JPH02304075A - エポキシコハク酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はエポキシコハク酸誘導体に関し、更に詳しくは
チオール基が活性中心と考えられている蛋白分解酵素、
すなわちチオールプロテアーゼの活性を阻害するエポキ
シコハク酸誘導体に関する。

従来の技術 従来、チオールプロテアーゼの活性を阻害するエポキシ
化合物としては、Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシ
オキシラン−２−カルボニル）−り一ロイシルアグマチ
ン［アグリ力ルチュアルアンドバイオロジカルケミスト
リ−（Ａｇｒｉｃ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　）　、第４２巻、第５２３〜５
２Ｂ頁（１９７８年）コ、エポキシサクシニルアミノ酸
アミド誘導体（特開昭５５−１５３７７８号）、エスク
チン（特開昭６２−７６号）などが知られている。

一方、チオニルプロテアーゼの一種であるカルシウム依
存性中性プロテアーゼ（ＣＡＮＰ）およびカテブシンＢ
、Ｌなどは、難病である筋ジストロフィー症や空胞型ジ
スタールミオバチ−などの、筋崩壊疾患の原因であると
考えられている。

従って、これらのチオールプロテアーゼの活性を特異的
に阻害する薬剤は、筋崩壊疾患の治療薬となり得るもの
ど期省され−Ｃいる。１１５ノ、−、チオールプロプア
ーゼの活性を阻害する物τ■は抗炎症作用を有するため
、抗炎症剤としても有用と老えられている。

ｉ−ノｌ］□把イ）（］−解−２４艷□□↓イ、□更−
二１；−□シ；」二□とくシ□）ｉ３隣−ノシｒ１本発
明の［」的は、チ」−ルブｒ−１つ゛アーゼ、特にカテ
ブシンＢに対して強力な阻害活性を有する物質を提供す
ることにある。

牌」顆（濤←法り二る−た−！２ｇ２−ｐ挨本発明者ら
は」１記目的に鑑みエポキシ環を有する化合物について
鋭意検問し／ｅ結果、チオールブＩＴ１デアーゼの活性
を強力に阻害する新規なエポキシコハク酸誘導体を見出
し本発明を完成した。

すなわら、本発明は下記式■ （式中、Ｒ１およびＲ２番、１同一３トたは異な−）−
（水素原子、低級アルギル基またはペンシル基を示ず。

）で表されるエポキシコハク酸誘導体およびその薬学的
に許容できる塩である。

本発明において、低級アルキル基とは炭素原子数１〜４
の直鎖状また（」分枝鎖状のアルキル基であり、たとえ
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基などである。

また、本発明において薬学的に許容される塩とは、たと
えば゛サートリウム、カリウ１１、マグネシウムなどを
含む無機塩基（水酸化ナトリウム、炭酸すｌ−リウム、
水酸化カリウム、炭酸カリウム、硫酸マグネシウムなど
）との塩、アンモニア、トリエチルアミン、シクロヘキ
シルアミン、アルギニン、リジンなどの有機塩基や塩基
性アミノ酸との塩、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩
または酢酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、
グルタミン酸、アスパラギン酸などの有機酸や酸性アミ
ノ酸との塩が挙げられる。

式Ｉで表される本発明化合物は、たとえば次のような方
法で製造することができる。

すなわち、下記式■ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で表される化合
物と、下記式■ Ｈ２ＮＣＨＣＯＮＨＣＨＣＯＯＲ （式中、Ｒ２は前記と同意義である。）で表される化合
物または式■の化合物のトリフル：！１−ｒ酢酸、塩酸
などとの塩を、りＩ”’ｉ　Ｄ　にル１１、酢酸Ｊ、チ
ル、Ｎ、Ｎ−シメチルポルノケアミドなどの溶媒中、Ｎ
、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド法、混合酸無
水物法、活性ニスデル法なとペプチド合成化学の分野で
通常用いられる方法により縮合し、更に必要に応じてヘ
ンシルエステル基などの保護基をメタノール、エタノー
ル、Ｎ、Ｎ−シメチルポルノ、アミドなどの溶媒中、パ
ラメシウノ、炭素、パシシウト黒などの触媒を用いる接
触還元またはカタリディックトランスフγ−ハイドロゲ
ネーシ三１ン（ＣＴＨ）法など、ペプチド合成化学の分
野で通常用いられるづｊ法により除去することによって
、式Ｉの本発明化合物を得ることができる。

