JPH02295918A - 水性顆粒化溶液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、食用有機酸のアルカリ金属塩の水溶液形態で
の顆粒化剤としての利用、かかる溶液を用いて製造され
る微細に分割された顆粒及び、これらの顆粒化溶液を用
いた湿式顆粒化に関する。

該顆粒化溶液及び方法は薬用錠剤及び顆粒、特に発泡性
錠剤の製造に有用である。

発明の背景 湿式顆粒化技術は永年製剤工業で用いられてきた。澱粉
、ゼラチン、ショ糖、アカシア、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース及びポリビニルピロリドンの如き伝統的
顆粒化剤が自由流動性顆粒化混合物、錠剤化性、水性溶
解性又は医薬有効成分の分散性、等を賦与するために用
いられてきた。

クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマール
酸二カリウム及び酒石酸ナトリウムカリウムの如き食用
有機酸類のアルカリ金属塩は、今まで顆粒化剤として用
いられていなかつｔ；。クエン酸三ナトリウムはシクロ
ロア７エナゾン（ｄｉｃｈ　１ｏｒｏａｐｈｅｎａｚｏ
ｎｅ）の安定剤として粉状で用いられ（ＧＢ８８２５６
７）、そして該混合物は薬学的に用いるための錠剤を形
成するために顆粒化される０発泡性カップル（ｅｆｆｅ
ｒｖｅｓｃｅｎｔ　ｃｏｕｐｌｅ）の為に必要な化合物
は顆粒化の間に反応するので、発泡性組成物の顆粒化及
び錠剤化には特別の問題が存在していた。該カップルの
乾燥顆粒化混合物を製造するために、該発泡性カップル
の反応を制御することを含む方法が開発された。この混
合物は湿度が制御された雰囲気で注意深く取り扱わねば
ならない。医学上の有効成分、しばしば鎮痛剤、を別途
顆粒化し、二つの顆粒化混合物を錠剤化のために合体す
る。発泡性混合物中での一般的に用いられる反応試剤で
ある炭酸水素ナトリウム、発泡性カップルの酸性成分を
含有しまた非常に少量の水又は水−溶媒混合物を用いる
、注意深く制御された反応系以外では、安定な発泡性系
の製造においてはそのままあるいは混合物としても湿式
顆粒化はされない。その場合でも、時には、加熱により
炭酸水素ナトリウムから分解によって水を放出して顆粒
化を助ける。クエン酸ナトリウムは、−緒に顆粒化され
る際に炭酸水素ナトリウムの如き発泡性カップルの成分
とクエン酸との反応生成物として形成することも出来る
。しかし乾燥や反応制御による特別の注意が必要である
。

ここに、顆粒化剤として食用有機酸のアルカリ金属塩の
を動量を含有する水溶液を用いることにより、在米の湿
式顆粒化技術を用い得ることが見出された。これら顆粒
化剤は所望の最終調剤の非酸成分の全てに対し、特別な
取扱い技術を必要とせずに共に顆粒化することを可能と
する。

発明の要約 本発明は、クエン酸、リンゴ酸、フマール酸及び酒石酸
からなる群から選ばれる食用有機酸の、カリウム又はナ
トリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩の水性顆粒化
溶液（該顆粒化溶液は適宜炭酸水素ナトリウム又はカリ
ウムを含有していてもよい）の有効量を、顆粒化を必要
とする微細に分割された固体材料と混合し、該混合物を
顆粒化し、そして顆粒化された混合物を乾燥することに
より、微細に分割された固体材料の顆粒を製造する方法
を開示するものである。

アセトアミノフェン、炭酸カルシウム、ケトプロフェン
スは炭酸水素ナトリウム又はカリウムの如き医学的有効
成分をこの方法で顆粒化することができる。該乾燥顆粒
は、しかるのち食用有機酸と混合して、在米の発泡性錠
剤に錠剤化されうる発泡性粉体を形成する。或いは適切
ならば、該乾燥顆粒は他の錠剤賦形剤と混合し、嘆化錠
剤として形成されうる。

発明の説明 クエン酸、リンゴ酸、フマール酸及び酒石酸からなる群
から選ばれる食用有機酸の、カリウム又はナトリウム又
は混合ナトリウム・カリウム塩の水溶液が顆粒化剤とし
て用い得ることが見出された。クエン酸三ナトリウム、
クエン酸三カリウム、フマール酸二カリウム及び酒石酸
ナトリウム・カリウムは、有機酸の如き反応性成分と共
に錠剤化される非酸成分や重炭酸塩と共に用いるのに特
に好適である。

クエン酸；ナトリウムでのこの湿式顆粒化法の利用は、
他の物の中に炭酸水素カリウムとフマール酸とを含有す
る発泡性錠剤を大規模に製造することを成功させた。こ
れらの成分を単純に乾状態で混合すると、炭酸水素カリ
ウムとフマール酸との自発的反応により、深酷な製造上
の問題点が見出された。本発明の顆粒化剤で保護された
炭酸水素カリウムの水性顆粒形態を用いて、この問題が
除去された。

ここで用いられる如き、“水性顆粒化溶液″゛という用
語は、アルカリ金属塩の溶液であり、適宜炭酸水素ナト
リウム又はカリウムを含有していてもよいものを指す。

“顆粒”という用語は、該水性顆粒化溶液を添加して顆
粒化された乾燥混合物を指す。最終的調剤又は錠剤を形
成するために、該顆粒は他の成分と混合してもよく、そ
のまま用いてもよい。

クエン酸三ナトリウムの、或いはクエン酸三ナトリウム
と炭酸水素カリウムとの水性顆粒化溶液は、重炭酸及び
炭酸の金属塩と多成分発泡性混合物のための他の定形的
成分との混合物を顆粒化するのに特に有用である。該ク
エン酸三ナトリウム顆粒混合物を、クエン酸、リンゴ酸
、フマール酸及び同様のものの如き食用有機酸と混合し
、錠剤化して、発泡性錠剤を製造する。かかる混合物は
、錠剤化のための高い結合特性、良好な自由流動特性、
アスピリンやアセトアミノフェンの如き含有不溶性粒子
のだめの良好な分散特性及び炭酸カルシウムの如き不溶
性炭酸塩のだめの高い反応性（ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ　
ｒａｔｅ）を示すと共に、高い溶解反応性を示す。

