JPS6087854A - 血液浄化吸着材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血液や血羨中から悪性物質や悪性細胞を除去
する血液浄化吸着材に関し、特に直接曲流量を適用する
全血用血液浄化に適した吸着材に関する。をらに詳しく
は、癌、免疫増旭性（正候群、慢性関節リウマチ、全身
性エリテマトＴス、７−レルギー、臓器移植時の拒絶反
応等の生体免疫機能に関係した疾患および現象、あるい
は腎炎等の腎臓病、肝炎等の肝臓病などにおいて、血液
、血漿等の体液中に発現し、疾患の原因あるいは進行と
密接な関係をもっていると考えられる悪性物質や悪性細
胞を、体液中よシ吸層、除去する吸着材に関する。

従来、体液浄化治療用吸着材には、主に肝臓病用に人工
肝臓として活性炭あるいは活性炭ヲ親、水性高分子でコ
ートしたものが用いられてきた。しかし、幾多の疾患に
おいて、疾患の原因あるいは進行と密接な関係にある種
々の悪性物質や悪性細胞が知られるようになり、さらに
は該悪性物質や悪性細胞を体液中より選択的に除去する
要請が高まってきたが、活性炭全ベースとする吸着材は
、その吸着対象物質が限られ、本要請に答えられないの
が現状である。

また吸着材による体液浄化治療においては、生体に対し
て異物である活性炭等の吸着材と血液等の体液が接触す
ることにより誘起き）Ｌる血液凝固が大きな問題であっ
た。この血液凝固を防止するためには、活性炭會栽水性
高分子でコートするなどの試みがなされているが、十分
な抗血栓性は得られず、抗縦固剤であるヘパリンを血液
中に供給して血液凝固を防止しているのが現状である。

この場合、多量のヘパリンを使用することから、場合に
よっては出血などの副作用が発生するなどの問題を孕ん
でいる。一 本発明者らは、悪性物質の選択的吸着、除去の要諸に答
えるため鋭意研究の結果、担体に被吸着物質と化学的な
選択的相互作用金なす物別な物質を化学結合により保持
させてなる種々の吸着月會児い出し、先に％訂出願した
、（特願昭５６−−７１５２、％願昭５６−７６７７６
、特願昭５６−１５９４４４、勉願昭５６−１８９２３
）。本発明は、先の発明に関して、上記の血液凝固の問
題点につき鋭意研究全行った結果、到達したものである
。

すなわち、本発明者らｅま、上記の如き従来技術に基づ
く吸着相と血液との接触による血液凝固の問題点に鑑み
、体液中の悪性物質や悪性細胞會選択的に吸着し、かつ
接触しても血液を凝固きせることのない吸着月について
鋭急仙九食進めた結果、疎水性担体に、負電荷會イｊす
る化合物と、被吸着物質と結合可能な官能部位ケ含有す
る南機化会物（以下、有ＩＩ　ＩＪガントと称す）と全
結合させて々る吸着材が、上記の問題点全解決すること
を見い出し、本発明を完成するに到った。

従来容易にＭｊｌ’決し得なかった血小板粘着抑制と、
アフイニデイー型吸層能の二つの機能の両立金考えるに
、血液中の悪性物質や悪性細胞に対しアフィニティーの
ある有機リガンド全担体に結合させる一ツバ血小板粘着
抑制には、血小板に対し不活性である疎水性担体を用い
ることが好ましいが、リガンドのアフィニティー吸着能
は大きく低下してし１う。そこで、本発明者らは、鋭意
検剖會重ねた結果、同−担体上に負゛亀荷葡有する化合
物金専入することでＭ機すガンドの吸着能が蘇ること金
兄い出すことができ、血液適合性のすぐれた血液浄化吸
着材を得るに到った。

本発明で１９疎水性担体とは、担体の化学的構造全般も
よく反映する水分率にて本発明者らはそれ葡矩萩し、相
対湿度６５チ、２０Ｃにおける平衡水分率が５−未満の
ものをいう。水分率の測定はＪＩＳ　Ｌｉ２Ｏ２にて行
ったが、これらの疎水性担体を具体的に例示すると、無
機物由来にあっては、ガラス、活性炭等およびその誘導
体があり、天然高分子由来にあっては、セルローストリ
アセテート、硝酸セルロース、エチルセルロース、アセ
チル化キチン等およびその誘導体がある。

