JP2716565B2 - 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用 - Google Patents

新規リポポリアミン、その製造方法及び利用

Info

Publication number
JP2716565B2
JP2716565B2 JP2099472A JP9947290A JP2716565B2 JP 2716565 B2 JP2716565 B2 JP 2716565B2 JP 2099472 A JP2099472 A JP 2099472A JP 9947290 A JP9947290 A JP 9947290A JP 2716565 B2 JP2716565 B2 JP 2716565B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
integer
lipopolyamine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2099472A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02292246A (ja
Inventor
ジヤン‐ポール・ベル
ジヤン‐フイリツプ・レフラー
Original Assignee
サントル・ナシオナル・ド・ラ・ルシエルシエ・シヤンテイフイク
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サントル・ナシオナル・ド・ラ・ルシエルシエ・シヤンテイフイク filed Critical サントル・ナシオナル・ド・ラ・ルシエルシエ・シヤンテイフイク
Publication of JPH02292246A publication Critical patent/JPH02292246A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2716565B2 publication Critical patent/JP2716565B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
    • A61K47/544—Phospholipids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、リポポリアミン、それらの製造方法及び利
用に関する。
要約すれば、本発明は、下記式（Ｉ）： 式中、ｎ＝１ないし５及びｍ＝２ないし６であり、Ｒは
基 （R1及びR2＝各々12ないし22炭素原子を含む脂肪族基;
R′＝水素又は随時フェノールで置換されたアルキ
ル）、又は基 （Ｘ＝CH2又はCO;R3及びR4＝各々11ないし21炭素原子を
含む脂肪族基）を表す、のリポポリアミンに関し、それ
らの塩は、真核細胞のトランスフェクションのベクター
として有用である。
本発明は、新規成分としてＤ、Ｌ又はDL形の、下記
式： のリポポリアミン及びそれらの塩を提供し、 式中、 −ｎは、１〜５の整数であり、 −ｍは、２〜６の整数であり、ｎが２〜５の場合、夫々
のフラグメント は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、各々
飽和脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH
2p-2を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素
又はフェニルにより置換され又は置換されていない１〜
４炭素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
（−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
よく、各々飽和脂肪族基Cp′H2p′+2又は不飽和脂肪族
基Cp′H2p′又はCp′H2p′-2を表し、ｐ′は11〜21の整
数であり、及び他の基Ｒは水素を表す、 の基を表す。
特に興味あるものは、式（Ｉ）においてｎが３であ
り、ｍが３又は４であり、フラグメント におけるｍの値が同一又は異なっており、 及びＲは： R1及びR2の各々が12〜22炭素原子を含むアルキル基を表
し、及びＲ′が水素原子を表す式（II）の基か、又はR3
−Ｘ−及びR4−Ｘ−の各々が12〜22炭素原子を含むアル
カノイル基を表す式（III）の基を表す化合物、及びそ
れらの塩である。
特別に興味あるものは、５−カルボキシスペルミル−
グルシンジオクタデシルアミド（DOGS）及びジパルミト
イルホスファチジル−エタノールアミン５−カルボキシ
スペルミルアミド（DPPES）である。
本発明の特徴によれば、式（Ｉ）のリポポリアミン
は、下記式： 式中、ｍ及びｎは上に定義した通りであり、基R5の中の
一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そして他の
基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表す、 の化合物を、下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は上に定義した通りである、 の化合物、或いは、下記式： 式中、R3、R4及びＸは上に定義した通りである、 の化合物のいずれかとを反応させ、その後に保護基Ｚを
水素で置換することにより得られる。
式（Ｖ）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる場
合は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなジミイ
ドの存在において縮合反応を行い、塩化メチレンのよう
なハロゲン化脂肪族系溶剤から選択された不活性有機溶
剤中で処理することが特に有利である。
式（VI）の化合物を式（IV）の化合物と反応させる場
合は、式（VI）の化合物との縮合反応を行う前に、ジシ
クロヘキシル ジカルボジイミドのようなイミドの存在
において、ハロゲン化脂肪族炭化水素（塩化メチレンの
ような）及びエーテル（例えばテトラヒドロフラン）か
ら選択された有機溶剤中で、予めＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドで式（IV）の生成物の酸官能基を処理すること
が特に有利である。生成した混合エステルの式（VI）の
化合物との縮合反応は、一般にトリエチルアミンのよう
な有機塩基の存在において、有機溶剤（例えばクロロホ
ルム又はエタノール）中で30ないし50℃の間の温度で行
われる。
分子の他の部分に影響を及ぼすことなく水素によって
容易に置換される保護基Ｚが一般に使用される。保護基
として、酸（トリフルオロ酢酸）の水素原子によって容
易に置換されるｔ−ブトキシカルボニル基を使用するこ
とが特に有利である。
ｎが１より大きい式（IV）の化合物は、オルニチンか
らシアノアルキル化及び続いてのニトリル官能基のアミ
ン官能基への還元により得ることができ、それによりア
ミン官能基の保護が得られる。
式（Ｖ）の化合物は、下記式： 式中、R1及びR2は上に定義した通りである、のアミン
を、下記式： 式中、Ｒ′は上に定義した通りであり、アミン官能基は
保護されており、酸官能基は活性当されている、 のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。
パラジウムのような触媒の存在における水素化分解によ
り容易に水素で置換される、ベンジルカルボニル基によ
ってアミン官能基を保護することが特に有利である。酸
官能基は一般にｐ−ニトロフェニルエステルに転換する
ことによって活性化される。
式（VI）の化合物は容易に入手できる既知の化合物で
ある。
式（Ｉ）の化合物は、水中に分散させたとき、イオン
性媒体中で不安定であり、その陽イオン性部分によって
プラスミド又はオリゴヌクレオチドDNAと強く会合して
後者を密集させ且つ脂質層で覆う、単層状の微小粒子を
形成する性質を有する。核酸に比較して過剰の陽イオン
荷電を使用することによって、脂質/DNA複合体は細胞膜
上に吸着され、それにより細胞によるDNAの吸収を容易
にするのであろう。
一般式（Ｉ）の生成物は、真核細胞（例えば細胞系統
又は初代培養）のトランスフェクションを行う際に大き
い効果を有する特異的な、無毒性の、生物分解性のベク
ターを構成する。
本発明の特徴によれば、トランスフェクションは、血
清の不存在下において細胞懸濁液を、使用時に適当な媒
体中の式（Ｉ）のリポポリアミンの溶液とDNAの溶液と
から得られるトランスフェクト混合物と接触させること
により行われる。
極めて希薄な（１ないし５ナノモル）媒体中で操作
し、DNAに関して過剰（２ないし５倍）の電荷量のリポ
ポリアミンを使用することが特に有利である。
トランスフェクション時間は、細胞の性質とは関係な
く、10分間及び48時間の間であることができる。
本発明による方法は、この方法を実施するための条件
を最適化又は改変する必要なく、様々な起源（例えば、
LMKT、Ras4、CHO、F9、Bu4、S49、Hela及びAtT20を含
む）の細胞系統並びに初代細胞に適用できる利点を有す
る。
更に、一般式（Ｉ）のリポポリアミンは、古典的な方
法（燐酸カルシウム共沈降法又はデキストラン法）の適
用によりトランスフェクトすることが不可能であった脆
弱な細胞（脳下垂体中間又は前葉細胞、クロム親和細
胞、末梢又は中枢ニューロン）にトランスフェクトする
ことを可能とするものである。
最後に、本発明によるトランスフェクション剤は、ト
ランスフェクトされた細胞に対して毒性を呈さない。そ
れらは脳間又は全身的な注射後、ラットに急性毒性を示
さない。
本発明は又、細胞トランスフェクションを実施するた
めに有用である式（Ｉ）のリポポリアミンの安定なアル
コール性又は水性溶液を提供する。約50回のトランスフ
ェクションを行うことができる、1mg/mlを含む溶液が一
般に調製される。
下記の実施例は、本発明を実施する方法を示すもので
ある。
実施例 １ 塩化メチレンに溶かしたＬ−５−カルボキシテトラ
（ｔ−ブトキシカルボニル）スペルミン（１半量）及び
グリシンジオクタデシルアミド（１当量）の混合物を、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（1.1当量）の存在に
おいて12時間撹拌する。
シリカ上でクロマトグラフィー後、テトラ（ｔ−ブト
キシ−カルボニル）−５−カルボキシスペルミルグリシ
ンジオクタデシルアミドが90％の収率で得られ、その生
成物の保護基は、約20℃の温度で10分間トリフルオロ酢
酸で処理することにより除去される。それにより、５−
カルボキシスペルミルグリシンジオクイタデシルアミド
（DOGS）のテトラキス（トリフルオロ酢酸塩）が得られ
る。
得られた生成物の構造は、重水素化されたメタノール
中で200MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって
確認される（化学シフトδはppmで示される）:0.9
［ｔ、（CH3）２］;1.3［ｍ、２×（CH2）15］;1.4−1.
7（ｍ、２×CH2CH2NCO）;1.8−2.2（ｍ、４×CH2CH
2N+）;3.0−3.2（ｍ、５×CH2N+）;3.55（ｔ、２×CH2N
CO）;4.0（ｔ、CHN+）;4.15（ｓ、COCH2ND）。
Ｌ−５−カルボキシテトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）スペルミンは下記の方法で調製することができる： ジメチルホルムアミドに溶かしたＬ−オルニチンの1M
溶液に、2.2当量のアクリロニトリルを添加する。混合
物を約20℃の温度で１時間撹拌する。
それにより得られたジニトリルをラネー・ネッケルの
存在において水素で還元し、エタノール性水酸化カリウ
ムの存在において処理すると、Ｌ−５−カルボキシスペ
ルミンが得られ、そのアミン官能基は常法によりｔ−ブ
トキシカルボニル基により保護される。
グリシンジオクタデシルアミドは、トリエチルアミン
（1.1当量）の存在において塩化メチレン中で５時間処
理することにより、ジオクタデシルアミン（１当量）と
Ｎ−カルボベンゾキシグリシンｐ−ニトロフェニルエス
テル（１当量）の縮合によって調製できる。
パラジウム担持木炭（10％パラジウム）の存在におい
て１時間水素化後、塩化メチレン／エタノール混合物中
で処理すると、グリシンジオクタデシルアミドが87％の
収率で得られる。
実施例 ２ Ｌ−５−カルボキシテトラ（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）スペルミン（１当量）をジシクロヘキシルカルボジ
イミド（1.1当量）の存在においてＮ−ヒドロキシスク
シンイミド（1.1当量）と12時間反応させ、塩化メチレ
ン／テトラヒドロフラン混合物中で処理する。
得られたエステルを、トリエチルアミン（１当量）の
存在において、クロロホルム／エタノール混合物中でジ
パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（１当
量）で40℃において12時間処理する。反応混合物の処理
後、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンテ
トラ（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−カルボキシスペ
ルミルアミドが55％の収率で得られ、その生成物の保護
基を塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸で除去する。そ
れにより、ジパルミトイルホスファチジルエタノールア
ミン５−カルボキシスペルミルアミド（DPPES）がテト
ラキス（トリフルオロ酢酸塩）の形で得られる。
得られた生成物の構造は重水素化されたクロロホルム
／重水素化されたメタノール混合物（容積比1:1）中で2
00MHzでのプロトン核磁気共鳴スペクトルによって確認
される（化学シフトδはppmで示される）:0.85［ｔ、
（CH3）２］；［ｍ、２×（CH2）12］;1.5−1.65［ｍ、
２×CH2CO2）;1.8−2.1（ｍ、４×CH2CH2N+）;2.3（t
t、２×CH2CH2CO2）2.9−3.1（モル、５×CH2N+）;3.2
（bm、CH2NDCO）;3.75−4.05（ｍ、CHN+、２×CH2OP）;
4.15−4.40（２×dd、CO2CH2）;5.20（OCH）。
実施例 ３ エタノールに溶かしたDOGSの25mM溶液を滅菌水で10倍
に希釈して、2mMの溶液とする。この溶液7.5μを取り
出し、250μのDMEM培地（ダルベッコ［Dulbecco］改
質必須培地［Essential Medium］）で希釈する。
250μのDMEM培地中に、クロラムフェニコール ア
セチルトランスフェラーゼ（CAT）の発現のためのベク
ターを含むプラスミド５μｇを含む溶液を調製する（例
えばAPl配列［“結合コンセンサス配列（binding conse
nsus sequence）”（pCAT 4XB）］の４コピーを含むフ
ラグメント（BamH I−Xba I）の挿入により、プラスミ
ドpCAT8＋［L.Klein−Hitpass等、Cell、46、1053−106
1（1986）］から誘導された構成物）。
105−106のメラニン親和性細胞［B.A.Demeineix等、N
euroscience、17、1275−1285（1986）に従って調製さ
れた］の懸濁液を血清の不存在下に500μのDMEM培地
中に調製する。
DOGS及びプラスミドを混合し、“トランスフェクト”
混合物を細胞懸濁液に添加する。
混合物を37℃で一定の期間温置する。
トランスフェクション後、細胞を二度洗浄し、次いで
平板培養する。48時間後、細胞を燐酸塩緩衝液（PBS）
で洗浄し、次いでC.M.Gorman等、Mol.Cell.Biol.、２、
1044−1051（1982）の方法に従ってクロラムフェニコー
ル アセチルトランスフェラーゼ活性を測定する。
細胞を200mMのトリス−HCl（pH7.4）の溶液を100μ
中に再分散する。数回冷却／加熱サイクルを行った後、
50μの上澄液を14Cで標識したクロラムフェニコール
（0.1μCi）を含む40μのトリス−HCl（pH7.4）に添
加する。37℃で５分間後、20μのアセチル−COA（4m
M）を添加することによって反応を開始する。37℃で１
時間後、クロラムフェニコールとそのアセチル化誘導体
を酢酸エチルで抽出し、薄層クロマトグラフィーにより
分離し、及びオートラジオグラフを行う。オートラジグ
ラムは適当な方法により分析する。
このようにこの方法は、一般の初代培養中の種々のプ
ロモーターを分析することを可能とする方法である。
本発明の主たる特徴及び態様は下記の通りである。
1.下記式： 式中、 −ｎは１〜５の整数であり、 −ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
々のフラグメント、 は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、飽和
脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH2p-2
を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素又は
フェニルにより置換され又は置換されていない１〜４炭
素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
（−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
もよく、各々飽和脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′又は不飽和脂肪
族基Ｃｐ′Ｈ2p′＋２又はＣｐ′,H2p′−２を表し、
ｐ′は11〜21の整数であり、及び他の基Ｒは水素を表
す、 の基を表す、Ｄ、Ｌ又はDL形の、リポポリアミン及びそ
の塩。
2.nが３であり、ｍが３又は４であり、フラグメント におけるｍの値が同一又は異なっており、 及びＲは： R1及びR2が各々12〜22炭素原子を含むアルキル基を表
し、及びＲ′が水素原子を表す式（II）の基か、又はR3
−Ｘ−及びR4−Ｘ−の各々が12〜22炭素原子を含むアル
カノイル基のいずれかを表す式（III）の基を表す、上
記１に記載のリポポリアミン、及びその塩。
3.5−カルボキシスペルミル−グリシンジオクタデシル
アミドである、上記１に記載のリポポリアミン。
4.ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン５−
カルボキシスペルミルアミドである、上記１に記載のリ
ポポリアミン。
5. 下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は上記１に定義した通りである、 の化合物を 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記１に定義された通りであり、基R5
の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そし
て他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表
す、 の化合物とジミイドの存在において、ハロゲン化脂肪族
系溶剤から選択された不活性有機溶剤中で反応させ、保
護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を臨時塩の形態
で単離することを特徴とする、Ｒが式（II）の基を表す
上記１に記載のリポポリアミンの製造方法。
6.下記式： 式中、R3、R4及びＸは上記１に定義した通りである、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは上記１に定義された通りであり、基R5
の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基であり、そし
て他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン保護基を表
す、 の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンアミドエステルと、
第三アミン塩の存在において、アルコール及びハロゲン
化脂肪炭化水素から選択された不活性有機溶剤中で反応
させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物を臨時
塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式（III）
の基を表す上記１に記載のリポポリアミンの製造方法。
7.適当な媒体中で、上記１ないし４の任意の項に記載の
リポポリアミンとプラスミド又はオリゴヌクレオチドDN
Aの混合物を形成し、及びこのトランスフェクト混合物
をトランスフェクトされる細胞の懸濁物と接触させるこ
とを特徴とする、真核細胞のトランスフェクションの方
法。
8.細胞系統又は初代細胞がトランスフェクトされる、上
記７に記載の方法。
9.上記１ないし４のいずれかの項に記載のリポポリアミ
ンの水及び／又はエタノール溶液を含有して成る、真核
細胞のトランスフェクション用の組成物。

