JPH02304049A - Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法 - Google Patents
Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法Info
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- JPH02304049A JPH02304049A JP2096137A JP9613790A JPH02304049A JP H02304049 A JPH02304049 A JP H02304049A JP 2096137 A JP2096137 A JP 2096137A JP 9613790 A JP9613790 A JP 9613790A JP H02304049 A JPH02304049 A JP H02304049A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/34—Preparation of optical isomers by separation of optical isomers
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- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野コ
本発明はＲ（＋）−アミノカルニチンおよび５（−）−
アミノカルニチンの製造方法に関する。
アミノカルニチンの製造方法に関する。
［発明の構成］
本発明は、Ｎ−［５（−）−アルファ−メチルベンジル
］−Ｒ（＋）−アミノカルニヂンクロリドおよびＮ−［
Ｓ（〜）−アルファ−メチルベンジル］−８（−）−ア
ミノカルニチンクロリドの各ベンジルエステルからなる
ジアステレオ異性体の混合物、またはＮ−［Ｒ（＋）−
アルファ−メチルベンジル−Ｒ（＋）−アミノカルニヂ
ンクロリドおよびＮ−［Ｒ（＋）−アルファ−メチルベ
ンジルコ−Ｓ（−：ｌｌ−アミノカルニチンクロリドの
各ベンジルエステルからなるジアステレオ異性体の混合
物をシリカゲル上クロマトグラフィー分離または分別結
晶し、ついで分離したジアステレオ異性体を脱ベンジル
し、Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロリドおよびＳ（−
）−アミノカルニチンクロリドを生成する方法である。
］−Ｒ（＋）−アミノカルニヂンクロリドおよびＮ−［
Ｓ（〜）−アルファ−メチルベンジル］−８（−）−ア
ミノカルニチンクロリドの各ベンジルエステルからなる
ジアステレオ異性体の混合物、またはＮ−［Ｒ（＋）−
アルファ−メチルベンジル−Ｒ（＋）−アミノカルニヂ
ンクロリドおよびＮ−［Ｒ（＋）−アルファ−メチルベ
ンジルコ−Ｓ（−：ｌｌ−アミノカルニチンクロリドの
各ベンジルエステルからなるジアステレオ異性体の混合
物をシリカゲル上クロマトグラフィー分離または分別結
晶し、ついで分離したジアステレオ異性体を脱ベンジル
し、Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロリドおよびＳ（−
）−アミノカルニチンクロリドを生成する方法である。
［従来の技術および発明が解決しようとする課題］近年
、アミノカルニチンのアシル誘導体（■、Ｒ ＝ Ｈ
）およびある種のアミノカルニチン（■、Ｒ−アセチル
、Ｎ−カプロイル、バルミトイル）の薬理学的性質の発
見が大きな興味を呼んでいる。
、アミノカルニチンのアシル誘導体（■、Ｒ ＝ Ｈ
）およびある種のアミノカルニチン（■、Ｒ−アセチル
、Ｎ−カプロイル、バルミトイル）の薬理学的性質の発
見が大きな興味を呼んでいる。
ー３〜
Ｎ Ｉ−Ｉ Ｒ
例えば、Ｄ．Ｌ．ジエンキンスお，ｊ；び０，Ｗ。
グリフイスは化合物（Ｄのラセミ体の抗ケトン症および
抗低血糖症作用について記載している。またアメリカ合
衆国特許第４． ５ ２ １ ４ ３ ２号（タケダ）
は、光学活性誘導体、（−）−Ｎ−アセデルアミノカル
ニチンの分子内塩（［α］Ｐ−−，７。
抗低血糖症作用について記載している。またアメリカ合
衆国特許第４． ５ ２ １ ４ ３ ２号（タケダ）
は、光学活性誘導体、（−）−Ｎ−アセデルアミノカル
ニチンの分子内塩（［α］Ｐ−−，７。
４°、ｃ−１、］（ ２ ０ ）の抗ケトン症活性を開
示している（糖尿病の処置におｉ−する適用の可能性を
（＝１記している）。類似の作用が（＋）−アミノカル
ニチンクロリド塩酸塩についてずでに記載されている（
［α］３’ −→・ ６．３’ 、ｃ＝Ｉ 、
ＩＮ ＡｃＯＨ）。
示している（糖尿病の処置におｉ−する適用の可能性を
（＝１記している）。類似の作用が（＋）−アミノカル
ニチンクロリド塩酸塩についてずでに記載されている（
［α］３’ −→・ ６．３’ 、ｃ＝Ｉ 、
ＩＮ ＡｃＯＨ）。
従って、アミノカルニチンの二つの鏡像異性体を生成す
る方法を開発する必要があった。
る方法を開発する必要があった。
現実には，Ｒ（→−）−アミノカルニチンクロリドはＲ
（−）−Ｎ−アセデルアミノカルニチンの酸加水分解に