また、合成高分子にあっては、ビニル系９局分子として
、スチレン、酢酸ビニル、メタクリル酸エステル、アク
リル酸エステル、ハロケン化ビニル、ハロゲン化ビニリ
デン、アクリロニトリル、メチルビニルケトン、ビニル
インブチルエーテル、２−ビニルピリジン、エチレン、
プロピレン、ブタジェン、インプレン等およびその誘導
体の重合体および共重合体があり、環状化合物のｕｆＪ
　Ｊｌｉ重合重合体ニジメチルシクロプロパン、スピロ
−ジー０−キシリレン、ノルボルネン、シクロブテン、
シクチド、シクロボリシロキザン、塩化ホスホニトリル
、Ｎ−カルボキシτα−アミノ酸無水物叫およびその誘
導体の重合体１よひ共重合体、ポリ−５，５−ビス（ク
ロルメチル）オキザシクロブタン、ポリテトラヒドロフ
ラン、ポリ力グロラクタム等およびその誘導体がある。

また、重縮合体には、ポリエステル、ナイロン６．６６
といったポリアミド、ポリアンヒドリド、ポリカーボネ
ート、ボ１戸尿素、ポリスルホンアミド、ポリイミド、
ポリベンゾイミダゾール等お↓ひその誘導体があけられ
る。

樹脂その他のものにあっては、アクリル樹脂、メタクリ
ル樹脂、フッ素樹脂、エポキシ樹脂、尿Ｘ　樹１１ｋ　
、アミン樹脂、スチレン・ジビニルベンゼン等のスチレ
ン４射１旨、メラミン樹ｌ旨、ポリウレタン、シリコン
樹脂、アルキド樹脂等およびその誘導体が例示できる。

以上にあけた高分子担体は、必要に応じｆｃ適当なコモ
ノマー、架橋剤を用い、不浴化担体奢得ることができ、
架橋剤にあっては、脩しハ、肩機過酸化物、フェノール
情脂、ジイソシアナート、エポキシ化合物、ジエン、グ
ルタルアルデヒド等、被架橋物の′自鹸基に合わせ種々
のものを選択できる（大成社、“架橋剤）・ンドブツク
”。

Ｐ　３〜７７．１９８１１　。

これらの不溶性担体の甲でも、担体に固定化したりガン
トのアフィニティー金利用する吸着体を作成するのであ
るから、相体自身が生体物質を非特異的に吸着するもの
であってはならない点より、一般に親水性担体であるこ
とが好ましい。

また、さらに、リガンドの固定化容量ヲ大きくする方向
が、吸着０’ｆ＝’ｃ大きくする上で有利なことから、
高活性化率担体をイ（す易い有機高分子担体であること
が好ましい。なお、さらに、機械的または／および流体
力学的性質をより適当に制御できる有機合成高分子相体
であることが好捷しい。すなわち、親水性の有機合成高
分子がより好ましい相体金与える。さらに、そのような
担体の中でもビニルアルコール単位を含む重合体１次は
共重合体は、取扱い性、応用性が広いことがら、より好
ましい担体である。

また、ビニルアルコール単位′！ｉｌ−含む重合体また
ハ共重合体にあっては、カルボン酸ビニルエステル、！
ニドＩＪアリルシアヌレート、トリアリルイノシアヌレ
ート等のトリアジン壌ヲ有する化合物、エチレングリコ
ールジメタクリレート、ジエチレングリコールジメタク
リレート等のジ（メタコアクリレート類、ブタンジオー
ルジビニルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエ
ーテル、テトラビニルグリオキザール等のポリビニルエ
ーテル類、ジアリリデンペンタエリスリット、テトラア
リロキシエタンのようなポリアリルエーテル類から選ば
れた架橋性単量棒金共重合して、該共重合体をエステル
交換またはケン化することによって得られる不溶性担体
が、強度、微細孔構造、化学的安定性の面から好ましい
。

本発明の疎水性担体は、以上の例示にとられれることな
く、相対湿度６５％、２０Ｃにおける平衡水分率が５チ
未満であれば、いずれの担体會もＬＩＪいることができ
る。

本発明における疎水性担体は、被吸着物質である感性物
質が可溶性体液成分である場合には、特に多孔性担体音
用いることが好ましい。そして、七の排除限界分子量（
タンパク質）としては、被吸着物質である悪性物質の大
きさに対応し、少なくとも２万以上であることが、本発
明の目的である血液浄化を効果的に達成する上で必要で
ある。