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式： 上式中、 −ｎは１〜５の整数であり、 −ｍは２〜６の整数であり、ｎが２ないし５の場合、夫
    々のフラグメント は同一又は異なってよく、 −基Ｒの一つかつ一つだけは下記式： 式中、R1及びR2は、同一又は異なっていてもよく、各々
    飽和脂肪族基CpH2p+2又は不飽和脂肪族基CpH2p又はCpH
    2p-2を表し、ｐは12〜22の整数であり、及びＲ′は水素
    又はフェニルにより置換され又は置換されていない１な
    いし４炭素原子のアルキルである、 の基、又は下記式： 式中、Ｘはメチレン基（−CH2−）又はカルボニル基
    （−CO−）を表し、R3及びR4は、同一又は異なっていて
    もよく、各々飽和脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′＋２又は不飽和
    脂肪族基Ｃｐ′Ｈ2p′又はＣｐ′Ｈ2p′−２を表し、
    ｐ′は11〜21の整数であり、及び他の基Ｒは水素を表
    す、 の残基を表す、Ｄ、Ｌ又はDL形の、リポポリアミン及び
    その塩。
  2. 【請求項２】５−カルボキシスペルミルグリシンジオク
    タデシルアミドである特許請求の範囲第１項に記載のリ
    ポポオリアミン。
  3. 【請求項３】下記式： 式中、R1、R2及びＲ′は特許請求の範囲１項記載に定義
    された通りである、 の化合物を 下記式： 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
    であり、基R5の中の一つかつ一つだけはカルボキシル基
    であり、そして他の基R5は水素を表し、及びＺはアミン
    保護基を表す、の化合物とジイミドの存在において、ハ
    ロゲン化脂肪族系溶剤から選択された不活性有機溶剤中
    で反応させ、保護基Ｚを水素で置換し、得られた生成物
    を臨時塩の形態で単離することを特徴とする、Ｒが式
    （II）の基を表す特許請求の範囲１項に記載のリポポリ
    アミンの製造方法。
  4. 【請求項４】下記式： 式中、R3、R4及びＸは特許請求の範囲１項に定義された
    通りである、 の化合物を、 下記式： 式中、ｍ及びｎは特許請求の範囲１項に定義された通り
    であり、基はR5の中の一つかつ一つだけはカルボキシル
    基であり、そして他の基R5は水素を表し、及びＺはアミ
    ン保護基を表す、の化合物のＮ−ヒドロキシスクシンア
    ミドエステルと、第三アミン塩の存在において、アルコ
    ール及びハロゲン化脂肪炭化水素から選択された不活性
    有機溶剤中で反応させ、保護基Ｚを水素で置換し、得ら
    れた生成物を随時塩の形態で単離することを特徴とす
    る、Ｒが式（III）の基を表す特許請求の範囲１項に記
    載のリポポリアミンの製造方法。
  5. 【請求項５】適当な媒体中で、特許請求の範囲１項に記
    載のリポポリアミンとプラスミド又はオリゴヌクレオチ
    ドDNAの混合物を形成し、及びこのトランスフェクト混
    合物をトランスフェクトされる細胞の懸濁物と接触させ
    ることを特徴とする、真核細胞のトランスフェクション
    の方法。
JP2099472A 1989-04-17 1990-04-17 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用 Expired - Lifetime JP2716565B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8905037 1989-04-17
FR898905037A FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1989-04-17 Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02292246A JPH02292246A (ja) 1990-12-03
JP2716565B2 true JP2716565B2 (ja) 1998-02-18

