JPH0229675B2 - Derutaarakutonjudotainoseizoho - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

一般式 〔式中、R¹は保護基を有するかもしくは有し
ないアミノ基を、R²は水素原子、保護形成基ま
たは塩形成陽イオンを、〜はアクシヤルまたはエ
カトリアルでもよく、また、それらの混合物でも
よいことを示す。〕 で表わされるヘキソピラノース誘導体を酸化させ
一般式 〔式中、R¹，R²および〜は前記と同じ意味を
有する。〕 で表わされるδ−ラクトン誘導体を得る製造法に
関する。 近年、有用な生物活性を有するチエナマイシン
（USP.3950357）が見出されたのを契機として、
種々のカルバペネム類を純合成的に得る研究が活
発に行われている。特に、合成反応においては、
光学活性体を高収率に得ることが望まれている。 従来、光学分割などを用いることにより光学活
性体を得ていたが、煩雑でかつ低収率であつた。
たとえば、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）、第22巻、第913〜916頁
（1981年）に記載の方法によつて得られるチエナ
マイシン誘導体合成に有用な中間体であるδ−ラ
クトン誘導体は立体配置は決まつているが、ラセ
ミ体であり、有用なものを得るには光学分割をし
なければならない。 このような状況下において、一般式（）のヘ
キソピラノース誘導体を酸化して、チエナマイシ
ン誘導体合成に有用な中間体である一般式（）
で表わされるδ−ラクトン誘導体が製造できるこ
とを見出し、さらに、この酸化反応に、天然の
糖、たとえば、Ｄ−グルコースなどを用いること
によつて得られる光学活性な一般式（）で表わ
されるヘキソピラノース誘導体を用いることによ
り、一般式（）で表わされる光学活性なδ−ラ
クトン誘導体が得られることを見出し、本発明を
完成した。 以下、本発明を詳細に説明する。 R¹における保護基としては、通常アミノ保護
基として使用し得るすべての基を含み、たとえ
ば、アセチル、トリクロロエトキシカルボニル、
トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジ
ルオキシカルボニル、ｏ−ニトロフエニルスルフ
エニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、ホルミル、tert−ア
ミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
４−（フエニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、
４−（４−メトキシフエニルアゾ）ベンジルオキ
シカルボニル、ピリジン−１−オキサイド−２−
イル−メトキシカルボニル、２−フルフリルオキ
シカルボニル、ジフエニルメトキシカルボニル、
１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニル、フタロイル、スクシニル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリル
オキシカルボニルなどの脱離しやすいアシル基が
挙げられ、更に、トリチル、２−ニトロフエニル
チオ、２，４−ジニトロフエニルチオ、２−ヒド
ロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロ
ロベンジリデン、２−ヒドロキシ−１−ナフチル
メチレン、３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレ
ン、１−メトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、１−エトキシカルボニル−２−プロピリデ
ン、３−エトキシカルボニル−２−ブチリデン、
１−アセチル−２−プロピリデン、１−ベンゾイ
ル−２−プロピリデン、１−〔Ｎ−２−メトキシ
フエニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、
１−〔Ｎ−（４−メトキシフエニル）カルバモイ
ル〕−２−プロピリデン、２−エトキシカルボニ
ルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニル
シクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシ
リデンおよび３，３−ジメチル−５−オキソシク
ロヘキシリデンなどの脱離しやすい基または、ジ
−もしくはトリーアルキルシリルなどのアミノ基
の保護基が挙げられる。 また、R²の保護形成基としては、通常カルボ
キシル保護基として使用し得るすべての基を含
み、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
iso−プロピル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ベ
ンジル、ジフエニルメチル、トリチル、ｐ−ニト
ロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイル
メチル、アセチルメチル、ｐ−ニトロベンゾイル
メチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチル、ｐ−メタ
ンスルホニルベンゾイルメチル、フタルイミドメ
チル、トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２
−プロペニル、１，１−ジメチルプロピル、アセ
トキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチル、１，１−ジメチル−２−プ
ロペニル、３−メチル−３−ブチニル、スクシン
イミドメチル、１−シクロプロピルエチル、メチ
ルスルフエニルメチル、フエニルチオメチル、ジ
メチルアミノメチル、キノリン−１−オキサイド
−２−イルメチル、ピリジン−１−オキサイド−
２−イル−メチルおよびビス（ｐ−メトキシフエ
ニル）メチルなどの基または特開昭46−7073号お
よびオランダ国公開公報7105259号に記載されて
いる。たとえば、ジメチルクロロシリルなどのシ
リル基などが挙げられる。 また、塩形成陽イオンとしては、特に非毒性塩
類を形成するものが好ましい。その非毒性塩とし
ては、具体的にはナトリウムおよびカリウムなど
のアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；
ならびにトリエチルアミン、プロカイン、ジベン
ジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フエネチルアミ
ン、１−エフエナミンおよびＮ，Ｎ−ジベンジル
エチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩な
どが挙げられる。 次に、本発明の実施態様を詳細に説明する。 本発明方法は、一般式（）で表わされる化合
物と酸化剤と反応させることによつて実施され
る。 原料となる一般式（）で表わされる化合物は
以下の製造法によつて得ることができる。 その製造ルートを次の様に図式化することがで
きる。 〔式中、R¹，R²および〜は前記と同じ意味を、
〜はシスまたはトランス体でもよいし、それらの
混合物でもよいことを、R³はアルキル基を、R⁴
はアルキル基、アルアルキル基、アルコキシ基、
アリールオキシ基またはアリール基を、R⁵はア
ルキル基、シクロアルキル基または飽和複素環式
基を、R⁶はアルキル基を示す。〕 R³，R⁴，R⁵およびR⁶におけるアルキル基とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プ
ロピル、ｎ−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル
およびtert−ブチルなどのC₁〜₁₀の分枝もしくは
直鎖アルキル基が、R⁴におけるアルアルキル基
としては、ベンジル基などが、アルコキシ基とし
ては、メトキシおよびエトキシ基などが、アリー
ルオキシ基としては、フエノキシおよび、ナフチ
ルオキシ基などが、アリール基としては、フエニ
ルおよびナフチル基などが、R⁵におけるシクロ
アルキル基としては、シクロヘキシル基などが、
飽和複素環式基としては、テトラハイドロピラニ
ル基などが挙げられる。 さらに、(a)〜(f)の各工程について簡単に説明す
る。 工程 (a) カルボハイドレート・リサーチ
（Carbohydrate Res.）、第４巻、第422頁（1967
年）およびジヤーナル、オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー（J.Org、Chem.）、第34巻、第1045頁
（1969年）の記載などの方法によつて得られた一
般式（）で表わされる化合物は、ラネーニツケ
ルなどを触媒とし、還元を行うことによつて、脱
ハロゲン化ならびにアジドの還元を、ならびに、
トリエチルアミンなどの塩基を触媒にして、脱ア
シル化を同時に行い、アミノアルコール体とする
ことができる。この反応は反応に不活性な溶媒、
たとえば、メタノール、エタノール、酢酸エチル
または酢酸中で行うことができる。上記アミノア
ルコール体は精製せずに、たとえば、通常のアシ
ル化などを行うことによつてアミノ基に保護基を
導入し、一般式（）の化合物を得ることができ
る。 工程 (b) 一般式（）の化合物は、通常の緩和な酸化反
応によつて、一般式（）で表わされる化合物へ
導くことができる。酸化剤としては、ピリジニウ
ムクロロクロメート（PCC）、ジヨーンズ試薬、
二酸化マンガン、酸化ルテニウム、ジメチルスル
ホキシド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスル
ホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジメチルスルホキシド−無水酢酸などが挙げら
れる。（参照：ジヤーナル・オブ・オーガニツ
ク・ケミストリー（J.Org.Chem）、第41巻、第20
号、第3329〜3331頁（1961年）） 工程 (c)，(d) 一般式（）の化合物はホーナーウイテイグ
（Horner−Wittig）反応によつて一般式（）で
表わされる化合物を経て、一般式（）の化合物
に導くことができる。まず、一般式（）で表わ
される化合物のカルボニル基に対して、一般式