発泡性調剤においては、重炭酸塩と有機酸とが発泡性カ
ップルとして用いられる。伝統的には、該重炭酸塩は炭
酸水素ナトリウム又はカリウムのいずれかであり、該有
機酸はクエン酸であった。

しかし該有機酸はフマール酸、酒石酸、リンゴ酸又はコ
ハク酸或いは多くの食用有機酸のどれかであることがで
きる。炭酸水素カリウムとフマール酸とを事前の保護処
理なしに一緒に用いると、その二成分が自然に反応し、
従来の錠剤化工程において問題を発生させていた。この
問題の解決に際して、クエン酸三ナトリウム、クエン酸
三カリウム、フマール酸二カリウム及び／又は酒石酸ナ
トリウム・カリウムが、伝統的湿式顆粒化法によって、
顆粒化を要する調剤中の他のいずれの非酸成分及び炭酸
水素カリウム上に顆粒化されることが見出された。しか
るのち有機酸を乾燥された非酸顆粒と混合し、錠剤化す
ることができた。このことは、発泡性カップルの顆粒を
製造する制御された反応方法を最早用いる必要がないこ
とを意味しでいる。従って、発泡性錠剤又は粉体の製造
が、大巾に簡略化された。この簡略化により簡便さが増
大し、製造コストが低減する。

クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマール
酸二カリウム又は酒石酸ナトリウム・カリウム湿式顆粒
化において包含されうる非酸成分は変化するが、顆粒化
が必要な薬学的有効成分を添加するのが特に簡便である
。かかる成分には、炭酸カルシウム及び顆粒化が困難な
鎮痛剤特にアセトアミノ７エンが包含される。該顆粒は
主として非酸成分に適用可能であるが、例えばケトプロ
フェンの如く、わずかに酸性の成分も許容できる。

“非酸成分″′なる用語は、−収約に発泡性カップルの
酸成分を構成する主要酸性成分を排除することを意図し
ている。これら“非酸″成分は単独で又は炭酸水素カリ
ウム及び／又はナトリウムと組合せて含有させることが
できる。調剤はもちろん、炭酸水素カリウム及び／又は
ナトリウムが薬学的有効成分として用いられうる制酸剤
であることができる。他の非酸成分、例えば香料、増量
剤（ｂｕｌｋｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）等も含有させること
ができる。

該水性顆粒化剤は、製造の容易さ及び簡便さの為に、一
般に周囲温度におけるアルカリ金属塩の飽和溶液である
。例えばクエン酸三ナトリウムについてはこれは約４０
％Ｗ　／　Ｗであり；フマール酸二カリウムについては
これは約２０％Ｗ／Ｗであり；酒石酸ナトリウム・カリ
ウムについてはこれは約４０％Ｗ　／　Ｗである。炭酸
水素ナトリウム又はカリウムを該水性顆粒化溶液に添加
する場合、割合は例えばクエン酸三ナトリウム２０％ｗ
　／　ｗ及び炭酸水素カリウム１０％Ｗ　／　Ｗであろ
う。ここにあげた濃度は溶媒として水を使用することを
基準にしている。これらの濃度は変更はここに与え・も
れた指標により当業者にとっては十分その技術内で容易
であろう。もちろん、もし長い乾燥時間又は高い乾燥温
度が許容されるとすれば低い濃度も可能であろう。該水
性顆粒化溶液のｐＨは約中性又は約ｐＨ７又はそれ以上
であることが好ましく、特に顆粒が重炭酸塩を含有し、
発泡性カップルを調製するために用いられる場合は重炭
酸塩との反応を避けるためにそうである。従ってクエン
酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、フマール酸二カ
リウム及び酒石酸ナトリウム・カリウムの如き本質的に
中和された塩類が好ましい。

以下の実施例は本発明の好ましい態様を示すが、本発明
の適用性の限界を示すものではない。それはクレームに
よってのみ定義される。

実施例 以下の実施例において、顆粒化溶液とはクエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸又はフマール酸の如き食用有機酸のナトリ
ウム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩及び適
宜炭酸水素ナトリウム又はカリウムを含有する水溶液を
指す。クエン酸ナトリウムはクエン酸三ナトリウムの同
義語として用いられる。顆粒について示される処方は、
水性顆粒化溶液の寄与も考えた、顆粒が乾燥されたとき
混合物中に残存する、アルカリ金属塩及び適宜重炭酸塩
の濃度を含んでいる。−収約手順は、増強バーを備えた
パターソンーケーリーＶ−ブレンダ−（Ｐａｔｔｅｒｓ
ｏｎ−Ｋｅｌｌｅｙ　Ｖ−Ｂｌｅｎｄｅｒ）に、顆粒化
を必要とする微細に分割された固体材料を一緒に投入す
ることである。実験のために用いられたブレンダーは８
クオート（ｑｕａｒｔ）の容量であった。

該ブレンダーは増強バーを具備したまま運転され、顆粒
化溶液が添加され、該運転を更に約４分間続行する。該
ブレンダーを運転する時間は概略のものであり、且つ、
それぞれの調合剤については当業者なら容易に決定する
ことができる。顆粒はブレンダーから取り出しトレー上
に広げられ一晩又は約１６時間、強制熱風オープン中６
０°Ｃで乾燥される。乾燥に用いられる時間、温度又は
装置は、成分の分解を起すことなく顆粒を乾燥するのに
十分である限り、臨界的でない。例えば、強制空気オー
ブンの代りに流動床乾燥機を用いることができる。特に
ことわらない限り上に概括された一般的手順が実施例に
おいて用いられる。

−＊ｍｆＮｌ　　−炭酸水素カリウムのクエン酸三ナト
リウム顆粒、Ｇ−６、の製造 顆粒化剤としてクエン酸三ナトリウムの水溶液を用いて
、炭酸水素カリウムの顆粒を製造した。

