JPH09501421A - 薬物／β−シクロデキストリン複合物を酸−塩基カップルと組み合わせて含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬組成物が冷水と混合される場合に薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解させ、かつ、酸性または中性pＨの溶液を提供するのに充分な量の医薬的に許容される酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カップルを含有することを特徴とする、薬物／β−シクロデキストリン複合物を含有する水溶液の経口消費用医薬組成物を提供するものである。好ましい酸−塩基カップルは、クエン酸および／または酒石酸と重炭酸ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムとを含有する発泡性カップルである。当該組成物において用いるための好ましい薬物としては、例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどの親油性ＮＳＡＩＤが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 薬物／β−シクロデキストリン複合物を酸−塩基カップルと組み合わせて含有 する医薬組成物 本発明は、親油性であり、低い水溶解度を有する薬物を含有する包接複合物の 形態の医薬組成物、その製造方法、および、その経口消費（oral consumption） に適している口当たりの良い（palatable）製剤に関する。特に、本発明は、水 溶液中で経口消費に適しているシクロデキストリン包接複合物として非ステロイ ド系抗炎症（ＮＳＡＩＤ）薬を含有する組成物に関する。 非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のグループは、例えば、関節炎などの 慢性的病状を含む広範囲の疾患に関連する痛みおよび炎症からの免荷を与えるこ とにおける利用性を有するイブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェン などの薬物を含む。イブプロフェンは、一般的な風邪およびインフルエンザに関 連する症状の治療についても幅広く適用される。これらおよび他の低い水溶性の 薬物の、経口投与に適している調製物、特に、液体投与に適している水溶性形態 への製剤化は、しばしば、低い水溶解度、刺激臭および不愉快な味を含む薬物の 物理的特性によって困難になる。本発明の目的は、水溶液として経口投与用に製 剤化された、イブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンなどのＮＳＡ ＩＤのような親油性で低い水溶性の薬物を含有する口当たりの良い医薬組成物を 提供することである。 薬物−シクロデキストリン複合物の、水溶解度を増強し、不愉快な味および臭 気を遮断する能力は、長年知られている。これに関して、イブプロフェンなどの ＮＳＡＩＤは、シクロデキストリンとの複合化のための候補物として非常に好適 であることが証明された。 日本特許公開ＪＰ ５６−４６８３７［コーワ・ヤクヒン・コーギョー(Kowa Y akuhin Kogyo)］には、高温で、水中、イブプロフェンとβ−シクロデキストリ ンとを混合し、スプレイ乾燥によって該包接体を単離することからなるイブ プロフェン−β−シクロデキストリン包接複合物の製造方法が開示されている。 この方法は、０.７を超えるβ−シクロデキストリンに対するイブプロフェンの モル比を有する高いパーセンテージのイブプロフェンを含有する生成物を生じる ことが開示されている。該薬物の水溶解度の増加は、２７℃で、１００ml当たり １０.４４mg〜１００ml当たり８９.３８mgと、８倍以上に上昇すると考えられる 。 β−シクロデキストリンとの複合化によって達成された水溶解度は、有意であ るが、イブプロフェンが好適な量（５０〜２５０ml）の水中で治療薬レベル（２ ００〜６００mg）で存在する液体形態で経口投与用可溶性投与形態としてイブプ フェンを製剤化させるのに充分であるとは考えられない。 欧州特許公開２７４ ４４４［ブリストル・マイヤーズ(Bristol Myers)］には 、β−シクロデキストリンの代わりにα−シクロデキストリン、γ−シクロデキ ストリンまたはメチル化したβ−シクロデキストリンを使用するイブプフェン− シクロデキストリン複合物の製造方法が開示されている。イブプロフェン−シク ロデキストリン複合物の水溶解度は、シクロデキストリンをこれらの形態で用い ると実用性レベルにまで増強されるが、これらの物質の高い価格は、これらを医 薬品の価格に反映され、鎮痛剤における、特に、僅かな疼痛および痛みの治療な らびに風邪およびインフルエンザの対症免荷のための自己投薬に利用可能な薬品 におけるそれらの汎用性を促進しそうにない。 英国特許公開ＧＢ ２,１８９,９９４［ザンボン(Zambon)］には、イブプロフ ェン＋アルギニンまたはアルギニンとリシンとの混合物ならびに重炭酸ナトリウ ムまたは重炭酸カリウムおよび重酒石酸ナトリウムの形態の発泡性カップル（co uple）からなる発泡性水溶性イブプロフェン製剤が開示されている。 ＵＳＰ ４,７６２,７０２［ジャージリィ(Gergely)］には、イブプロフェン粒 子が、経口摂取されるイブプロフェンの刺激効果を軽減しようとする親水コロイ ドおよびフマル酸のコーティングによって被包される医薬調製物が開示されてい る。