なお、式■の化合物はケミカル　ファーマシューティ力
ル　プルチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ　
）　、第３５巻、第１０９８〜１１０４頁（１９８７年
）に記載の方法に準して製造することができる。また、
式■の化合物はスレオニンおよびインロイシンをペプチ
ド合成化学の分野で通常用いられる方法により縮合する
ことによって製造することができる。

発明−０′Ｌ殖迷 このようにして得られた本発明化合物は、カテブシンＢ
などのチオールプロテアーゼの活性を強力に阻害する。

。 以下に試験例を示す。

試験例 下記の方法により、ＣＡＮＰ、パパインおよびカテブシ
ンＢに対する阻害活性を測定し、その結果を表１に示し
た。

［ＣＡＮＰ阻害活性測定法］ ２５ｍＭ　２−メルカプトエタノール ルシウム、０．１Ｍグリセロリン酸緩衝液（ｐＨ７．５
）、０、２４％カゼイン、１％ジメブ・ルスルホキシド
および種々濃度の被験薬を含む反応液０．　４５ｍＱを
３０°Ｃで５分間ブレインキュベートした後、５尾のμ
ＣＡＮｐ（ｓｏＰＪｌ）（牛丼化学薬品製）を加えて反
応を開始し、正確に３０℃で２０分間インキュベートし
た後、１０％トリクロロ酢酸０．　５ｍｌｌを加えて反
応を停止させた。室温で６０分間放置した後、３０００
Ｘ　ｇで５分間遠心分離し、上清の２８０ｎｍにおける
吸光度を測定した。１０％トリクロロ酢酸を、μＣＡＮ
Ｐを加える前に添加して同様に測定したブランク値を差
し引き、残存活性を求めた。被験薬を加えないで同様に
測定した値を用いて算出した阻害率より５０％阻害に必
要な被験薬の濃度を算出しＩＣＢ。

値として示した。

゛［パパイン阻害活性測定法］ ２、５ｍＭ　２−メツしカプトエタノール、１ｍＭエチ
レンジアミン四酢酸ナトリウム、０．１Ｍリン酸緩衝液
（　ｐ　Ｈ６．８）、０．１％ブリッジ−３５（牛丼化
学薬品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび種々濃度
の被験薬を含む反応液０．　９５ｍＱに４００ｎＨのパ
パイン溶液（シグマ社製）　２５Ｐｆ１を加え、４０℃
で３分間ブレインキュベートした後、２００μＭベンジ
ルオキシカルボニル− ギニン　４−メチルクマリール−７−アミド（ペプチド
研究新製）を２５μ加えて反応を開始し、４０℃で１０
分間インキュベート、した後、１００ｍＭクロロ酢酸ナ
トリウムを含む１００ｍＭ酢酸緩衝液１ｍｌｌを加えて
反応を停止させた。遊離した４−メチル−７゛−アミノ
クマリンの螢光を高滓螢光光度計ＲＦ−５０００を用い
て励起波長３８０ｎｍ、螢光波長４４０ｎｍで測定した
。被験薬を加えないで同様に測定した値を用いて算出し
た阻害率より、５０％阻害に必要な被験薬の濃度を算出
しＩＣｓ。値として示した。

［カテブシンＢ阻害活性測定法］ ２、５ｍＭ２−メルカプトエタノール、１ｍＭエチレン
ジアミン四酢酸ナトリウム、０．１Ｍリン酸緩衝液（　
ｐ　Ｈ６．０）、０．１％ブリッジ−３５（牛丼化学薬
品製）、１％ジメチルスルホキシドおよび種々濃度の被
験薬を含む反応液０．　９５ｍｌｌに２００ｎＭのカテ
プシンＢ溶液（シグマ社製）２５−を加え、４０°Ｃで
３分間ブレインキュベートした後、２００μＭベンジル
オキシカルボニル− アルギニン　４−メチルクマリール−７−アミド（ペプ
チド研究新製）を２５Ｐｆ１加えて反応を開始し、４０
℃で１０分間インキュベートした後、１００ｍＭクロロ
酢酸ナトリウ１１を含む１００ｍＭ酢酸緩衝液１ｍｌを
加えて反応を停止させた。遊離した４−メチル−７−ア
ミノクマリンの．螢光を高滓螢光光度目Ｒ　Ｆ　−　５
０００を用いて励起波長３．８０ｎｍ、螢光波長４４０
ｎｍで測定した。被験薬を加えないで同様に測定した値
を用いて算出した阻害率より、５０％阻害に必要な被験
薬の濃度を算出しＩＣＳ。値として示した。

