイルホスファチジルエタノーノレアミ
ンテトラ（ｔーブトキシ力ルポニル）−５−カルボキシ
スペルミルアミドが５５′％の収率で得られ、その生成
物の保護基を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で除去
する。それにより、ジパルミトイルホスファチジルエタ
ノールアミン ５−カルボキシスペルミルアミド（ＤＰ
ＰＥＳ）がテトラキス（トリフル才口酢酸塩）の形で得
られる。
得られた生成物の構造は重水素化されたクロｏホルム／
重水素化されたメタノール混合物（容積比１：ｌ）中で
２ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚでのプロトン核磁気共鳴スペク
トルによって確認される（化学シ７トδはｐｐｍで示さ
れる） ： Ｏ−８ ５ ［ｔ −（Ｃ Ｈ ｓ）ｚ］
；［ｍ、２Ｘ （ＣＨｚ） ，ｔ］ ； ｌ．５
１．６５ ［ｍ，２ＸｃＨ，Ｃｏ２）； １．８−２．
１ （ｍｘ ４ＸｃＨ，ＣＨｔＮつ； ２ ． ３ （
ｔ ｔ ， ２ ｘ Ｃ Ｈ ｚ Ｃ Ｈ １？Ｏ■
）；２．９−３．１ （モル、５ＸＣＨ！Ｎ＋）；３
．２ （ｂｍ，ＣＨ，ＮＤＣＯ） ； ３．７５
−４．０５ （ｍ，ＣＨＮ” ２ＸＣＨｚＯＰ）
； ４−１ ５＝４．４０ Ｃ２×ｄｄ，Ｃ
Ｏ２ＣＨ！） ； ５．２０（Ｏ Ｃ Ｒ） 。
重水素化されたメタノール混合物（容積比１：ｌ）中で
２ ０ ０ Ｍ Ｈ ｚでのプロトン核磁気共鳴スペク
トルによって確認される（化学シ７トδはｐｐｍで示さ
れる） ： Ｏ−８ ５ ［ｔ −（Ｃ Ｈ ｓ）ｚ］
；［ｍ、２Ｘ （ＣＨｚ） ，ｔ］ ； ｌ．５
１．６５ ［ｍ，２ＸｃＨ，Ｃｏ２）； １．８−２．
１ （ｍｘ ４ＸｃＨ，ＣＨｔＮつ； ２ ． ３ （
ｔ ｔ ， ２ ｘ Ｃ Ｈ ｚ Ｃ Ｈ １？Ｏ■
）；２．９−３．１ （モル、５ＸＣＨ！Ｎ＋）；３
．２ （ｂｍ，ＣＨ，ＮＤＣＯ） ； ３．７５
−４．０５ （ｍ，ＣＨＮ” ２ＸＣＨｚＯＰ）
； ４−１ ５＝４．４０ Ｃ２×ｄｄ，Ｃ
Ｏ２ＣＨ！） ； ５．２０（Ｏ Ｃ Ｒ） 。
実施例 ３
エタノールに溶かしたＤＯＧＳの２５ｍＭ溶液を滅菌水
でｌＯ倍に希釈して、２ｍＭの溶液とする。この溶液７
．５μａを取り出し、２５０μａのＤＭＥＭ培地（ダル
ベツコ［Ｄｕ ｌｂｅｃｃｏｌ改質必須培地［Ｅｓｓｅ
ｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍｌ）で希釈する。
でｌＯ倍に希釈して、２ｍＭの溶液とする。この溶液７
．５μａを取り出し、２５０μａのＤＭＥＭ培地（ダル
ベツコ［Ｄｕ ｌｂｅｃｃｏｌ改質必須培地［Ｅｓｓｅ
ｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍｌ）で希釈する。
２５０μＱのＤＭＥＭ培地中に、クロラムフエニコール
アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）の発現のための
ベクターを含むプラスミド５μｇを含む溶液を調製する
（例えばＡＰＩ配列ｒ″結合コンセンサス配列（ｂｉｎ
ｄｉｎｇ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）”
（ｐＣＡＴ ４ＸＢ）］の４コピーを含むフラグ
メント（ＢａｍＨ Ｉ．−Ｘｂ ａ Ｉ）の挿入により
、ズラスミドｐ Ｃ Ａ Ｔ ８ ＋ （Ｌ．ＫＩｅｉ
ｎ−Ｈｉｔｐａｓｓ等，Ｃｅｌｌ、並、１０５３−１０
６１（１９８６）］から誘導された構成物）。
アセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ）の発現のための
ベクターを含むプラスミド５μｇを含む溶液を調製する
（例えばＡＰＩ配列ｒ″結合コンセンサス配列（ｂｉｎ
ｄｉｎｇ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）”
（ｐＣＡＴ ４ＸＢ）］の４コピーを含むフラグ
メント（ＢａｍＨ Ｉ．−Ｘｂ ａ Ｉ）の挿入により
、ズラスミドｐ Ｃ Ａ Ｔ ８ ＋ （Ｌ．ＫＩｅｉ
ｎ−Ｈｉｔｐａｓｓ等，Ｃｅｌｌ、並、１０５３−１０
６１（１９８６）］から誘導された構成物）。
１０’−１０’のメラニン親和性細胞［Ｂ．Ａ．Ｄｅｍ
ｅｉｎｅ ｉｘ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １
７、１２７５− １２８５（ １９８６）に従って調製