Family

ID=9380787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2099472A Expired - Lifetime JP2716565B2 (ja) 1989-04-17 1990-04-17 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用

Country Status (11)

Country Link
US (3) US5171678A (ja)
EP (1) EP0394111B1 (ja)
JP (1) JP2716565B2 (ja)
AT (1) ATE154035T1 (ja)
CA (1) CA2014518C (ja)
DE (1) DE69030839T2 (ja)
DK (1) DK0394111T3 (ja)
ES (1) ES2104593T3 (ja)
FR (1) FR2645866B1 (ja)
GR (1) GR3023691T3 (ja)
IL (1) IL94077A (ja)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2645866B1 (fr) * 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US6509032B1 (en) 1991-08-28 2003-01-21 Mcmaster University Cationic amphiphiles
US5175103A (en) * 1991-10-21 1992-12-29 Trustees Of University Of Pennsylvania Preparation of pure cultures of post-mitotic human neurons
WO1993019768A1 (en) * 1992-04-03 1993-10-14 The Regents Of The University Of California Self-assembling polynucleotide delivery system
US5334761A (en) * 1992-08-28 1994-08-02 Life Technologies, Inc. Cationic lipids
US5329029A (en) * 1992-11-05 1994-07-12 Wan Barbara Y Phosphatidylalkanolamine derivatives and their use in generating phospholipid conjugates
EP1624068A1 (en) * 1993-06-01 2006-02-08 Life Technologies Inc. Genetic immunization with cationic lipids
US5674908A (en) * 1993-12-20 1997-10-07 Life Technologies, Inc. Highly packed polycationic ammonium, sulfonium and phosphonium lipids
FR2714830B1 (fr) * 1994-01-10 1996-03-22 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition contenant des acides nucléiques, préparation et utilisations.
US6989434B1 (en) 1994-02-11 2006-01-24 Invitrogen Corporation Reagents for intracellular delivery of macromolecules
US6075012A (en) * 1994-02-11 2000-06-13 Life Technologies, Inc. Reagents for intracellular delivery of macromolecules
US5651981A (en) * 1994-03-29 1997-07-29 Northwestern University Cationic phospholipids for transfection
US5777153A (en) * 1994-07-08 1998-07-07 Gilead Sciences, Inc. Cationic lipids
US5858140A (en) * 1994-07-22 1999-01-12 Minnesota Mining And Manufacturing Company Nonwoven surface finishing articles reinforced with a polymer backing layer and method of making same
US5908635A (en) * 1994-08-05 1999-06-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for the liposomal delivery of nucleic acids
US5892071A (en) * 1994-09-30 1999-04-06 The Reagents Of The University Of California Cationic transport reagents
US5527928A (en) * 1994-09-30 1996-06-18 Nantz; Michael H. Cationic transport reagents
US5837533A (en) 1994-09-28 1998-11-17 American Home Products Corporation Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent
EP1179340A3 (en) * 1994-09-30 2003-05-07 INEX Pharmaceutical Corp. Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells
US5753613A (en) * 1994-09-30 1998-05-19 Inex Pharmaceuticals Corporation Compositions for the introduction of polyanionic materials into cells
NZ291892A (en) * 1994-10-14 1999-04-29 Daiichi Seiyaku Co Gene transference using dic10-c20 alkylamide glycylspermine
FR2727679B1 (fr) * 1994-12-05 1997-01-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
US5719131A (en) * 1994-12-09 1998-02-17 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing dialkylamine lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5840710A (en) * 1994-12-09 1998-11-24 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing ester or ether-linked lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5747471A (en) * 1994-12-09 1998-05-05 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing steroid lipophilic groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5650096A (en) * 1994-12-09 1997-07-22 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6071890A (en) * 1994-12-09 2000-06-06 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile/DNA complexes for gene therapy
US6331524B1 (en) 1994-12-09 2001-12-18 Genzyme Corporation Organ-specific targeting of cationic amphiphile / DNA complexes for gene therapy
US5767099A (en) * 1994-12-09 1998-06-16 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing amino acid or dervatized amino acid groups for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5910487A (en) * 1994-12-09 1999-06-08 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles and plasmids for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5948767A (en) * 1994-12-09 1999-09-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphile/DNA complexes
US6383814B1 (en) 1994-12-09 2002-05-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6630455B1 (en) 1995-01-13 2003-10-07 Vanderbilt University Methods for inducing mucosal immune responses
FR2730637B1 (fr) 1995-02-17 1997-03-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique contenant des acides nucleiques, et ses utilisations
US5830430A (en) 1995-02-21 1998-11-03 Imarx Pharmaceutical Corp. Cationic lipids and the use thereof
EP0840744A4 (en) 1995-06-07 1999-03-10 Genta Inc CATIONIC LIPIDS BASED ON PHOSPHONIC ACID
US5976567A (en) * 1995-06-07 1999-11-02 Inex Pharmaceuticals Corp. Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5705385A (en) * 1995-06-07 1998-01-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
WO1996040726A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Genta Incorporated Novel carbamate-based cationic lipids
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US6051429A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Life Technologies, Inc. Peptide-enhanced cationic lipid transfections
US5981501A (en) * 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US6020526A (en) * 1995-07-21 2000-02-01 Genta, Incorporated Amide-based cationic lipids
US6339173B1 (en) 1996-07-22 2002-01-15 Promega Biosciences, Inc. Amide-based cationic lipids
US5869715A (en) * 1995-09-27 1999-02-09 The Reagents Of The University Of California Polyfunctional cationic cytofectins
FR2739292B1 (fr) * 1995-09-28 1997-10-31 Rhone Poulenc Rorer Sa Composition pharmaceutique utile pour la transfection d'acides nucleiques et ses utilisations
FR2741066B1 (fr) 1995-11-14 1997-12-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfection et leurs applications pharmaceutiques
JP3919227B2 (ja) 1996-05-02 2007-05-23 テルモ株式会社 アミジン誘導体及びそれを構成成分とする薬物担体
US5935936A (en) * 1996-06-03 1999-08-10 Genzyme Corporation Compositions comprising cationic amphiphiles and co-lipids for intracellular delivery of therapeutic molecules
US6093816A (en) * 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
FR2754828B1 (fr) * 1996-10-23 1998-12-24 Univ Toulouse Structure membranaire artificielle, procede et polymere pour sa preparation, procede de preparation de ce polymere, particule et film comprenant cette structure
ES2392246T3 (es) * 1996-11-12 2012-12-07 The Regents Of The University Of California Preparación de formulaciones estables de complejos de lípido-ácido nucleico para el suministro eficaz in vivo
US5877220A (en) * 1997-03-06 1999-03-02 Genta, Incorporated Amide-based oligomeric cationic lipids
US6034135A (en) * 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
US5925628A (en) * 1997-03-31 1999-07-20 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5912239A (en) * 1997-04-04 1999-06-15 Genzyme Corporation Imidazole-containing cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules
US5948925A (en) * 1997-05-06 1999-09-07 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing linkers derived from neutral or positively charged amino acids
US5952516A (en) * 1997-05-08 1999-09-14 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles containing multiplesteroid lipophilic groups
US5942634A (en) * 1997-05-09 1999-08-24 Genzyme Corporation Cationic amphiphiles for cell transfections
US20030073640A1 (en) * 1997-07-23 2003-04-17 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for the delivery of negatively charged molecules
CA2299429C (en) * 1997-08-13 2010-04-20 Biontex Laboratories Gmbh New lipopolyamines,their preparation and the use thereof
US5998482A (en) * 1997-11-10 1999-12-07 David; Sunil A. Use of synthetic polycationic amphiphilic substances with fatty acid or hydrocarbon substituents as anti-sepsis agents
GB9726073D0 (en) 1997-12-09 1998-02-04 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20010003580A1 (en) 1998-01-14 2001-06-14 Poh K. Hui Preparation of a lipid blend and a phospholipid suspension containing the lipid blend
JP2002501762A (ja) 1998-01-30 2002-01-22 アバンテイス・フアルマ・エス・アー 還元性条件に感受性のトランスフェクション用組成物、該組成物を含有する医薬組成物及びそれらの用途
EP1068188A1 (fr) * 1998-04-02 2001-01-17 Aventis Pharma S.A. Nouveaux agents de transfert d'acides nucleiques, compositions les contenant et leurs applications
FR2777017B1 (fr) * 1998-04-02 2002-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux agents de transfert d'acides nucleiques, compositions les contenant et leurs applications
AU5588199A (en) * 1998-08-27 2000-03-21 Alberto Haces Novel polycationic lipids
NZ512244A (en) 1998-11-12 2003-12-19 Invitrogen Corp Polycationic transfection reagents for introducing anions into a cell
US6770740B1 (en) 1999-07-13 2004-08-03 The Regents Of The University Of Michigan Crosslinked DNA condensate compositions and gene delivery methods
US7429466B2 (en) * 2000-01-24 2008-09-30 Hypromatrix, Inc Methods and arrays for detecting biological molecules
US8143195B2 (en) * 2000-01-24 2012-03-27 Yingjian Wang Arrays for bringing two or more reagents in contact with one or more biological targets and methods for making and using the arrays
US20030212022A1 (en) * 2001-03-23 2003-11-13 Jean-Marie Vogel Compositions and methods for gene therapy
