JPH0229260A - 全血処理用吸着器 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、体液中に存在する悪性物質を吸着する為の吸
着材、吸着器および吸着装置に関するものであり、特に
適当な抗凝固剤により抗凝固した全血を直接流しても目
詰まりし難い中空糸状の吸着材、吸着器および吸着装置
に関するものである。

近年、医学、特に内科学、血液学、免疫学、臨床検査法
等の進歩により、疾患の原因あるいは進行と密接な関係
を持っていると考えられる血液中の悪性物質が明らかに
なりつつある。例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリ
テマトーデス、重症筋無力症等の自己免疫疾患に対する
自己抗体、免疫複合体、家族性高脂血症に対する低比重
リボ蛋白質、超低比重リボ蛋白質、肝疾患で増加する中
・低分子量物質等である。

そこで、血液、血漿等の体液から上記悪性物質を選択的
に吸着除去する事によって、上記のごとき疾患の症状を
軽減せしめ、更には治癒を早める事が期待されている。

（従来の技術） 体液中の悪性物質を除去する目的で従来知られている技
術としては、（１）活性炭あるいは親水性高分子材料で
表面を被覆した活性炭により全血から悪性物質を除去し
ようとするもの、（２）全血を血球部分と血漿部分に分
離し、血漿中に含まれる悪性物質を吸着材により吸着除
去しようとするもの、（３）、（２）と同様にして分離
した血漿を濾過器に通して、高分子量の悪性物質を除去
しようとするもの等が挙げられる。

しかしながら、（２）、（３）の方法は、あくまでも全
血と血漿を分離してから吸着または濾過の操作を行なう
ものである為、体液を流す為の回路が複雑であり、操作
も煩雑であるのみならず、プライミングボリューム（血
球・血漿分離装置、吸着器または濾過器、血液回路、血
漿回路等の容積）が大きくなる為、患者の体外に取り出
す体液の量が多く、患者にとって負担が大きかった。

（１）の方法は、全血を処理できる為、回路は単純であ
り、操作も簡単であるが、活性炭は吸着選択性が悪く、
また、細孔が小さいので大分子量の悪性物質はほとんで
吸着できない。数多くの種類の疾患において、疾患の進
行あるいは原因と密接な関係にある悪性物質が知られる
様になり、更には該悪性物質を体液中より選択的に除去
する要請が高まっているが、活性炭をベースとする吸着
材は、この要求を満たす事ができない。これらの問題的
を解決する目的で、中空繊維の内表面や外表面に、抗体
、抗原、酵素等を固定して対応する抗原、抗体等の悪性
物質を吸着除去する事も試みられているが、中空糸の細
孔部分をも含めた多孔体全表面を利用したものはなく、
吸着能力が低いため、未だ実用化されたものは無い。更
に、こられの試みでは、抗原、抗体、酵素、蛋白質等不
安定な生体物質をリガンドとして使用している為、滅菌
するとリガンドの活性が大幅に低下してしまったり、分
解して抗原性を発現したり、血液と接触した場合の安全
性等に問題が有った。

（発明が解決しようとする課題） 本発明の目的は上記した問題点に鑑み、体液から上記悪
性物質を高い効率、かつ高い選択性で除去でき、更には
全血を直接処理できる、吸着器および吸着装置を提供す
る事にあり、滅菌による失活が少なく、生体にとって安
全な、プライミングボリュームが少なく、回路の単純な
、操作が簡便な吸着器および吸着装置を提供する事にあ
る。

（課題を解決する為の手段） 本発明者らは、上記目的に沿って鋭意検討した結果、中
空糸状全多孔体の中空部を血液流路として確保する事に
より、全血を直接処理しても粒子状吸着器で起りがちな
血小板の粘着・凝集や血液凝固が起りにくく、全血がス
ムースに流れ、さらに中空糸状全多孔体の全表面に被吸
着物質と相互作用を成すリガンドを実質上均一に多量に
固定する事により、悪性物質の吸着効率が驚く程高く、
また吸着選択性も良好な、全血直接処理用吸着器および
吸着装置の発明に至った。さらに全血を直接処理できる
構成にする事により、従来の吸着器および装置とは比較
にならない程、血液回路を単純化でき、操作も簡便にす
る事ができ、かつ、体外に取出す血液量（プライミング
ボリューム）を少なくする事を見出し、本発明に至った
。