【式】で表わされるホスフインオ キサイドのリチウム塩を反応させることによつ
て、一般式（）で表わされる化合物を得ること
ができる。この反応は反応に不活性な溶媒、たと
えば、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼンまたはジエチルエーテルなどの存在
下行うことができる。一般式

【式】で表わされるホスフインオ キサイドのリチウム塩は、ホスフインオキサイ
ド、たとえば、メトキシメチルジフエニルホスフ
インオキサイドに上記した溶媒中にて、塩基、た
とえば、リチウムジイソピロピルアミドまたはｎ
−ブチルリチウムなどを反応させて得られる。こ
の反応は、−78℃〜室温で行うことができる。 次に、一般式（）で表わされる化合物に塩基
を反応させ脱ホスフイン酸反応を行つて、一般式
（）で表わされる化合物を得ることができる。
この反応は、反応に不活性な溶媒、たとえば、ジ
メチルホルムアミドおよびテトラヒドラフランな
どの存在下行うことができ、塩基としては水素化
カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化リチウ
ムなどが挙げられる。ホーナーウイテイグ
（Horner−Wittig）反応：参照：ジヤーナル・オ
ブ・ザ・ケミカル・ソサエテイ−（J.Chem.
Soc.）、パーキン（Perkin）Ｉ：第3099〜3106頁
（1979年） 工程 (e) 一般式（）で表わされる化合物にクロム酸系
酸化剤、たとえば、ピリジニウムクロロクロメー
ト（PCC）、コリンズ試薬、ジヨーンズ試薬また
はピリジニウムクロメートなどを反応させること
によつて一般式（）の化合物を得ることができ
る。この反応は反応に不活性な溶媒、たとえば、
塩化メチレン、ジメチルホルムアミドまたはアセ
トンなどの存在下行うことができる。参照：テト
ラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）、
第39号、第3483〜3484頁（1977年） 工程 (f) 一般式（）で表わされる化合物を、酸触媒を
用いて、通常の加水分解することによつて、一般
式（）の化合物を得ることができる。この反応
は反応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロ
フラン、アセトンもしくは水またはこれらの混合
溶媒の存在下行うことができ、酸触媒としては、
塩酸、硫酸、酢酸およびリン酸などが挙げられ
る。 このようにして得られる原料、すなわち、一般
式（）で表わされるヘキソピラノール誘導体に
酸化剤を反応させれば、目的化合物すなわち、一
般式（）で表わされるδ−ラクトン誘導体が得
られる。 この反応において用いられる溶媒としては、ア
セトン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび
水などの反応に悪影響を与えないものが挙げら
れ、これら２種以上の溶媒を混合して用いてもよ
い。 この反応において用いられる酸化剤としては、
ジヨーンズ試薬、ピリジニウムクロロクロメート
（PCC）およびコリンズ試薬などのクロム酸系酸
化剤および酸化ルテニウムおよびジメチルスルホ
キシド−無水トリフルオロ酢酸などが挙げられ、
一般式（）で表わされる化合物に対して１当量
から20当量用いられる。反応温度は−30℃〜50℃
で、反応時間は１分間から２日間で行われ、好ま
しくは氷冷下から室温にて、30分間から２時間で
行われる。さらに必要に応じ、反応後、過剰の酸
化剤はアルコールなど、たとえば、イソプロピル
アルコールにて還元させ取り除くことができる。 また、一般式（）および（）で表わされる
化合物においては、アミノ基およびカルボキシル
基の保護ならびにそれらの脱離、更にはカルボキ
シル基の塩の形成は常法に従つて行われ、対応す
る目的化合物に変換することができる。また、
R¹，R²の基に活性な基が存在するときは、反応
に際し、通常の保護基で任意に保護しておくこと
ができ、反応後、常法によりその保護基を脱離さ
せることもできる。以上のようにして得られた一
般式（）で表わされる化合物は常法によつて単
離することができる。 また、本発明は一般式（）および（）で表
わされる化合物のすべての光学異性ならびにすべ
ての結晶形および水和物におよぶものである。 さらに、本発明の一般式（）で表わされるδ
−ラクトン誘導体は、下記文献記載以外新規であ
り、以下の反応すなわち、アミノ基の保護基の脱
離反応、エステルの加水分解、アルコリシス、そ
して閉環反応などを行うことによつてアゼチジノ
ン誘導体を得ることができる。 これをβ−ケトエステル体に変換し、アジド体
を経て閉環反応、そしてメルカプト基の導入など
を行うことによつて、チエナマイシン誘導体を得
ることができる。参照：テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahedron Letters）、第21巻、第2783〜
2786頁（1980年）、同第22巻、第913〜916頁
（1981年） 次に参考例ならびに実施例にて本発明を説明す
る。 参考例 １ カルボハイドレート・リサーチ
（Carbohydrate Res.）、第４巻、第422頁（1967
年）に記載の方法によつて得られたメチル−３−
アジド−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２，３−ジ
デオキシ−α−Ｄ−アラビノーヘキソピラノシド
10.0g（34.3ミリモル）に四塩化炭素550mlを加え、
さらにＮ−ブロモコハク酸イミド7.3g（41.2ミリ
モル）および炭酸バリウム10.0g（50.7ミリモル）
を加え、40分間加熱還流する。放冷した後、不溶
物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた
残渣をクロロホルム200mlに溶解した後、５％亜
硫酸水素ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られた油状物をカラムクロマトグラフイ−
（シリカゲル、Ｃ−200；溶出液、ヘキサン／酢酸
エチル）により精製すれば、白色結晶11.1gを得
る。さらに、イソプロピルアルコールににより再
結晶すれば、融点65〜65.5℃を示すプリズム晶の
メチル−３−アシド−４−Ｏ−ベンゾイル−６−
ブロモ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−ア
ラビノーヘキソピラノシド9.2g（収率76.4％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；νN₃2105，νC＝O1722 旋光度；〔α〕²⁰ _D＋41.9゜（C1.00，CHCl₃） 元素分析；C₁₄H₁₆N₃O₄Br 計算値（％）：Ｃ；45.42 Ｈ；4.36 Ｎ；11.35 実測値（％）：Ｃ；45.50 Ｈ；4.33 Ｎ；11.37 NMR（CDCl₃）δ 1.50〜2.45（2H，ｍ，C₂−Ｈ）， 3.41（3H，ｓ，−OCH₃）， 3.30〜3.60（2H，ｍ，C₆−Ｈ）， 3.69〜4.35（2H，ｍ，C₃−Ｈ，C₅−Ｈ）， 4.87（1H，ｍ，C₁−Ｈ），5.06（1H，ｍ，C₄−
Ｈ）， 7.10〜8.20（5H，ｍ，