どの顆粒は、フマール酸を含む他の定型的成分と混合し
、発泡性制酸錠剤を製造するために特別な取扱い技術を
用いずに錠剤化できる。炭酸水素カリウムが顆粒化の間
にそれほど保護されなければ、該重炭酸塩はフマール酸
と自然に反応するであろつＯ 顆粒化溶液 ％Ｗ、／Ｗ　　成分　　　　　　　　ｗｔ。

４０．０　−　クエン酸ナトリウム・二水和物　　８．
０　ｋｇ６０、ＯＤ、１．水　　　　　１２．０　ｋｇ
ｌｏｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
．０　ｋｇ顆粒、Ｇ−６ ％ｗ／ｗ　　成分　　　　　　ｗｔ。

９５．８　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　
　１３６　ｋｇ４．２　　　クエン酸ナトリウム　　　
　　　　　６　ｋｇｌｏｏ、０　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１４２　ｋｇ顆粒化溶液は、撹拌下り
、１　、水にクエン酸ナトリウムを溶解させることによ
り製造する。顆粒Ｇ６は、全容量９　ｆｔ３のリトルフ
ォード−ロッジ混合機／顆粒化機（Ｌｉｔｔｌｅｆｏｒ
ｄ−Ｌｏｄｉｇｅ　Ｍｉｘｅｒ／Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ
）中で製造した。炭酸水素カリウム（３００１ｂｓ、）
を該混合機に投入する。材料中の塊りを破壊するために
、該混合機を裁断器（ｃｈｏｐｐｅｒ）をオンにして３
分間運転する。該裁断器をオンにして該混合機を運転し
ながら、全量で１５．０ｋｇの顆粒化溶液を該混合機に
添加する。

適切な顆粒が形成されるまで、該混合機を１１分運転す
る。該顆粒を混合機から取り出し、８２°Ｃで乾燥する
。

微細化フマール酸の炭酸水素カリウムとの乾時反応性を
そのＧ−６との反応性と比較するため、各々のｌＯＧｍ
を混合し、ベント中に湿分トラップを備えた密閉容器中
に設置することにより調べた。該容器は室温（２４°Ｃ
）に保持され、所定の間隔で秤証した。乾燥してはいる
が未処理である炭酸水素カリウムを用いた場合、炭酸ガ
スの蒸発による！ｉ量減少がみられ、それは約７０％完
結迄約２Ｇｍ／時間の速度が急速に進行し、その時点で
約０．００２Ｇｍ／時間の速度に突然変化した。

乾燥・未処理炭酸水素カリウムの代りに実施例１のＧ−
６顆粒を用いた場合、１４３時間以上感知しうる反応が
かなった。

ｕ五−炭酸水素ナトリウムのクエン酸三ナトリウム及び
炭酸水素カリウム顆粒、 Ｇ−８０、の製造 顆粒化剤としてクエン酸三ナトリウムと炭酸水素カリウ
ムの水溶液を用いて、炭酸水素ナトリウムの顆粒を製造
した。この顆粒は発泡性アスピリン錠剤の製造のために
有用であった。

顆粒化溶液 ％Ｗ、／Ｗ　　　区−至　　　　　　　　　　　ｗｔ。

２０．０　　　クエン酸ナトリウム・二水和物　　４０
０　Ｇｍ１０．０　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ
、　　　　２００　Ｇｍ１００．０　　　　　　　　　
　　　　　　　　　２０００　Ｇｍ顆粒、Ｇ−８０ ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　　ｗｔ。

９７．９　　　炭酸水素ナトリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、本　
７０００　Ｇｍ１．４　　　クエン酸ナトリウム　　　
　　　　１００　Ｇｍ０．７　　　炭酸水素カリウム　
　　　　　　　５０　Ｇｍ１ｏｏ、ｏ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　７１５０　Ｇｍ本チャーチ・アン
ド・ドワイト社（Ｃｈｕｒｃｈａｎｄ　Ｄｗｉｇｈｔ　
Ｃｏ。、　Ｉｎｃ、）；　＃２微微細粒状該顆粒化溶液
は、該クエン酸ナトリウムと該炭酸水素カリウムとを、
撹拌下該り、Ｉ　、水に溶解することにより製造された
。該顆粒、Ｇ−８０、は上記一般的手順に記載されたよ
うにして製造された。該炭酸水素カリウムをブレンダー
に投入する。全量５００　Ｇｍの顆粒化溶液を該プレン
ダーに添加する。該ブレンダーは顆粒化溶液添加後頁に
４分間運転する。得られる顆粒を混合器から取り出し乾
燥する。

主として炭酸塩からなる該顆粒Ｇ−８０はアスピリンを
含有する発泡性鎮痛剤調剤の製造のために用いられた。

３２５　　　アスピリン、　Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　１６
２．５　Ｇｍ１０００　　　クエン酸、無水粉末　　　
５０Ｑ、Ｑ　Ｇｍ１９５７　　　Ｇ−８０９７８，５０
ｍ３２８２　　　　　　　　　　　　　　１６４１．０
　Ｇｍ該Ｇ−８０は、先端ナイフ２５００　ｒｐｍで操
作するＭ型フイツツパトリック（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃ
ｋ）粉砕ミル上の２ＢＳ、Ｓ、穿孔スクリーンを通して
乾式分級した。クエン酸とアスピリンも一緒に＃２４Ｓ
、Ｓ、スクリーン（米国標準）を通す。この混合物と該
Ｇ−８０顆粒を卓上用バターソンーケリー・ツウイン・
シェル・ブレンダ−（Ｐａｔｔｅｒｎ−Ｋｅｌｌｅｙ　
Ｔｗｉｎ　５ｈｅｌｌ　Ｂｌｅｎｄｅｒ）に投入し、８
分間混合する。最終混合物は１インチ径で錠剤硬度９−
１２キロボンド（ｋｐ）の錠剤に圧縮される。

得られｔ；錠剤は水中に置かれたとき迅速に（約１分以
内で）溶解する。溶解した錠剤溶液は良好な美的特性を
有しており、表面のアスピリン結晶はかき回すことによ
り容易に溶液中に分散し、ガラス壁に目ぎわすな輪状か
すを残さず、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有して
いる。