されｔ；］の懸濁液を血清の不存在下に５００μＱのＤ
ＭＥＭ培地中に調製する。
ｅｉｎｅ ｉｘ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， １
７、１２７５− １２８５（ １９８６）に従って調製
されｔ；］の懸濁液を血清の不存在下に５００μＱのＤ
ＭＥＭ培地中に調製する。
ＤＯＧＳ及びプラスミドを混合し、゛トランス７エクト
”混合物を細胞懸濁液に添加する。
”混合物を細胞懸濁液に添加する。
混合物を３７゜Ｃで一定の期間温置する。
トランスフエクション後、細胞を二度洗浄し、次いで平
板培養する。４８時間後、細胞を燐酸塩緩衝液（ＰＢＳ
）で洗浄し、次いでＣ．Ｍ．Ｇｏｒｍａｎ等、Ｍｏｌ．
Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏ１．，２、１０４４−１０５１（
１９８２）の方法に従ってクロラムフェニコールアセチ
ルトランスフエラーゼ活性を測定する。
板培養する。４８時間後、細胞を燐酸塩緩衝液（ＰＢＳ
）で洗浄し、次いでＣ．Ｍ．Ｇｏｒｍａｎ等、Ｍｏｌ．
Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏ１．，２、１０４４−１０５１（
１９８２）の方法に従ってクロラムフェニコールアセチ
ルトランスフエラーゼ活性を測定する。
細胞を２００ｍＭのトリスーＨＣＩ （ｐＨ７．４）の
溶液１００μα中に再分散する。数回冷却／加熟サイク
ルを行った後、５０μａの上澄液を１ ４ （ テ標識
したクロラムフエニコール（０．１μＣｉ）を含む４０
μＱのトリスーＨＣ ｌ （ｐＨ７．４）に添加する
。３７゜Ｃで５分間後、２０μＱのアセチルーＣＯＡ（
４ｍＭ）を添加することによって反応を開始する．３７
゜Ｃで１時間後、クロラム７エニコールとそのアセチル
化誘導体を酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフイ
ーにより分離し、及びオートラジオグラフを行う。オー
トラジグラムは適当な方法により分析する。
溶液１００μα中に再分散する。数回冷却／加熟サイク
ルを行った後、５０μａの上澄液を１ ４ （ テ標識
したクロラムフエニコール（０．１μＣｉ）を含む４０
μＱのトリスーＨＣ ｌ （ｐＨ７．４）に添加する
。３７゜Ｃで５分間後、２０μＱのアセチルーＣＯＡ（
４ｍＭ）を添加することによって反応を開始する．３７
゜Ｃで１時間後、クロラム７エニコールとそのアセチル
化誘導体を酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフイ
ーにより分離し、及びオートラジオグラフを行う。オー
トラジグラムは適当な方法により分析する。
このようにこの方法は、一般の初代培養中の種々のグロ
モーターを分析することを可能とする方法である。
モーターを分析することを可能とする方法である。
本発明の主なる特徴及び態様は下記の通りである。
ｌ，下記式：
式中、
一〇は１〜５の整数であり、
一ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
々の７ラグメント −（ＣＨ），．− Ｒ は同一又は異なってよく、 一基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： ＲＩ ＼ 式中、Ｒ１及びＲ，は、同一又は異なっていてもよく、
飽和脂肪族基Ｃ ，Ｈ ．，や，又は不飽和脂肪族基Ｃ
，Ｈ ．，又はＣ ，Ｈ ＊，−，を表し、ｐは１２
〜２２の整数であり、及びＲ′は水素又はフエニルによ
り置換され又は置換されていない１〜４炭素原子のアル
キルである、 の基、又は下記式： Ｒ３−Ｘ−０−ＣＨ２ ＯＨ 式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ．−）又はカルポニル基
（−Ｃ〇一）を表し、Ｒ，及びＲ４は、同一又は異なっ
ていてもよく、各々飽和脂肪族基Ｃ ｐ＋Ｈｚｐ＋＋ｚ
又は不飽和脂肪族基Ｃｐ，Ｈ２ｐ，又はＣｐ＋Ｈ！Ｐ＋
−２を表し、ｐ′は１１〜２ｌの整数であり、及び他の
基Ｒは水素を表す、 の基を表す、Ｄ，Ｌ又はＤＬ形の、リボボリアミン及び
その塩。
々の７ラグメント −（ＣＨ），．− Ｒ は同一又は異なってよく、 一基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： ＲＩ ＼ 式中、Ｒ１及びＲ，は、同一又は異なっていてもよく、