クエン酸および炭酸カルシウムを調製物中に取り込む発泡性製剤も開示され ている。 英国特許公開ＧＢ ２,２１９,５８５［レキット(Reckitt)およびコールマ ン(Colman)］には、１：０.２〜１：０.７５の範囲のβ−シクロデキストリンに 対するイブプロフェンのモル比を有するβ−シクロデキストリンと、イブプロフ ェンのナトリウム、カリウム、アンモニウム、マグネシウム、カルシウム、アル ギニン、グリシンまたはリシン塩との複合物が開示されている。該複合物は、水 で再構成すると６〜８の範囲のpＨを与えるような医薬的に許容される酸塩を取 り込んだ緩衝液系または発泡性カップルを用いて製剤化されてもよい。 欧州特許公開０ ４９０ １９３［メディカ・ケム−ファーム(Medica Chem-Pha rm)］には、イブプロフェンおよび／またはその生理学的に許容される塩の活性 な鏡像異性体とシクロデキストリンおよび／またはシクロデキストリン誘導体と の複合物が開示されている。イブプロフェン発泡性錠剤は開示されているが、そ れは、治療的に許容される組成物を形成するのに必要とされる体積の水に溶けな い。 国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９３／００７０２［スミスクライン・ビーチャム(S mithKline Beecham)］は、好ましい風味の可溶性液体調製物を与えるために温水 中でイブプロフェン／β−シクロデキストリン複合物を再構成することによって イブプロフェンの低い溶解度の問題を解消する。高温で水溶液中のイブプロフェ ン−β−シクロデキストリン複合物を投与することによって溶解度が約３０倍に 増加し、これによって、単一投与液体製剤において溶液中のイブプロフェンの治 療投与量を達成することが見いだされた。 本発明は、水溶液としての投与に適しており、口当たりが良く、製造に費用が かからない別の薬物−ジクロデキストリン複合物製剤を提供するものである。本 発明の製剤化は、β−シクロデキストリンとの複合物として薬物の治療活性な投 与量を提供する。該製剤は、冷水での再構成に好適であり、酸性または中性pＨ で好ましい風味の溶液を提供する。 酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カップルの存在下で製剤化さ れると、単離状態で高温でのみ水に溶ける薬物／β−シクロデキストリン複合物 は、増強された溶解度を有し、冷水に溶けて、単一投与液体製剤として治療薬投 与量を提供することが判明した。 本発明は、医薬組成物を冷水と混合させた場合に薬物／β−シクロデキストリ ン複合物を溶解させ、かつ、酸性または中性pＨを有する溶液を提供するのに充 分な量の医薬的に許容される酸−塩基カップル、好ましくは、発泡性酸−塩基カ ップルを含有することを特徴とする薬物／β−シクロデキストリン複合物を含有 する水溶液の経口消費用医薬組成物を提供する。 本発明における使用に適している非発泡性酸−塩基カップルは、当業者に一般 に知られているものであり、例えば、水溶性酸とナトリウム塩またはカリウム塩 の形態の共役塩基との組合せである。好適な発泡性カップルは、一般に当該技術 分野で知られており、例えば、１種類以上の水溶性酸性物質と酸による中和によ り二酸化炭素を遊離する１種類以上の塩基性化合物との組合せである。 本発明における使用に適している酸の例としては、酒石酸、クエン酸、アスコ ルビン酸、および他の食用有機酸が挙げられる。有機酸の好適な塩としては、例 えば、クエン酸一ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、酒石酸一ナトリウム、酒 石酸三ナトリウムおよび食用有機酸の他の塩などの一、二および三塩基性塩が挙 げられる。リン酸一ナトリウムなどの無機酸の物質も酸−塩基カップルの好適な 成分である。本発明における使用に適している塩基の例としては、炭酸ナトリウ ム、過炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム、および、炭酸、過炭酸および重 炭酸の他のアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、および、炭酸グリシンナ トリウムおよび炭酸グリシンカリウムなどの混合炭酸塩が挙げられる。 本発明の好ましい酸−塩基カップルは、クエン酸および／または酒石酸と重炭 酸ナトリウムおよび／または炭酸ナトリウムとを含有する発泡性カップルである 。 薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解させるのに必要な該カップルの量 は、使用される薬物の量およびタイプに左右されるであろう。しかしながら、本 発明の組成物において許容されると考えられるカップルの最小量は、カップルの 重量が、再構成されるように設計される場合に水の重量の約１％よりも多くなる ような量であるか、または、溶解される場合に水の重量の１％よりも多くなるよ うな量である。すなわち、水中での再構成後のカップルの最終濃度（発泡性カッ プルについて二酸化炭素を損失させない）は、約１重量％よりも多くなるべきで ある。この量よりも低い量は、水での再構成後に薬物／β−シクロデキストリン の不完全な溶解が生じるので、一般的には不適切であると考えられる。本発明の 組成物において許容されると考えられる該カップルの最大量は、再構成されるべ きである場合に水の重量の１５％である。発泡性組成物については、この量より も過剰の量は、過剰の発泡を導き、グラスまたはビーカーから液体を流出させ、 製剤の一部を損失させる。