実施例３−炭酸水素カリウムとアセトアミノ７エンとの
混合物の、クエン酸三ナト リウム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムの水性顆粒化溶液を、炭酸水素カ
リウムとアセトアミノ７エンからなる顆粒を製造するた
めに用いた。

顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

４０．０　　　クエン酸ナトリウム・二水和物　　８．
０　ｋｇ６０．０　０．１．水　　　　　　　　１２．
Ｏｋｇｌｏｏ、０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　２０．Ｏｋｇ顆粒、Ｇ−７３ ％ｗ、′ｗ　　成分　　　　　Ｗ（・ ４５．６　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　
２１００．０　Ｇｍ４９．５　　　アセトアミノ７エン
、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　２２７５．０　Ｇｍ４．９　　　ク
エン酸ナトリウム　　　　　　２２４．５０ｍ１００−
０　　　　　　　　　　　　　　　　　４５９９．５０
ｍ該顆粒は、一般的手順にて記載された如くに製造され
る。炭酸水素カリウム及びアセトアミノフェンをブレン
ダーに投入し、４分間乾式混合する。

全量６０［）Ｇｍの顆粒化溶液を、ブレンダーにそれを
運転しながら添加する。該ブレンダーを、それから全体
で１５分間運転する。顆粒ミキサーから取り出し、７１
’Ｏで乾燥する。

実施例４−炭酸水素カリウム、アセトアミノフェン及び
炭酸カルシウムの混合物の、 クエン酸三ナトリウム顆粒の製造 アセトアミノ７エンと炭酸カルシウムは両者とも顆粒化
及び錠剤化が難しい、微細に分割された固体である。ク
エン酸三ナトリウムの水溶液がこれらの成分と炭酸水素
カリウムとを含有する顆粒を製造するのに成功裏に用い
ることができた。この顆粒は特別な取扱い技術を必要と
せずに、発泡性錠剤を製造するのに用いることができる
。

Ｕ藍化溶液 ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

４０．０　　　クエン酸ナトリウム、二水和物　　８．
０　ｋｇ６０、ＯＤ、１．水　　　　　　　　１２．０
　ｋｇｌｏｏ、０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　２０．Ｏｋｇ顆粒、Ｇ−７４ ％ｗ／ｗ　　　　区−分　　　　　　　　　　　兄」ユ
２８．６　　　沈降炭酸カルシウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　
１２５５．５０ｍ３０．８　　　炭酸水素カリウム、Ｕ
、Ｓ、Ｐ、　　　１３５０．０　Ｇｍ３３．３　　　ア
セトアミノフェン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　１４６２．５０ｍ
−ヱ４　　クエン酸ナトリウム　　　　　　３２０．０
　Ｇｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　　　　
４３８８．ＯＧｍ該顆粒、Ｇ−７４、は−収約手順に述
べた如くにして製造する。炭酸カルシウム、炭酸水素カ
リウム及びアセトアミノ７エンをブレンダーに投入し、
４分間乾式混合する。全量で８００Ｇｍの顆粒化溶液を
、運転しながらブレンダーに添加する。

該溶液添加後、ブレンダーを４分間運転する。該顆粒を
混合機から取り出し、１７℃で乾燥する。

実施例５−炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸
水素カリウム及びアセトア ミノ７エンの混合物のクエン酸三ナ トリウム顆粒の製造 重炭酸塩の量がそうであるように、顆粒化されうる固体
の量が変化しうろことを示すために、もう一つの顆粒を
クエン酸三ナトリウムの水性顆粒溶液を用いて製造した
。

顆粒化溶液 ％ｗ、／ｗ ”４０．０ ６０．０ １００．０ 顆粒、Ｇ−７６ ％Ｗ、／Ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

３２．５　　　炭酸水素ナトリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、本　
１６６２．５　Ｇｍ１９、ｌ　　　沈澱炭酸カルシウム
、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　９７６．５　Ｇｍ２０．６　　　
炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　１０５０．０　
Ｇｍ２２．３　　’　　アセトアミノフェン、Ｕ、Ｓ、
Ｐ、　　１１３７．５　Ｇｍ５．５　　　クエン酸ナト
リウム　　　　　　２８０．０　Ｇｍ１００．０　　　
　　　　　　　　　　　　　　５１０６．５　Ｇｍ車チ
ャーチ・アンド・ドワイト社（Ｃｈｕｒｃｈ　ａｎｄＤ
ｗｉｇｈｔ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、）；　＃　５　　粗い
顆粒状該顆粒、Ｇ−７６、は、−収約手順で記載したＷ
　ｔ　。

８．０　ｋｇ １２．０　ｋｇ ２０．０　ｋｇ 区−旦 クエン酸ナトリウム、二水和物 り、Ｉ、水 ようにして製造する。炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、炭酸水素カリウム及びアセトアミノフェンをブレ
ンダーに投入し、４分間乾式混合する。全量７００Ｇｍ
の顆粒化溶液を、該ブレンダーを運転しながらそれに添
加する。該溶液添加後５分間ブレンダーを運転する。顆
粒を混合機から取り出し、乾燥する。

アセトアミノフェンを含有する顆粒、Ｇ−７６、は、発
泡性鎮痛錠剤の製造のために用いられる。

１４５９　　　　Ｇ−７６４３７，７Ｇｒａ８８７　　
　クエン酸、無水粉末　　　　　　２６６．１　Ｇｍ５
５３　　　デイバック（Ｄｉｐａｃ）、砂糖　　　１６
５．９　Ｇｍ８０　　　フマール酸、微細化　　　　　
　　２４．０　Ｇｍｌ　　　ポリビニルピロリドン、Ｋ
−２９−３２０，３Ｇｍ２９８０　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　８９４．０　Ｇｍ該Ｇ−７６顆粒は
、Ｗ、Ｊ、フイツツパトリック社（Ｗ、　Ｊ、　Ｆｉｔ
ｚｐａｔｒｉｃｋ　Ｃｉ：＋、）のＪＴ型型上モロイド
マシーンＨｏｍｏｌｏｉｄ　Ｍａｃｈｉｎｅ）上、３５
５０ｒｐｍで０．０３３インチ目開５の穿孔Ｓ　、、Ｓ
　、スクリーンを通して乾式分級した。クエン酸、デイ
バック砂糖及びフマール酸は＃１６Ｓ、Ｓ、スクリーン
（米国標準）を通した。この混合物、Ｇ−７６顆粒及び
ポリビニルピロリドンを蓋で閉じた瓶（Ｊａｒ）に投入
し、タービュラ型Ｔｌ０Ｂミキサ”　（Ｔｕｒｂｕｌａ
　Ｔｙｐｅ　Ｔｌ０Ｂ　Ｍｉｘｅｒ）上で７分間混合す
る。最終混合物は１インチ径で錠剤硬度６−８ｋｐの錠
剤に圧縮される。