飽和脂肪族基Ｃ ，Ｈ ．，や，又は不飽和脂肪族基Ｃ
，Ｈ ．，又はＣ ，Ｈ ＊，−，を表し、ｐは１２
〜２２の整数であり、及びＲ′は水素又はフエニルによ
り置換され又は置換されていない１〜４炭素原子のアル
キルである、 の基、又は下記式： Ｒ３−Ｘ−０−ＣＨ２ ＯＨ 式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ．−）又はカルポニル基
（−Ｃ〇一）を表し、Ｒ，及びＲ４は、同一又は異なっ
ていてもよく、各々飽和脂肪族基Ｃ ｐ＋Ｈｚｐ＋＋ｚ
又は不飽和脂肪族基Ｃｐ，Ｈ２ｐ，又はＣｐ＋Ｈ！Ｐ＋
−２を表し、ｐ′は１１〜２ｌの整数であり、及び他の
基Ｒは水素を表す、 の基を表す、Ｄ，Ｌ又はＤＬ形の、リボボリアミン及び
その塩。
２．ｎが３であり、ｍが３又は４であり、フラグメント
（ＣＨｍ）
Ｒ
におけるｍの値が同一又は異なっており、及びＲは：
Ｒ１及びＲ，が各々１２〜２２炭素厚子を含むアルキル
基を表し、及びＲ′が水素原子を表す式（ＩＩ）の基か
、又はＲ，−Ｘ一及びＲ４−Ｘ−の各々が１２〜２２炭
素原子を含むアルカノイル基のいずれかを表す式（ＩＩ
Ｉ）の基を表す、上記１に記載のリポボリアミン、及び
その塩。
基を表し、及びＲ′が水素原子を表す式（ＩＩ）の基か
、又はＲ，−Ｘ一及びＲ４−Ｘ−の各々が１２〜２２炭
素原子を含むアルカノイル基のいずれかを表す式（ＩＩ
Ｉ）の基を表す、上記１に記載のリポボリアミン、及び
その塩。
３．５−カルポキシスペルミルーグリシンジオクタデシ
ルアミドである、上記ｌに記載のリポポリアミン。
ルアミドである、上記ｌに記載のリポポリアミン。
４．ジバルミトイルホス７アチジルエタノールアミン
５〜力ルポキシスペルミルアミドである、上記ｌに記載
のリボボリアミン。
５〜力ルポキシスペルミルアミドである、上記ｌに記載
のリボボリアミン。
５．
下記式：
Ｒ，
＼
Ｒｔ Ｒ’
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ′は上記１に定義した通りであ
る、 の化合物を 下記式： ＼ 式中、ｍ及びｎは上記ｌに定義された通りであり、基Ｒ
，の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そ
して他の基Ｒ，は水素を表し、及びＺはアミン保護基を
表す、 の化合物とジイミドの存在において、ハロゲン化脂肪族
系溶剤から選択された不活性有機溶剤中で反応させ、保
護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時塩の形態
で単離することを特徴とする、Ｒが式（ＩＩ）の基を表
す上記ｌに記載のリポボリアミンの製造方法。
る、 の化合物を 下記式： ＼ 式中、ｍ及びｎは上記ｌに定義された通りであり、基Ｒ
，の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そ
して他の基Ｒ，は水素を表し、及びＺはアミン保護基を
表す、 の化合物とジイミドの存在において、ハロゲン化脂肪族
系溶剤から選択された不活性有機溶剤中で反応させ、保
護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時塩の形態
で単離することを特徴とする、Ｒが式（ＩＩ）の基を表
す上記ｌに記載のリポボリアミンの製造方法。
６．下記式：
Ｒ １−Ｘ−０−ＣＨ ２
ＯＨ
式中、Ｒ３ｓＲ４及びＸは上記ｌに定義した通りである
、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記ｌに定義された通りであり、基Ｒ
．の中の一つかつ一つだけはカルポキシル基であり、そ
して他の基Ｒ．は水素を表し、及びＺはアミン保護基を
表す、 の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステルと、
第＝アミン塩の存在において、アルコール及びハロゲン
化脂肪炭化水素から選択された不活性有機溶剤中で反応
させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時
塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式（［１）
の基を表す上記ｌに記載のリボポリアミンの製造方法。
、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記ｌに定義された通りであり、基Ｒ