被吸着物質が免疫複合体特にＩｇＭ免疫複合体の場合に
は１０００万に達するので、２〜１０００万が好ましい
。本発明の目的に最も汎用的な排除限界分子量は１０〜
５００万である。

本発明における疎水性担体の細孔の表面積は、被吸着物
質との接触面を広くとれることが必要であるが、多孔性
構造体においては、排除限界分子量（タンパク質）との
間に従属的な関係か在社する。すなわち、排除限界分子
量の向上は、細孔の表面積の低下に結ひつく、よって、
少なくとも確保しなければならない細孔の表面積は５　
ｎｔ　／　ｆであシ、好ましくは２０　ｎｔ　／　？、
さらに好１しくは５５ピ／２である。細孔の表…１績の
測矩法はいろいろあるが、本発明では、最も一般的な♀
素カスによるＢＥＴ法でめた。１だ比表凹桔ｌ１１１ｊ
足に用いるサンプルは十分乾燥しておかなければならな
いが、乾燥しにくい担体にあっては、水にぬれた担体ｔ
アセトンと平衡にした後、６００以下で減圧乾燥して測
矩用サンプルとした。

本発明でいう疎水性担体の形状は、粒子状、繊維状、中
空糸状、膜状等いずノＬの公知の形状も用いることがで
きるが、有機リガンドの保持量、吸着剤としての取扱い
性よりみて、粒子状、繊細状のものが好ましく、特に粒
子状のものが好ましい結果を与える。

球状または粒子状担体の粒径は、その比表面積（吸着材
としての吸層此力）と体液の流通面より、５０〜１５０
０μｍのものが好ましい。さらに好ましくは２００〜１
０００μｍである。

繊維状担体を用いる場合には、その繊維径が０．０２デ
ニールないし１０デニール、より好１しく　Ｕ　Ｏ，１
デニールないし５デニールの範囲にめるものがよい。繊
維径が太きすぎる場合には、グロブリン系化合物の吸着
量および吸着量ＩＫが低下するし、小さすぎる場合には
、凝固系の活性化、血球粘着、目づまりをおこしやすい
。

本発明の担体に保持させる負電荷會肩する化合物とは、
担体に結合した状態で、血液、体液等の中性電解液中で
負電荷金示すものである。本発明において、負電ｖｊを
有する化合物の負電荷密度は、同−疎水性担体に結合す
る有機リガンドの陽電荷の官能部位政全相殺した後の残
余負電荷数が、吸着材の表面積当り少なくとも０．０２
μｅｑ／ｒｒｔであることが血小板との相互作用を削減
する効果を期待できる。さらに、よりすぐれた抗血栓を
示し、かつ内因系凝固活性化を低レベルに抑制できる負
電荷密度の好ましい範囲は、０．２μｅｑ　／ｙｒｔか
ら２５００μｅｑ／ｍ″であり、さらに好ましい範囲は
、０　、５　μｅｑ　／　ｍ’から５００　μｅｑ／ｒ
ｒｔである。

本発明は、買電イＪが担体表向に局在化している多相構
造体にあっては、表向層における負電荷密度が上記の範
囲にあればよい。

以上の負電荷金有する化合物全例示すると、負電荷官能
基としては、強酸性のものにスルホン酸基等があり、弱
酸性のものに、カルホン酸基、亜リン酸基、次亜リン酸
基、アルソン酸基、セレノン酸基等がある。これらの負
電荷官能基が疎水性担体へ結合するためには、同一化合
物中に結合にかかわる官能部位を有することが必要であ
る。特に共有結合にて、負電荷金有する化合物を疎水性
担体へ結合させるとするならは、負電荷官能基とともに
、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、ク
ロロホルミル基、アジド基、ホルミル基、ブロモアセチ
ル基、インシアナーナ基、メルカプト基、シアン基、酸
クロリド基、酸無水物基、ジアゾコウム基などのうちよ
り、少なくとも一つ金合せもつ化合物を選択すｔシはよ
い。官ｎヒ基別に負電荷を有する化合物を示すと、次の
とおりである。

（１）スルホン酸基を有するｆヒ合物 クロルスルホン酸、水酸基を有するものにイセチオン酸
等、カルボン酸基’ａ［するものにスルホン酢酸等、ア
ミン基全有するものには、タウリン、アニリンスルホン
酸、アミノトルエンスルホン酸、８−（２−アミノエチ
ルアミン）−１−ナフタリンスルホン酸等およびその誘
導体がある。