DE01918975T1 (de) 2000-03-24 2006-04-13 Biosphere Medical, Inc., Rockland Mikrokügelchen zur aktiven Embolisierung
GB0031068D0 (en) * 2000-12-19 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20030096414A1 (en) * 2001-03-27 2003-05-22 Invitrogen Corporation Culture medium for cell growth and transfection
WO2002080981A2 (en) 2001-04-04 2002-10-17 Nordic Vaccine Technology A/S Polynucleotide binding complexes comprising sterols and saponins
DE10117043A1 (de) * 2001-04-05 2002-11-07 Gerhard Puetz Verfahren zur Eliminierung von potentiell toxischen und/oder schädlichen Stoffen
WO2002087541A1 (en) * 2001-04-30 2002-11-07 Protiva Biotherapeutics Inc. Lipid-based formulations for gene transfer
US20030134423A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Chu Yong Liang Compounds for delivering substances into cells
WO2003097805A2 (en) 2002-05-15 2003-11-27 California Pacific Medical Center Delivery of nucleic acid-like compounds
EP1519714B1 (en) 2002-06-28 2010-10-20 Protiva Biotherapeutics Inc. Method and apparatus for producing liposomes
CA2518475C (en) 2003-03-07 2014-12-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Irna agents comprising asymmetrical modifications
WO2004090108A2 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Alnylam Pharmaceuticals Irna conjugates
US20070179100A1 (en) * 2003-04-09 2007-08-02 Muthiah Manoharan Protected monomers
ES2702942T3 (es) 2003-04-17 2019-03-06 Alnylam Pharmaceuticals Inc Agentes de ARNi modificados
US20070178066A1 (en) * 2003-04-21 2007-08-02 Hall Frederick L Pathotropic targeted gene delivery system for cancer and other disorders
EP2353389B1 (en) 2003-04-21 2015-11-04 Epeius Biotechnologies Corporation Compositions for treating disorders
US7906122B2 (en) 2003-06-18 2011-03-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jersusalem Sphingoid polyalkylamine conjugates for Hepatitis B virus vaccination
EP1638919B1 (en) * 2003-06-18 2012-09-26 Biolab Ltd. Sphingolipids polyalkylamines conjugates
CA2532228C (en) * 2003-07-16 2017-02-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
FR2858628B1 (fr) * 2003-08-04 2008-01-04 Polyplus Transfection Nouveaux complexes d'acides nucleiques actifs pour l'arn interference et leur utilisation pour inhibiber l'expression de proteines
EP1664316B1 (en) * 2003-09-15 2012-08-29 Protiva Biotherapeutics Inc. Polyethyleneglycol-modified lipid compounds and uses thereof
JP4764426B2 (ja) 2004-06-07 2011-09-07 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド カチオン性脂質および使用方法
CA2569664C (en) 2004-06-07 2013-07-16 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
EP1773857A4 (en) * 2004-07-02 2009-05-13 Protiva Biotherapeutics Inc THE IMMUNE SYSTEM STIMULATING SIRNA MOLECULES AND APPLICATIONS THEREOF
US20060051405A1 (en) * 2004-07-19 2006-03-09 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions for the delivery of therapeutic agents and uses thereof
CA2587411A1 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Protiva Biotherapeutics, Inc. Sirna silencing of apolipoprotein b
KR20140090270A (ko) 2005-05-09 2014-07-16 바이오스피어 메디칼 에스.에이. 마이크로스피어 및 비이온성 조영제를 사용하는 조성물 및 방법
US20060286082A1 (en) * 2005-06-20 2006-12-21 Kurzweil Raymond C Systems and methods for generating biological material
US20070054873A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-08 Protiva Biotherapeutics, Inc. Glucocorticoid modulation of nucleic acid-mediated immune stimulation
CN101346393B (zh) * 2005-11-02 2015-07-22 普洛体维生物治疗公司 修饰的siRNA分子及其应用
WO2007070705A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cationic lipid-mediated vectors
NZ593080A (en) 2006-05-05 2012-12-21 Molecular Transfer Inc Novel reagents for transfection of eukaryotic cells
US7915399B2 (en) * 2006-06-09 2011-03-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Modified siRNA molecules and uses thereof
JP5072275B2 (ja) 2006-07-03 2012-11-14 テルモ株式会社 閉鎖小胞の分離方法、製剤の製造方法および評価方法
GB0613753D0 (en) 2006-07-11 2006-08-23 Norwegian Radium Hospital Res Method
JP5080779B2 (ja) 2006-10-25 2012-11-21 テルモ株式会社 リポソーム製剤の製造方法
AU2007337897A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Imuthes Limited Lipids and their use as non-viral delivery vehicle
DE102007015377A1 (de) 2007-03-28 2008-10-02 Qiagen Gmbh Verfahren zur Herstellung einer transformierten Zelle
CN101918566A (zh) 2007-11-22 2010-12-15 Biontex实验室有限公司 通过影响先天性免疫系统改进非病毒输送系统的转染结果
DE102008023913A1 (de) 2008-05-16 2009-11-19 Biontex Laboratories Gmbh Verbesserung von Transfektionsergebnissen nicht-viraler Genliefersysteme durch Beeinflussung des angeborenen Immunsystems
DE102007056488A1 (de) 2007-11-22 2009-07-23 Biontex Laboratories Gmbh Steigerung von Transfektionseffizienzen nicht-viraler Genliefersysteme durch Blockierung des angeborenen Immunsystems
DE102008016275A1 (de) 2008-03-28 2009-11-19 Biontex Laboratories Gmbh Verbesserung von Transfektionsergebnissen nicht-viraler Genliefersysteme durch Blockierung des angeborenen Immunsystems
WO2009073809A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CA2721183C (en) 2008-04-11 2019-07-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Site-specific delivery of nucleic acids by combining targeting ligands with endosomolytic components
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
EP2321414B1 (en) * 2008-07-25 2018-01-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Enhancement of sirna silencing activity using universal bases or mismatches in the sense strand
WO2010026537A1 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Novel multimodular assembly useful for intracellular delivery
CA2740000C (en) 2008-10-09 2017-12-12 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
EP3269395A1 (en) 2008-11-07 2018-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Aminoalcohol lipidoids and uses thereof
AU2010221419B2 (en) 2009-03-02 2015-10-01 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid chemical modifications
US9018187B2 (en) 2009-07-01 2015-04-28 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
WO2011000107A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for delivery of therapeutic agents to solid tumors
US8569256B2 (en) 2009-07-01 2013-10-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
EP3318248B1 (en) 2009-12-01 2019-04-10 Translate Bio, Inc. Delivery of mrna for the augmentation of proteins and enzymes in human genetic diseases
WO2011109427A2 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Improving the biological activity of sirna through modulation of its thermodynamic profile
US9102938B2 (en) 2010-04-01 2015-08-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 2′ and 5′ modified monomers and oligonucleotides
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
WO2011133868A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Conformationally restricted dinucleotide monomers and oligonucleotides
WO2011133871A2 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5'-end derivatives
US9006417B2 (en) 2010-06-30 2015-04-14 Protiva Biotherapeutics, Inc. Non-liposomal systems for nucleic acid delivery
US9193827B2 (en) 2010-08-26 2015-11-24 Massachusetts Institute Of Technology Poly(beta-amino alcohols), their preparation, and uses thereof
EP2691443B1 (en) 2011-03-28 2021-02-17 Massachusetts Institute of Technology Conjugated lipomers and uses thereof
RU2013154295A (ru) 2011-06-08 2015-07-20 Шир Хьюман Дженетик Терапис, Инк. КОМПОЗИЦИИ ЛИПИДНЫХ НАНОЧАСТИЦ И СПОСОБЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ мРНК
ES2795110T3 (es) 2011-06-08 2020-11-20 Translate Bio Inc Lípidos escindibles
EP2723758B1 (en) 2011-06-21 2018-06-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietin-like 3 (angptl3) irna compostions and methods of use thereof
CN103857440B (zh) 2011-06-22 2018-09-25 维奥姆生物科学有限公司 基于缀合物的抗真菌和抗细菌前药
PE20181541A1 (es) 2011-10-27 2018-09-26 Massachusetts Inst Technology Derivados de aminoacidos funcionalizados en la terminal n capaces de formar microesferas encapsuladoras de farmaco
SI3366775T2 (sl) 2011-11-18 2025-12-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modificirana sredstva RNAI
EP3730618A1 (en) 2011-11-18 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai agents, compositions and methods of use thereof for treating transthyretin (ttr) associated diseases
US11073451B2 (en) 2011-12-19 2021-07-27 Kode Biotech Limited Biocompatible method of functionalising substrates with inert surfaces
BR112014024131A2 (pt) 2012-03-29 2017-07-25 Shire Human Genetic Therapies lipídios catiônicos ionizáveis
AU2013237874B2 (en) 2012-03-29 2018-01-18 Translate Bio, Inc. Lipid-derived neutral nanoparticles
US9127274B2 (en) 2012-04-26 2015-09-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpinc1 iRNA compositions and methods of use thereof
JP6473079B2 (ja) 2012-05-02 2019-02-20 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 高密度増殖およびトランスフェクション培地並びに発現増強物質の固有の組み合わせを用いる、哺乳類細胞における高収率一過性発現
EP2858679B2 (en) 2012-06-08 2024-06-05 Translate Bio, Inc. Pulmonary delivery of mrna to non-lung target cells
WO2013185067A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Nuclease resistant polynucleotides and uses thereof
EP2861256B1 (en) 2012-06-15 2019-10-23 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Compositions for treating cancer and methods for making the same
AU2013296321B2 (en) 2012-08-03 2019-05-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified RNAi agents
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