より、またはエメリセラまたはアスペリギルス属の微生
物の培養中に産生物として分離ざれ、または前記のアメ
リカ合衆国特許第４５２１４３２号（タケダ）中に複数
の化学的工程を経て得られることが記載されている。
（−）−Ｎ−アセデルアミノカルニチンの酸加水分解に
より、またはエメリセラまたはアスペリギルス属の微生
物の培養中に産生物として分離ざれ、または前記のアメ
リカ合衆国特許第４５２１４３２号（タケダ）中に複数
の化学的工程を経て得られることが記載されている。
Ｌ−およびＤ−アスパラギンから出発するＲ（＋）−お
よびＳＣ−”）−アミノカルニチンクロリドの合成はシ
ナガワ、ジャーナル・才ブ・メディカル・ケミストリー
（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ）第３０巻第１４５８
頁（１９８７年）に記載されている。しかしながら、こ
の方法は複雑である。すなわち、この方法は７個の工程
を含み、特にジアゾメタンのような危険な試薬を使用す
るものである。従って、工業的生産に適さない方法であ
り、（＋）−アミノカルニチンおよび（−）−アミノカ
ルニチンの絶対配置をそれぞれＲ−アミノカルニチンお
よびＳ−アミノカルニチンと決定し得た点でのみ、価値
のあるものである。
よびＳＣ−”）−アミノカルニチンクロリドの合成はシ
ナガワ、ジャーナル・才ブ・メディカル・ケミストリー
（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ）第３０巻第１４５８
頁（１９８７年）に記載されている。しかしながら、こ
の方法は複雑である。すなわち、この方法は７個の工程
を含み、特にジアゾメタンのような危険な試薬を使用す
るものである。従って、工業的生産に適さない方法であ
り、（＋）−アミノカルニチンおよび（−）−アミノカ
ルニチンの絶対配置をそれぞれＲ−アミノカルニチンお
よびＳ−アミノカルニチンと決定し得た点でのみ、価値
のあるものである。
シダマータウのイタリア特許出願４７７３８／８７（Ｅ
Ｐ出願第２８７５２３号に対応するイタリア特許第１２
０５７５８号）に記載されているように、Ｒ−アミノカ
ルニチンクロリドおよびＳ−アミノカルニチンクロリド
はまた（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンのラセミ
混合物の分離によっても得られる。しかしながら、この
場合は、出発物質である（±）−Ｎ−アセチルアミノカ
ルニチンはり、ジェンキンス、ジャーナル・オフ・バイ
オロジカル・ケミストリーＣＪ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ
。
Ｐ出願第２８７５２３号に対応するイタリア特許第１２
０５７５８号）に記載されているように、Ｒ−アミノカ
ルニチンクロリドおよびＳ−アミノカルニチンクロリド
はまた（±）−Ｎ−アセチルアミノカルニチンのラセミ
混合物の分離によっても得られる。しかしながら、この
場合は、出発物質である（±）−Ｎ−アセチルアミノカ
ルニチンはり、ジェンキンス、ジャーナル・オフ・バイ
オロジカル・ケミストリーＣＪ、Ｂｉｏｌ、 Ｃｈｅｍ
。
）第２６０巻第１４７４８頁（１９８５年）記載のウラ
シル誘導体から出発する、より複雑な５工程の方法によ
り合成したものである。
シル誘導体から出発する、より複雑な５工程の方法によ
り合成したものである。
本発明の目的は、先行技術の方法の欠点を伴わないＲ（
＋）−アミノカルニチンおよび５Ｃ−）−アミノカルニ
チンの製造方法を提供することである。
＋）−アミノカルニチンおよび５Ｃ−）−アミノカルニ
チンの製造方法を提供することである。
゛［課題を解決するための手段］
具体的には、本発明の方法は安価でＤ−カルニチン（Ｌ
−力ルニチンの製造の際に副生成物として得られる）の
脱水によって容易に得られるクロトノベタインのような
物質を出発物質に利用して好収率で２種の鏡像異性体の
製造を可能にするものである。
−力ルニチンの製造の際に副生成物として得られる）の
脱水によって容易に得られるクロトノベタインのような
物質を出発物質に利用して好収率で２種の鏡像異性体の
製造を可能にするものである。
クロトノベタインクロリドのベンジルエステルにアルフ
ァ−メチルベンジルアミンの２種の鏡像異性体の１種を
添加する。新しいキラル中心を形成し、付加は立体特異
的でないから、可能性のある２種のジアステレオ異性体
が得られる。もし、Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジ
ルアミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｒ（＋）−アルファ
−メチルベンジル］−Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロ
リドおよびＮ−［Ｒ（十）−アルファ−メチルベンジル
Ｓ（−）−アミノカルニチンクロリドのベンジルエステ
ルが得られる。Ｓ（−）−アルファ−メチルベンジルア
ミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ− ルニチンクロリドおよびＮ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ−アミノカルニチンクロリドのベンジル
エステルが得られる。
ァ−メチルベンジルアミンの２種の鏡像異性体の１種を
添加する。新しいキラル中心を形成し、付加は立体特異
的でないから、可能性のある２種のジアステレオ異性体
が得られる。もし、Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジ
ルアミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｒ（＋）−アルファ
−メチルベンジル］−Ｒ（＋）−アミノカルニチンクロ
リドおよびＮ−［Ｒ（十）−アルファ−メチルベンジル
Ｓ（−）−アミノカルニチンクロリドのベンジルエステ
ルが得られる。Ｓ（−）−アルファ−メチルベンジルア
ミンを使用する場合は、Ｎ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ− ルニチンクロリドおよびＮ−［Ｓ（−）−アルファーメ
チルペンジルコ−アミノカルニチンクロリドのベンジル
エステルが得られる。
いずれの場合も、分別結晶またはシリカゲルクロマトグ
ラフィーによりジアステレオ異性体のいずれかに分離す
ることができる。ついで分離したジアステレオ異性体は
接触還元により直ちにＮ−および０−ベンジル基を脱離
し、単一工程でＲ（＋）−またはＳ（−）−アミノカル
ニチンクロリドを生成する。本発明、の方法にれば、Ｒ
（ 十）−’ｌおよびＳ（−）−アミノカルニチンク
ロリドが下記の合成経路により製造される（第１表）。
ラフィーによりジアステレオ異性体のいずれかに分離す
ることができる。ついで分離したジアステレオ異性体は
接触還元により直ちにＮ−および０−ベンジル基を脱離
し、単一工程でＲ（＋）−またはＳ（−）−アミノカル
ニチンクロリドを生成する。本発明、の方法にれば、Ｒ
（ 十）−’ｌおよびＳ（−）−アミノカルニチンク
ロリドが下記の合成経路により製造される（第１表）。
□
さらに具体的には、本発明の方法はつぎのような工程を
含む。
含む。
（ａ）クロトノベタインクロリドを過剰量のベンジルア
ルコールと塩化水素ガスまたは塩化チオニルのような酸
触媒の存在下反応させ、得られた反応溶液を濃縮し、ク
ロトノベタインベンジルエステルクロリドを分離し； ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドを過剰
量のＲ−またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと
、１０℃−３０℃で１２−４８時間反応させ、有機溶媒
で沈澱させて、得られた反応混合物からＮ−（アルファ
−メチルベンジル）−アミノカルニチンベンジルエステ
ルクロリドをエチルエーテルまたはアセトニトリルのよ
うな有機溶媒で沈澱させて分離し； 。
ルコールと塩化水素ガスまたは塩化チオニルのような酸
触媒の存在下反応させ、得られた反応溶液を濃縮し、ク
ロトノベタインベンジルエステルクロリドを分離し； ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドを過剰
量のＲ−またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと
、１０℃−３０℃で１２−４８時間反応させ、有機溶媒
で沈澱させて、得られた反応混合物からＮ−（アルファ
−メチルベンジル）−アミノカルニチンベンジルエステ
ルクロリドをエチルエーテルまたはアセトニトリルのよ
うな有機溶媒で沈澱させて分離し； 。
Ｃ）かくして得られたジアステレオ異性体を好ましくは
アセトンまたはメチルエチルケトンによる分別結晶か、
または溶離剤としてクロロホルム−メタノールの傾斜溶
媒を用いるシリカゲル」ニクロマトグラフィーにより分
割し： ｄ）水酸化パラジウムおよび塩化パラジウムからなる群
から選ばれた水素化触媒の存在下、水性アルコール溶液
中にてジアステレオ異性体をそれぞれ水素化分解させ、
Ｒ（＋）−および５（−）−アミノカルニチンクロリド
を分離し； ｅ）前記の工程で得られたアミノカルニチン鏡像異性体
を塩酸にてクロリドの塩酸塩に変換する。
アセトンまたはメチルエチルケトンによる分別結晶か、
または溶離剤としてクロロホルム−メタノールの傾斜溶
媒を用いるシリカゲル」ニクロマトグラフィーにより分
割し： ｄ）水酸化パラジウムおよび塩化パラジウムからなる群
から選ばれた水素化触媒の存在下、水性アルコール溶液
中にてジアステレオ異性体をそれぞれ水素化分解させ、
Ｒ（＋）−および５（−）−アミノカルニチンクロリド
を分離し； ｅ）前記の工程で得られたアミノカルニチン鏡像異性体
を塩酸にてクロリドの塩酸塩に変換する。
本発明の工程を下記の実施例により詳細に説明するがこ
れに限定されるものではない。
れに限定されるものではない。
工欄人
クロトノベタインベンジルエステルクロリドの製造
ベンジルアルコール５４ｍ１をクロトノベタイン（１５
ｇ；０．０８３モル）に添加する。得られた混合物を０
℃に冷却する。塩化チオニル（３５ｍｌ；０゜４９５モ