得られる錠剤は水中におくと迅速に（約１分２０秒）溶
解する。溶解錠剤溶液は良好な美的特性を有しており、
処理すべき不溶物質の表面カスは存在せず、該溶液はわ
ずかの濁りを有するのみであり（それは放置して清澄に
なる）、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有している
。

実施例６−　アセトアミノフェンのクエン酸三ナトリウ
ム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムの水溶液は、重炭酸塩の添加なし
に顆粒化剤として用いうる。

顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ ４０．０ ６０．０ １００．０ 顆粒、Ｇ−７７ ％ｗ、’ｗ　　　　ｆＲＵ　　　　　　　　　　　　　
光」−８９，８アセトアミ／　フェン３５００　Ｇｍ１
０．２　　　クエン酸ナトリウム　　　　　　　４００
０ｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　　　　　
３９００　Ｇｍ該顆粒、Ｇ−７７、は−収約手順におい
て記載したようにして製造される。アセトアミノフェン
をブレンダーに役人する。全量１１０００Ｇの顆粒化溶
液を、ブレンダーを運転しながらそれに添加する。該ブ
レンダーは溶液添加後５分間運転する。該顆粒を混合機
から取り出し、乾燥する。

実施例７−ケトプロフェン、炭酸水素ナトリウム、炭酸
カルシウム及び炭酸水素カ リウムの混合物の、クエン酸三ナト リウム顆粒の製造 成分 クエン酸ナトリウム・二水和物 Ｗ　ｔ　。

８．０　ｋｇ １２．０　ｋｇ ２０．０　ｋｇ ０．１．水 クエン酸三ナトリウムの水溶液を、重炭酸塩、炭酸カル
シウム及びわずかに酸性の鎮痛剤、ケトプロフェンから
なる混合物を顆粒化するのに用い好結果であった。得ら
れた顆粒は発泡性香粉を製造するのに用いうる。

顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ ４０．０ ６０．０ １００．０ 顆粒、Ｇ−７８ ％ｗ、’ｗ　　成分 ２．２　　　ケトプロフェン本本 ４１．８　　　炭酸水素ナトリウム、ｕ、ｓ、ｐ、本２
４．５　　　沈澱炭酸カルシウム、ＵｔＳ、Ｐ。

２６．４　　　炭酸水素カリウム、ｕ、ｓ、ｐ。

５．１　　　クエン酸ナトリウム １００．０ 成分 クエン酸ナトリウム、 Ｗ　ｔ　。

８．０　ｋｇ １２．０　ｋｇ ２０．０　ｋｇ Ｗ　ｔ　。

１１２．５　Ｇｍ ２１３７．５　Ｇｍ １２５５．５　Ｇｍ １３５０．０　Ｇｍ ２６０．０　Ｇｍ ５１１５．５　Ｇｍ （Ｃｈｕｒｃｈ　ａｎｄ 粗い顆粒状 二水和物 ０．１．水 本チャーチ・アンド・ドワイド Ｄｖｉｇｈｔ　Ｃｏ、、　　Ｉｎｃ、）；　　＃　５林
ケトプロフエン（Ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）は酸性過渡で
ある。しかし得られる顆粒は酸性でない。

該顆粒、Ｇ−７８、は−収約手順で述べたようにして製
造する。ケトプロフェン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム及び炭酸水素カリウムをプレンダーに投入し、
４分間乾式混合する。ブレンダーを運転しながら、全量
６５０Ｇｍの顆粒化溶液をブレンダーに添加する。該溶
液添加後、プレンダーを６分間運転する。該顆粒を混合
機から取り出し、乾燥する。

この試験は少量の安定な酸性成分を顆粒が受容できるこ
とを示している。

Ｇ−７８は２．２％のプロピオン酸誘導体であるケトプ
ロフェンを含有する。重炭酸塩−炭酸塩混合物中に少量
の酸性薬物を含んだ顆粒は、クエン酸三ナトリウム湿式
顆粒化法で容易に達成できる。Ｇ−７８はケトプロフェ
ンを、それが調剤のバルク中に低濃度で存在するにも拘
らずケトプロフェン活性成分の分離をおこす心配なく、
香粉投与形態に調剤し、製造するのに有用である。

炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム 及び炭酸水素ナトリウムの混合物の、 クエン酸三ナトリウム及び炭酸水素 カリウム顆粒の製造 クエン酸三ナトリウムと炭酸水素カリウムの水溶液を、
重炭酸塩及び炭酸カルシウムを顆粒化するのに用いるこ
とができる。

顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

２（〕　　　クエン酸ナトリウム、二水和物　　２４０
０ｍ１０　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　
　　１２０　Ｇｒｎ７１）　　０．１．水　　　　　　
　　８４０　Ｇｍ１００　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１２００　Ｇｍ顆粒、Ｇ−７９ ％Ｗ、／Ｗ−区−盆　　　　　　　　　　　ｗｅ。

３３．０　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　
　１５６０　ＧｍＸ本２６．４　　　沈澱炭酸カルシウ
ム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　１２５０　Ｇ＋ｎ３８、ｌ　　
　炭酸水素ナトリウム、ｕ、ｓ、ｐ、本　１８００　Ｇ
ｍ２．５　　　クエン酸ナトリウム　　　　　　　１２
０　Ｇｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４７３００ｍ実施例８− 本チャーチ・アンド・ドワイド（Ｃ１１ｕｒｃｈ　ａｎ
ｄＤｗｉｇｈｔ　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、）；微細顆粒状林
顆粒化溶液からの６００ｍを含む。