EP2912045A4 (en) * 2012-10-29 2016-07-13 Molecular Transfer Inc POLYCATION METHYL PHOSPHOLIPIDES FOR IMPROVED RELEASE OF NUCLEIC ACIDS IN EUKARYOTIC CELLS
IL292159B1 (en) 2012-12-05 2026-04-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc PCSK9 iRNA compositions and methods of using them
EP4331620A3 (en) 2012-12-07 2024-12-04 Translate Bio, Inc. Lipidic nanoparticles for mrna delivery
BR112015022855A2 (pt) 2013-03-14 2017-11-07 Shire Human Genetic Therapies composições e método para produção de um anticorpo in vitro
EP2970940B1 (en) 2013-03-14 2018-07-25 Translate Bio, Inc. Mrna therapeutic compositions and use to treat diseases and disorders
RS57739B1 (sr) 2013-03-14 2018-12-31 Translate Bio Inc Kompozicije cftr irnk i postupci i upotrebe u vezi sa njima
IL288931B2 (en) 2013-03-14 2025-05-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Compositions comprising a complementary portion of C5 IRNA and methods of using them
JP6586075B2 (ja) 2013-03-14 2019-10-02 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａの精製方法
AU2014236208B2 (en) 2013-03-14 2018-07-19 Genvivo, Inc. Thymidine kinase diagnostic assay for gene therapy applications
EP3388834B1 (en) 2013-03-15 2020-04-15 Translate Bio, Inc. Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations
WO2014179562A1 (en) 2013-05-01 2014-11-06 Massachusetts Institute Of Technology 1,3,5-triazinane-2,4,6-trione derivatives and uses thereof
KR102234623B1 (ko) 2013-05-22 2021-04-02 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｔｍｐｒｓｓ6 조성물 및 이의 사용 방법
EA038792B1 (ru) 2013-05-22 2021-10-20 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
AU2014278011B2 (en) 2013-06-14 2020-03-19 Alyssum Therapeutics, Inc. Lipid-based platinum compounds and nanoparticles
WO2015042564A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing transthyretin (ttr) associated diseases
CN106413811A (zh) 2013-10-22 2017-02-15 夏尔人类遗传性治疗公司 精氨基琥珀酸合成酶缺乏症的mrna疗法
AU2014340149B2 (en) 2013-10-22 2020-12-24 Shire Human Genetic Therapies, Inc. CNS delivery of mRNA and uses thereof
ES3032935T3 (en) 2013-10-22 2025-07-29 Translate Bio Inc Lipid formulations for delivery of messenger rna
JP6506749B2 (ja) 2013-10-22 2019-04-24 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド フェニルケトン尿症のためのｍＲＮＡ療法
SG10201804960RA (en) 2013-12-12 2018-07-30 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component irna compositions and methods of use thereof
BR112016013516A8 (pt) 2013-12-12 2020-05-19 Life Technologies Corp complexo de transfecção e seu uso para aumentar transporte de molécula de carga em células e para o tratamento de câncer e terapia gênica, bem como método in vitro para fornecer um poliânion a uma célula
US10119136B2 (en) 2014-01-09 2018-11-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. RNAi agents modified at the 4′-C position
EA201691534A1 (ru) 2014-01-29 2016-12-30 Вайоми Байосайенсиз Пвт. Лтд. Лечение устойчивых угрей
CN113057959B (zh) 2014-02-11 2024-07-16 阿尔尼拉姆医药品有限公司 己酮糖激酶（KHK）iRNA组合物及其使用方法
US20170143848A1 (en) 2014-03-24 2017-05-25 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for the treatment of ocular diseases
BR112016022499A2 (pt) 2014-04-03 2017-08-15 Invictus Oncology Pvt Ltd Produtos terapêuticos combinatórios supramoleculares
US9850269B2 (en) 2014-04-25 2017-12-26 Translate Bio, Inc. Methods for purification of messenger RNA
AU2015264038B2 (en) 2014-05-22 2021-02-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensinogen (AGT) iRNA compositions and methods of use thereof
JP6557722B2 (ja) 2014-05-30 2019-08-07 シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド 核酸の送達のための生分解性脂質
KR102559979B1 (ko) 2014-06-24 2023-07-25 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 핵산의 전달용 입체화학적으로 풍부한 조성물
BR112016030852A2 (pt) 2014-07-02 2018-01-16 Shire Human Genetic Therapies encapsulação de rna mensageiro
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
EP3169310A1 (en) 2014-07-15 2017-05-24 Life Technologies Corporation Compositions with lipid aggregates and methods for efficient delivery of molecules to cells
GB201414464D0 (en) 2014-08-14 2014-10-01 Technion Res & Dev Foundation Compositions and methods for therapeutics prescreening
IL316808A (en) 2014-08-20 2025-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Modified double-stranded RNA materials and their uses
WO2016040589A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting complement component c5 and methods of use thereof
WO2016057693A1 (en) 2014-10-10 2016-04-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for inhalation delivery of conjugated oligonucleotide
TW202503057A (zh) 2014-10-10 2025-01-16 美商艾爾妮蘭製藥公司 用於抑制hao1(羥酸氧化酶1(乙醇酸鹽氧化酶))基因表現的組合物及方法
WO2016061487A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting aminolevulinic acid synthase-1 (alas1) and uses thereof
EP3212794B1 (en) 2014-10-30 2021-04-07 Genzyme Corporation Polynucleotide agents targeting serpinc1 (at3) and methods of use thereof
KR102545316B1 (ko) 2014-11-10 2023-06-22 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｂ형 간염 바이러스(ｈｂｖ) ｉｒｎａ 조성물 및 그의 이용 방법
JP2017535552A (ja) 2014-11-17 2017-11-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． アポリポタンパク質Ｃ３（ＡＰＯＣ３）ｉＲＮＡ組成物およびその使用方法
JP6767976B2 (ja) 2014-12-05 2020-10-14 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 関節疾患の治療のためのメッセンジャーｒｎａ治療法
JP2018504380A (ja) 2014-12-18 2018-02-15 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｒｅｖｅｒｓｉｒ（商標）化合物
CA2976445A1 (en) 2015-02-13 2016-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) irna compositions and methods of use thereof
WO2016149508A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Mrna therapy for pompe disease
US10745702B2 (en) 2015-04-08 2020-08-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting expression of the LECT2 gene
JP6695902B2 (ja) 2015-05-06 2020-05-20 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第ＸＩＩ因子（ハーゲマン因子）（Ｆ１２）、カリクレインＢ、血漿（フレッチャー因子）１（ＫＬＫＢ１）、及びキニノーゲン１（ＫＮＧ１）ｉＲＮＡ組成物及びその使用方法
MX378821B (es) 2015-05-19 2025-03-10 Akamara Therapeutics Inc Proceso para preparar compuestos basados en platino supramoleculares.
EP3303286B1 (en) 2015-06-01 2023-10-04 Cedars-Sinai Medical Center Compounds that bind to rela of nf-kb for use in treating cancer
WO2016201301A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions and methods of use thereof
EP3310918B1 (en) 2015-06-18 2020-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting hydroxyacid oxidase (glycolate oxidase, hao1) and methods of use thereof
WO2016205691A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Alkenyl substituted 2,5-piperazinediones and their use in compositions for delivering an agent to a subject or cell
WO2016209862A1 (en) 2015-06-23 2016-12-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glucokinase (gck) irna compositions and methods of use thereof
WO2017011286A1 (en) 2015-07-10 2017-01-19 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Insulin-like growth factor binding protein, acid labile subunit (igfals) and insulin-like growth factor 1 (igf-1) irna compositions and methods of use thereof
KR102669726B1 (ko) 2015-07-13 2024-05-29 라이프 테크놀로지스 코포레이션 Cho 세포에서의 개선된 일시적 단백질 발현을 위한 시스템 및 방법
CA2996873A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Programmed cell death 1 ligand 1 (pd-l1) irna compositions and methods of use thereof
WO2017048620A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Polynucleotide agents targeting patatin-like phospholipase domain containing 3 (pnpla3) and methods of use thereof
EP3362458A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Fluorescent anticancer platinum drugs
EP3387129A1 (en) 2015-12-10 2018-10-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING PROTEIN (SREBP) CHAPERONE (SCAP) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP3825400B1 (en) 2016-04-08 2024-12-25 Translate Bio, Inc. Multimeric coding nucleic acid and uses thereof
EP3469083A1 (en) 2016-06-10 2019-04-17 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. COMPLEMENT COMPONENT C5 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING PAROXYSMAL NOCTURNAL HEMOGLOBINURIA (PNH)
EP3469074B1 (en) 2016-06-13 2020-12-09 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for the treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
IL246378A0 (en) 2016-06-21 2016-11-30 Technion Res & Dev Foundation A hybrid matrix of polymers that adhere to the mucosa and a lipidic drug release system for the treatment of oral cancer
CN118108847A (zh) 2016-08-07 2024-05-31 诺华股份有限公司 mRNA介导的免疫方法
MA46761A (fr) 2016-11-10 2019-09-18 Translate Bio Inc Administration sous-cutanée d'arn messager
AU2017357758B2 (en) 2016-11-10 2023-11-16 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mRNA-loaded lipid nanoparticles
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
WO2018112320A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating or preventing ttr-associated diseases using transthyretin (ttr) irna compositions
DK3565891T3 (da) 2017-01-09 2023-07-24 Whitehead Inst Biomedical Res Fremgangsmåder til ændring af genekspression ved forstyrrelse af transkriptionsfaktor-multimere, der strukturerer regulatoriske sløjfer
EA201991747A1 (ru) 2017-02-27 2020-06-04 Транслейт Био, Инк. НОВАЯ КОДОН-ОПТИМИЗИРОВАННАЯ мРНК CFTR
MA47824A (fr) 2017-03-07 2020-01-15 Translate Bio Inc Administration polyanionique d'acides nucléiques
CA3059446A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of subjects having a hepatitis b virus (hbv) infection
EP4295895A3 (en) 2017-05-11 2024-03-27 Tc1 Llc Thermal interconnect for implantable blood pump