【式】） 参考例 ２ 参考例１の方法によつて得られたメチル−３−
アシド−４−Ｏ−ベンゾイル−６−ブロモー２，
３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−アラビノーヘキ
ソピラノシド10.0g（27.0ミリモル）にメタノール
800ml、ラネーニツケルＷ−４ 20gおよびトリ
エチルアミン3.8ml（27.2ミリモル）を加え、水
素雰囲気下3.8Kg／cm²で中圧接触還元を８時間行
う。反応液を濾過し、残渣を350mlのメタノール
で洗浄する。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下に溶
媒を留去すれば、粗のメチル−３−アミノ−２，
３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−アラビノーヘキ
ソピラノシドを得る。得られた残渣を精製するこ
となく、塩化メチレン100mlおよびトリエチルア
ミン4.3ml（30.8ミリモル）を加え、撹拌しなが
ら、さらに氷冷下でベンジルオキシカルボニルク
ロライド4.2ml（29.4ミリモル）を添加する。室
温で４時間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフイ−（シリカゲル、Ｃ−200；溶出液、ベンゼ
ン／酢酸エチル）に付した後、ベンゼンより再結
晶をすれば、融点132〜135℃を示す針状晶のメチ
ル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，
３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−アラビノ−ヘキ
ソピラノシド4.1g（収率52.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νOH3410，νNH3305， νC＝O1680 旋光度：〔α〕²² _D＋117.4゜（C1.37，CHCl₃） 元素分析；C₁₅H₂₁NO₅ 計算値（％） Ｃ：61.00 Ｈ；7.17Ｎ；4.74 実測値（％） Ｃ；61.14 Ｈ；7.30Ｎ；4.63 質量分析；（ｍ／ｚ）295（M⁺） NMR（CDCl₃）δ 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C₆−Ｈ）， 1.63（1H，ddd，J_C2-Ha,C2-He＝13Hz，
J_C2-Ha,C3-H＝13Hz， J_C2-Ha,C1-H＝３Hz，C₂−Ha）， 2.01（1H，dd，J_C2-He,C2-Ha＝13Hz，J_C2-He,C3-H
＝４Hz，C₂−He）， 3.30（3H，ｓ，−OCH₃）， 2.70〜4.22（4H，ｍ，C₃−Ｈ，C₄−Ｈ，C₅−
Ｈ，−OH）， 4.64（1H，bd，J_C1-H,C2-Ha＝３Hz，C₁−Ｈ）， 5.04（2H，ｓ，