（２）　カルボキシル基ケ有する化合物ハロゲン化酢酸
、水酸基を有するものに、ヒト”−１’Ｑ’１１、乳Ｙ
、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシインカプロン酸、２−エ
チル−ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシアクリル酸、ヒドロ
キシステアリン酸、グリセリン酸、ヒドロキシマロン酸
、リンゴ酸、ブドウ酸、酒石酸等の仙、Ｄ−グルコン酸
、Ｄ−マンノン酸、Ｄ−ガラクトン酸、Ｄ−グルクロン
酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グルコ糖酸、ガラフタル
酸等の糖酸およびその誘導体がある。アミン基ヲ有する
ものには、グリシン、サルコシン、７ラニン、アミノ酪
酸、α−アミノ吉４酸、バリン、ロイシン、インロイシ
ン、セリン、システィン、シスチン、メチオニン、オル
ニチン、リジン、アルギン、アルギン酸、アスパラキン
酸、グルタミン酸等アミノ酸およびその誘導体が４）る
。

エポキシ基會有するものには、エビヒドリン酸、エポキ
システアリン酸、１２．１３−エポキシオレイン酸等お
よびその誘導体がある。

アルテヒド合有するものには、クリオキシル酸、ホルミ
ル酢酸、３−ホルミルプロピオン版等およびその誘導体
がある。

メルカプト基金有するものには、メルカプト酢酸、チオ
リンゴ酸等およびその誘導体がある。

シアノ基を有するものには、シアン酢酸、２−シアノプ
ロピオン酸等およびその誘導体力；あげらノ゛し　る　
。

（：逼）　リン酸基金有する化合物 ５　酸化ＩＪ　ン、リン酸−０−１２’レボキシフェニ
ル、オキシメチルホヌホン酸等およびその誘導体力；ラ
ンる。

（４）　アルソン酸基を有する化合物 ０−１ｐ−アルサニル酸、アルソノ酢Ｍ、ｐ−ヒドロキ
シフェニルアルソン酸、β−ヒドロキシエチルアルソン
酸等およびその錦４体かある。

本発明の負電荷會有する化合物は、負電荷官口し基と、
疎水性担体へ結合するための結合部位とを崩しておＪＬ
はよく、上記の例示に限らノするものではない。

本発明の担体に保持させる有機リガンドは、目的に応じ
て自白に選べるが、その中の一部ｋｆ！Ｉ示する。

全オ性エリテマトーデス治療用としては、抗核抗体、抗
ＤＮＡ抗体の吸着除去用に、アデニン、グアニン、シト
シン、ウラシル、チミン等のモノ、ジ、トリヌクレオチ
ドのホ七ポリマー、またはコポリマー、天然に存在する
ＤＮＡ、ＲＮＡ等の核酸更には核酸塩基、糖、オリゴ糖
など音用いることができる。また血中に存在するＤＮＡ
、ＲＮＡ。

ｇＮＡの吸着除去用に、抗−重鎖ＤＮＡ抗体、抗二重鎖
ＤＮＡ抗体、抗ＲＮ　Ａ抗体、抗ＥＮＡ抗体等の抗核酸
抗体、メチル化アルブミンアクチノマイシンＤ等の塩基
性化合物を用いることができる。

さらに血中の免疫複合体の吸着除去用には、Ｃ１ｑ等の
補体成分、プロティンＡ等の特異タンパクａ、抗ヘビー
チェイン不変部第２相抗体、リウマチ因子等の免疫複合
体に対する抗体を用いることができる。

慢性関節リウマチ、感性１１Ｉｌｊ節リウマチ治療用と
しては、尿素、塩酸グアニジン、・メルカプトエタノー
ル、界面活性剤、有様溶剤等の化学的友性（ａ集）方法
、熱、超音波、ガスバブリング等の物理的変性（凝集）
方法により変性された変性ｒ−グロブリン、変性イムノ
グロブリン、凝集γ−グロブリン、凝集イムノグロブリ
ン、イムノグロブリンのＦｃ部、イムノグロブリンのヘ
ビーチェイン不変部組２相およびそれらの前記変性方法
による変性体等のリウマチ因子に対する抗原様物質、抗
リウマチ因子抗体およびトリプトファン、フェニルアラ
ニン等疎水性有機化合物を用いること７５；できる。筐
たリウマチの免疫複合体除去７４Ｊには、ＣＩｑ等の補
体成分、プロティンＡ等の特異タンノくり質、抗ヘビー
チェイン不変部第２相抗体、１ノウマチ因子等の免疫複
合体に対する抗体を用いることができる。