さらに、多量の酸−塩基カップルは、味覚に塩辛い味 を与える。本発明の組成物は、好適には、４.０〜７.０のpＨ範囲で好ましい味 がする溶液として投与される。 本発明の組成物における使用に適している酸−塩基カップルの成分およびそれ らの相対量は、医薬製剤化の技術分野でよく知られている原理を用いて選択され る。本発明の組成物で使用する酸−塩基カップルは、水での再構成後の製剤化の 最終pＨが４.０〜７.０の範囲、好ましくは、５.０〜６.５の範囲であるように 設計される。水におけるカップルの再構成により得られる溶液のpＨは、カップ ルのアルカリ成分と酸成分との比率を変えることによって調節される。水での再 構成後の製剤化の最終pＨが所定の範囲以下に低下するように該カップルを設計 すると、薬物／β−シクロデキストリン包接体が沈殿する傾向があり、これは、 生成物の外観および口当たりの良さを低下させる。再構成後の最終pＨが所定の 範囲以上であるように該カップルを設計すると、該溶液は、アルカリ／石鹸様風 味を与えるであろう。 本発明の組成物において使用する好ましい薬物としては、親油性ＮＳＡＩＤ、 例えば、イブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンなどのプロピオン 酸誘導体が挙げられる。 したがって、本発明における使用に適している薬物／β−シクロデキストリン 包接体としては、イブプロフェン／β−シクロデキストリン包接体、ナプロキセ ン／β−シクロデキストリン包接体、ケトプロフェン／β−シクロデキストリン 包接体およびβ−シクロデキストリンと他のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤとの包接 体が挙げられる。さらに、本発明は、β−シクロデキストリンと、イブプロフェ ン、ナプロキセンおよび他のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤの塩、例えば、ナトリウ ム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムなどの金属塩またはアルギニン、 オルニチンまたはリシンなどのアミノ酸塩との包接体を使用してもよい。 本発明の薬物は、ラセミ化合物または鏡像異性体のいずれとしてでもよい。薬 物なる用語は、全ての活性形を網羅するものであり、ＲもしくはＳ鏡像異性体ま たはラセミ化合物形のいずれであってもよい。 薬物（または薬物塩）に対するβ−シクロデキストリンのモル比は、０.８： １〜１０：１の範囲、好適には、１：１〜１０：１の範囲、より好適には、１： １〜５：１の範囲、好ましくは、１：１〜３：１の範囲である。当該比率がこの 範囲以下に低下すると、最終生成物の風味特性の低下を導き、水での再構成後に 溶解しない薬物を導く不適当な量の薬物が複合化される。シクロデキストリンの 量が過剰である場合、発泡性製剤については、製剤と水との混合後に過剰な泡形 成の傾向があり、これは、製剤の一部を損失させる。さらにまた、経済的理由の ために、当該組成物において使用されるシクロデキストリンの量を最小限にする のが望ましいと考えられる。 本発明は、薬物／β−シクロデキストリン包接複合物と酸−塩基カップルとの 混合からなる本発明の医薬組成物の製造方法を提供するものでもある。 薬物／β−シクロデキストリン複合物は、水または緩衝化水溶液中で薬物およ びβ−シクロデキストリンを、好適には１００℃の温度に、加熱し、次いで、好 適には、−５〜２０℃の温度範囲に該溶液を維持することによって、かくして形 成された溶液から薬物／β−シクロデキストリン複合物を結晶化することによっ て製造される。別法として、薬物／β−シクロデキストリン複合物は、当該技術 分野で知られている他の方法によって、例えば、共沈または混練法によって、ま たは、薬物およびβ−シクロデキストリンの溶液のスプレイ乾燥によって調製さ れる。 酸−塩基カップルは、当該技術分野で知られている方法によって、例えば、好 適なミキサー中で該カップルの成分を乾式混合することによって、または、回転 式造粒器、流動層造粒器または他の好適な造粒器を使用して造粒し、次いで、乾 燥させて残存する水分を除去することによって製造される。造粒が選択された製 造方法である場合、製剤の他の成分、例えば、薬物／β−シクロデキストリン包 接体、フレーバー剤、甘味剤および着色剤の一部または全部は、造粒工程に含ま れてもよい。 本発明の組成物は、好都合な形態、例えば、溶液用錠剤として、または、別法 として、水での再構成のための粉末または顆粒形態で、または、インスタント飲 料（ready-to-drink）調製物として製剤化される。 本発明の組成物は、適切な担体または選択された投与形態に適している補助剤 を用いて製剤化されてもよい。かくして、本発明の組成物は、例えば、それらの 形態に適している、保存剤、懸濁化剤、湿潤剤、フレーバリング剤、増量剤、結 合剤、接着剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、増粘剤および希釈剤 が挙げられる。 薬物／β−シクロデキストリン複合物および酸−塩基カップルを含有する本発 明の組成物は、さらに、β−シクロデキストリンと複合化されない、それらとの 投与に適している別の医薬物、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬および解熱剤ならびに 去痰薬、抗ヒスタミン薬、うっ血除去薬および鎮咳薬、例えば、フェニルプロパ ノールアミン、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、デキストロメトルファ ン、カフェイン、コデインおよびアスコルビン酸などのを含んでもよい。 