JPH10511103A - エナラプリル塩の安定固形製剤及びその製造のための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ナトリウム塩としてのエナラプリルを含んで成る安定な薬理固形組成物を開示し、これはｉ）マレイン酸エナラプリルを担体、アルカリ性ナトリウム化合物及び水と混合し；ii）この湿潤塊を乾燥し；そしてiii）得られる乾燥塊を錠剤へと更に加工する工程により作られる。水を上記の方法に添加したとき、酸−塩基反応が起こり、それはマレイン酸エナラプリルをより安定なエナラプリルナトリウム塩に変換させる。

Description

【発明の詳細な説明】 エナラプリル塩の安定固形製剤及びその製造のための方法 発明の背景 米国特許第4,374,829号 は高血圧を処置するのに有用な薬剤である化合物マレ イン酸エナラプリルを開示する。この特許は薬剤を錠剤及びカプセルの如き薬理 製剤へと製剤化する方法も開示するが、特にマレイン酸エナラプリルを含む錠剤 又はカプセルの例示は開示していない。 薬理錠剤を製造するためには、活性成分を、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤 及び着色料を担いうる又はその他の目的を有しうる不活性成分と混合する必要が ある。不活性成分は「賦形剤」としても知られる。 活性成分及び賦形剤の最終混合物は錠剤プレスで錠剤にする。混合物を調製す る及び錠剤を作る方法は薬理製剤の当業者に周知である。 認可可能な薬理組成物のための要件の一つはそれが安定であり、従って組成物 の製造と患者による使用との間の時間中に活性成分の実質的な分解が起きないこ とにある。驚くべきことに、マレイン酸エナラプリルは米国特許第4,374,829 号 に挙げられているようなほとんどの通常の賦形剤等と適合性でない。マレイン酸 エナラプリルの分解はほとんどのこのような賦形剤により加速され、それ故マレ イン酸エナラプリルを含む安定錠剤を製剤化するのは非常に困難である。 マレイン酸エナラプリルを含む安定錠剤を製剤化する困難さはヨーロッパ特許 出願第92119896.6号により確認されている。この出願 は安定製剤がマレイン酸エナラプリルを水の中に懸濁し、そしてアルカリ性ナト リウム化合物を添加することにより作製できうることを開示し、それにおいては 酸−塩基反応が起きてマレイン酸エナラプリルはエナラプリルナトリウム塩（以 降「エナラプリルナトリウム」と称す）とマレイン酸ナトリウム塩とに変換され 、これにより透明な溶液が形成される。次いでその他の賦形剤を加え、この混合 物を乾燥し、そして乾燥粉末を錠剤へと加工する。この特許出願に含まれている 安定性データーは、マレイン酸ナトリウム塩及びその他の成分と混合されたエナ ラプリルナトリウムを含む最終組成物が、マレイン酸エナラプリルを含む類似の 組成物より安定であることを実証する。 しかしながら、ヨーロッパ出願第92119896.6の製剤はマレイン酸エナラプリル を水の中に懸濁し、アルカリ性ナトリウム化合物を添加し、そして酸−塩基反応 が完了するまで混合する工程を必要とする欠点を有す。 このことは、そうでない場合の錠剤の製造のために必要なものよりも多くの設 備の利用を必要とする。また、エナラプリルナトリウムはこの処理の間水性溶液 の中に入っているため、多少のエナラプリラットが形成される有意な加水分解が 起こり得、従って生成物の純度は低下する。 従来技術はマレイン酸エナラプリルを含んで成る安定錠剤は、分解の及ぼさな いものに賦形剤を限定するなら作られうることを開示するが、この手法は良好な 硬度を示す錠剤を製造することを困難にする。 以上の観点から、本発明の目的は、マレイン酸エナラプリルを水の中に懸濁し 、アルカリ性ナトリウム化合物を添加し、そしてこの反応が完了し且つ透明な溶 液が形成されるまで混合する工程を必要 とすることなくマレイン酸エナラプリルをより安定なナトリウム塩へと変換する 方法を介して錠剤の製造を可能にすることにある。 発明の概要 驚くべきことに、マレイン酸エナラプリルはそれをアルカリ性ナトリウム化合 物及びその他の賦形剤と乾燥形態で混合し、それを湿らすのに十分な水を添加し 、そしてその後乾燥させることにより安定なエナラプリルナトリウム塩へと変換 できることが見い出され、従ってマレイン酸エナラプリルを水の中に懸濁し、そ してエナラプリルナトリウム水溶液を作製する必要性が省ける。 従って、本発明は下記の工程を含んで成る： ｉ）マレイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物及び希釈剤又は担 体を担う少なくとも一種のその他の賦形剤と混合する。 ii）水を添加し、そして混合する。 iii）湿潤塊を乾燥する。 