ル）をゆっくりと混合物に添加する。ついで混合物を室
温に１６時間保つ。つぎに溶液を真空下濃縮し、過剰の
塩化チオニルを除去する。
ｇ；０．０８３モル）に添加する。得られた混合物を０
℃に冷却する。塩化チオニル（３５ｍｌ；０゜４９５モ
ル）をゆっくりと混合物に添加する。ついで混合物を室
温に１６時間保つ。つぎに溶液を真空下濃縮し、過剰の
塩化チオニルを除去する。
残渣をイソプロパツールで洗浄し、真空下で濃縮し、ア
セトンに添加する。アセトン溶液を４℃に＝１１− 一昼夜保つ。沈澱物が生成（１９ｇ；収率８４％）し、
これを濾取し、乾燥する。分析結果は得られた化合物が
目的化合物であることを示した。
セトンに添加する。アセトン溶液を４℃に＝１１− 一昼夜保つ。沈澱物が生成（１９ｇ；収率８４％）し、
これを濾取し、乾燥する。分析結果は得られた化合物が
目的化合物であることを示した。
Ｔ Ｌ Ｃシリカゲル
溶離剤：クロロホルム：メタノール：イソプ口パノール
： Ｈｔ Ｑ ’酢酸（４２：２８ニア：１０：Ｉ ０
）ＲＦ＝０．７ ＮＭＲＤ、Ｏδ ７ 、５ （５１−Ｉ、ｓ、芳香性）
ニア、 ２−６．３（２Ｈ，ｍ、Ｃｌ−１＝ｃＩ−１）
；５．２（２ｔｌ、ｓ。
： Ｈｔ Ｑ ’酢酸（４２：２８ニア：１０：Ｉ ０
）ＲＦ＝０．７ ＮＭＲＤ、Ｏδ ７ 、５ （５１−Ｉ、ｓ、芳香性）
ニア、 ２−６．３（２Ｈ，ｍ、Ｃｌ−１＝ｃＩ−１）
；５．２（２ｔｌ、ｓ。
−ＣＨｔ−＠）；４−．２（２Ｈ，ｄ、Ｎ” −ＣＨＪ
：３゜０（９Ｈ，ｓ、（ＣＨａ）３Ｎ＋） 融点−７８−８０℃ 工程用 Ｎ−（アルファ−メチルベンジル）−アミノカルニチン
ベンジルエステルクロリド Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジルアミン（４７ｍｌ
；０．３７モル）をクロトノベタインベンジルエステル
クロリド（２６ｇ；０．０９６モル）に添加する。得ら
れた溶液を２４時間撹拌しつつ室温に保つ。エチルエー
テルを溶液に添加し、沈澱物を得る（３３ｇ；収率８７
．５％）。
：３゜０（９Ｈ，ｓ、（ＣＨａ）３Ｎ＋） 融点−７８−８０℃ 工程用 Ｎ−（アルファ−メチルベンジル）−アミノカルニチン
ベンジルエステルクロリド Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジルアミン（４７ｍｌ
；０．３７モル）をクロトノベタインベンジルエステル
クロリド（２６ｇ；０．０９６モル）に添加する。得ら
れた溶液を２４時間撹拌しつつ室温に保つ。エチルエー
テルを溶液に添加し、沈澱物を得る（３３ｇ；収率８７
．５％）。
ＴＬＣシリカゲル
溶離剤：クロロホルム−メタノール（８０−２０）反応
粗生成物はＮ−（Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジル
）−Ｒ（＋）−アミノカルニチンベンジルエステルクロ
リド、ＲＦ値（小）＝０．ｅ；およびＮ −（Ｒ（＋
）−アルファ−メチルベンジル）−８（−）−アミノカ
ルニチンベンジルエステルクロリド、ＲＦ値（大）＝０
．８の２種のジアステレオ異性体の混合物である。
粗生成物はＮ−（Ｒ（＋）−アルファ−メチルベンジル
）−Ｒ（＋）−アミノカルニチンベンジルエステルクロ
リド、ＲＦ値（小）＝０．ｅ；およびＮ −（Ｒ（＋
）−アルファ−メチルベンジル）−８（−）−アミノカ
ルニチンベンジルエステルクロリド、ＲＦ値（大）＝０
．８の２種のジアステレオ異性体の混合物である。
ＮＭＲＤ、Ｏδ ７．１（ＩＯＨ，ダブレット Ｓ。
芳香性）：５ 、 Ｏ（２Ｈ，ｓ、 ＣＨｖ−■）：
４．０３、’８（２Ｈ，ｍ、 ＣＨＣＨ３；ＣＨＮＨ
）：３ 、４ （２Ｈ，ｍ、Ｎ” −ＣＨｔ）：３ 、
２ （９Ｈ，ｓ、（ＣＨ，）ｓＮ”）；２．−８（２Ｈ
，ｍ、−ＣＨ，Ｃ００−）；１．２（３Ｈ，ｄ、−ＣＨ
−Ｃ且。） 工鼠旦 ジアステレオ異性体の分割 反応粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ム内を通過させる（比 １ ：２０）。溶離剤、クロロ
ホルノ、＼−メタノール（９５−５）下記の化合物を分
離した Ｒ Ｆ値（小）の生成物：Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファ−
メチルベンンル）−１（＋）−アミノカルニチンヘンノ
ルエステルクｌ：’ｉリド ［α］５５−−１２（ｃ＝１．１１２０）融点・１７６
−１７８℃ ＨＰ Ｌ Ｃカラム テコパックＣ１１ｌ溶離剤、溶媒
Ａ −Ｃ１−１１ＣＮ（５８−４２）（溶媒Δ：メタノ
ール１００ｍｌ＋８５％１１ 、、 Ｐ Ｏ。
４．０３、’８（２Ｈ，ｍ、 ＣＨＣＨ３；ＣＨＮＨ
）：３ 、４ （２Ｈ，ｍ、Ｎ” −ＣＨｔ）：３ 、
２ （９Ｈ，ｓ、（ＣＨ，）ｓＮ”）；２．−８（２Ｈ
，ｍ、−ＣＨ，Ｃ００−）；１．２（３Ｈ，ｄ、−ＣＨ
−Ｃ且。） 工鼠旦 ジアステレオ異性体の分割 反応粗生成物をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラ
ム内を通過させる（比 １ ：２０）。溶離剤、クロロ
ホルノ、＼−メタノール（９５−５）下記の化合物を分