【式】）， 5.32（1H，bd，Ｊ＝７Hz，NH）， 7.28（5H，ｓ，

【式】） 参考例 ３ ジメチルスルホキシド3.84ml（54.2ミリモル）
を塩化メチレン95mlで希釈した後、−75℃に冷却
する。同温度にて無水トリフルオロ酢酸5.74ml
（40.6ミリモル）を塩化メチレン13mlで希釈した
溶液を10分間を要して滴下し、その後、15分間撹
拌する。参考例２の方法で得られたメチル−３−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−２，3.6−ト
リデオキシ−α−Ｄ−アラビノーヘキソピラノシ
ド8.0g（27.1ミリモル）を塩化メチレン95mlに溶
解させ、先に調整された溶液の中へ、−65℃以下
にて、20分間を要して滴下する。反応液を−65℃
以下にて1.5時間撹拌した後、トリエチルアミン
11.3ml（81.0ミリモル）を同温度以下にて10分間
を要して滴下し、その後０℃まで昇温する。 反応後、反応液を水100mlで洗浄し、洗浄液に
ついては塩化メチレン100mlで再抽出を行う。塩
化メチレン層を合わせ、飽和食塩水で５回洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル、Ｃ−200，溶出液：
ベンゼン／酢酸エチル）で精製し、白色晶を得
る。さらに、ジイソプロピルエーテル／ヘキサン
で再結晶すれば、融点82〜83℃を示すプリズム晶
のメチル−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｄ−アラビノ
ーヘキソピラノシド−４−ウロース7.4g（収率
93.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νNH3310，νC＝O1730，1680 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋91.2゜（C1.00，CHCl₃） 元素分析；C₁₅H₁₉NO₅ 計算値（％） Ｃ；61.42 Ｈ；6.53Ｎ；4.78 実測値（％） Ｃ；61.35 Ｈ；6.52Ｎ；4.60 質量分析；（ｍ／ｚ）293（M⁺） NMR（CDCl₃）δ 1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C₆−Ｈ）， 1.86（1H，ddd，J_C2-Ha,C2-He＝15Hz，
J_C2-Ha,C1-H＝４Hz，J_C2-Ha,C3-H＝14Hz，C₂−
Ha）， 2.64（1H，ddd，J_C2-Ha,C2-He＝15Hz，
J_C2-He,C1-H＝７Hz，J_C2-He,C3-H＝４Hz，C₂−
He）， 3.34（3H，ｓ，−OCH₃）， 4.28（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz，C₅−Ｈ）， 4.43〜5.23（2H，ｍ，C₁−Ｈ，C₃−Ｈ）， 5.01（2H，ｓ，

【式】）， 5.83（1H，bd，Ｊ＝７Hz，NH）， 7.20（5H，ｓ，

〔上部異性体〕

IR（KBr）cm^-1；νNH，OH3300（ブロード） νC＝O1705，νP＝O1125，1110 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋60.6゜（C1.04，CHCl₃） 質量分析；（ｍ／ｚ）539（M⁺） NMR（CDCl₃）δ 1.15（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz，C₆−Ｈ） 1.67〜2.10（2H，ｍ，C₂−Ｈ）， 3.23（3H，ｓ，

【式】），3.26（3H， ｓ，−OCH₃）， 3.78〜4.72（4H，ｍ，C₁−Ｈ，C₃−Ｈ，C₅−
Ｈ

【式】）， 5.06（2H，ｓ，

【式】）， 5.22（1H，bs，−OH） 5.40（1H，bd，Ｊ＝10Hz，NH）， 7.00〜8.20（15H，ｍ，

〔下部異性体〕

IR（KBr）cm^-1；νNH，OH3300（ブロード）， νC＝O1708，νP＝O1127，1111 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋72.2゜（C1.00，CHCl₃） 質量分析；（ｍ／ｚ）539（M⁺） NMR（CDCl₃）δ 1.19（3H，ｄ，C₆−Ｈ）， 1.70〜2.10（2H，ｍ，C₂−Ｈ）， 3.15（3H，ｓ，