表１　阻害活性値［ｘｃｉ。（ｎＭ）］Ａ；下記実施例
４で得られる化合物 火蓋１ 以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例Ｉ Ｎ−（Ｌ−３−　トランス−エトキシカルボニルオキシ
ラン−２−カルボニル）−Ｌ−スレオニル−Ｌ−イソロ
イシンベンジルエステルの製造ＬースレオニルーＬーイ
ソロイシンベンジルエステル１．２０ｇ（３．７ミリモ
ル）を酢酸エチル２０ｍｌｌに溶解し、水冷攪拌下Ｌ−
）ランス−エポキシコハク酸工゛チル　ｐ−ニトロフェ
ニルエステル１．１５ｇ（４．１ミリモル）の酢酸エチ
ル１０ＴｎＩｌ溶液を滴下した。水冷下１時間、室温で
一夜攪拌した後、酢酸エチル１００ｍｌを加え、飽和重
曹水１００ｍｌで２回、水、５％塩酸水、水、飽和食塩
水者１００ｍｌで順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過後減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：
ｎ−ヘキサン−３：２）に゛Ｃ精製し、更に酢酸：１．
デル：ｎ−ヘキザンより再結晶する、−とによりＬｌ目
的物、２１ｇを得た。

ＩＲ，ＫＢｒ　　−１。

０ｍ ａＸ ３２８８、１７５０．１７２９．１６６９．１６４６．
１５５９゜１２５５、１１９８．　８９９ Ｎ　Ｍ　Ｒ＜ＣＤＣｌ！ｓ　）δ（ｐｐｍ＞　；０、８
７（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　０．８９（３）１．
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１．０２〜１．４５（２Ｈ，ｍ）　、　１．１０（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、３２（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．８３〜
２．０５（ｉｌｌ、　ｍ）　。

３、４２（１４（、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　、　３．５１（
ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ）　。

３、７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　４．２０−４
．３５（ＬＨ，ｍ）　。

４、２６（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７Ｈｚ＞　。

４、３９（ＬＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．８Ｈｚ＞　。

４、５７（ＬＨ，ｄｄ、　、Ｃ５，９Ｈｚ）　、　５．
１３（１，Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　。

５、２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ４３Ｈｚ）　、　７．０２（Ｈ
Ｌｄ、、Ｊ＝９１１ｚ）　。

７、０８（ＬＨ，ｄＪ＝８Ｈｚ）　、　７．３６（５Ｈ
，ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）　；　ｍ／ｅ：　４６４（
Ｍ＋）実施例２ Ｎ−（Ｌ−３−トランス−ベンジルオキシカルボニルオ
キシラン−２−カルボニル）−Ｌ−スレオニル−Ｌ−イ
ソロイシン　メチルエステルの製造 Ｎ　−ｔｅｒｔ　−フトキシルカルボニル−し一スレオ
ニルーＬ−イソロイシン　メチルエステル２．７２ｇ＜
７．９ミリモル〉を４Ｎ塩酸−ジオギザン溶液１０ｍ１
に溶解し、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧乾
固し、残渣をりＩ７０ポルム１０ｍ１に溶解し、Ｌ　−
トランス−エポキシコハク酸ヘンシル　ｐ−二１−ルフ
ェニルエスデル２．９５ｇ（８，６ミリモル）ヲ加えた
。水冷攪拌下トリエチルアミン８７４ｍｇ（８，６ミリ
モル〉のクロロボルム５ｍｌ溶液を滴下し、水冷下２時
間、室温で一夜攪拌した。その後実施例１と同様に後処
理、精製を行い、目的物１．．６５ｇを得た。

ＫＢｒ　　−１。

ＩＲｖ　ｍ８ｘＣｍ　　　。

３３０５．１７５６，１７４６，１６７１，１６４６，
１５５０゜１２２０、　１，１８３．　　９８８ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣρ３　）　　８　（ｐｐｍ）　；０
．９０（３Ｈ，ｄ、、ｃ７Ｈｚ）、　　０．９１（３Ｈ
，ｔ−＋　、Ｃ７Ｈｚ＞。

１、　ＯＦ＋〜１．５２（２Ｈ，ｍ）　、　１．１１＜
３８．ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、８３〜２．０５（ＩＨ，ｍ）　、　３．４４（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）　。