．の中の一つかつ一つだけはカルポキシル基であり、そ
して他の基Ｒ．は水素を表し、及びＺはアミン保護基を
表す、 の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステルと、
第＝アミン塩の存在において、アルコール及びハロゲン
化脂肪炭化水素から選択された不活性有機溶剤中で反応
させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時
塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式（［１）
の基を表す上記ｌに記載のリボポリアミンの製造方法。
７．適当な媒体中で、上記１ないし４の任意の項に記載
のリボポリアミンとズラスミド又はオリゴスクレオチド
ＤＮＡの混合物を形成し、及びこのトランス７エクト混
合物をトランスフエクトされる細胞の懸濁物と接触させ
ることを特徴とする、真核細胞のトランスフェクション
の方法。
のリボポリアミンとズラスミド又はオリゴスクレオチド
ＤＮＡの混合物を形成し、及びこのトランス７エクト混
合物をトランスフエクトされる細胞の懸濁物と接触させ
ることを特徴とする、真核細胞のトランスフェクション
の方法。
８．細胞系統又は初代細胞がトランス７エクトされる、
上記７に記載の方法。
上記７に記載の方法。
９．上記エないし４のいずれかの項に記載のリボボリア
ミンの水及び／又はエタノール溶液を含有して成る、真
核細胞のトランス７エクション用の組成物。
ミンの水及び／又はエタノール溶液を含有して成る、真
核細胞のトランス７エクション用の組成物。
特許出願人 サントル・ナシオナル・ド・ラ・ルシエル
シエ・シャンテイ７イク
シエ・シャンテイ７イク
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上式中、 −ｎは１〜５の整数であり、 −ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
々のフラグメント ▲数式、化学式、表等があります▼ は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は、同一又は異なっていてもよ
く、各々飽和脂肪族基Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ＿＋＿２又は不
飽和脂肪族基Ｃ＿ｐＨ＿２＿ｐ又はＣ＿ｐＨ＿２＿ｐ＿
−＿２を表し、ｐは１２〜２２の整数であり、及びＲ′
は水素又はフェニルにより置換され又は置換されていな
い１ないし４炭素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｘはメチレン基（−ＣＨ＿２−）又はカルボニル
基（−ＣＯ−）を表し、Ｒ＿３及びＲ＿４は、同一又は
異なっていてもよく、各々飽和脂肪族基Ｃ＿ｐ＿′Ｈ＿
２＿ｐ＿′＿＋＿２又は不飽和脂肪族基Ｃ＿ｐ＿′Ｈ＿
２＿ｐ＿′又はＣ＿ｐ＿′Ｈ＿２＿ｐ＿′＿−＿２を表
し、ｐ′は１１〜２１の整数であり、及び他の基Ｒは水
素を表す、 の残基を表す、Ｄ、Ｌ又はＤＬ形の、リポポリアミン及
びその塩。 ２、５−カルボキシスペルミルグリシンジオクタデシル
アミドである特許請求の範囲第１項に記載のリポポリア
ミン。 ３、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ′は特許請求の範囲１項に
定義された通りである、 の化合物を 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
であり、基Ｒ＿５の中の一つかつ一つだけはカルボキシ
ル基であり、そして他の基Ｒ＿５は水素を表し、及びＺ
はアミン保護基を表す、 の化合物とジイミドの存在において、ハロゲン化脂肪族
系溶剤から選択された不活性有機溶剤中で反応させ、保
護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時塩の形態
で単離することを特徴とする、Ｒが式（II）の基を表す
特許請求の範囲１項に記載のリポポリアミンの製造方法
。 ４、下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４及びＸは特許請求の範囲１項に定
義された通りである、 の化合物を、 下記式： ▲数式、化学式、表等があります▼ｈ（IV） 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