すなわち本発明は、中空糸状全多孔体がほぼ平行に多数
本集束され、その両末端が中空部を開口した状態で接着
固定され、さらに該両末端にそれぞれに液密に固定され
た血液の出入口を備えた全血処理用吸着器であって、か
つ該全多孔体の全表面に被吸着物質と相互作用を成すリ
ガンドが実質上均一に固定されている全血処理用吸着器
であり、リガンドとして主体に抗原性の低い物質を採用
し、これを共有結合により中空糸状全多孔体に固定する
事により、より安全性の高い全血処理用吸着材とする事
ができる。また、リガンドとして疎水性化合物を使用す
る場合には、自己抗体、免疫複合体等を選択的に吸着す
る事ができ、リガンドとしてポリアニオンを使用する場
合には、低密度リポ蛋白質、超低比重リポ蛋白質、アナ
フィラトキシン等を選択的に吸着する事ができる。

本発明で言う中空糸状全多孔体とは、外観が中空糸状で
あって、中空糸の構造体部分（以下細孔部と呼ぶ）の微
細構造が膜の内表面から外表面に連通ずる多孔構造を実
質上全体に持つものを言う。中空糸状全多孔体の全表面
とは、中空糸状全多孔体の内表面、外表面および細孔内
表面を含んだ、全表面の事を言う。

膜の孔径は、被吸着物質の大きさや形状によって自由に
選べるが、被吸着物質が自由に通過できる孔径であり、
かつ、被吸着物質が接触できる表面が充分にあることが
望ましい。平均孔径を水銀ポロシメータにより求めた孔
径−空孔容積積分曲線上で、全空孔容積の局の空孔容積
を示す孔径として定義した時、本発明に使用される中空
糸状全多孔体の平均孔径を０．００５から３μｍの範囲
にすることにより、特に血漿蛋白質の通過率を高めるた
め好ましく、更に好ましい平均孔径は０、Ｏｌから２μ
ｍの範囲であり、０．０２から１μｍの範囲が望ましい
。また膜の多孔構造の細孔表面積をＢＥＴ式表面積測定
装置を用い窒素吸着量から求めた値と定義する時、本発
明に使用される中空糸状全多孔体の細孔表面積を５ｒｎ
”７ｇ以上にする事により異性物質の吸着効率が高くな
り好ましく、ｉｏｍ″／ｇ以上である事が更に好ましく
、１５ｍ”７ｇ以上である事が望ましい。

さらに、吸着器に組込まれる中空糸状全多孔体の平均有
効長（Ｌ）と平均内径（Ｄ）との間にＬ／Ｄ　”≧２０
００ｍｍ−’の関係式を成立させる構成とする事により
、非常に有効に血漿成分を中空糸状全多孔体と外筒容器
内の空隙に流出させる事ができるため好ましい。

中空糸全多孔体の平均有効長とは、外筒容器に両末端を
接着固定する接着部位間の中空糸多孔体の長さであり、
中空糸状全多孔体において接着剤等により被覆されてい
ない部分の平均的長さを言う。

Ｌ／Ｄ　２２２０００ｍｍ−’にすることにより、多量
の血漿が中空糸状全多孔体の細孔内も含むリガンドの固
定された表面に接する事ができ、血漿成分から悪性物質
の吸着効率を大幅に向上させる事ができる。またこの様
に血漿成分を有効に中空糸状全多孔体外に流出させる能
力を備える事により、吸着器内の中空糸状全多孔体中空
部の血−ｆｉ、ｔｆｌ路の上流から中流側での血球成分
の全血に対する比率（ヘマトクリット）が徐々に高くな
り、血液の粘性抵抗が増加し、この抵抗が適度の濾過圧
を与え、さらに血漿成分を有効に中空糸状全多孔体外に
取出す原動力として働き、血漿成分のりガントへの接触
量が増加し、吸着効率を高める。さらに、吸着器内の中
空糸状全多孔体中空部の血液流路の下流では、該上流か
ら中流で中空糸状全多孔体外側と外筒容器内側の空隙に
搬出され・た血漿成分が上・中流の中空糸状全多孔体の
中空部の血流粘性抵抗により生じた血漿圧により、中空
糸状全多孔体中空部に流入し、高められたヘマトクリッ
トの血液と混合され、吸着器の血液出口に搬出される。

この時、つまり、中空糸状全多孔体外に流出する時、相
当量の悪性物質が吸着除去された血漿は、中空糸全多孔
体中空部に流入する時、再びリガンドと接触し、悪性物
質を完全に除去する事が出来る。

さらに外筒容器に少なくとも１つの開口部を備える事に
より、悪性物質が吸着除去された血漿を吸着器外に一旦
取出し、吸着器より下流の血液流路にもどすこともでき
る。

中空糸状全多孔体の内径は、プライミングボリュームの
減少、血漿分離効率の向上から、小内径が好ましく、全
血の通過できる大きさが有れば良く、１００μｍから１
０００μｍである事が好ましく、１５０μｍから４００
μｍが更に好ましい。中空糸状全多孔体の厚みは、血漿
分離効率を実用上損なわない範囲で大きい方が細孔内表
面積を大きくでき好ましく、１０μｍ以上が好ましく、
５０μｍから５００μｍが更に好ましく、５０μｍから
２００μｍが望ましい。