iv）潤滑剤及び任意的にその他の賦形剤を添加する。 ｖ）錠剤プレスで錠剤へと圧搾する。 他に、このアルカリ性ナトリウム化合物を初期粉末混合物から省き、そしてそ の代わりに水の中に溶解してよい。 発明の詳細な説明 前記の通り、本発明はマレイン酸エナラプリルを水に懸濁することなく、且つ マレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウム及びマレイン酸ナトリウム塩 の透明水溶液に変換することなくマレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリ ウム及びマレイン酸ナトリウム塩とに変換する方法によりエナラプリルナトリウ ム含有錠剤の 製造を可能にする。 マレイン酸エナラプリルの分子式はC₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄であり、そしてその分子 量は492.53である。 マイレン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウムとマレイン酸ニナトリウム とに変換するための、アルカリ性ナトリウム化合物として水酸化ナトリウム、炭 酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムを使用する分子式は下記の通りである： ｉ）水酸化ナトリウム使用： C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄＋3NaOH →C₂₀H₂₇N₂O₅Na＋Na₂C₄H₂O₄ ＋3H₂O ii）炭酸ナトリウム使用： 2C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄ ＋3Na₂CO₃ →2C₂₀H₂₇N₂O₅Na ＋2Na₂C₄H₂O₄÷3H₂O＋3CO₂ iii）炭酸水素ナトリウム使用： C₂₀H₂₈N₂O₅C₄H₄O₄＋3NaHCO₃ →C₂₀H₂₇N₂O₅Na＋2Na₂C₄H₂O₄＋3H₂O＋3CO₂ マレイン酸エナラプリルからエナラプリルナトリウムとマレイン酸ニナトリウ ムとへの完全な変換は、マレイン酸エナラプリル１モル毎に（492.53ｇ）、以下 を必要とすることがわかる： ｉ）水酸化ナトリウムを使用するなら３モル、120.0ｇ。 ii）炭酸ナトリウムを使用するなら1.5モル、159.0ｇ。 iii）炭酸水素ナトリウムを使用するなら３モル、252.0ｇ。 従って、マレイン酸エナラプリル１ｇ当りに必要とされる量は0.244ｇの水酸 化ナトリウム、0.323ｇの炭酸ナトリウム又は0.512ｇの炭酸水素ナトリウムであ る。 本発明は下記の方法によりマレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウム とマレイン酸ナトリウムとに変換することを考慮する： ａ）マレイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物及び希釈剤又は担 体としての少なくとも一種のその他の賦形剤と混合し、そして水を加え、そして 混合する、又は ｂ）マレイン酸エナラプリルを希釈剤又は担体としての少なくとも一種の賦形 剤（アルカリ性ナトリウム化合物以外）と混合し；アルカリ性ナトリウム化合物 水溶液を添加し、そして混合する。 希釈剤又は担体としてとりわけ適当な賦形剤はラクトース（無水又は−水和物 ）、セルロース、デンプン、リン酸カルシウム、マンニトール及び当業界公知の 数多くのその他のものである。特にラクトースが好ましい。 アルカリ性ナトリウム化合物は水酸化ナトリウム又は弱酸のナトリウム塩であ って、水の存在下でマレイン酸エナラプリルとの酸−塩基反応を受けるであろう ものであってよいことが理解されるであろう。アルカリ性ナトリウム化合物は好 ましくは水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムから選ばれ る。 ａ）又はｂ）のいづれにおいても、水又はアルカリ性ナトリウム化合物水溶液 の添加により酸−塩基反応が開始し、それはマレイン酸エナラプリルをエナラプ リルナトリウムとマレイン酸ニナトリウムとに変換させ、しかも更に水を生成し 、そしてまたナトリウム源として炭酸ナトリウム又は炭酸水素ナトリウムのいづ れかを使用するなら二酸化炭素も生成する。 ａ）又はｂ）のいづれにおいても、湿潤塊は乾燥させる。それはオーブン、も しくは流動床ドライヤー又はその他の類似の設備で行われうる。 使用する水の量が該塊を非常に多湿にするのに十分である限り、酸−塩基反応 は急速に起こり、そしてその後の乾燥工程における該塊の乾燥が完了する前に完 了又は本質的に完了するであろう。 