該顆粒、Ｇ−７９、は−収約手順において述べたように
して製造される。炭酸水素カリウム、炭酸力ルンウム及
び炭酸水素ナトリウムをブレンダーに投入し、４分間乾
式混合する。ブレンダーを運転しながら、全量６００Ｇ
ｍの顆粒化溶液をブレンダーに添加する。該溶液添加後
６分間、ブレンダーを運転する。該顆粒を混合機から取
り出し、乾燥する。

実施例９−　アセトアミノフェン、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム及び炭酸 カルシウムの混合物の、クエン酸三 ナトリウムと炭酸水素カリウム顆粒 の製造 顆粒化溶液 ％Ｗ、／Ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

２０　　　クエン酸ナトリウム、二水和物　　　４００
軸１０　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　
　　２００　Ｇｍ７０　　Ｄ、１．水　　　　　　　　
１４００　（：ｍ１００　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　２０００　Ｇｍ顆粒、Ｇ−８
１ ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

２７．６　　　アセトアミノ７エン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　
　１１００　Ｇｍ２１．０　　　炭酸水素カリウム、Ｕ
、Ｓ、Ｐ、　　　　９３５　Ｇｍ”’２６．２　　　炭
酸水素ナトリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、本　１１０００ｍ２２
．６　　　沈澱炭酸カルシウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　９
４６　Ｇｍ２．６　　　クエン酸ナトリウム　　　　　
　　１１０　Ｇｍ１００．０　　　　　　　　　　　　
　　　　　　４１９１　Ｇｍ本チャーチ・アンド・ドワ
イド（Ｃｈｕｒｃｈ　ａｎｄＤｗｉｇｈｔ　Ｃｏ、、　
Ｉｎｃ、）；　＃２微微細粒状林顆粒化溶液からの５５
０ｍを含有 該顆粒、Ｇ−８１，は−収約手順において述べたように
して製造される。アセトアミノフェン、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸カルシウムをプレンダ
ーに投入し、７分間乾式混合する。ブレンダーを運転し
ながら、全量５５０Ｇｍの顆粒化溶液をプレンダーに添
加する。該溶液添加後６分間、ブレンダーを運転する。

該顆粒を混合機から取り出し、乾燥する。

Ｇ−８１はＪＴ型型上モロイドマシーン上３５５０ｒｐ
ｍで０．０３３インチ目開５の穿孔Ｓ、Ｓ、スクリーン
を通して乾式分級し、材料の流動性が重要である錠剤調
整において用いうるようにした。

流動試験は１１０００Ｇの分級（ｓｉｚｅｄ）顆粒を記
録天秤の上に設置された錠剤プレスホッパー（０，５イ
ンチの底開口）に入れて実施した。該顆粒は良好な製造
可能性のために必要な自由流動を示し、ホッパー開口か
ら約１２３３Ｇｍ／分で流動した。

実施例１（）　−炭酸水素ナトリウムのクエン酸三カリ
ウム顆粒、Ｇ−１ｏ−の製造 クエン酸三カリウムの水溶液も、重炭酸塩のための顆粒
化剤として用いることができ、発泡性カップルの酸性分
との反応から該重炭酸塩を保護するであろう。

顆粒化溶液 ％Ｗ、／Ｗ　　成分　　　　　ｗし ５０　　　クエン酸カリウム、三塩基性　　　１０００
０ｍ５０　０．１．水　　　　　　　　１００００ｍ１
００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０００　Ｇｍこの溶液はクエン酸と炭酸水素カリ
ウムと以下のように反応させて得る： 成分　　　　　ｗｔ。

クエン酸、無水　　　　　　　　６２７０ｍ−炭酸水素
カリウム　　　　　　　９８０　ＧｍＤ、１．水　　　
　　　　　８２４０ｍｍツクエン酸水に溶解し、過大の
容器に保持する。炭酸水素カリウムを、良好の撹拌の下
溶液の発泡を進行させながらゆっくりと添加する。発泡
反応は吸熱的であり、該溶液は非常に冷くなる。

該溶液は使用する前に約室温まで静かに温める。

９６．０　　　炭酸水素ナトリウム、ｕ、ｓ−ｐ、本　
　４．８　ｋｇ４．０　　　クエン酸カリウム　　　　
　　　　旺り幻１００．０　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　５．Ｏｋｇ本チャーチーアンド・ドワイド
（Ｃｈｕｒｃｈ　ａｎｄＤｗｉｇｈｔ　Ｃｏ、、　　Ｉ
ｎｃ、）；　　＃２該顆粒は一般的手順において述べた
ようにして製造される。炭酸水素ナトリウムをブレンダ
ーに投入する。それは増強バーをつけて５分間運転する
。プレンダーを運転しながら、全量４００Ｇｍの顆粒化
溶液をプレンダーに添加する。該溶液添加後金体で６分
間、ブレンダーを運転する。該顆粒を混合機から取り出
し、乾燥する。

該Ｇ−１０顆粒は発泡性アスピリン錠剤調剤を製造する
のに用いうる。

３２５　　　アスピリン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　　　１
６２．５　Ｇｍ１００１）　　　クエン酸、無水粉末　
　　　　５００．０　Ｇｍ２１６＋）　　　Ｇ−１０１
０８０，０ｃ…３４８！５　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１７４２．５　Ｇｍ該Ｇ−１０顆粒は、先端
ナイフ２５０　Ｏｒｐｍで操作するＭ型フイツツパトリ
ック粉砕ミル上の２ＢＳ、Ｓ、穿孔スクリーンを通して
乾式分級した。

クエン酸とアスピリンも一緒に＃２４　　Ｓ、Ｓ、　ス
クリーン（米国標準）を通す。この混合物を該Ｇ−１０
顆粒を卓上用バターソンーケリー・ツウイン・シェル・
プレンダーに投入し、７分間混合する。最終混合物は１
インチ径で錠剤硬度９−１２ｋｌ）の錠剤に圧縮される
。