中空糸状全多孔体の素材としては、セルロース、セルロ
ース誘導体、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニル
アルコール共重合体等の親水性材料、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチ
レン等の疎水性材料のいずれでも使用できるが、疎水性
材料の場合は水系液体の濾過が困難である為、親水性材
料のコーティング、化学処理による表面親水化、プラズ
マ処理による表面親水化等の方法により親水化処理する
事が好ましい。また、被吸着物質と相互作用を成すリガ
ンドを固定する為には、中空糸状全多孔体表面にリガン
ドを固定し易い水酸基、アミノ基、カルボキシル基、チ
オール基等の官能基を有している事が好ましいが、プラ
ズマ処理、リガンドの包埋コーティング等の方法でリガ
ンドを固定できるので無くても良い。

中空糸状全多孔体の製造方法としては、湿式紡糸法、乾
式紡糸法、溶融紡糸性等通常公知の方法で製造でき限定
されるものではないが、小内径中空糸の内表面細孔径制
御のし易さ、細孔内表面積増大時の中空糸状多孔体の機
械的強度、等より結晶性高分子の溶融紡糸による中空糸
賦形後の延伸開孔法が好ましく、さらにポリオレフィン
の延伸開孔法がリガンド固定化反応時の耐薬品性から好
ましい。

リガンドを中空糸状全多孔体表面に固定する方法は、共
有結合、イオン結合、物理吸着、包埋、膜表面への沈殿
不溶化等あらゆる公知の方法を用いる事ができるが、リ
ガンドの溶出性よりみて、共有結合により、固定、不溶
化するのが好ましい。例えば、通常、固定化酵素、アフ
ィニティークロマトグラフィーで用いられる公知の担体
活性化法、固定法を用いる事ができる。活性化法を例示
すると、ハロゲン化シアン法、過ヨウ素酸法、架橋試薬
法、エポキシド法等が挙げられる。活性化法は、中空糸
状全多孔体表面を修飾し、反応性に富んだ状態にして、
リガンドのアミノ基、水酸基、カルボキシル基、チオー
ル基等の活性水素を有する求核反応基と置換および／ま
たは付加反応できれば良く、上記の例示に限定されるも
のでは無い。

本発明で言うリガンドとは、被吸着物質すなわち、血液
中に含まれる物質で吸着材により吸着したい物質と選択
的に相互作用を成し、中空糸状全多孔体表面に被吸着物
質を引き寄せ、吸着できる様にする物質であり、アミノ
酸、ペプチド、蛋白質、抗原、抗体、補体、血液凝固系
蛋白質、酵素、単糖、オリゴ糖、多糖、糖蛋白質、脂質
、核酸、非蛋白有機化合物、無機物等を例示できるが、
たとえ血液中に溶出したとしても抗原性、毒性の弱い物
質である事が好ましく、また、血球と接触した際、赤血
球を溶血したり、白血球を感作したり、血小板と反応し
て粘着および／または凝集させたりしないものが好まし
い。これらの事を考慮すると、リガンドとして好ましい
のは、分子量１０４以下のアミノ酸、ペプチド、蛋白質
、糖蛋白質、更に好ましくは、分子量１０３以下のアミ
ノ酸、ペプチド；単糖、オリゴ糖、多糖；詣質、核酸、
非蛋白有機化合物、無機物等である。

更に具体的なリガンドを例示する。

全身性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレチオ
ドのホモポリマーまたはコポリマー、天然に存在するＤ
ＮＡ、ＲＮＡ等の核酸を用いることができる。また、血
中に存在するＤＮＡ％ＲＮＡ、ＥＮＡの吸着除去用にア
クチノマイシンＤの様な塩基性化合物を用いる事ができ
る。慢性関節リウマチ、悪性腫瘍、全身性エリテマトー
デス等免疫複合体病と呼ばれる疾患群の治療用としては
、免疫複合体の吸着除去用に疎水性化合物を用いる事が
出来る。重症筋無力症、多発性硬化症、慢性関節リウマ
チ等自己免疫疾患と呼ばれる疾患群の治療用としては、
自己抗体の吸着除去用に疎水性化合物を用いる事ができ
る。高脂血症治療用としては、低比重リポ蛋白質、超低
比重リポ蛋白質の吸着除去用にヘパリン、デキストラン
硫酸等の酸性多糖類やポリビニル硫酸、ポリアクリル酸
等の合成ポリアニオンに代表されるポリアニオンを用い
ることができる。