であり、基Ｒ＿５の中の一つかつ一つだけはカルボキシ
ル基であり、そして他の基Ｒ＿５は水素を表し、及びＺ
はアミン保護基を表す、 の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステルと、
第三アミン塩の存在において、アルコール及びハロゲン
化脂肪炭化水素から選択された不活性有機溶剤中で反応
させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を随時
塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式（III）
の基を表す特許請求の範囲１項に記載のリポポリアミン
の製造方法。 ５、適当な媒体中で、特許請求の範囲１項に記載のリポ
ポリアミンとプラスミド又はオリゴヌクレオチドＤＮＡ
の混合物を形成し、及びこのトランスフェクト混合物を
トランスフェクトされる細胞の懸濁物と接触させること
を特徴とする、真核細胞のトランスフェクションの方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8905037 | 1989-04-17 | ||
| FR898905037A FR2645866B1 (fr) | 1989-04-17 | 1989-04-17 | Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02292246A true JPH02292246A (ja) | 1990-12-03 |
| JP2716565B2 JP2716565B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=9380787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2099472A Expired - Lifetime JP2716565B2 (ja) | 1989-04-17 | 1990-04-17 | 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5171678A (ja) |
| EP (1) | EP0394111B1 (ja) |
| JP (1) | JP2716565B2 (ja) |
| AT (1) | ATE154035T1 (ja) |
| CA (1) | CA2014518C (ja) |
| DE (1) | DE69030839T2 (ja) |
| DK (1) | DK0394111T3 (ja) |
| ES (1) | ES2104593T3 (ja) |
| FR (1) | FR2645866B1 (ja) |
| GR (1) | GR3023691T3 (ja) |
| IL (1) | IL94077A (ja) |
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| JP2006527763A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | イッスム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム | スフィンゴ脂質のポリアルキルアミン抱合体 |
| WO2008004542A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Terumo Kabushiki Kaisha | Method of separating vesicle, process for producing medicinal preparation, and method of evaluation |
| WO2008050807A1 (en) | 2006-10-25 | 2008-05-02 | Terumo Kabushiki Kaisha | Method for production of liposome preparation |
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|---|---|---|---|---|
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