離した Ｒ Ｆ値（小）の生成物：Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファ−
メチルベンンル）−１（＋）−アミノカルニチンヘンノ
ルエステルクｌ：’ｉリド ［α］５５−−１２（ｃ＝１．１１２０）融点・１７６
−１７８℃ ＨＰ Ｌ Ｃカラム テコパックＣ１１ｌ溶離剤、溶媒
Ａ −Ｃ１−１１ＣＮ（５８−４２）（溶媒Δ：メタノ
ール１００ｍｌ＋８５％１１ 、、 Ｐ Ｏ。
３ｍｌ＋Ｉ−Ｉ、Ｏを力１１えてＩｏｏｏｍｌとしたも
の）検知ＵＶ ２０５ｎｍ 流速 １ ｍ１７分 保持時間：６．６９分 純度：９５％ ＲＦ値（大）の生成物・Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファメチ
ルベンジル）−３（−）−アミノカルニチンペンシルエ
ステルクロリト ［αｌｉ’＋５−＋５２ 、６ （ｃ−］ 、ｌＩ、ｏ
）融点＋６０−６２℃ ＨＰＬＣ：Ｊ−記と同じ 保持時間８．２８分 純度：９０％ 元素分析：（Ｃ７，４（３Ｎ２ｃ］ｏ２）０％ Ｈ％
Ｎ％ Ｃ１％ 理論値 ６７．５８ ７，９９ ７，１６ ９．
０６計測値・ ６７．５２ ８．０２ ７．０９
９．１３ジアステレオ異性体の分離はメチルエチルケト
ンによる再結晶に、にっでも達成され、ＲＦ’値（小）
の化合物は８０％の純度で得られ、ＲＦ値（大）の化合
物は母液に残留している。
の）検知ＵＶ ２０５ｎｍ 流速 １ ｍ１７分 保持時間：６．６９分 純度：９５％ ＲＦ値（大）の生成物・Ｎ−（Ｒ（＋）−アルファメチ
ルベンジル）−３（−）−アミノカルニチンペンシルエ
ステルクロリト ［αｌｉ’＋５−＋５２ 、６ （ｃ−］ 、ｌＩ、ｏ
）融点＋６０−６２℃ ＨＰＬＣ：Ｊ−記と同じ 保持時間８．２８分 純度：９０％ 元素分析：（Ｃ７，４（３Ｎ２ｃ］ｏ２）０％ Ｈ％
Ｎ％ Ｃ１％ 理論値 ６７．５８ ７，９９ ７，１６ ９．
０６計測値・ ６７．５２ ８．０２ ７．０９
９．１３ジアステレオ異性体の分離はメチルエチルケト
ンによる再結晶に、にっでも達成され、ＲＦ’値（小）
の化合物は８０％の純度で得られ、ＲＦ値（大）の化合
物は母液に残留している。
工程Ｄ
Ｒ（＋）−アミノカルニチンク［７リトの製造工程Ｃの
Ｉ’（Ｆ値（小）の化合物、すなわち、Ｎ−（Ｒ（＋）
−アルファ−メチルベンジル）−Ｒ（→−）−アミノカ
ルニヂンヘンンルエステル（Ｉｇ；０． ００２５モル
）をメタノール−Ｔ−ｒ 、 Ｏ（比 １ ：Ｉ）１０
ｍｌに溶解する。得られた溶液にＰｄ（ＯＨ）、５００
ｍｇを添加する。溶液を４気圧にて一昼夜水素化する。
Ｉ’（Ｆ値（小）の化合物、すなわち、Ｎ−（Ｒ（＋）
−アルファ−メチルベンジル）−Ｒ（→−）−アミノカ
ルニヂンヘンンルエステル（Ｉｇ；０． ００２５モル
）をメタノール−Ｔ−ｒ 、 Ｏ（比 １ ：Ｉ）１０
ｍｌに溶解する。得られた溶液にＰｄ（ＯＨ）、５００
ｍｇを添加する。溶液を４気圧にて一昼夜水素化する。
ついで触媒を濾取し、得られノコ溶液を真空下濃縮する
３、 残渣をイソプ［ツバノールで洗浄し、得られた固体を濾
取する。結晶性物質０．５ｇを得た。
３、 残渣をイソプ［ツバノールで洗浄し、得られた固体を濾
取する。結晶性物質０．５ｇを得た。
収率：１００％
［α］、１５−１−１２（Ｃ＝ Ｉ 、Ｈ７Ｏ）融点：
１９４°−］ ９９６° Ｃ素分析： （ＣＪＩｒ＋Ｎ２Ｃｌ０７）０％ １
１％ Ｎ％ Ｃ１％ 理論値 ４２，７４８．７１ Ｈ，２３１８，０
２計測値＋ ４１．７４ ９．０８ １３．３５
１８．０４工即− Ｒ（−１−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩の製造 化学文献に記載のアミノカルニチンクロリドの理化学的
データとの比較のためにＲ（＋）−アミノカルニチンク
ロリドをｐＨ１，８に達するまでｌ−ｌＣｌ水溶液を添
加し、ついで凍結乾燥する。固体生成物を得た。
１９４°−］ ９９６° Ｃ素分析： （ＣＪＩｒ＋Ｎ２Ｃｌ０７）０％ １
１％ Ｎ％ Ｃ１％ 理論値 ４２，７４８．７１ Ｈ，２３１８，０
２計測値＋ ４１．７４ ９．０８ １３．３５
１８．０４工即− Ｒ（−１−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩の製造 化学文献に記載のアミノカルニチンクロリドの理化学的
データとの比較のためにＲ（＋）−アミノカルニチンク
ロリドをｐＨ１，８に達するまでｌ−ｌＣｌ水溶液を添
加し、ついで凍結乾燥する。固体生成物を得た。
［α］ｏ′−＋ ７ （ｃ−１、Ｉ−１２０）融点・２
１０°−２１２℃ 元素分析・ Ｃ７１−１＋ ｅ Ｎ ２ Ｃ１０２Ｃ
％ ）（％ Ｎ％ Ｃ１％理論値 ３６
，０６ ７．７８ ＋、２．０１ ３０．４１計測
値＋ ３５．７０ ７．８４ １１．５０ ２９
．７８Ｎ Ｍ ＲＤ 、Ｏδ ４ 、 ２（ｌ Ｈ，ｍ
−Ｃ几−）；□ ３．８（２Ｈ，ｄ、Ｎ” ＣＨ２）：３．２（９１（、
Ｓ、（Ｃ１（３）３Ｎ＋−）＋２．８（２Ｈ，ｄ、−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ）ＨＰ Ｌ Ｃ：カラム・ミクロ・ボンダパ