該塊が乾燥した後、任意の凝集塊をばらし、且つそれを易流動性粉末へと変換 するようにスクリーンに通すのが好ましいであろう。 この易流動性粉末を次に好ましくは以下の通りにして加工して錠剤にする。最 初に、それをその後の錠剤化工程の設備に付着するのを避けるのに十分な量の潤 滑剤と乾燥形態で再混合する。次いでそれを錠剤プレスで所望の単位重量の錠剤 にある。 潤滑剤はステアリン酸金属であることが好ましく、そして最も好ましくはステ アリン酸マグネシウムであろう。 その他の賦形剤を初期粉末混合物に、それを水もしくはアルカリ性ナトリウム 化合物水溶液で濡らす前に、又は錠剤化前の最終粉末混合物に任意的に添加して よいことが理解されるであろう。かかる更なる賦形剤には例えば着色剤（例えば 酸化鉄）、及び薬剤の即放性を確保するよう摂取後の錠剤の崩壊を早める崩壊剤 （例えばデンプン）が含まれうる。 このようにして作製された錠剤はナトリウム塩としてエナラプリルを含む。 本発明は以下の実施例から更に良く理解でき、この実施例は例示を意図し、本 発明を限定するつもりはない。実施例１ 以下を一緒に混合した： マレイン酸エナラプリル 50.0ｇ ラクトース−和物粉末 1666.0ｇ 次に12.2ｇの水酸化ナトリウムを 400ｇの水に溶解し、その溶液を上記粉末に 加え、そして得られる湿潤塊をよく混合した。この湿潤塊を50℃のドライオーブ ンの中で一夜乾燥した。この乾燥塊を次に＃40スクリーンに通して凝集物を全て ばらし、そして以下を添加 した： デンプン 75.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.3ｇ この材料を再び混合し、次いで錠剤当り 180mgの重量の錠剤へと圧搾した。 本実施例において用いた水を除く材料の総重量は1805.5ｇである。しかしなが ら、マレイン酸エナラプリルと水酸化ナトリウムとの反応は約 5.5ｇの更なる水 を生成し、それは材料をオーブンの中で乾燥させるときに失われた。 乾燥ベースで、このようにして利用した50ｇのマレイン酸エナラプリルは1800 ｇの最終製品を供した。従って、 180mgの重量の錠剤は５mgのマレイン酸エナラ プリルに相当するエナラプリルナトリウムを含む。実施例２ 以下を一緒に混合した： マレイン酸エナラプリル 100.0ｇ ラクトース−水和物粉末 1600.0ｇ 赤色酸化鉄 5.0ｇ 赤色酸化鉄は着色剤として含ませた。着色の均一性を確保するため、混合粉末 を＃40スクリーンに通し、そして再混合した。 次に32.3ｇの炭酸ナトリウムを 400ｇの水に溶解し、その溶液を上記粉末に加 え、そして得られる湿潤塊をよく混合した。この湿潤塊を50℃のドライオーブン の中で一夜乾燥した。この乾燥塊を次に＃40スクリーンに通して凝集物を全てば らし、そして以下を添加した： デンプン 73.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.6ｇ この材料を再び混合し、次いで錠剤当り 180mgの重量の錠剤へと圧搾した。 本実施例において用いた水を除く材料の総重量は1818.9ｇである。しかしなが ら、マレイン酸エナラプリルと炭酸ナトリウムとの反応は約13.4ｇの二酸化炭素 及び約 5.5ｇの更なる水を生成した。二酸化炭素は大気に逃げ、そして更なる水 は材料をオーブンの中で乾燥させるときに失われた。 乾燥ベースで、このようにして利用した 100ｇのマレイン酸エナラプリルは18 00ｇの最終製品を供した。従って、 180mgの重量の錠剤は10mgのマレイン酸エナ ラプリルに相当するエナラプリルナトリウムを含む。実施例３ 以下を一緒に混合した： マレイン酸エナラプリル 50.0ｇ 炭酸水素ナトリウム 25.6ｇ ラクトース−水和物粉末 1650.0ｇ 400ｇの水を上記混合粉末に添加し、そして得られる湿潤塊をよく混合した。 この湿潤塊を50℃のドライオーブンの中で一夜乾燥した。この乾燥塊を次に＃40 スクリーンに通して凝集物を全てばらし、そして以下を添加した： デンプン 75.0ｇ ステアリン酸マグネシウム 8.8ｇ この材料を再び混合し、次いで錠剤当り 180mgの重量の錠剤へと圧搾した。 本実施例において用いた水を除く材料の総重量は1809.4ｇである。しかしなが ら、マレイン酸エナラプリルと水酸化ナトリウムとの反応は約 6.7ｇの二酸化炭 素及び約 2.7ｇの更なる水を生成した。 二酸化炭素は大気に逃げ、そして更なる水は材料をオーブンの中で乾燥させると きに失われた。 乾燥ベースで、このようにして利用した50ｇのマレイン酸エナラプリルは1800 ｇの最終製品を供した。従って、180mgの重量の錠剤は５mgのマレイン酸エナラ プリルに相当するエナラプリルナトリウムを含む。