以下の実施例（１〜１８）は、本発明を説明する。実施例（Ａ〜Ｇ）は、本発 明の範囲外であるが、本発明の態様をさらに示すために含まれる。 実施例では、特記しない限り、略語βＣＤは、β−シクロデキストリン・１１ 水和物（β−シクロデキストリン・１１Ｈ₂Ｏ）を意味する。 実施例１ βＣＤ／イブプロフェン包接体（１.１：１）の製造 １００℃で、βＣＤ（１４６.６g、１１０mＭ）を水（１０００ml）に溶解さ せた。イブプロフェン（２０.６g、１００mＭ）を添加し、得られた溶液を１℃ に冷却して、白色結晶化沈殿物を得、これを、冷水で洗浄し、対流式オーブン中 、５０℃で４時間乾燥させた。白色固体である生成物を５００μmのスクリーン を介して篩にかけて、イブプロフェンを約１４％含有するβＣＤ／イブプロフェ ン 包接体１２５gを得た。（包接体２８５７mg当たりイブプロフェン４００mg） 実施例２ 冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬 組成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１と５分間混合し、次いで、サシェ 中に充填した（目標充填重量１０.８５g）。各サシェは、イブプロフェン４００ mgの等価物を含有した。 １．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体 ５７.１４g ２．重炭酸ナトリウム １００.００g ３．クエン酸（無水物） ６０.００g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２００mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.３のpＨで、水２００ml当たりイブ プロフェン４００mgを含有した。 実施例３ 冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬 組成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量６.４２８g）。各サシェは、イブプロフェ ン２００mgの等価物を含有した。 １．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体 ７１.４g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりイブ プロフェン２００mgを含有した。 実施例４ βＣＤ／ナプロキセン包接体（１.８：１）の製造 １００℃で、β−シクロデキストリン（１２０.３g、９０mＭ）を水（５００m l）に溶解させた。ナプロキセン（１１.５g、５０mＭ）を添加し、得られた溶液 を１℃に冷却して、白色沈殿物を得、これを対流式オーブン中、６０℃で１６時 間乾燥させた。白色固体である生成物を５００μmスクリーンを介して篩にかけ て、ナプロキセンを約９.４％含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体１１０gを得 た。 実施例５ βＣＤ／ナプロキセン包接体（１.１：１）の製造 １００℃で、β−シクロデキストリン（２９４g、２２０mＭ）を水（１５００ ml）に溶解させた。ナプロキセン（４６g、２００mＭ）を添加し、得られた混合 物を９５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しつつ１℃に冷却して、白色沈殿物を 得、これを、対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成 物を２５０μＭのスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１５.３％ 含有するβＣＤ／ナプロキセン包接体２５０gを得た。 実施例６ 冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組 成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量７.３８g）。各サシェは、ナプロキセン２ ０ ０mgの等価物を含有した。 １．実施例４からのナプロキセン／βＣＤ包接体 １０６.０g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプ ロキセン２００mgを含有した。 実施例７ 冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組 成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３０７g）。各サシェは、ナプロキセン ２００mgの等価物を含有した。 １．実施例５からのナプロキセン／βＣＤ包接体 ６５.５g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプ ロキセン２００mgを含有した。 実施例８ 冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組 成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量７.６１４g）。各サシェは、ナプロキセン ４００mgの等価物を含有した。 １．