ックＣＮｌ溶離剤・ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（３
ｃＮ検知ＵＶ ２０５ｎｍ 流速： Ｉ ｍ１７分 保持時間、２・０．３分 Ｒ（→−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩（過剰物
）の鏡像異性体の同定 アミノカルニチンを、第２表に示すようにアナリティカ
ル・ケミストリー（Ａ口、 Ｃｈｅｍ、 ）第５１巻
（ＩＩ）第１６６７頁（１９７９年）に記載の鏡像異性
体過剰のアミノ酸の同定に使用した方法により、過剰無
水オルトフタルアルデヒドとアセデルシスティンを用い
て誘導体に導いた。
１０°−２１２℃ 元素分析・ Ｃ７１−１＋ ｅ Ｎ ２ Ｃ１０２Ｃ
％ ）（％ Ｎ％ Ｃ１％理論値 ３６
，０６ ７．７８ ＋、２．０１ ３０．４１計測
値＋ ３５．７０ ７．８４ １１．５０ ２９
．７８Ｎ Ｍ ＲＤ 、Ｏδ ４ 、 ２（ｌ Ｈ，ｍ
−Ｃ几−）；□ ３．８（２Ｈ，ｄ、Ｎ” ＣＨ２）：３．２（９１（、
Ｓ、（Ｃ１（３）３Ｎ＋−）＋２．８（２Ｈ，ｄ、−Ｃ
Ｈ２ＣＯＯ）ＨＰ Ｌ Ｃ：カラム・ミクロ・ボンダパ
ックＣＮｌ溶離剤・ＫＨ２ＰＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（３
ｃＮ検知ＵＶ ２０５ｎｍ 流速： Ｉ ｍ１７分 保持時間、２・０．３分 Ｒ（→−）−アミノカルニチンクロリド塩酸塩（過剰物
）の鏡像異性体の同定 アミノカルニチンを、第２表に示すようにアナリティカ
ル・ケミストリー（Ａ口、 Ｃｈｅｍ、 ）第５１巻
（ＩＩ）第１６６７頁（１９７９年）に記載の鏡像異性
体過剰のアミノ酸の同定に使用した方法により、過剰無
水オルトフタルアルデヒドとアセデルシスティンを用い
て誘導体に導いた。
誘導体の混合物はＨＰ Ｌ、 Ｃにより分析した。
ＨＰ Ｌ Ｃ：カラム・ミクロ・ボンダパック０ＩＩｌ
溶離剤：ＮａＣｌＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（、ＣＮ検知Ｕ
Ｖ：３３６ｎｍ 流速： Ｉ ｍｌ／分 ９５％−Ｒ（＋）−アミノカルニヂン 保持時間：Ｉ７．５分 ５％−８（−）−アミノカルニヂン 保持時間：２０．６分 特許出願人 シグマ−タウ・ファルマシウティシェ・イ
ンダストリエ・ソシェタ・ベル・ アヂオーニ
溶離剤：ＮａＣｌＯ４０，０５Ｍ−ＣＩ（、ＣＮ検知Ｕ
Ｖ：３３６ｎｍ 流速： Ｉ ｍｌ／分 ９５％−Ｒ（＋）−アミノカルニヂン 保持時間：Ｉ７．５分 ５％−８（−）−アミノカルニヂン 保持時間：２０．６分 特許出願人 シグマ−タウ・ファルマシウティシェ・イ
ンダストリエ・ソシェタ・ベル・ アヂオーニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、Ａ）クロトノベタインクロリドを過剰 量のベンジルアルコールと酸触媒の存在下に反応させ、
得られた反応溶液を濃縮し、こうしてクロトノベタイン
ベンジルエステルクロリドを分離し Ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドを過剰
量のＲ−またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと
、１０℃−３０℃で１２−４８時間反応させ、得られた
反応混合物からＮ−（アルファ−メチルベンジル）−ア
ミノカルニチンベンジルエステルクロリドを有機溶媒で
沈澱させて分離し Ｃ）かくして得られたジアステレオ異性体を分割し； Ｄ）水酸化パラジウムおよび塩化パラジウムからなる群
から選ばれた水素化触媒の存在下、水性アルコール溶液
中にてジアステレオ異性体をそれぞれ水素化分解させ、
Ｒ（＋）−およびＳ（−）−アミノカルニチンクロリド
を分離し； Ｅ）前記の工程で得られたアミノカルニチン鏡像異性体
を塩酸にてクロリドの塩酸塩に変換する工程からなるＲ
（＋）−アミノカルニチンおよびＳ（−）−アミノカル
ニチンの製造方法。 ２、工程Ａ）の酸触媒が塩化水素ガスおよ び塩化チオニルからなる群から選ばれるものである、請
求項１記載の方法。 ３、工程Ｂ）の有機溶媒がエチルエーテル およびアセトニトリルからなる群から選ばれるものであ
る、請求項１記載の方法。 ４、工程Ｃ）の分割がアセトンまたはメチ ルエチルケトンを用いる分別結晶により行なわれるもの
である、請求項１記載の方法。 ５、工程Ｃ）の分割が溶離剤としてクロロ ホルム−メタノール傾斜溶媒を使用してシリカゲル上ク
ロマトグラフィーにより行なわれるものである、請求項
１記載の方法。 ６、Ａ）クロトノベタインクロリドをベン ジルアルコールと反応させ、クロトノベタインベンジル
エステルクロリドを得； Ｂ）クロトノベタインベンジルエステルクロリドをＲ−
またはＳ−アルファ−メチルベンジルアミンと反応させ
、Ｎ−（アルファ−メチルベンジル）−アミノカルニチ
ンベンジルエステルクロリドを分離し； Ｃ）かくして得られたジアステレオ異性体を分割し； Ｄ）水素化用金属触媒の存在下、ジアステレオ異性体を
それぞれ水素化分解させる、Ｒ（＋）−およびＳ（−）