稿本病治療用には、サイログロブリン、甲状１床のミク
ロソーム分画成分を用いることｙ）ｆ　ｆ　キル。

−ル症筋無力症治療用には、神経筋のアセチルコ１ノン
レセプター分画成分を用いることができる。

糸球体腎炎治療用には、糸球体基底膜成分、特発性血小
板減少性紫斑病治療用には、血ｌ」＼版膜成分、血小板
顆粒分画成分、クツシング症候Ｂ（シ治療用ニハトラン
スコーナゾン、抗コーチシン抗体を用いることができる
。

肝炎の予防、治療用には、Ａ型肝炎ウィルス、Ｂ型肝炎
ウィルス等のウィルス表面抗原に対する抗体や、ドデシ
ルコハク酸、オクチルコハク酸等炭素数７以上あるいは
縮壇糸の疎水性リガンド金柑いることができる。

高血圧治掠用には、抗アンジオテンシン■抗体、高脂血
症治療用にはヘパリンい抗リボプロティン抗体を用いる
ことができる。

リンパ球異常に基づく免疫扶患治療用には、抗Ｂセル抗
体、抗すブレツザーＴ抗体、抗リンパ球抗体等の抗リン
パ球抗体や、抗単球抗体、Ｊ）Ｅナチュラルキラー細胞
抗体、抗顆粒球仇体ケ用いることができる。

赤血球や血小板の膜疾患には、抗赤血球抗体や抗血小板
抗体を用いることができる。

乳ガン等のガン治療用には、プロティンＡ、抗イムノグ
ロブリン抗体や免疫抑制因子に対する抗体を用いること
ができる。

本発明に用いることができるリカンドは、以上の例示に
限定されるものではなく、コングニチニ／、コンカナバ
リンＡ、フイトヘマアグルチニン等のレクチン、核酸、
アミノ酸、１ｌｋｆ質、糖脂佃、プロタミン、ヘパリン
、抗原、抗体、−酵素、基質、補醇素、糖タンパク質等
の被吸着物質と結合再能な公知の物責會用いることがで
きる。

また、本発明の担体に２種以上のりガントを保持させて
用いることもできる。さらにはりガント全保持した担体
上２種以上併用して用いることもできる。

本発明において、負′亀荷を有する化合物と有機リガン
ドとを疎水性担体の表面に固定する方法は、共有結合、
イオン結合、物理職別、包埋あるいは担体表面への沈澱
不溶化等あらゆる公知の方法を用いることができるが、
これらの化合物の溶出性から考えると、共有結合により
、固定、不酸化して用いることが好ましい。そのため通
常固定化酵素、アフイニテイグロマトグラフイーで用い
られる公知の不溶性担体の活性化方法およびリガンドと
の結合方法を用いることができる。筐た、必要に応じて
不溶性担体とリガンドの間に任意の長さの分子（スペー
サー）′ｆＩ：導入して使用することもてきる。

共有結合を形成しうる官能基としてｄｌ例え＆」１、水
酸基、アミノ基、カルボキシル基、エポキシ基、クロロ
ホルミル基、アジド基、ホルミル基、ブロモアセチル基
、イソシアナート基、シアノ基、酸クロリド基、酸無水
物基、ジアゾコウム基などが芋けられるが、疎水性担体
上に、このような官能基を有さない場合は、常法の′自
能基噂入手法を用い、疎水性担体上へ導入することがで
きる。たと−えば、担体にアセチル基がある場合は、部
分ケン化によ勺水酸暴か導入でき、ニトリル基では、ア
ルカリ処理でカルボキシル基に変換てき、また飽和炭素
の部分にも、プラズマ処理により水酸基あるいはカルボ
キシル基の部分αｊ導入がｏＪ　能である。

これらの官能基へ、負電荷を有する化合物を、有機リガ
ンドとを結合させる手段として、例えに水酸基の場合は
、ハロケン化シアン法、エピクロルヒドリン法、ビスエ
ポキシドｌ去、ハロケン化トリアジン法、ブロモアセナ
ルプロミド法、エチルクロロホルマート法、カルボニル
ジイミダゾール法等により活性化できる。これらの官能
基は、負電荷金有する化合物と有機リガンドとのアミノ
基、水酸基、カルボキシル基、チオール基等の核反応基
と反応し共有結合を形成できる。