実施例５からのナプロキセン／βＣＤ包接体 １３０.７g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２００mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水２００ml当たりナプ ロキセン４００mgを含有した。 実施例９ βＣＤ／ナプロキセンナトリウム包接体（１.１：１）の製造 １００℃で、β−シクロデキストリン（１４７g、１１０mＭ）を水（５００ml ）に溶解させた。ナプロキセンナトリウム（２５.２g、１００mＭ）を添加し、 得られた溶液を９５℃で１時間撹拌し、次いで、トレー上に注ぎ、対流式オーブ ン中、６０℃で蒸発乾固させた。白色非晶質固体の生成物を２５０μmのスクリ ーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１５.１％含有するβＣＤ／ナプロ キセン包接体１２３gを得た。 実施例１０ 冷水での再構成のためのナプロキセンナトリウム／βＣＤ包接体を含有する発 泡性医薬組成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３２５g）。各サシェは、ナプロキセン ２ ００mgの等価物を含有した。 １．実施例９からのナプロキセンナトリウム／βＣＤ包接体 ６６.３g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりナプ ロキセン２００mgを含有した。 実施例１１ 冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する非発泡性医薬 組成物の調製 成分２および３を一緒に適切なミキサーで５分間混合し、得られた粉末をサシ ェ中に充填した（目標重量５５１０mg）。各サシェは、ナプロキセン２００mgの 等価物を含有した。 １．ナプロキセン／βＣＤ包接体 １３.１g ２．クエン酸三ナトリウム ４０.０g ３．クエン酸（無水物） ２.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）２５０mlに添加し、１分間撹拌し て、非発泡性の透明溶液を得た。これは、約６.２のpＨで、水１５０ml当たりナ プロキセン２００mgを含有した。 実施例１２ βＣＤ／ケトプロフェン包接体（５：１）の製造 １００℃でβ−シクロデキストリン（５３.３g、４０mＭ）を水（２００ml） に溶解させた。ケトプロフェン（２.０５g、８mＭ）を添加し、得られた混合物 を９５℃で１時間撹拌し、次いで、撹拌しつつ１℃に冷却させて、白色沈殿物を 得、これを、対流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成 物を２５０μＭのスクリーンを介して篩にかけて、ケトプロフェンを約３.８％ 含有するβＣＤ／ケトプロフェン包接体５０.４gを得た。 実施例１３ 冷水での再構成のためのケトプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬 組成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー で５分間混合した。少量の水を添加し、該生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥した。得られた顆粒を５０ ０μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次いで 、サシェ中に充填した（目標充填重量６.３１６g）。各サシェは、ケトプロフェ ン５０mgの等価物を含有した。 １．実施例１２からのケトプロフェン／βＣＤ包接体 ２６.３g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１５℃）１５０mlに添加して、発泡性の好 ましい風味の透明溶液を得た。これは、約６.０のpＨで、水１５０ml当たりケト プロフェン５０mgを含有した。 実施例１４ β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（１.１：１）を含有する調合 した（ready made）発泡性医薬組成物の調製 １．β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体 １３.３g ２．クエン酸三ナトリウム ２９.０g ３．炭酸ナトリウム ３.０g ４．メチルパラベンナトリウム ３.０g ５．脱イオン水 ２００mlに調製 成分１、２、３および４を成分５に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３ ０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着し た。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有し た。 実施例１５ βＣＤ／ナプロキセン包接体（０.９：１）の製造 脱イオン水３００mlにβ−シクロデキストリン（４８.０g、３６ミリモル）お よびナプロキセン（９.２g、４０ミリモル）を添加した。該混合物を９５〜１０ ０℃で１時間撹拌し、次いで、１℃に冷却して、白色の沈殿物を得、これを、対 流式オーブン中、６０℃で１６時間乾燥させた。白色固体の生成物を５００μm のスクリーンを介して篩にかけて、ナプロキセンを約１９％含有するβＣＤ／ナ プロキセン包接体３７.６gを得た。 