得られた錠剤は水中に置かれたとき迅速に（約１分以内
に）溶解する。溶解した錠剤溶液は良好な美的特性を有
しており、表面のアスピリン結晶はかき回すことにより
容易に溶液中に分散し、ガラス壁に目ざわりな輪状かす
を残さず、且つ該溶液は長く残存する発泡性を有してい
る。

哀凰例１１ 炭酸水素ナトリウム顆粒で作られたアスピリン含有発泡
性錠剤を、比較のために異なる水性顆粒化溶液で製造し
た。クエン酸ナトリウム（ＥＴ１７９、実施例２）、ク
エン酸カリウム（ＥＴ−１８７、実施例１０）及び二塩
基性フマール酸カリウム（ＥＴ−３９９、実施例１５）
の水溶液を、対照としての熱処理済炭酸水素ナトリウム
で作られた同様の処方のものと比較した。該錠剤を、そ
れぞれ処方による各２錠を含有するホイル袋（ｆｏ：　
ｌ　ｐｏｕｃｈ）に包み、４０℃１週間貯蔵後安定性を
試験した。処方ＥＴ−１７９、ＥＴ−１８７及びＥＴ−
３３９は記述の如く用いられた。また最適化されてない
実験室処方である。対照は市販の最適化された製品であ
る。該錠剤は、サリチル酸ナトリウムの生成によってア
スピリンの分解につき、また袋の物理的膨脹の測定によ
って炭酸ガスの生成について試験した。下記の結果が得
られ！二　二 ＥＴ−１７９６，３５ ＥＴ−１８７５，３５ ＥＴ−３３９５，４２ Ｃｏｎｔｒｏｌ　　　　　　　　５．５０１２．７ ３．７ １．７ ０．９ これらのデータから、ＥＴ−１７９、ＥＴ−１８７及び
ＥＴ−３３９は、アスピリン分解の指標としてのサリチ
ル酸ナトリウムの生成に関しては対照処方とほぼ同等で
あるが、調剤からの炭酸ガス放出に対しては対照処方は
ど耐性でないということがわかる。しかし、３種の処方
全部は、特に最適化されていない処方としては、許容限
界内であり、また通常の湿式顆粒化技術が用いうろこと
及び特別な取扱いが必要でないことから製造は非常に簡
単であった。

哀履例１２−アセトアミノフェン及び炭酸カルシウムの
混合物、のクエン酸三ナ トリウム顆粒、Ｇ−１，の製造 顆粒化するのに特にやつかすな２種の化合物は、アセト
アミノフェンと炭酸カルシウムである。

顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

４０．０　　’　　クエン酸ナトリウム、二水和物　　
６００　Ｇｍ６０、ＯＤ、１．水　　　　　　　　９０
００ｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１５００　Ｇｍ顆粒、Ｇ−１ ％Ｗ、／Ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

４２．０　　　アセトアミノフェン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　
１７７２．５軸４９．０ ９．０ １００．０ 該顆粒、 製造され、 処方Ｔ−４８ ｍ９／錠剤 ７８２．８２ ４．００ ８８６．００ 沈澱炭酸カルシウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　２０７２．５　
Ｇｍクエン酸ナトリウム　　　　　　３８０．０　Ｇｍ
４２２５．００ｆｆ＋ Ｇ−１、は前述の一般的手順を用いて 味下錠剤を製剤するために用いられた。

成分 ステアリン酸マグネシウム、Ｎ、Ｆ。

（Ｋａｙｃａｌ　ＢＨ６５） Ｗｔ。

６２６．２６　Ｇｍ ３．２０　Ｃｎ ３８．６３　Ｇｍ ７０８．８０　Ｇｍ 該Ｇ−１顆粒はＪＴ型型上モロイドマシーンＷ、　Ｊ−
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ　Ｃｏ、）上３５０　Ｑ　ｒｐ
ｍで、０．０３３インチ目開５の穿孔スクリーンを通し
て乾式分級した。ステアリン酸マグネシウムを除く全成
分を＃２４米国標準Ｓ、Ｓ、スクリーンに２回通過させ
、２クオート（ｑｕａｒｔ）容量のＶ−”ブレングー中
で５分間混合した。該ステアリン酸マグネシウムをスパ
チュラで塊を無くシ、該Ｖブレンダーに添加し、全組成
物を３分間混合した。

該組成物をコールトン（Ｃｏｌｏｎ）　２１６錠剤圧縮
機上の０．３００“Ｘｏ、７００“Ｘｏ、０５０“（カ
ップ深さ）カプセル形型押し具を用いて錠剤に圧縮しｊ
；。

得られた錠剤は断面破壊強度４．６ｋｐを有し、アセト
アミノフェンに対し３０分で９４．０％、カルシウムに
対し３０分で９９．９％のＵ　、Ｓ　、Ｐ　。

溶解試験結果を示した。

ハ例１３−炭酸水素カリウムのフマール酸二カリウム顆
粒、Ｇ−８３、の製造 顆粒化溶液 ％ｗ／ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

１９．２　　　フマール酸カリウム、二塩基性　１００
０　Ｇｍ８０．８　０．１．水　　　　　　　　４２０
０　Ｇｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５２００　Ｇ＋＋＋この溶液はフマール酸と炭
酸水素カリウムとを以下のように反応させて製造する： 成分　　　　　ｗｔ。

フマール酸、Ｎ−Ｆ、６０１０ｍ 炭酸水素カリウム、Ｕ−５，Ｐ−１０３６ＧｍＤ、１．
水　　　　　　　４０１４０ｍ炭酸水素カリウムを水に
溶かし、撹拌上溶液の発泡を進行させながらフマール酸
をゆっくり添加した。該溶液は使用前に約４４℃に静か
に温められる。

顆粒、Ｇ−８３ ％ｗ、’ｗ　　成分　　　　　ｗｔ。

９７．４　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ−Ｐ、５００
００ｍ・−ス」　　　フマール酸カリウム、二塩基性　
　１３５０ｍ１００．０　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５１３５　Ｇｏ＋該Ｇ−８３１Ｉ粒は前に概説
した一般的手順において述べたようにして製造された。