MX2019013752A (es) 2017-05-16 2020-07-20 Translate Bio Inc Tratamiento de la fibrosis quística mediante el suministro de arnm que codifica cftr optimizado en codones.
EP3641834B1 (en) 2017-06-19 2023-10-04 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for the treatment of friedreich's ataxia
SG11202002940QA (en) 2017-11-01 2020-04-29 Alnylam Pharmaceuticals Inc Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof
WO2019100039A1 (en) 2017-11-20 2019-05-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serum amyloid p component (apcs) irna compositions and methods of use thereof
US11167043B2 (en) 2017-12-20 2021-11-09 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of ornithine transcarbamylase deficiency
EP3728281A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Chirally-enriched double-stranded rna agents
EP3746496A1 (en) 2018-02-02 2020-12-09 Translate Bio, Inc. Cationic polymers
AU2019271132B2 (en) 2018-05-15 2026-02-05 Translate Bio, Inc. Subcutaneous delivery of messenger RNA
US11964051B2 (en) 2018-05-16 2024-04-23 Translate Bio, Inc. Ribose cationic lipids
JP7488193B2 (ja) 2018-05-24 2024-05-21 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド チオエステルカチオン性脂質
CA3101484A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Translate Bio, Inc. Phosphoester cationic lipids
US12240824B2 (en) 2018-05-30 2025-03-04 Translate Bio, Inc. Vitamin cationic lipids
CA3101454A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Translate Bio, Inc. Messenger rna vaccines and uses thereof
WO2019232208A1 (en) 2018-05-30 2019-12-05 Translate Bio, Inc. Cationic lipids comprising a steroidal moiety
JP7422977B2 (ja) 2018-07-23 2024-01-29 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド メッセンジャーｒｎａ用乾燥粉末製剤
KR102950141B1 (ko) 2018-08-24 2026-04-07 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 전령 rna의 정제 방법
KR20210091120A (ko) 2018-08-29 2021-07-21 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 Mrna-로딩된 지질 나노입자를 제조하는 개선된 공정
EP3849617A1 (en) 2018-09-14 2021-07-21 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of methylmalonic acidemia
US20210332367A1 (en) 2018-09-18 2021-10-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. KETOHEXOKINASE (KHK) iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
CA3112837A1 (en) 2018-10-19 2020-04-23 Translate Bio, Inc. Pumpless encapsulation of messenger rna
US10913951B2 (en) 2018-10-31 2021-02-09 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Silencing of HNF4A-P2 isoforms with siRNA to improve hepatocyte function in liver failure
AU2019376660B2 (en) 2018-11-09 2025-06-26 Translate Bio, Inc. 2,5-dioxopiperazine lipids with intercalated ester, thioester, disulfide and anhydride moieities
EP3876914A2 (en) 2018-11-09 2021-09-15 Translate Bio, Inc. Messenger rna therapy for treatment of ocular diseases
AU2019374871B2 (en) 2018-11-09 2025-09-11 Translate Bio, Inc. PEG lipidoid compounds
AU2019377525B2 (en) 2018-11-09 2025-10-16 Translate Bio, Inc. Multi-PEG lipid compounds
CA3119449A1 (en) 2018-11-12 2020-05-22 Translate Bio, Inc. Methods for inducing immune tolerance
WO2020106946A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Translate Bio, Inc. TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS BY DELIVERY OF NEBULIZED mRNA ENCODING CFTR
CA3119976A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Translate Bio, Inc. Cationic lipid compounds
WO2020117706A1 (en) 2018-12-03 2020-06-11 Triplet Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of trinucleotide repeat expansion disorders associated with mlh3 activity
WO2020117840A2 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Empirico Inc. Process to inhibit or eliminate eosinophilic diseases of the airway and related conditions
AU2019406186A1 (en) 2018-12-20 2021-07-15 Praxis Precision Medicines, Inc. Compositions and methods for the treatment of KCNT1 related disorders
JP2022516356A (ja) 2019-01-07 2022-02-25 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 原発性線毛機能不全症の治療のための組成物および方法
WO2020150265A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Empirico Inc. Prodrugs of alox-15 inhibitors and methods of using the same
US20220168261A1 (en) 2019-02-14 2022-06-02 Akamara Therapeutics, Inc. Compounds and methods for managing cancer through immune system
US20220177423A1 (en) 2019-04-18 2022-06-09 Translate Bio, Inc. Cystine cationic lipids
US20220233444A1 (en) 2019-04-22 2022-07-28 Translate Bio, Inc. Thioester cationic lipids
WO2020227085A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Translate Bio, Inc. Di-thioester cationic lipids
CA3140423A1 (en) 2019-05-14 2020-11-19 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
AU2020279101B2 (en) 2019-05-17 2025-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
BR112021023411A2 (pt) 2019-05-22 2022-02-01 Massachusetts Inst Technology Composições e métodos de rna circular
WO2020243540A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Translate Bio, Inc. Macrocyclic lipids
CA3144457A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Translate Bio, Inc. Tricine and citric acid lipids
WO2020257611A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Translate Bio, Inc. Cationic lipids comprising an hydroxy moiety
US20230181483A1 (en) 2019-07-08 2023-06-15 Translate Bio, Inc. Improved mrna-loaded lipid nanoparticles and processes of making the same
CA3146675A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Translate Bio, Inc. Stable compositions of mrna-loaded lipid nanoparticles and processes of making
AU2020322014B2 (en) 2019-07-30 2026-04-02 Translate Bio, Inc. Treatment of cystic fibrosis by delivery of nebulized mRNA encoding CFTR
EP4013870A1 (en) 2019-08-13 2022-06-22 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Small ribosomal protein subunit 25 (rps25) irna agent compositions and methods of use thereof
EP4031662A1 (en) 2019-09-20 2022-07-27 Translate Bio, Inc. Mrna encoding engineered cftr
WO2021072172A1 (en) 2019-10-09 2021-04-15 Translate Bio, Inc. Compositions, methods and uses of messenger rna
CN115279418A (zh) 2019-10-21 2022-11-01 川斯勒佰尔公司 信使rna的组合物、方法和用途
EP4051795A1 (en) 2019-11-01 2022-09-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
US12565653B2 (en) 2019-11-22 2026-03-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. ATAXIN3 (ATXN3) RNAi agent compositions and methods of use thereof
CN121422256A (zh) 2019-12-04 2026-01-30 奥纳治疗公司 环状rna组合物和方法
KR20220115995A (ko) 2019-12-13 2022-08-19 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 인간 염색체 ９ 개방 판독 프레임 72 (C9orf72) iRNA 제제 조성물 및 이의 사용 방법
CN115515559B (zh) 2019-12-20 2026-03-24 翻译生物公司 信使rna的直肠递送
JP2023508881A (ja) 2019-12-20 2023-03-06 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａ担持脂質ナノ粒子を調製する改善されたプロセス
WO2021142245A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Translate Bio, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for modulating expression of muc5b in lung cells and tissues
WO2021154941A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c5 irna compositions for use in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
CN115427021A (zh) 2020-02-25 2022-12-02 翻译生物公司 制备负载mrna的脂质纳米颗粒的改进方法
EP4114947A1 (en) 2020-03-05 2023-01-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Complement component c3 irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing complement component c3-associated diseases
TW202204615A (zh) 2020-03-26 2022-02-01 美商阿尼拉製藥公司 冠狀病毒ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
US12534731B2 (en) 2020-04-01 2026-01-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Alpha-2A adrenergic receptor (ADRA2A) iRNA agent compositions and methods of use thereof
EP4133076A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Angiotensin-converting enzyme 2 (ace2) irna compositions and methods of use thereof
EP4133077A1 (en) 2020-04-07 2023-02-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Transmembrane serine protease 2 (tmprss2) irna compositions and methods of use thereof
IL297702A (en) 2020-04-27 2022-12-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Apolipoprotein e (apoe) irna agent compositions and methods of use thereof
WO2021226468A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Translate Bio, Inc. Improved compositions for cftr mrna therapy
EP4146265A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Translate Bio, Inc. Optimized nucleotide sequences encoding sars-cov-2 antigens
EP4146680A1 (en) 2020-05-07 2023-03-15 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of primary ciliary dyskinesia
US12514932B2 (en) 2020-05-14 2026-01-06 Translate Bio, Inc. PEG lipidoid compounds
WO2021231680A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of methyl-cpg binding protein 2 (mecp2)
JP2023526284A (ja) 2020-05-15 2023-06-21 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド ｍＲＮＡ送達のための脂質ナノ粒子製剤
WO2021231673A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of leucine rich repeat kinase 2 (lrrk2)
WO2021231685A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of transmembrane channel-like protein 1 (tmc1)
WO2021231698A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate lyase (asl)
EP4150090A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of otoferlin (otof)
WO2021231675A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of argininosuccinate synthetase (ass1)
EP4150087A1 (en) 2020-05-15 2023-03-22 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of gap junction protein beta 2 (gjb2)
WO2021231691A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for the adar-mediated editing of retinoschisin 1 (rsi)