実施例１６ β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（０.９：１）を含有する調合 した発泡性医薬組成物の調製 １．β−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体 １０.５２g ２．クエン酸三ナトリウム ２９.０g ３．炭酸ナトリウム ３.０g ４．メチルパラベンナトリウム ３.０g ５．脱イオン水 ２００mlに調製 成分１、２、３および４を成分５に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水１３ ０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装着し た。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含有し た。 実施例１７ 前複合化しないβ−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（１.１：１） を含有する発泡性医薬組成物の調製 １．β−シクロデキストリン １２.８g ２．ナプロキセン ２.０g ３．クエン酸三ナトリウム ２９.０g ４．炭酸ナトリウム ３.０g ５．メチルパラベンナトリウム ３.０g ６．脱イオン水 ２００mlに調製 成分１、２、３、４および５を成分６に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水 １３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装 着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含 有した。 実施例１８ 前複合化しないβ−シクロデキストリン／ナプロキセン包接体（０.９：１） を含有する調合した発泡性医薬組成物の調製 １．β−シクロデキストリン １０.４g ２．ナプロキセン ２.０g ３．クエン酸三ナトリウム ２９.０g ４．炭酸ナトリウム ３.０g ５．メチルパラベンナトリウム ３.０g ６．脱イオン水 ２００mlに調製 成分１、２、３、４および５を成分６に溶解させた。該溶液２０mlを、炭酸水 １３０mlを含有する２５０mlのビンに分配し、混合し、気密性クロージャーを装 着した。各ビンは、pＨ約６.０の溶液中にナプロキセン約２００mgと等価物を含 有した。 実施例Ａ 市販のイブプロフェン錠剤の水における再構成 イブプロフェン（２００mg）を含有するNurofen Soluble（商標）錠剤を冷水 １５０mlに添加した。該錠剤は、完全には溶解せず、白色の懸濁液が得られた。 実施例Ｂ 市販の分散性ナプロキセン粉末の水における再構成 ナプロキセン（５００mg）を含有するNaproxsyn（商標）サシェの内容物を冷 水１５０mlに添加する。該粉末は、完全には溶解せず、白色の懸濁液が得られた 。 実施例Ｃ 冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬 組成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー 中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を５ ００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次い で、サシェ中に充填した（目標充填重量１.９２８g）。各サシェは、イブプロフ ェン２００mgの等価物を含有する。 １．実施例１からのイブプロフェン／βＣＤ包接体 １７１.４g ２．重炭酸ナトリウム １１.６g ３．クエン酸（無水物） １０.９g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２.５g サシェの１つからの粉末剤を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、イブプロフ ェン／β−シクロデキストリン包接体が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。 実施例Ｄ 冷水での再構成のためのナプロキセン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬組 成物の調製 成分２および３を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、適切なミキサー 中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物をさらに５分間混合し、次いで 、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾燥させた。得られた顆粒を５ ００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１および４と５分間混合し、次い で、サシェ中に充填した（目標充填重量２.６２g）。各サシェは、ナプロキセン ２００mgの等価物を含有する。 １．実施例４からのナプロキセン／βＣＤ包接体 １０６.０g ２．重炭酸ナトリウム １１.６g ３．クエン酸（無水物） １０.９g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２.５g サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、ナプロキセン ／β−シクロデキストリン包接体が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。 