及鳳例１４−炭酸水素カリウムの、酒石酸カリウムナト
リウム顆粒、Ｇ−８５、 の製造 顆粒化溶液 ％ｗ、’ｗ ４０．０ ６０．０ １００．０ 顆粒、Ｇ−８５ ％ｗ／ｗ　　成分　　　　　　毘 ９４．７　　　炭酸水素カリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　
　　　５００００ｍ５−３　　　酒石酸カリウムナトリ
ウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　２８００ｍ１０（ＬＯ’　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５２８０　Ｇｍ該Ｇ
−８５顆粒は前に概説した一般的手順において述べたよ
うにして製造された。

微細化したフマール酸の、炭酸水素カリウムのフマール
酸二カリウム顆粒、Ｇ−８３、との、及び炭酸水素カリ
ウムの酒石酸カリウムナトリウムＷ　ｔ　。

００　Ｇｍ ５００ｍ １２５０　Ｇｒａ 成分 酒石酸カリウムナトリウム、Ｕ、Ｓ、Ｐ。

Ｄ、１．水 顆粒との、乾燥時反応性試験。

試験は実施例１２に従って実施された。４５時間以上、
Ｇ−８３又はＧ−８５と微細化フマール酸との感知しう
る反応はなかった。

実施例１５−炭酸水素ナトリウムの、フマール酸二カリ
ウム顆粒の製造 実施例１３において記載されたフマール酸二カリウムの
顆粒化溶液を顆粒Ｇ−８４を製造するために用いた。該
顆粒は前に概説した一般的手順において述べたようにし
て製造した。

９７．７５　　　炭酸水素ナトリウム、肌ｓ、ｐ、本　
　５０００　Ｇｍ２．２５　　　フマール酸カリウム、
二塩基性　　１１５　Ｇｎ＋１００．００　　　　　　
　　　　　　　　　　　５１１５　Ｇｍ本チャーチ・ア
ンド・ドワイト社（Ｃｈｕｒｃｈ　ａｎｄＤｖｉｇｈｔ
　Ｃｏ、、　Ｉｎｃ、）；　＃該Ｇ−８５顆粒は発泡性
アスピリン錠剤調剤を製造するために用いられた。

処方ＥＴ−３３９ １９８３Ｇ−８４５９４，９ １０００クエン酸、無水粉末　　　　３００．０３２４
　　　　アスピリン、Ｕ、Ｓ、Ｐ、　　　　　９７．２
３３０７　　　　　　　　　　　　　　　９９２、１該
錠剤を試験するために用いた手順は、実施例ＩＯに概説
されている。結果は一般的に実施例ＩＯにて示したもの
と同様であった。この方法で作られた発泡性錠剤の比較
は実施例１１に示される。

特許請求の範囲のみによって定義される本発明の精神及
び範囲から離れることなく、ここで用いられた比率及び
成分における多くの改良及び変更が可能であることを理
解すべきである。

かくして本発明の実施態様として以下のものが挙げられ
る。

１、ａ、クエン酸、フマール酸、酒石酸又はマレイン酸
からなる群から選ばれる酸である固体食用有機酸のナト
リウム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩を含
有してなる、水性顆粒化溶液の有効量を、顆粒化を必要
とする微細に分割された固体と混合し： ｂ、該混合物を顆粒化し、そして Ｃ１該顆粒化混合物を乾燥する 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
を製造する方法。

２、該顆粒化溶液がクエン酸三ナトリウムを水で溶解す
ることにより調製される第１項の方法。

３、味下又は発泡性錠剤を製造するための、第１項の方
法で製造された顆粒の利用。

４、ａ、クエン酸、フマール酸、酒石酸又はマレイン酸
からなる群から選ばれる酸である固体食用有機酸のナト
リウム、カリウム又は混合ナトリウム・カリウム塩；及
び炭酸水素カリウム又はナトリウムを溶解することによ
り水性顆粒化溶液を製造し；ｂ、該水性顆粒化溶液の有
効量を、顆粒化を必要とする微細に分割された固体材料
と混合し； Ｃ０該況金物を顆粒化し、乾燥する； 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
の製造方法。

５、該顆粒化溶液が、有効量のクエン酸三ナトリウムと
有効量の炭酸水素カリウムとを水に溶解することにより
調製される第４項の方法。

６、ａ、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、
フマール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリウムか
らなる群から選ばれるアルカリ金属塩を水に溶解するこ
とにより水性顆粒化溶液を製造し： ｂ、炭酸水素カリウム、アセトアミノフェン、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロフェン又はそれ
らの組合せからなる群から選ばれる固体材料である、顆
粒化を必要とする微細に分割された固体材料と有効量の
該水性顆粒化溶液とを混合し：そして Ｃ０該混合物を顆粒化し、乾燥する 工程を含有してなる、微細に分割された固体材料の顆粒
化方法。

７．ａ、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、
フマール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリウムか
らなる群から選ばれたアルカリ金属塩及び炭酸水素ナト
リウム又はカリウムから選ばれた重炭酸塩の水溶液の有
効量；及び ｂ、炭酸水素カリウム、アセトアミノフェン、炭酸カル
シウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロ７エン又はそれ
らの組合せからなる群から選ばれた微細に分割された固
体；を含有してなる、顆粒化混合物。

８、発泡性錠剤調剤を製造するための、第７項の顆粒化
混合物の利用。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ａ、クエン酸三ナトリウム、クエン酸三カリウム、
   フマール酸二カリウム又は酒石酸ナトリウムカリウム及
   び炭酸水素ナトリウム又はカリウムから選ばれた重炭酸
   塩からなる群から選ばれたアルカリ金属塩の水溶液の有
   効量；及び ｂ、炭酸水素カリウム、アセトアミノフェン、炭酸水素
   カリウム、炭酸水素ナトリウム、ケトプロフェン又はそ
   れらの組み合せからなる群から選ばれた微細に分割され
   た固体； を含有してなる、顆粒化混合物。