本発明に用いる事ができるリガンドは、以上の例示に限
定されるものでは無く、また、２種類以上のリガンドを
固定しても良いし、また、リガンドを固定した中空糸状
全多孔体を２種類以上用いても良い。

上記したリガンドのうち、疎水性化合物とポリアニオン
について更に詳しく述べる。

本発明で言う疎水性化合物とは、対生理食塩水溶解度１
００ミリモルフｄｌｌ以下（２５℃）、より好ましくは
３０ミリモル／ｄｉ以下の化合物をいう。対生理食塩水
溶解度が１００ミリモル／ｄ２より大きい化合物は、親
水性が高くなりすぎ、自己抗体、免疫複合体に対する親
和性が低下する結果、吸着能が極端に低下する。また、
より親木的なアルブミンに対する親和力が生じて、アル
ブミンをも非特異的に吸着するようになり好ましくない
。

疎水性化合物の中では、少なくとも１つの芳香族環を有
する化合物が、特に好ましい結果を与える。芳香族環と
は、芳香族性を持った環状化合物を意味し、いずれも有
用に用い得るが、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレ
ン等のベンゼン系芳香族環、ピリジン、キノリン、アク
リジン、イソキノリン、フェナントレン等の含窒素６員
環、インドール、カルバゾール、イソインドール、イン
ドリジン、ポルフィリン、２．３．２’　、３’　−ピ
ロロビロール等の含窒素５員環、ピリダジン、ピリミジ
ン、ｓｙｍ−）リアジン、ｓｙｍ−テトラジン、キナゾ
リン、１．５−ナフチリジン、プテリジン、フェナジン
等の多価含窒素６員環、ピラゾール、イミダゾール、１
．２．４−トリアゾール、１．２．３−トリアゾール、
テトラゾール、ペンズイミナゾール、イミダゾール、プ
リン等の多価含窒素５員環、ノルハルマン環、ペリミジ
ン環、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ジベンドフラ
ン等の含酸素芳香族環、ペンドチオフェン、チェノチオ
フェン、チエピン等の含イオウ芳香族環、オキサゾール
、イソオキサゾール、１．２．５−オキサダイアゾール
、ベンズオキサゾール等の含酸素複素芳香環、チアゾー
ル、イソチアゾール、１．３．４−チアダイアゾール、
ベンゾチアゾール等の含イオウ複素芳香環などの芳香族
環およびその誘導体を少なくとも１つ有する疎水性低分
子有機化合物が好ましい結果を与える。中でもトリプタ
ミン等のインドール環を含む化合物は、特に好ましい結
果を与える。

これは自己抗体、免疫複合体と該化合物の結合において
、該化合物の疎水性と分子剛直性が有効に作用している
結果と解釈できるものである。

また、本発明者らは、より安全に実用に供することがで
き、安価な疎水性化合物を求めて鋭意研究の結果、疎水
性アミノ酸およびその誘導体が極めて高率かつ特異的に
自己抗体、免疫複合体を吸着、除去することを見い出し
た。

疎水性アミノ酸およびその誘導体とは、Ｔａｎｆｏｒｄ
、Ｎｏｚａｋｉ　　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　　　１８４　　４２４０　　（１９６２）、
　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２４６　　２２１　１　　（
１９７１））［タンフォード、ノザキ（ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ・上１４．４２
４０　（１９６２）、ジャーナル・オブ・バイオロジカ
ル・ケミストリイ　２４６．２２１１　（１９７１）］
により定義された疎水性尺度でみて、１５００ｃａｌ／
ｍｏ１以上のアミノ酸およびその誘導体で、対生理食塩
水溶解度１００ミリモル／ｄＪＺ以下の化合物を意味す
る。例えば、リジン、バリン、ロイシン、チロシン、フ
ェニルアラニン、イソロイシン、トリプトファンおよび
その誘導体等である。これらの疎水性アミノ酸およびそ
の誘導体の中では、トリプトファンおよびその誘導体、
フェニルアラニンおよびその誘導体が特に良好な結果を
与える。また、アミノ酸は２、ｄの立体配座を特に限定
することなく使用することができる。

本発明の疎水性化合物は、分子量１万以下、より好まし
くは分子３１１０００以下のものが好ましい。これによ
りプロティンＳ（分子量４２０００）のような天然高分
子に比較して固定化時の取扱い、固定化後の保存も容易
に行えるものである。また、当該物質が中空糸状全多孔
体から溶出した場合にも、分子ｌ１１万以下の疎水性化
合物は、生体に対する抗原性が無視できるほど小さく安
全であり、滅菌操作も容易に行えるものである。

本発明で言うポリアニオンとは、重量平均分子量が６０
０以上であり、体液中で負電荷を示すスルホン酸基、カ
ルボキシル基、リン酸基等の官能基をその分子中に持つ
ポリマーを言う。ポリマーの形態としては鎖状高分子で
ある事が好ましい。