実施例Ｅ ナプロキセンβ−シクロデキストリンを等モル量のナプロキセンナトリウム（ １０.９５g）に代えた以外は、実施例８に記載した造粒および配合方法を繰り返 した。得られた粉末をサシェに充填した（目標重量５.２１９g）。各サシェは、 ナプロキセン（２００mg）を含有する。サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃ ）１５０mlに添加して、薬物が多少溶解せずに残存する懸濁液を得た。 実施例Ｆ イブプロフェンβ−シクロデキストリンを等モル量のイブプロフェンナトリウ ム（１１.１g）に代えた以外は、実施例８に記載した造粒および配合方法を繰り 返した。得られた粉末をサシェに充填した（目標重量５.２２１g）。各サシェは 、イブプロフェン（２００mg）を含有する。 サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、最初に表面上 に浮いている油状液滴を有する溶液を得た。放置すると、該液滴は、溶解しなか ったイブプロフェンを含有する白色のガラス質固体を形成した。 実施例Ｇ 冷水での再構成のためのイブプロフェン／βＣＤ包接体を含有する発泡性医薬 組成物の調製 ＧＢ ２,２１９,５８５［レキット(Reckitt)およびコールマン(Colman)］の実 施例１の開示に従って、イブプロフェンナトリウムβ−シクロデキストリン複合 物（１：０.３７）を製造した。成分２および３を５００μmのスクリーンを介し て篩にかけ、適切なミキサー中で５分間混合した。少量の水を添加し、生成物を さらに５分間混合し、次いで、ステンレス鋼トレー上に置き、６０℃で２時間乾 燥させた。得られた顆粒を５００μmのスクリーンを介して篩にかけ、成分１お よび４と５分間混合し、次いで、サシェ中に充填した（目標充填重量５.６g）。 各サシェは、イブプロフェン２００mgの等価物を含有する。 １．イブプロフェン／βＣＤ包接体（１：０.３４７） ３０.０g ２．重炭酸ナトリウム １１６.０g ３．クエン酸（無水物） １０９.０g ４．炭酸ナトリウム（無水物） ２５.０g サシェの１つからの粉末を冷水（１６℃）１５０mlに添加して、最初に表面上 に浮いている油状液滴を有する溶液を得た。放置すると、該液滴は、溶解しなか ったイブプロフェンを含有する白色の粘性固体を形成した。該混合物のpＨは、 約６.１であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 9162−4Ｂ Ａ２３Ｌ 2/00 Ｒ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．組成物が冷水と混合されると薬物／β−シクロデキストリン複合物を溶解 させ、かつ、酸性または中性pＨを有する溶液を得るのに充分な量の医薬的に許 容される酸−塩基カップルを含有することを特徴とする、薬物／β−シクロデキ ストリン複合物を含有する水溶液の経口消費用医薬組成物。 ２．薬物が親油性ＮＳＡＩＤである請求項１記載の医薬組成物。 ３．薬物がイブプロフェン、ナプロキセンまたはケトプロフェンである請求項 ２記載の医薬組成物。 ４．酸−塩基カップルが発泡性カップルであり、１種類以上の水溶性酸性物質 と酸による中和によって二酸化炭素を遊離する１種類以上の塩基性化合物との組 合せである請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。 ５．水溶性酸性物質が酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、また他の食用有機 酸である請求項４記載の医薬組成物。 ６．有機酸が一塩基性塩、二塩基性塩および三塩基性塩である請求項５記載の 医薬組成物。 ７．塩基が、炭酸、過炭酸および重炭酸のアルカリ金属塩およびアルカリ土類 金属塩および混合炭酸塩を含む請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。 ８．酸−塩基カップルが、クエン酸および／または酒石酸と重炭酸ナトリウム および／または炭酸ナトリウムとを含有する発泡性カップルである請求項１〜７ のいずれか１項記載の医薬組成物。 ９．酸−塩基カップルが非発泡性カップルであり、水溶性酸とナトリウムまた はカリウム塩の形態の共役塩基との組合せである請求項１記載の医薬組成物。 １０．組成物中のカップルの重量が、再構成または溶解されるべきである場合 に水の重量の１％を超える請求項１〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。 １１．４.０〜７.０のpＨ範囲で溶液として投与される請求項１０記載の医薬 組成物。 １２．薬物に対するβ−シクロデキストリンの比率が０.８：１〜１０：１で ある請求項１〜１１のいずれか１項記載の医薬組成物。 １３．薬物に対するβ−シクロデキストリンの比率が１：１〜５：１である請 求項１２記載の医薬組成物。 １４．溶液用錠剤として、水での再構成用の粉末または顆粒形態において、ま たは、インスタント飲料調製物として製剤化される請求項１〜１３のいずれか１ 項記載の医薬組成物。 １５．薬物／β−シクロデキストリン包接複合物と酸−塩基カップルとの混合 からなる請求項１記載の医薬組成物の製造方法。 １６．組成物がβ−シクロデキストリンとの複合物として薬物の治療活性投与 量を提供する請求項１記載の医薬組成物の経口投与方法。