【式】）， 3.20（3H，ｓ，−OCH₃）， 3.70〜5.20（6H，ｍ，C₁−Ｈ，C₃−Ｈ，C₅−
Ｈ，−OH，

【式】

【式】）， 5.75（1H，bd，Ｊ＝８Hz，NH）， 6.90〜8.20（15H，ｍ，

【式】） 参考例 ６ 水素化カリウム（純度：35％）480mg（4.14ミ
リモル）を乾燥ヘキサンで２回洗浄した後、減圧
下で乾燥する。得られた水素化カリウムにジメチ
ルホルムアミド３mlを加え、懸濁液とし、その中
へ参考例５で得られたメチル−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−ジフエニルホスフイノ
イルメキシメチル−２，３，６−トリデオキシ−
α−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシドの上部異性
体747mg（1.38ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド溶液を氷冷下20分間を要して滴下する。氷冷下
にて１時間撹拌した後、反応液に水20mlを加え、
酢酸エチル50mlで４回抽出を行う。有機層を合わ
せ、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残渣をカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル、Ｃ−200；溶出液：ベンゼン／酢酸エチ
ル）によつて精製した後、さらにヘキサンで再結
晶すれば、融点66〜67℃を示す針状晶のメチル−
３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メト
キシメチレン−２，３，４，６−テトラデオキシ
−α−Ｄ−アラビノーヘキソピラノシド333mg
（収率74.9％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；νNH3325，νC＝O1700 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋86.9゜（C1.04CHCl₃） 質量分析；（ｍ／ｚ）321（M⁺） 元素分析；C₁₇H₂₃NO₅ 計算値（％） Ｃ；63.5 Ｈ；7.21 Ｎ；4.36 実測値（％） Ｃ；63.49 Ｈ；7.26Ｎ；4.34 NMR（CDCl₃）δ 3.39（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C₆−Ｈ）， 1.70〜1.85（1H，ｍ，C₂−Ha）， 2.12〜2.45（1H，ddd，J_C2-Ha,C2-He＝14Hz，
J_C2-He,C3-H＝９Hz，J_C2-He,C1-H＝４Hz，C₂−
He）， 3.36（3H，ｓ，−OCH₃）， 3.57（3H，ｓ，CH₃ Ｏ−CH＝）， 4.12〜4.38（1H，ｍ，C₃−Ｈ）， 4.66（1H，dq，J_C5-H,C5-CH3＝７Hz，J_C5-H,=CH-
＝２Hz，C₅−Ｈ）， 4.87（1H，dd，J_C1-H,C2-Ha＝８Hz，J_C1-H,C2-He
＝４Hz，C₁−Ｈ）， 5.09（2H，ｓ，

【式】）， 5.33（1H，bd，Ｊ＝８Hz，NH）， 6.01（1H，ｍ，CH₃O−CH＝）， 7.35（5H，ｓ，

【式】） 尚、参考例５で得られた下部異性体についても
同様に操作を行えば、メチル−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−メトキシメチレン−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−アラ
ビノーヘキソピラノシドが得られる。 参考例 ７ 参考例６で得られたメチル−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−メトキシメチレン−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−アラ
ビノ−ヘキソピラノシド250mg（0.78ミリモル）
を塩化メチレン2.5mlに溶解させ、ピリジニウム
クロロクロメート503mg（2.33ミリモル）を加え、
室温で１日撹拌する。反応液にジエチルエーテル
10mlを加え、15分間撹拌した後シリカゲルＧを約
３cmの厚さにひいたグラスフイルターで濾過し、
残渣をジエチルエーテル100mlで洗浄する。濾液
と洗浄液を合わせ、減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル、Ｃ−200；溶出液；ベンゼン／酢酸エチル）
で精製すれば、白晶結晶78.6mg（収率30％）を得
る。さらにこれをジイソプロピルエーテルで再結
晶すれば、融点128℃を示す針状晶のメチル−３
−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキ
シカルボニル−２，３，4.6−テトラデオキシ−
α−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノシドが得られ
る。 IR（KBr）cm^-1；νNH3320，νC＝Ｏ 1718，
1680 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋79.6゜（C1.06，CHCl₃） 質量分析；（ｍ／ｚ）337（M⁺） 元素分析；C₁₇H₂₃NO₆ 計算値（％） Ｃ；60.52 Ｈ；6.87Ｎ：4.15 実測値（％） Ｃ；60.61 Ｈ；6.93Ｎ；4.39 NMR（CDCl₃）δ 1.17（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，C₆−Ｈ）， 1.65（1H，ddd，J_C2-Ha,C2-He＝13Hz，
J_C2-Ha,C3-H＝13Hz，J_C2-Ha,C1-H＝３Hz，C₂−
Ha）， 1.93〜2.40（2H，ｍ，J_C4-H,C5-H＝10Hz，C₂−
He，C₄−Ｈ）， 3.32（3H，ｓ，．OCH₃）， 3.60（3H，ｓ，−COOCH₃）， 3.80〜4.46（2H，ｍ，J_C4-H,C5-H＝10Hz，C₃−
Ｈ，C₅−Ｈ）， 4.75（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C₁−Ｈ）， 4.93（1H，bd，Ｊ＝10Hz，NH）， 5.02（2H，ｓ，