また分子量は６００から１０７が好ましく、１０００か
ら５Ｘ１０’が更に好ましく、２０００から１０６が望
ましい。

ポリアニオンを例示すると、ビニル系合成ポリアニオン
としてポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニル
スルホン酸、ポリビニル硫酸、ポリマレイン酸、ポリフ
マル酸およびこれらの誘導体等が挙げられ、スチレン系
合成　リアニオンとしてポリスチレンスルホン酸、ポリ
スチレンリン酸等が挙げられ、ペプチド系ポリアニオン
としてポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸等が挙げ
られ、核酸系ポリアニオンとしてポルＵ、ポリＡ等が挙
げられ、合成系ポリアニオンとしてポリリン酸エステル
、ポリαメチルスチレンスルホン酸、スチレン−メタク
リル酸共重合体等が挙げられ、多糖系ポリアニオンとし
て、ヘパリン、デキストラン硫酸、コンドロイチン硫酸
、アルギン酸、ペクチン、ヒアルロン酸、およびこれら
の誘導体等が挙げられる。本発明で言うポリアニオンは
、上記した例示に限定されるものでは無い。

被吸着物質である低比重リボ蛋白質、超低比重リポ蛋白
質は直径が２００から８０ＯＡという大きな分子である
為、前記した様な分子量のポリアニオンをリガンドとし
て使用する必要がある。低分子量のアニオンでは低比重
リポ蛋白質および超低比重リボ蛋白質の吸着能力が充分
でなくなる事がある。ポリアニオンは、分子量３００当
りに少なくとも１つの負電荷を示す官能基を持つ事が好
ましく、分子量２００当りに１つの官能基を持つ事が更
に好ましく、分子量５０から１５０当りに１つの官能基
を持つ事が望ましい。ここで言う分子量は負電荷を示す
官能基の分子量も含む。

以上述べて来た被吸着物質と相互作用を成すりガントは
中空糸状全多孔体の全表面に実質上均一に固定されてい
れば良く、多少の固定むらがあってもかまわない。また
、部分的に固定されていない部分があっても、全体から
見て殆ど影響の無い程度であればかまわない。

また、本発明全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体の
内面に血小板粘着抑制、血液凝固抑制用の処理を施す事
は更に好ましい結果を与える。

中空糸全多孔体を容器に組込む方法としては、中空糸型
人工腎臓等の公知の方法が利用でき、鋳込成型法、遠心
成型法等が利用できる。

本発明の全血処理用吸着器は、血液導入口、血液導出口
、血液導入口と血液導出口との間を連結する血液回路、
血処導入口と血液導出口との間に設置され、血液回路が
全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体内面に連通する
様にされた全血処理用吸着器および血液導入口と該全血
処理用吸着器との間に設置された血液輸送手段を有する
ことを特徴とする全血処理用吸着装置として使用できる
。

また血液導入口、血液導出口、血液導入口と血液導出口
との間を連結する血液回路、血処導入口と血液導出口と
の間に設置され、血液回路が全血処理用吸着器内の中空
糸状全多孔体内面に連通ずる様にされた全血処理用吸着
器、該全血処理用吸着器の全血処理用吸着器内の中空糸
状全多孔体外面な全血処理用吸着器と血液導出口との間
を結ぶ血液回路に連通させる血漿回路、血液回路に設置
された血液輸送手段、および血漿回路に設置された血漿
輸送手段を主要部とすることを特徴とする全血処理用吸
着装置としても使用できる。

すなわち、患者の血液が全血処理用吸着器の全血処理用
吸着器内の中空糸状全多孔体内面に導入され、全血処理
用吸着器内の中空糸状全多孔体内面から細孔部に移動し
た被吸着物質が膜に固定されたリガンドと相互作用を成
し、吸着された血漿成分は吸着器下流の中空糸状全多孔
体外面から中空糸状全多孔体内面に流入し、中空糸状全
多孔体の中空部を流れる血球成分濃厚液と混合され、容
器外に導出されるという使い方に適した吸着装置として
使用されるのである。また外筒容器に開口部を設は中空
糸状全多孔体内面から外面に流出した、被吸着物質（悪
性物質）が吸着除去された血漿成分を容器外に取り出し
、吸着器の血液出口より排出された濃厚血球成分と混合
するという使い方に通した吸着装置として使用される。

以下、図面を用い、本発明を説明する。

第１図は本発明全血処理用吸着装置の１例を示す模式図
であり、第２図は他の例を示す模式図であり、第３図は
本発明全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体１本を示
す断面模式図である。