−アミノカルニチンの製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8947842A IT1231751B (it) | 1989-04-12 | 1989-04-12 | Procedimento per la produzione di r(+) amminocarnitina e s(-) amminocarnitina |
| IT47842A/89 | 1989-04-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02304049A true JPH02304049A (ja) | 1990-12-17 |
| JP2941350B2 JP2941350B2 (ja) | 1999-08-25 |
Family
ID=11262871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2096137A Expired - Lifetime JP2941350B2 (ja) | 1989-04-12 | 1990-04-11 | Ｒ（＋）―アミノカルニチンおよびｓ（―）―アミノカルニチンの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5041643A (ja) |
| EP (1) | EP0402322B1 (ja) |
| JP (1) | JP2941350B2 (ja) |
| AT (1) | ATE108174T1 (ja) |
| DE (1) | DE69010405T2 (ja) |
| DK (1) | DK0402322T3 (ja) |
| ES (1) | ES2056431T3 (ja) |
| IT (1) | IT1231751B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1238344B (it) * | 1989-10-20 | 1993-07-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Estere della l-carnitina con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che lo contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma |
| IT1240760B (it) * | 1990-02-12 | 1993-12-17 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil-l-carnitine con l'acido gamma-idrossibutirrico e composizioni farmaceutiche che li contengono per l'inibizione della degenerazione neuronale e nel trattamento del coma. |
| IT1254136B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antimicotica. |
| IT1254135B (it) * | 1992-01-16 | 1995-09-08 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil carnitine con alcooli alifatici a lunga catena e composizioni farmaceutiche che li contengono, ad attivita' antibatterica. |
| US5939561A (en) * | 1992-03-10 | 1999-08-17 | Rhone-Poulence Rorer S.A. | Process for the preparation of β-phenylisoserine and β-lactam and their analogues |
| FR2688499B1 (fr) * | 1992-03-10 | 1994-05-06 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procede de preparation de la beta-phenylisoserine et de ses analogues. |
| HUT65327A (en) * | 1992-06-11 | 1994-05-02 | Sandoz Ag | Process for producing phosphinyloxy-propyl-ammonium inner sact derwatives ang pharmateutical preparations containing them |
| IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