以上の要素よりなる本発明における吸着材の製造法は、
その構成要素の結合順＃’（Ｃ規定したものではない。

具体的には、疎水性でない担体もしくは吸着材の親水性
官Ｕヒ基會ブロックすることで得られた疎水性担体も、
本発明の一態様を示すものである。さらに負電荷を持つ
化合物と有機リガンドの結合順序も、製造上の難易に応
じ選択できるものである。また、有機リガンドの導入法
においても、有ｔａ　１７ガンド奮モノマーに結合して
重合を行う方法や、高分子物質の後架橋による不溶性担
体化の際、同時反応を行い、目的を達成することができ
る。

特に、有様リガンドおよび負電荷を有する化合物金高密
度で担体に固定化するには、固定化反応にかかわる官能
基金多く有する親水性担体音用い、吸着材製造後に親水
性′自能基をブロックする方法は、アフィニティー吸着
能をより効率的に発揮させる上で有利なやシ方である。

そして、この場合用いる担体においても、リガンドの置
屋化容量ヲ大きくでき、機械的強度、成形の容易なこと
がら、合成高分子、しり成る親水性４」−１体が好１し
く、取扱い性、汎用性等の利点より、ビニルアルコ−／
ｌ／　単位を含む親水性担体丑たは吸着材の水酸基ケン
ロックして疎水性とすることが好ましいｌ＆ｆ＃　４Ａ
”ｔｒ与える。

以上は、本発明の一例を示したもので、本発明は、吸着
材中に負電荷と有機リガンドが存在すればよく、その製
造方法に左右されるものではない。

不発ψＪの吸着剤ｔま、体液の導出入１コ葡υ；、ｆえ
た各器内に充加保持して使用することができる。

図面は本発明の吸〃１旧盆使用した吸着装置の一例を示
すものであり、円節２の一端開口部１ｔ’−、内側にフ
ィルター３葡張ったバッキング４？ｌ−介して体液導入
口５全壱するキャップ６をネジ嵌合し、円１≦１２の他
端開口部に内側にフィルターｓ／ｙ、張ったバッキング
４′ヲ介して体液導出ロア全有するキャップ８をネジ嵌
合して容器を形成し、フィルター３および３′の間隙に
吸着材全充填保持させて吸着材層９を形成してなるもの
である。

吸着材Ｍ９には、本発明の該吸着月全単独で充填しても
よく、他の吸着材と混合もしくは積層してもよい。他の
吸着材としては、例えは、幅広い吸蔚能會肩する活性炭
等音用いることができる。

これにより吸着材の相乗効果によるよシ広範な臨床効果
が期待できる。吸肩・材層９の容積は、体外循環に用い
る場合、５０〜４０〇−程題が適当である。

本発明の装置を体外循環で用いるん・笛には、大１晴次
の二通りの方法がある。一つには、体内から取り出した
血液を直接該装置に通過させ、Ｆ／）化する方法であり
、他の一つは体内から取シ出した血液全迎心分離機もし
くは模型血漿分離器を使用して血液中の特定の成分を分
離した後、その成分中に含まれる悪性物質や急性細胞全
除去する方法である。このとき、体液の通液方法として
は、臨床上の必要に応じ、あるいは設置１ｔｕの装置状
況に心して、連続的に通液してもよいし、また断続的に
ＪＬｕＬｕ用してもよい。

本発明の吸着拐は、以上に述べてきたように、自己血液
、自己血漿等の体液を浄化、再生する一般的な用法に適
用可能であり、癌、免疫増殖性症候群、炭柱関節リウマ
チ、全オ性エリデマトーデ２等の膠原病５．「【症助無
力症等−の自己免疫疾患、気管支端息のようなアレルキ
ー性疾患、＋Ｉ←器移植時の拒絶反応等の生体免疫（六
能に関係した疾患および現象、乾鮮、自群等の皮崩扶患
、あるいは着炎等のｌＰｆ臓病、肝炎等の肝１減病や血
液病などの体外循環治療に、吸着材の基本的４ｇｊ件−
Ｃ・りる吸沼能力全＠牲にすることなく　、１；ｊＩい
能力ｋ　ｉａｔ持した１ま優れた抗皿捏ｒ示すので、直
接体外循環による全面の血液浄化が実施できる皿蔽浄化
吸層体である。