第１図において血液は血液導入口ｌから導入され、血液
輸送手段２により全血処理用吸着器３に送られる。全血
処理用吸着器３内において血液は全血処理用吸着器内の
中空糸状全多孔体内面に送られ内面から中空糸状全多孔
体の細孔部に細孔径より小さい血漿成分が流出していき
、中空糸状全多孔体外面と外筒内側の空隙に貯留され、
その後吸着器下流の中空糸全多孔体部位で該血漿は中空
糸全多孔体外面より内面に流入し、中空糸全多孔体内面
を流下してきた濃厚血球成分と合流する。

この過程で全血処理用吸着器の中空糸全多孔体に固定さ
れているリガンドに被吸着物質（悪性物質）が吸着され
、被吸着物質を吸着された血液が血液導出口５から導出
される。全血処理用吸着器内の中空糸全多孔体を模式的
に示したものが第３図であるが、全血処理用中空糸全多
孔体４は、その中空糸内面６と外面７および細孔部８全
体にリガンド９が固定されており、血漿が細孔部８を通
過する間に被吸着物質（悪性物質）とリガンド９が相互
作用を成し、被吸着物質が吸着される。

第２図は、本発明全血処理用吸着装置の別な例を示す断
面模式図であるが、血液は血液導入口１から導入され、
血液輸送手段２により全血処理用吸着器３に送られる。

全血処理用吸着器３において血液は全血処理用吸着器中
空糸全多孔体４の内面に送られ、血漿成分が内面から膜
を通して全血処理用吸着器中空糸全多孔体の外面に送ら
れる。

この過程で被吸着物質（悪性物質）は膜中のリガンドと
相互作用を成し、吸着される。被吸着物質を吸着除去さ
れた血漿は血漿輸送手段１０により血液導出口５の方向
に送られ、全血と合流した後、血液導出口５より導出さ
れる。

以上、本発明の全血処理用吸着器および吸着装置につい
て述べて来たが、以下実施例により、本発明を更に具体
的に説明する。

（実施例） （実施例１） 高密度ポリエチレン（密度０．９６８ｇ／ｃｍ’、Ｍｌ
値５．５、商品名ハイゼックス２２０８Ｊ）を、外径３
５ｍｍ、内径２７ｍｍの円形二重紡口を用いて中空糸に
紡糸した。ポリマー押出１１ロｇ／ｍｉｎ、紡糸巻き取
り速度２００ｍ／ｍｉｎ、紡口温度１５０℃で行なった
。得られた中空糸を１１５℃で２時間アニール処理した
後、送りロールの回転数を調整し、延伸区間２００ｍｍ
、室温で１．３３倍に冷延伸し、さらに３段の熱延伸を
第１段７８℃、３倍、第２段９５℃、１．２８倍、第３
段９８℃、１．１４倍の温度および延伸倍率で行ない未
延伸糸に対して総延伸量が４８０％になるようにした。

ポリエチレンビニルアルコール（ソアノール２日本合成
化学社製）の、７０％エタノール水溶液に０．９重量％
での溶解液に、得られたポリエチレン中空糸を浸漬し、
５０℃で５分放置後取り出し、５５℃で１．５時間乾燥
した。得られたポリエチレン中空糸状全多孔体は内径３
４０μｍ、外径４４０μｍ５膜厚５０μｍ、平均孔径０
．３μｍ、表面積２１ｍ２／ｇのものであった。この様
にして製造した長さ２５ｃｍの中空糸状全多孔体２００
０本をアセトン５００ｍｊ！、エピクロルヒドリン３９
０ｍＭ、４０重量％ＮａＯＮａＯＨ９Ｏの混合溶液中に
浸漬し、３０℃で超音波をかけながら５時間反応させた
。この後アセトンで洗浄し、蒸留水で洗浄してエポキシ
活性化ポリエチレン中空糸状全多孔体を得た。

該エポキシ活性化ポリエチレン中空糸状全多孔体をトリ
プトファン１０．２０ｇを含む０．１Ｍ炭酸ナトリウム
バッファー（ｐＨ９，８）１０００ｍｌ中に浸漬した。

５０℃で２４時間、超音波をかけながら固定化反応を行
なった。この後充分水洗して全血処理用吸着材を得た。

リガンドとして固定化されたトリプトファンの量は３６
０μｍｏｆ／ｇ（乾燥重量）であった。上記の様にして
得られた全血処理用吸着材を乾燥した後、ポリカーボネ
ート製容器内に両端をウレタン接着材で遠心成型固定し
、両端を切断した後ノズルを形成し、第４図に示す様な
全血処理用吸着器を製作した。全血処理用吸着器中空糸
状全多孔体の有効長は２５５ｍｍであり、Ｌ／Ｄ２＝２
２０６ｍｍ−’であった。