WO2021236855A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
AR122534A1 (es) 2020-06-03 2022-09-21 Triplet Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de los trastornos de expansión por repetición de nucleótidos asociados con la actividad de msh3
EP4162050A1 (en) 2020-06-09 2023-04-12 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Rnai compositions and methods of use thereof for delivery by inhalation
WO2021252649A2 (en) 2020-06-09 2021-12-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sirna compositions and methods for silencing gpam (glycerol-3-phosphate acyltransferase 1, mitochondrial) expression
US20240307556A1 (en) 2020-07-02 2024-09-19 Maritime Therapeutics, Inc. Compositions and methods for reverse gene therapy
KR20230050336A (ko) 2020-07-10 2023-04-14 인스티튜트 내셔널 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 (인 썸) 뇌전증을 치료하기 위한 방법과 조성물
WO2022066847A1 (en) 2020-09-24 2022-03-31 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase 4 (dpp4) irna compositions and methods of use thereof
EP4225917A1 (en) 2020-10-05 2023-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. G protein-coupled receptor 75 (gpr75) irna compositions and methods of use thereof
US20220133631A1 (en) 2020-10-12 2022-05-05 Translate Bio, Inc. Process of preparing ice-based lipid nanoparticles
KR20230087536A (ko) 2020-10-12 2023-06-16 트랜슬레이트 바이오 인코포레이티드 Mrna-로딩된 지질 나노입자를 제조하는 개선된 프로세스
CA3198823A1 (en) 2020-10-21 2022-04-28 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating primary hyperoxaluria
EP4232582A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Mucin 5b (muc5b) irna compositions and methods of use thereof
AU2021373892A1 (en) 2020-11-09 2023-07-06 Translate Bio, Inc. Improved compositions for delivery of codon-optimized mrna
WO2022115645A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Akagera Medicines, Inc. Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids, and related methods of use
CN116723829A (zh) 2020-11-25 2023-09-08 翻译生物公司 稳定的液体脂质纳米颗粒配制品
TW202237150A (zh) 2020-12-01 2022-10-01 美商艾拉倫製藥股份有限公司 用於抑制ｈａｏ１（羥基酸氧化酶１（乙醇酸氧化酶））基因表現的方法及組成物
WO2022155404A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Translate Bio, Inc. Methods and compositions for delivering mrna coded antibodies
EP4291654A2 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Superoxide dismutase 1 (sod1) irna compositions and methods of use thereof for treating or preventing superoxide dismutase 1- (sod1-) associated neurodegenerative diseases
EP4298220A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Prion protein (prnp) irna compositions and methods of use thereof
WO2022192519A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Glycogen synthase kinase 3 alpha (gsk3a) irna compositions and methods of use thereof
EP4313115A1 (en) 2021-03-25 2024-02-07 Translate Bio, Inc. Optimized nucleotide sequences encoding the extracellular domain of human ace2 protein or a portion thereof
EP4314296A2 (en) 2021-03-29 2024-02-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
JP2024515668A (ja) 2021-04-19 2024-04-10 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａの送達のための改善された組成物
WO2022232343A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Signal transducer and activator of transcription factor 6 (stat6) irna compositions and methods of use thereof
EP4341401A1 (en) 2021-05-18 2024-03-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Sodium-glucose cotransporter-2 (sglt2) irna compositions and methods of use thereof
EP4341405A1 (en) 2021-05-20 2024-03-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
WO2022256283A2 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Korro Bio, Inc. Methods for restoring protein function using adar
EP4347822A2 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Human chromosome 9 open reading frame 72 (c9orf72) irna agent compositions and methods of use thereof
US20230194709A9 (en) 2021-06-29 2023-06-22 Seagate Technology Llc Range information detection using coherent pulse sets with selected waveform characteristics
EP4363574A1 (en) 2021-06-29 2024-05-08 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for adar-mediated editing
JP2024527541A (ja) 2021-07-01 2024-07-25 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド Ｍｒｎａの送達のための組成物
AU2022316139A1 (en) 2021-07-23 2024-01-18 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Beta-catenin (ctnnb1) irna compositions and methods of use thereof
TW202328449A (zh) 2021-09-24 2023-07-16 美商艾拉倫製藥公司 微管相關蛋白ＴＡＵ（ＭＡＰＴ）ｉＲＮＡ試劑組合物及其使用方法
WO2023069603A1 (en) 2021-10-22 2023-04-27 Korro Bio, Inc. Methods and compositions for disrupting nrf2-keap1 protein interaction by adar mediated rna editing
EP4423272A2 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Huntingtin (htt) irna agent compositions and methods of use thereof
TW202334080A (zh) 2021-11-08 2023-09-01 美商歐納醫療公司 用於遞送環狀聚核苷酸之脂質奈米粒子組合物
WO2023086893A1 (en) 2021-11-10 2023-05-19 Translate Bio, Inc. Composition and methods for treatment of primary ciliary dyskinesia
KR20240126870A (ko) 2021-12-22 2024-08-21 캠프4 테라퓨틱스 코포레이션 조절 rna들을 표적으로 하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용한 유전자 전사의 조절
WO2023141314A2 (en) 2022-01-24 2023-07-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Heparin sulfate biosynthesis pathway enzyme irna agent compositions and methods of use thereof
EP4519685A1 (en) 2022-05-01 2025-03-12 Yeda Research and Development Co. Ltd Reexpression of hnf4a to alleviate cancer-associated cachexia
CA3256897A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Akagera Medicines, Inc. Lipid nanoparticles for the administration of nucleic acids and their methods of use
IL317425A (en) 2022-06-10 2025-02-01 Camp4 Therapeutics Corp Methods of modulating progranulin expression using antisense oligonucleotides targeting regulatory RNAs
US12297285B2 (en) 2022-06-24 2025-05-13 Orna Therapeutics, Inc. Circular RNA encoding chimeric antigen receptors targeting BCMA
EP4569113A1 (en) 2022-09-15 2025-06-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17b-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (hsd17b13) irna compositions and methods of use thereof
WO2024102677A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions
WO2024102762A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024102730A1 (en) 2022-11-08 2024-05-16 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
EP4622630A1 (en) 2022-11-21 2025-10-01 Translate Bio, Inc. Compositions of dry powder formulations of messenger rna and methods of use thereof
EP4627084A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
AU2023398825A1 (en) 2022-12-15 2025-06-26 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2024126809A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Sanofi Mrna encoding influenza virus-like particle
EP4637813A1 (en) 2022-12-20 2025-10-29 Sanofi Pasteur Rhinovirus mrna vaccine
TW202449152A (zh) 2023-02-09 2024-12-16 美商艾拉倫製藥股份有限公司 Ｒｅｖｅｒｓｉｒ分子及其使用方法
WO2024205657A2 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Orna Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle compositions for delivering polynucleotides
WO2024218166A1 (en) 2023-04-17 2024-10-24 Sanofi Reconstitutable dry powder formulations and methods of use thereof
EP4705481A2 (en) 2023-05-05 2026-03-11 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2025015338A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025015335A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Korro Bio, Inc. Rna-editing oligonucleotides and uses thereof
KR20260049597A (ko) 2023-08-04 2026-04-14 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ctnnb1-관련 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물
WO2025059215A1 (en) 2023-09-12 2025-03-20 Aadigen, Llc Methods and compositions for treating or preventing cancer
WO2025096809A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Korro Bio, Inc. Oligonucleotides comprising phosphoramidate internucleotide linkages
WO2025101501A1 (en) 2023-11-07 2025-05-15 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions
WO2025128799A1 (en) 2023-12-12 2025-06-19 Korro Bio, Inc. Double-stranded rna-editing oligonucleotides and uses thereof
WO2025193628A2 (en) 2024-03-09 2025-09-18 Aadigen, Llc Compositions for treating cancer with kras mutations and uses thereof
WO2025196065A1 (en) 2024-03-20 2025-09-25 Sanofi Novel homocysteine based lipids and their use for delivery of nucleic acids
WO2025250751A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Orna Therapeutics, Inc. Circular rna compositions and methods
WO2025252759A1 (en) 2024-06-03 2025-12-11 Bio-Sourcing Transient expression by lipid nanoparticle formulations
WO2025255388A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Camp4 Therapeutics Corporation Modulation of syngap1 gene transcription using antisense oligonucleotides targeting regulatory rnas
WO2026008743A1 (en) 2024-07-02 2026-01-08 Sanofi Pasteur Inc. Water-soluble polyanionic polymer as adjuvant for carrier-formulated nucleic acid
WO2026020171A2 (en) 2024-07-19 2026-01-22 Aera Therapeutics, Inc. Chimeric antigen receptor constructs
WO2026033123A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Sanofi Pasteur Inc. Lipid nanoparticle formulations for mrna delivery
WO2026036019A1 (en) 2024-08-09 2026-02-12 Life Technologies Corporation Method of producing a recombinant protein in hek-293 cells
WO2026050243A1 (en) 2024-08-26 2026-03-05 Korro Bio, Inc. Galnac conjugated oligonucleotides for rna editing
WO2026055342A1 (en) 2024-09-04 2026-03-12 Arsenal Biosciences, Inc. Synthetic pathway activators