以下、実施例により、本発明の実施の態様葡より詳細に
説明する。

実施例１〜５ 酢酸ビニル１００９、）リアリルインシアヌレ−）４１
７、酢酸エチル１００グ、４ぜ１Ｊ自ヤ酸ビニル（Ｍ今
度５ｏｏ）７！／および２，２′−アン゛ビスイソブチ
ロニトリル３．６２よりなる均一混合液と、ポリビニル
アルコール１重量％、リン酸二水素ナトリウムニ水和物
０．０５重量％および１ノン酸水素二ナトリウム十二水
ｆｌｌ物１．５重量％奮溶解した水０．４１とｆフラ、
ｘコに入れ、６５　Ｃｆ　１８　時１１ＪＪ。

さらに７５Ｃで５時間加熱（−拌して＠７蜀重合？７１
い、粒状共重合体を得た。この重合体全カセイソーダで
加水分解し、ポリビニルアルコール合体が得られた。こ
の重合体の平均粒径は３５０μｍであった。この重合体
を用い、以］〜の方法で疎水性担体を作成した。すなわ
ち、乾燥した担体２７奮ジメ−１−ルスルホキシド２　
０　ｔｒｔおよびヘキサメチレンジイソシアナート５０
づ、ジブチルチン・シラウＶ　−　）　０．５　ｍｌと
を混合し、６０Ｃ，３時間の反応を行った。このインシ
アナート活性ｆヒ担体會ジメテルスルホキレドで洗浄し
、イソシアナート活性化率ｉ　８　０　７ｚｅｑ　／ｍ
ｌ　・ｇｅｌ　％表面積９らｒｎ：／？、蛋白ｕト除限
界分子腑４５万の疎水性担体を得た。これにさらに、負
電荷’ｆ：．’４＝＞する化合物としてタウリン、有機
リガンドとしてトリプトファン金、各々モルチ比で５０
＝５０、２５ニア５、１０二９０、５：９５の割合で、
総アミノ基仕込みｉ　５　０　０　μｍｏｔ／ｒｎ！．
−ｇｅｔの条件で、実施例１，２。

６、４の固定化反応ケ行った。反応は、常縣１６時間で
、実施後、充分お・の水および食塩水で抗ＮＩし、ナト
リウム塩の状態に調整した後、血液δ゛１価、リウマチ
因子吸着試験に供した。血液評ｊｉｌｌｉは、この吸着
材ｆ　３　ｒｒｔカラム（Ｌ／Ｄ＝５）に充填して、牛
新鮮全血（ヘパリン添加、５　０　０　Ｕ　／　１　０
　０　ｍｌ。

血液）　′ｆｆ：１　、Ｏ　ｍｌ　／　ｍｕ＋でシング
ルノくス法にて各１ｂｊ間通液した。いずれも充填体積
の低下、目づ１υ、流量低下はみられず、カラム前の圧
力計の裳ｆｉ．も１０　〜２．　０　１１１１１１　Ｈ
ｇであつ／こ。

リウマチ因子吸着試験は、患者凍結血漿音用い、吸着材
０．５−と血漿１．５−の割合で、５７（：、５時間の
インキュベーションにて、上澄分相全実施しｌこ。リウ
マチ因子の分析は、Ｒ　Ａ　）Ｉ　Ａテス）　（ＨＡｂ
号）〔富士レビオ（株）製〕およびＲＡ（ＫＷ）キット
〔協和薬品工業（林）製〕を用い、患者１亀漿の段階希
釈液との混和によって生じる凝集反応の有無により、陽
性か陰性Ｉノ・を判断踵陽性を示すＪ＆尚希釈倍数をも
って抗体価をめた。結果を第１表に示すように、タウリ
ンとトリプトファンを固定した吸着材は、艮好なリウマ
チ因子の吸着を示した。

比軟例１，２ 実施例１〜４と同じ方法で、タウリンとト１ノフ。

トファンの仕込みモル比全１００：０、Ｑ；１００にし
て、比軟例１，２の吸着劇會得た。このもの全同様に評
価を行った結果、血液評価では、いずれも良好な血液適
合性が示されたが、吸宥能は第１表の通り光分でなかっ
た。

第１表 実施例６ スチレン８０グ、ジビニルベンセン２ｏｆ／およびｉｆ
ｆ酸化ベンノイル１りより成る均一混合糸と、ポリビニ
ルピロリドン１重１１１°％、イ流酸カルシウム０．２
京搦゛襲、正リン酸カルシウム０．０４止知％ケ溶解し
た水５００　ｍｌと葡フラスコに入れ、８０ｃで１６時
間加熱撹拌して懸濁ＡＬ合葡何い＼枚状触水性担体を得
た。この平均粒径は４５０μｎビＣ１蛋白排除限界分子
量は６０万、細孔の表面種は３０ゴ／７であった。