【式】）， 7.30（5H，ｓ，

【式】） 参考例 ８ 参考例７で得られたメチル−３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−メトキシカルボニル−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−アラ
ビノーヘキソピラノシド36mg（0.11ミリモル）を
テトラヒドロフラン0.7mlに溶解させ、これに
0.6N塩酸0.7mlを加え、３時間加熱還流する。反
応液に水３mlを加え、酢酸エチル15mlで２回抽出
する。酢酸エチル層を合わせ、飽和食塩水、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残
渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すれば、融点
184〜187℃を示す白色結晶の３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−４−メトキシカルボニル−
２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−アラ
ビノーヘキソピラノース34mg（収率98.4％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；νC＝O3410（シヨルダー）， νNH3320，νC＝O1720，1677 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋36.5゜（C1.02，MeOH） 質量分析；323（M⁺） 実施例 １ (1) 参考例８の方法で得られた３−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−４−メトキシカルボニル
−２，３，４，６−テトラデオキシ−α−Ｄ−
アラビノーヘキソピラノース129mg（3.99×
10^-4モル）をアセトン６mlに溶解させ、氷冷下
8N−ジヨーンズ試薬0.172ml（4.56×10^-4モル）
を加える。氷冷下にて40分間撹拌した後、イソ
プロピルアルコール0.08mlを加え10分間撹拌す
る。反応液に酢酸エチル40mlを加え飽和食塩
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および
飽和食塩水で順次洗浄する。無水流酸マグネシ
ウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去して
得られた残渣をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル、Ｃ−200；溶出液：ベンゼン／酢酸
エチル）で精製すれば、白色結晶65mg（収率
50.7％）を得る。さらに、これをベンゼン／ジ
イソプロピルエーテルで再結晶すれば、融点
118.5〜119℃を示す針状晶の（4R，5S，6R）−
４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−メ
トキシカルボニル−６−メチル−δ−ラクトン
を得る。 IR（KBr）cm^-1；νNH3365，νC＝O1720 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋2.2゜（C1.20，CHCl₃） 質量分析；（ｍ／ｚ）321（M⁺） 元素分析；C₁₆H₁₉NO₆ 計算値（％） Ｃ；59.81 Ｈ；5.96Ｎ；4.36 実測値（％） Ｃ；59.88 Ｈ；6.01Ｎ；4.26 NMR（CDCl₃）δ 1.38（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，−CH₃）， 2.38〜2.79（2H，ｍ，J_C5-H,C6-H＝10Hz，C₃−
Ha，C₅−Ｈ）， 3.00（1H，dd，Ｊ＝_C3-He,C3-Ha＝15Hz，
J_C3-He,C4-H＝７Hz，C₃−He）， 3.69（3H，ｓ，−COOCH₃）， 4.13〜4.62（2H，ｍ，J_C5-H,C6-H＝10Hz，C₄−
Ｈ，C₆−Ｈ）， 5.08（2H，ｓ，