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869273A (en) * 1971-04-29 1975-03-04 Dow Chemical Co Compositions and method for altering plant growth with an alkylenebisdithiocarbamatic complex
US4324683A (en) * 1975-08-20 1982-04-13 Damon Corporation Encapsulation of labile biological material
FR2645866B1 (fr) * 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi

Also Published As

Publication number Publication date
IL94077A0 (en) 1991-01-31
EP0394111A1 (fr) 1990-10-24
US5171678A (en) 1992-12-15
US5476962A (en) 1995-12-19
CA2014518C (fr) 2003-11-18
DE69030839T2 (de) 1997-11-20
DE69030839D1 (de) 1997-07-10
CA2014518A1 (fr) 1990-10-17
EP0394111B1 (fr) 1997-06-04
ES2104593T3 (es) 1997-10-16
IL94077A (en) 1994-12-29
DK0394111T3 (da) 1997-09-08
FR2645866A1 (fr) 1990-10-19
ATE154035T1 (de) 1997-06-15
US5616745A (en) 1997-04-01
JPH02292246A (ja) 1990-12-03
FR2645866B1 (fr) 1991-07-05
GR3023691T3 (en) 1997-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2716565B2 (ja) 新規リポポリアミン、その製造方法及び利用
US6291673B1 (en) Folic acid derivatives
WO2002004936A1 (fr) Sonde pour spectrometrie de masse d'un echantillon liquide
Collier et al. A concise, stereoselective synthesis of meso-2, 6-diaminopimelic acid (DAP)
EP0181721B1 (en) Esters of boron analogues of amino acids
Barišić et al. Ferrocene compounds: Part XXXIII. Synthesis and characterization of amino acids containing skeletal 1, 1′-ferrocenylene unit
WO1989008115A1 (fr) NOUVEAUX DERIVES DE LA DEOXY-2'-URIDINE SUBSTITUEE EN POSITION 5, 3' ou 5' PAR DES GROUPEMENTS alpha-AMINO ACYLES, PROCEDE POUR LEUR OBTENTION ET MEDICAMENTS LES CONTENANT
Deroo et al. Synthesis of an oxyamino-containing phenanthroline derivative for the efficient preparation of phenanthroline oligonucleotide oxime conjugates
CN118754934B (zh) 一种用于制备药物偶联物的毒素衍生物
JPS61155346A (ja) ９―（１，３―ジヒドロキシ―２―プロポキシメチル）グアニン類化合物の製法
JP4442864B2 (ja) リン脂質誘導体及び遺伝子導入キャリア
US5023513A (en) Amine-alkylborane derivatives and methods
Taketomi et al. New approach for characterization of lysosulfatide by TLC, fast atom bombardment mass spectrometry and NMR spectroscopy
BG64597B1 (bg) Метод за синтез на хлоропуринови междинни съединения
JPH03188088A (ja) 新規リゾホスファチジルセリン
JPH02250898A (ja) ガストリン放出ペプチド拮抗質
JP4008446B2 (ja) ベンゼン環上に二置換基を有するβ−ベンジルオキシアスパラギン酸誘導体
Ruani et al. Synthesis of sphingosine conjugate with controlled pore glass beads
US20040101839A1 (en) Novel functional peptide nucleic acid monomer and process for producing the same
RU2164512C1 (ru) Производные аминокислот, проявляющие антиаритмическую активность
JP3500187B2 (ja) 新規なクモ毒誘導体及びその製造法、並びにそれを含有するグルタミン酸レセプター遮断剤
Civitello et al. Synthesis of Peptide− Oligonucleotide Conjugates for Chromium Coordination
WO2009098369A1 (fr) Composes antimitotiques derives d'alcaloïdes de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique
Huang et al. Synthesis Of A New Series Of Cyclic Pseudopeptides Containing Pyridine As Backbone Modifier
Hsieh Synthesis of novel steroidal polyamines and structural effects in DNA-polyamine binding

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071107

Year of fee payment: 10

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081107

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081107

Year of fee payment: 11

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091107

Year of fee payment: 12

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101107

Year of fee payment: 13

EXPY Cancellation because of completion of term
FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101107

Year of fee payment: 13