この全血処理用吸着器を用い第２図に示す全血処理用吸
着装置を組み立てた。

慢性関節リウマチ患者由来のヘパリン加全血を血液導入
口１より導入し、ポンプ２により全血処理用吸着器３に
５０ｍｌ１／分で送った。全血処理用吸着器中空糸状全
多孔体４で血漿を濾過し、ポンプ１０により血漿を血液
導出口方向に送り、全血処理用吸着器３から導出されて
来る血球成分に富む血液と合流させ、血液導出口５から
取り出した。ポンプｌＯの流量はポンプ２の流量の号と
した。

循環中、凝血、溶血は見られず、安定した循環が行なえ
た。

処理前の血液（血漿）および全血処理用吸着器で濾過さ
れた血漿（循環３０分後）中のりウマチ因子と免疫複合
体を測定した。リウマチ因子は受身感作血球凝集テスト
法（ＲＡＨＡテスト、富士臓器製薬（株）製）、免疫複
合体は、ラジセル（Ｒａｊｉ　　Ｃｅ１ｌ）法にて測定
した。

その結果、リウマチ因子は処理前が１２８０であったの
に対し、濾過後では３２０、免疫複合体は処理前が１２
０μｇ　／　ｍ　１１であフたのが２８ｇｇ　／　ｍ　
Ｊ２に下がっていた。

また、処理前の全血の隨小板濃度と血液導出口から得ら
れた全血の血小板濃度を比較したところ処理前が３４万
７　ｍ　ｍ　３であったのに対し、処理後は３０万／　
ｍ　ｍ　３とあまり低下していなかった。

すなわち、全血を処理した時、血小板の損失が少ない状
態で選択的に悪性物質（リウマチ因子、免疫複合体）を
吸着除去できた。

（実施例２） 実施例１と同様にして得たエポキシ活性化ポリエチレン
中空糸状全多孔体を使用し、３０重量％のデキストラン
硫酸水溶液でｐＨ＝１３．５０℃で２４時間、反応させ
た。

リガンド固定後、充分水洗して、全血処理用吸着器を得
た。該全血処理用吸着器を用い、第１図に示す全血処理
用吸着装置を組み立て、以下の実験を行なった。

家族性高コレステロール血症患者由来のヘパリン加全血
（ヘマトクリットＨｔ＝３５％）を血液導入口ｌより導
入し、ポンプ２により５０ｍｆｆ１／分で全血処理用吸
着器３に送った。全血を送り始めてから１０分後には中
空糸状全多孔体外側と外筒容器内側の空隙には淡黄色の
血漿でほとんど置換されていた。さらに送直を続け、３
０分後の血液出口の総コレステロールを酵素法により測
定した。家族性高コレステロール血症患者血液の場合、
コレステロールは殆ど低比重リポ蛋白質に由来する。

その結果、総コレステロールは処理前が５４０ｍ　ｇ　
／　ｄ　ｌであったのに対し、濾過後では１１０ｍ　ｇ
　／　ｄ　ｌに下がっていた。

また、処理前全血と処理後全血の血小板濃度は、処理前
が２７万／ｍｍ３．処理後は２５万／ｍｍ３とあまり低
下していなかった。

すなわち、全血を処理した時、血小板の損失が少ない状
態で選択的に悪性物質（コレステロール、低比重リボ蛋
白質）を吸着除去できた。

（実施例３〜４、比較例１） 高密度ポリエチレン（密度０．９６８ｇ／ｃｍ３．Ｍｌ
値５．５、商品名ハイゼックス２２０８Ｊ）を、内径の
異なる種々の円形二重紡口を用いて中空糸に紡糸した。

ポリマー押出量１ロｇ／ｍｉｎ、紡速は２００〜６００
ｍ／ｍｉ　ｎ、紡口温度１５０℃で行なった。得られた
種々の中空糸を１１５℃で２時間アニール処理した後、
送りロールの回転数を調整し、延伸区間２００ｍｍ、室
温で１．３３倍に冷延伸し、さらに３段の熱延伸を第１
段７８℃、第２段９５℃、第３段９８℃の温度で行ない
未延伸糸に対して総延伸量が４８０％になるようにした
。該延伸中空糸を１１５℃にて２分間の熱固定を行ない
ポリエチレン中空糸状全多孔体を得た。

実施例１と同様にして、ポリビニルアルコールコーティ
ング、エポキシ活性化、リガンド固定化を行ない、全血
用吸着器を得、第２図の装置に組込んだ。但しポンプ１
０を含む血漿回路を取りはずし、血漿出口から排出され
る血漿量およびリューマチ因子を測定した。結果を一括
して第１表に示す。