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月５日 【補正内容】 請求の範囲 ４．前記賦形剤がラクトースである、請求項１又は２又は３記載の方法。 ５．潤滑剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜４のいづれか１項記載の方法 。 ６．前記潤滑剤がステアリン酸金属である、請求項５記載の方法。 ７．前記ステアリン酸金属がステアリン酸マグネシウムである、請求項６記載 の方法。 ８．崩壊剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜７のいづれか１項記載の方法 。 ９．前記崩壊剤がデンプンである、請求項８記載の方法。 【手続補正書】 【提出日】１９９８年３月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １．エナラプリルナトリウムを含んで成る薬理固形製剤を製造する方法であっ て： ｉ）ａ）マレイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物及び少なくと も一種のその他の賦形剤と混合し、湿らすのに十分な水を添加し、そして混合し て湿潤塊を得る、又は ｂ）マレイン酸エナラプリルとアルカリ性ナトリウム化合物以外の少なく とも一種の賦形剤とを混合し、湿らすのに十分なアルカリ性ナトリウム化合物水 溶液を添加し、そして混合して湿潤塊を得る； これによりマレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウム及びマレイン酸 ナトリウム塩の透明水溶液に変換してしまうことのない反応が達成される； ii）この湿潤塊を乾燥させる；そして iii）この乾燥材料を薬理固形組成物へと更に加工する； 工程を含んで成る方法。 ２．前記薬理固形組成物が錠剤である、請求項１記載の方法。 ３．前記アルカリ性ナトリウム化合物が水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及 び炭酸水素ナトリウムより成る群から選ばれる、請求項１記載の方法。 ４．前記賦形剤がラクトースである、請求項１又は２又は３記載の方法。 ５．潤滑剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜４のいづれか１項記載の方法 。 ６．前記潤滑剤がステアリン酸金属である、請求項５記載の方法。 ７．前記ステアリン酸金属がステアリン酸マグネシウムである、請求項６記載 の方法。 ８．崩壊剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜７のいづれか１項記載の方法 。 ９．前記崩壊剤がデンプンである、請求項８記載の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．エナラプリルナトリウムを含んで成る薬理固形製剤を製造する方法であっ て： ｉ）ａ）マレイン酸エナラプリルをアルカリ性ナトリウム化合物及び少なくと も一種のその他の賦形剤と混合し、湿らすのに十分な水を添加し、そして混合し て湿潤塊を得る、又は ｂ）マレイン酸エナラプリルとアルカリ性ナトリウム化合物以外の少なく とも一種の賦形剤とを混合し、湿らすのに十分なアルカリ性ナトリウム化合物水 溶液を添加し、そして混合して湿潤塊を得る； これによりマレイン酸エナラプリルをエナラプリルナトリウム及びマレイン酸 ナトリウムの透明水溶液に変換してしまうことのない反応が達成される； ii）この湿潤塊を乾燥させる；そして iii）この乾燥材料を薬理固形組成物へと更に加工する； 工程を含んで成る方法。 ２．前記薬理固形組成物が一錠剤である、請求項１記載の方法。 ３．前記アルカリ性ナトリウム化合物が水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム及 び炭酸水素ナトリウムより成る群から選ばれる、請求項１記載の方法。 ４．前記賦形剤がラクトースである、請求項１又は２又は３記載の方法。 ５．潤滑剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜４のいづれか１項記載の方法 。 ６．前記潤滑剤がステアリン酸金属である、請求項５記載の方法。 ７．前記ステアリン酸金属がステアリン酸マグネシウムである、請求項６記載 の方法。 ８．崩壊剤の添加を更に含んで成る、請求項１〜７のいづれか１項記載の方法 。 ９．前記崩壊剤がデンプンである、請求項８記載の方法。 10．請求項１〜９のいづれか１項記載の方法により作られたときにエナラプリ ルナトリウム塩を含んで成る薬理固形組成物。