【式】）， 5.22（1H，bd，Ｊ＝８Hz，NH）， 7.33（5H，ｓ，

【式】） ¹³C−NMR（CDCl₃）δ 19.6（Ｑ，−CH₃），35.4（Ｔ，Ｃ−３），47.3
（Ｄ，Ｃ−４）， 52.4（Ｄ，Ｃ−５），52.8（Ｑ，−OCH₃）， 66.8（Ｔ，

【式】）， 74.8（Ｄ，Ｃ−６），127.9，128，４，136.0
（

【式】） 155.3（Ｓ，−COO−）， 169.3，170.8（Ｓ，Ｃ−２，−COO−CH₂−） (2) ５％パラジウム炭素25mgを用い、(1)で得られ
た（4R，5S，6R）−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−６−
メチル−δ−ラクトン65mg（2.02×10^-4モル）
をメタノール３ml溶液中で水素雰囲気下にて１
時間接触還元する。５％パルジウム炭素を濾去
した後、減圧下に溶媒を留去すれば、粗の
（4R，5S，6R）−４−アミノ−５−メトキシカ
ルボニル−６−メチル−δ−ラクトン38mg（収
率100％）を得る。これに濃塩酸１mlを加え、
40分間加熱還流した後、減圧下にこれを留去す
る。さらに、ベンゼン共沸を３回行い無定形結
晶である粗の（4R，5S，6R）−４−アミノ−
５−カルボキシル−６−メチル−δ−ラクトン
塩酸塩42mg（収率100％）を得る。これにベン
ジルアルコール0.3mlを加え、撹拌しながら、
70℃で７時間反応させ、ベンジル＝（3R，4S，
5R）−３−アミノ−４−カルボキシル−５−ヒ
ドロキシ−ヘキサネート塩酸塩を得、この反応
液にベンジルアルコール0.3ml、ジシクロヘキ
シルカルボジイミド42mg（2.02×10^-4モル）お
よびトリエチルアミン0.028ml（2.02×10^-4モ
ル）を添加し、55℃で5.5時間撹拌する。冷却
後、析出晶を濾去し、濾液をカラムクロマトグ
ラフイー（シリカゲル，Ｃ−200；溶出液：ベ
ンゼン／酢酸エチル）に付し、（3S，4R）−３
−〔（1′R）−1′−ヒドロキシエチル〕−４−ベン
ジルオキシカルボニルメチル−２−アゼチジノ
ン23mgを油状物として得る。〔（4R，5S，6R）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−５−
メトキシカルボニル−６−メチル−δ−ラクト
ンからの収率：43.2％〕 旋光度：〔α〕²⁰ _D＋9.9゜（C2.3，CHCl₃） 質量分析：（ｍ／ｚ）263（M⁺） NHR（CDCl₃）δ 1.27（3H，ｄ，Ｊ＝6.3Hz，

【式】）， 2.74（2H，ｄ，Ｊ＝6.8Hz，C₅−Ｈ）， 2.86（1H，dd，J_C3-H,C4-H＝2.2Hz，J_C3-H,C′_1-H
＝6.7Hz，C₃−Ｈ）， 3.09（1H，bs，−OH）， 3.94（1H，dt，J_C4-H,C3-H＝2.2Hz，J_C4-H,C5-H＝
6.8Hz，C₄−Ｈ）， 4.14（1H，dq，J_C′_1-H,C3-H＝6.6Hz，J_C′_1-H,CH3＝
6.6Hz

【式】）， 5.13（2H，ｓ，

【式】）， 6.52（1H，bs，NH）， 7.35（5H，ｓ，

【式】） ¹³C−NMR（CDCl₃）δ 21.3（Ｑ，CH₃），39.4（Ｔ，−CH₂ COO−）， 47.6（Ｄ，Ｃ−４），64.0（Ｄ，Ｃ−３）， 65.3（Ｄ，

【式】），66.9（Ｔ，

【式】）， 128.4，129.1，135.3（

【式】）， 168.0，171.2（Ｓ，Ｃ−２，COO−）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 「式中、R¹は保護基を有するかもしくは有し
   ないアミノ基を、R²は水素原子、保護形成基ま
   たは塩形成陽イオンを、〜はアクシヤルまたはエ
   カトリアルでもよく、また、それらの混合物でも
   よいことを示す。」 で表わされるヘキソピラノース誘導体を酸化させ
   ることを特徴とする 一般式 「式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有す
   る。」 で表わされるδ−ラクトン誘導体の製造法。 ２ ３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−
   メトキシカルボニル−２，３，４，６−テトラデ
   オキシ−α−Ｄ−アラビノ−ヘキソピラノースを
   酸化させ、（4R，5S，6R）−４−ベンジルオキシ
   カルボニルアミノ−５−メトキシカルボニル−６
   −メチル−δ−ラクトンを得ることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の製造法。 ３ クロム酸系酸化剤を用いて酸化することを特
   徴とする特許請求の範囲第１または２項記載の製
   造法。 ４ クロム酸系酸化剤がジヨーンズ試薬である特
   許請求の範囲第３項記載の製造法。