第１表に示すように、実施例３〜４と比較例１の吸着器
内中空糸状全多孔体表面積はほぼ同様であるにも拘らず
、リューマチ因子濃度はＬ／Ｄ２に逆比例し、排出血漿
量はＬ／Ｄ　２と正比例することより、血漿分離効率の
高いＬ／Ｄ　２≧２０００ｍｍ−’の実施例３〜４は比
較例に比し非常に有効であった。

（発明の効果） 以上述べた様に、本発明の全血処理用吸着器および吸着
装置を用いる事により、全血を直接吸着器に流しても血
小板の粘着や血液凝固が起こり難い為、単純な血液回路
で簡単な操作で血液中の悪性物質（被吸着物質）を吸着
、除去できる様になった。また、プライミングボリュー
ムを小さくできる為、患者の体外に取り出す血液量を少
なくでき、安全な治療法とする事ができた。更にリガン
ドの選択、中空糸状全多孔体の孔径や細孔分布の選定に
より吸着選択性を良くする事ができるので、生体にとっ
て有用な物質の非選択的吸着を少なくできる。本発明は
、血液中の悪性物質の吸着、血液中に悪性物質が滞留す
る疾患の治療に有用である。

本発明は全血を処理するのに有用であるが、血漿処理に
も使える事は言うまでも無い。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明全血処理用吸着装置の１例を示す模式図
。第２図は本発明全血処理用吸着装置の他の例を示す模
式図。第３図は本発明全血処理用吸着器内の中空糸状全
多孔体の構造を示す断面模式図。第４図は本発明全血処
理用吸着器の１例を示す模式図。 １、血液導入口 ２、血液輸送手段（ポンプ） ３、全血処理用吸着器 ４、全血処理用吸着器内の中空糸状全多孔体５、血液導
出口 ６、中空糸状全多孔体内面 ７、中空糸状全多孔体外面 ８、細孔部 ９、リガンド ２１　図 第２図 血漿輸送手段（ポンプ） 血液導入口側ノズル 血液導出口側ノズル 血漿導出用ノズル

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）中空糸状全多孔体がほぼ平行に多数本集束され、
   その両末端が中空部を開口した状態で接着固定され、さ
   らに該両末端にそれぞれに液密に固定された血液の出入
   口を備えた全血処理用吸着器であって、かつ該全多孔体
   の全表面に被吸着物質と相互作用を成すリガンドが実質
   上均一に固定されている全血処理用吸着器。
2. （２）リガンドが抗原性の低い物質である請求項１記載
   の全血処理用吸着器。
3. （３）リガンドが中空糸状全多孔体に対し共有結合によ
   り固定されている請求項１また２記載の全血処理用吸着
   器。
4. （４）リガンドが疎水性化合物である請求項１〜３のい
   ずれか１つに記載の全血処理用吸着器。
5. （５）リガンドがポリアニオンである請求項１〜３のい
   ずれか１つに記載の全血処理用吸着器。
6. （６）中空糸状全多孔体の平均孔径が０．００５μｍ以
   上、３μｍ以下である請求項１〜５のいずれか１つに記
   載の全血処理用吸着器。
7. （７）中空糸状全多孔体の平均孔径が０．０１μｍ以上
   、２μｍ以下である請求項１〜５のいずれか１つに記載
   の全血処理用吸着器。
8. （８）中空糸状全多孔体の平均有効長（Ｌ）と平均内径
   （Ｄ）の間にＬ／Ｄ＾２≧２０００ｍｍ＾−＾１の関係
   式が成立する請求項１〜７のいずれか１つに記載の全血
   処理用吸着器。
9. （９）外筒容器に少なくとも１つの開口部を備えた請求
   項１〜８のいずれか１つに記載の全血処理用吸着器。
10. （１０）血液導入口、血液導出口、血液導入口と血液導
    出口との間を連結する血液回路、血液導入口と血液導出
    口との間に設置され、血液回路が全血処理用吸着器内の
    中空糸全多孔体の内面に連通する様にされた全血処理用
    吸着器および血液導入口と該全血処理用吸着器との間に
    設置された血液輸送手段を有することを特徴とする全血
    処理用吸着装置。
11. （１１）血液導入口、血液導出口、血液導入口と血液導
    出口との間を連結する血液回路、血液導入口と血液導出
    口との間に設置され、血液回路が全血処理用吸着器内の
    中空糸全多孔体の内面に連通する様にされた全血処理用
    吸着器、該全血処理用吸着器内の中空糸全多孔体の外面
    を全血処理用吸着器と血液導出口との問を結ぶ血液回路
    に連通させる血漿回路、血液回路に設置された血液輸送
    手段、および血漿回路に設置された血漿輸送手段を有す
    ることを特徴とする全血処理用吸着装置。