３、５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　３．７４（Ｉ
Ｈ，ｄ、に２Ｈｚ）　。

３、７５（３Ｈ，ｓ）　、　４．２３〜４．４０（［１
，ｍ）　。

４、３８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−２，８Ｈｚ）　。

４、５１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）　。

５．１９（ＩＨ，ｄ、、Ｊ−１２Ｈｚ）　　、　　５．
２６（１１−１，ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ）　　。

７、０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ＞　、　７．０７（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、３８（５）１．　ｓ） Ｍ　Ｓ　（Ｅ　Ｉ　）；　ｍ／ｅ：　４５０（Ｍ”）実
施例３ Ｎ−（Ｌ−３−１〜ランス−ベンジルオキシカルボニル
オキシラン− オニル−Ｌ−イソロイシンベンジルエステルの製造 実施例２と同様にしてＮ　−　ｔｅｒｔ−ブトキシルカ
ルボニル−し−スレオニル−Ｌ−イソロイシンベンジル
ニスデル３．１８ｇ　＜７．５ミｌ）モル）ヲ４　Ｎ塩
酸−シオキサン溶液１０ｍｌを用いてｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基を除去した後、トリエチルアミン８３８
ｍｇ（８．　２　ミリモル〉存在下、クロルポルム１５
ｍｌ中でＬ−トランス−エポキシコハク酸ベンジル　ｐ
−ニトロフェニールエステル 縮合させた。更に同様に後処理および精製を行い、目的
物２．　００　ｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲｖｍ８Ｘａｍ　　　。

３２７１、、　１７４８，　１，７２５．　１６４７，
　１５６３．　１４５５。

１３９１、　１３４０．　１２５４，１２２３，　　９
７３，　　８５１Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＣＤ（Ｊ）３　＞　Ｓ
　（ｐｐｍ）　；０、８６（３Ｔ（、ｄ．Ｊ−７Ｈｚ＞
、　　０．８８＜３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ＞。

０、　９８−１．　４５（２Ｈ．ｍ）　、　１．　０７
（３１（、ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、８３−２．　０５（ＬＨ，ｍ＞　、　３．　３６（
１１（、ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ）　。

３、　５４（ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ＞　、　３．　７４（
ＬＨ．ｄ，Ｊ−２Ｈｚ＞　。

４、２０〜４．３５（ＩＨ，ｍ）　、　４．３７（ＬＨ
，ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）　。

４．５６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）　、　５．１
２＜ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　。

５、１７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　、　５．２４（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）　。

５゜２６（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　６．９９（
ＩＨ，ｄＪ＝９Ｈｚ＞　。

７、０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　７．３５（５
１（、ｓ）　、　７．３８（５Ｈ，ｓ）Ｍ　Ｓ　（Ｅ　
Ｉ　）　；　ｍ／ｅ　：　５２６（Ｍ＋）実施例４ Ｎ−（Ｌ−３−１−ランス−エトキシカルボニルオキシ
ラン− −Ｌ−イソロイシンの製造 １０％パラジウム羨素２Ｏｍｇをエタノール１０ｍＱに
懸濁し、実施例１で得られた化合物５００ｍｇ（１．　
１　ミリモル）のエタノール５ｙｄ溶液を加えた。水素
気流下、室温で１時間攪拌した後、触媒を濾去しエタノ
ールで洗浄した。濾液および洗液を合ゎぜ減圧濃縮し、
残渣をエタノールより再結晶することにより目的化合物
３１４ｍｇを得た。

■Ｒ，　ＫＢｒ　　−１　　。

ｍａｘ　Ｃｍ ３２９４、　　１７５２．　　１７２１．　　１６６９
．　　１６４６．　　１５５６。

１３４３、　　１２０６．１０２７．　　８７４Ｎ　Ｍ
　Ｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）８（ｐｐｍ）　；０、　８
５（３Ｈ．ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）　、　０．　８６（３Ｈ．
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ＞　。

１、０２〜１．５５（２Ｈ．ｍ）、１．０７（３Ｈ．ｄ
．Ｊ＝６Ｈｚ）。

１、２３（３１，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ＞　、１．６５〜１９
０（ＩＨ．ｍ）。

３、　１（１−３．　５０（ＬＨ，ｂｒ）　、　３．　
６４（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、　８４（ＬＨ．ｄ．Ｊ：２Ｈｚ＞　、　３．　８４
〜３．　９８（ＩＨ．ｍ）　。