この疎水性担体１０７と、濃硝酸１ｓｍｔ、ａ硫酸１３
　ｍｅを混合し、１５Ｃで２時間搦拌全すい、ニトロ基
を疎水性担体に尋人した後、場らに、０．２１の白金融
媒の荘任下、水素還元を行い、１．５ｍｅｑ／Ｓ’のア
ミノ基が導入されたスチレン・ジビニルベンゼン共１合
体を得た。

続いて、この折体１０２に、ドデシルコー・り酸５７、
スルホン化酢酸５２と、水溶性カルボジイミド〔１−エ
ナルー６−（５−ジメチル−アミノプロビル）カルボジ
イミド〕５ｇ葡、ｐＨ４，０の４０チジメチルホルムア
ミド水溶液中で、室温２０時間の攪拌反応を行った。

得られた吸着月の負電荷密度ね、陽イオン交換能測定よ
り１．５μｅｑ　／　ｍであった。

実施例１と同様に牛幼鮮全血を、この吸着制全充填した
カラムに１時間通液したところ、充填体積の低下、目づ
筐９、流量低下もみられず、カラム前の圧力計の変化も
５１１１ｒａＨｇ以下であった。

さらＩｃ、この吸着１１１ｎｌにＨｌｌｓ抗原陽性血漿
を３ｍ１．加え、３７ｃで３時間のインキュベーション
を行い、上清のＨＢｓ＆Ｌ原価全ＲＰ　ＨＡ法Ｗて測定
した。九血漿のＨＢｓ抗原価１ｏ２４に対震この吸府拐
上精液は１６の値であり、良好な結果を得た。

比較例３，４ 実施例６と同じ方法で、ドデシルコハク酸を含壕ない吸
着制、スルポン化酢酸を含まない吸着材の比較例３，４
全作成した。各々のＨＢｓ抗原価は５１２．２５６であ
り、二者を共存させた吸着材ｐｃ比べ劣っていた。

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の血液油化吸着材を用いた吸着装置の形態
の一例全示す断面図である。 １・・・・・・吸着装置　２・・・・・・円筒　３，３
′・川・・フィルター４　、　、ｓ／叩、、バッキング
　５・・・・・・体液導入口６・・・・・・キャップ　
７・・曲体散４出口　８・・・・・・キャップ９・・・
・・・吸着制層 手枕補正書 昭和５９年１月５日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １　事件の表示 特願昭５８−１９４０８５号 ２　発明の名称 血液浄化吸着拐 ３　補正をする者 事件との関係・ｌ特許出願人 （００３）旭化成工業株式会社 ４代理人 東京都港区虎ノ門−丁目２番２９号虎ノ門産道ビル５：
嘴（／、８２３）　弁理士　ｍ　水 ５　補正の対壕 明冊１薔の発明の詳細な説明の欄 ６　補正の内容 明ａ書の記載を次のとおり補正する。 （１１第１頁１１〜１２行の 「直接ｌ徨流伊」を「直接血流法」と補正する。 （２１第６頁１９行の 「不溶性化体」を「疎水ａ相体」と補正する。 （：（）第６頁１９行〜第７責４行の 「押体に固定化した・・・・・・・・・・・・・・・・
・・また、さらに、」を削除する。 ＋４１：′ｐＪ７頁９〜１１行の 「すなわち、・・・・・・・・・・・・担体を与える。 」を削除する。 （５１第７頁１２行の 「ビニルアルコール単位」を ［ビニルアルコールの誘導体単位］ と補正する。 （６）第７頁１５行の ［ビニルアルコール単位」を 「ビニルアルコールの誘導体単位」 と補正する。 （７１第６頁６〜７行の ［評共重合体を・・・・・・・・・・・することによっ
て」を削除する。 （８）第８頁８行の 「不溶性担体」を「疎水性担体」 と補正する。 （９）第２１自１４行の 「吸着剤」を「吸着材」 と補正する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 疎水性担体に、負゛電荷金有する化合物と、被吸着物質
   と結合可能な官能部位全含有する有様化合物とが結合し
   ていること’ｔ　％徴とする血液浄化吸着材。