| IT1261828B (it) * | 1993-07-14 | 1996-06-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esteri di acil l-carnitine e composizioni farmaceutiche che li contengono per il trattamento dello shock endotossico. |
| IT1261489B (it) * | 1993-07-29 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. |
| US7776915B2 (en) * | 2005-03-24 | 2010-08-17 | Tracie Martyn International, Llc | Topical formulations and methods of use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4767781A (en) * | 1981-11-26 | 1988-08-30 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derivatives of beta-amino-gamma-trimethylammonio-butyrate and their production and use |
| US4521432A (en) * | 1981-11-26 | 1985-06-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Physiologically active substance FA-5859, its derivative, their production and use |
| CH652270GA3 (ja) * | 1983-05-19 | 1985-11-15 | ||
| US4781863A (en) * | 1984-04-02 | 1988-11-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Aminocarnitines |
| IT1205758B (it) * | 1987-03-18 | 1989-03-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di (-) n-acetil ammino carnitina e di (+) n-acetil ammino carnitina |
-
1989
- 1989-04-12 IT IT8947842A patent/IT1231751B/it active
-
1990
- 1990-04-10 US US07/506,823 patent/US5041643A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 DK DK90830159.1T patent/DK0402322T3/da active
- 1990-04-11 EP EP90830159A patent/EP0402322B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 ES ES90830159T patent/ES2056431T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 AT AT90830159T patent/ATE108174T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 JP JP2096137A patent/JP2941350B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 DE DE69010405T patent/DE69010405T2/de not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0402322A2 (en) | 1990-12-12 |
| JP2941350B2 (ja) | 1999-08-25 |
| ES2056431T3 (es) | 1994-10-01 |
| DK0402322T3 (da) | 1994-10-24 |
| DE69010405D1 (de) | 1994-08-11 |
| US5041643A (en) | 1991-08-20 |
| HK1005866A1 (en) | 1999-01-29 |
| EP0402322B1 (en) | 1994-07-06 |
| EP0402322A3 (en) | 1991-01-02 |
| IT8947842A0 (it) | 1989-04-12 |
| DE69010405T2 (de) | 1994-10-20 |
| IT1231751B (it) | 1991-12-21 |
| ATE108174T1 (de) | 1994-07-15 |
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