４、　１０〜４．　２７（３８，ｍ）　、　４．　３５
（ＩＨ，ｄｄ．Ｊ＝５．　８Ｈｚ）　。

８、　０５（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　８．　３０
（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）　。

１１、５０〜１３．５０＜ＩＨ．ｂｒ）Ｍ　Ｓ　（Ｆ　
Ａ　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　３７５（ＭＨ”）実施例
５ Ｎ−（Ｌ’−３−トランス−カルボキシオキシラン−２
−カルボニル）−Ｌ−スレオニル−し−イソロイシン　
メチルエステルの製造 実施例４と同様にして、実施例２で得られた化合物７０
９ｍｇ（１．６ミリモル）を１０％パラジウム羨素２Ｓ
ｍｇを用い、メタノール２０ｍｌ中で接触還元した。後
処理後、粗生成物をローバーＲＰ−１８カラム（メルク
社，溶離液；水ニアセトニトリル＝８：２）で精製し、
目的物４１９ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲ　　ν　ｍａｘ　Ｃｍ’ ３２８６、　１７３３，　１６４８．　１５６２．　１
４４０．　１３８５。

１２５０、１１５１．　　８９６　　　１Ｎ　Ｍ　Ｒ　
（ＤＭＳＯ−ｄｆｉ　）δ（ｐｐｍ）　；０、　８３（
３Ｈ，　ｄ．　Ｊ＝７Ｈｚ＞　、　０．　８５（３Ｈ．
　ｔ＋　Ｊ＝７Ｈｚ）　。

１、　０６（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ＞　、　１．、
　０８〜１．　５０（２Ｈ，　ｍ＞　。

１、　６７〜１。８９（ＩＨ．ｍ＞　、　３．　４９（
１１，ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、　６３（３Ｈ．　ｓ）　、　３．　７５（ＬＨ．ｄ
，Ｊ＝２Ｈｚ）　。

３、８０〜３．　９６（１Ｂ劃）　、　４．　２５（Ｉ
Ｈ．ｄｄ．Ｊ＝６．　９Ｈｚ）　。

４、　３２（ＩＨ，　ｄｄ．　Ｊ＝５．　９Ｈｚ＞　、
　４．　７５〜５．　１５（ＩＨ．　ｂｒ）　。

８、　２２（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝８Ｈｚ＞　、　８．　
２３（　ＩＨ．　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ＞Ｍ　Ｓ　（Ｆ　Ａ
　Ｂ　）　；　ｍ／ｅ　：　３６１（ＭＨ”）実施例６ Ｎ−（Ｌ−３−トランス−カルボキシオキシラシー２−
カルポニノし）−Ｌ−スレオニル＝Ｌーイソロイシンの
製造 実施例４と同様にして、実施例３で得られた化合物１．
０５ｇ　（１．２ミリモル）を１０％パラジウム次素７
０祿を用い、メタノール２０ｍＱ中で接触還元した。

後処理後、粗生成物をセファッデクスＧ−１０（ファル
マシア社）を充填したカラム（溶離液；水）で精製し、
凍結乾燥により目的物５２９ｍｇを得た。

ＫＢｒ　　−１　　。

ＩＲ　　ν　ｍａｘ　””　　　’ ３４０９、　　１７３０，　　１６５６．　　１５４１
．　　１４５９．　　１３８６。

１２１５、　　８９８ Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ＤＭｓｏ−ｄ．）　　ｓ　（ｐｐｍ）　
；０、　８４（３１（、ｔ．Ｊ＝７Ｈｚ）　、　０．　
８５（３Ｈ．ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ＞　。

１、　０５（３Ｈ．　ｄ，　Ｊ＝６Ｈｚ＞　、　１．　
０８〜１．　５５（２Ｈ．　ｍ）　。

１、６５〜１．８７（ＩＨ．ｍ）　、　３．４４（ＩＨ
．ｄ．Ｊ＝２Ｈｚ＞　。

３、　７１（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　３．　８２
〜３．　９８（ＩＨ．ｍ＞　。

４、　１７（ＩＨ．ｄｄ，、Ｃ６．８Ｈｚ＞　。

４．３３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　４．７
５〜６．５０（ＬＨ，ｂｒ）。

８．０３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　、　８．１８（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）　。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素
   原子、低級アルキル基またはベンジル基を示す。）で表
   されるエポキシコハク酸誘導体およびその薬学的に許容
   できる塩。