JPS6048506B2 - グアニジノ安息香酸誘導体 - Google Patents
グアニジノ安息香酸誘導体Info
- Publication number
- JPS6048506B2 JPS6048506B2 JP5989377A JP5989377A JPS6048506B2 JP S6048506 B2 JPS6048506 B2 JP S6048506B2 JP 5989377 A JP5989377 A JP 5989377A JP 5989377 A JP5989377 A JP 5989377A JP S6048506 B2 JPS6048506 B2 JP S6048506B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- group
- compound
- guanidinobenzoic
- guanidinobenzoic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はグアニジノ安息香酸誘導体、さらに詳しく言え
ば一般式〔Ｉ〕−０ＯＣＣＨ２ＣＨ２０〔Ｉ〕 ことにある。
ば一般式〔Ｉ〕−０ＯＣＣＨ２ＣＨ２０〔Ｉ〕 ことにある。
フ 本発明によれば、一般式〔Ｉ〕で示されるグアニジ
ノ安息香誘導体は一般式〔旧（式中、Ｘはハロゲンを表
わす） で示される４−グアニジノ安息香酸ハライドと一般式〔
■〕（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、保護アミノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ニトロ基、アシルアミノ基を表わす）で示さ
れる化合物を脱ハロゲン化水素剤の存在下に反応させ、
Ｒ’が保護アミノ基を表わす場合には保護基を脱離させ
ることによつて製造することができる。
ノ安息香誘導体は一般式〔旧（式中、Ｘはハロゲンを表
わす） で示される４−グアニジノ安息香酸ハライドと一般式〔
■〕（式中、Ｒ’は水素、ハロゲン、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、保護アミノ基、低級アルコキシカル
ボニル基、ニトロ基、アシルアミノ基を表わす）で示さ
れる化合物を脱ハロゲン化水素剤の存在下に反応させ、
Ｒ’が保護アミノ基を表わす場合には保護基を脱離させ
ることによつて製造することができる。
本発明で使用する原料化合物〔■〕は４−グアニジノ安
息香酸から通常の方法で得ることができる。
息香酸から通常の方法で得ることができる。
簡単にはチオニルクロライドと加温することによつて製
造でき、この場合塩酸塩として得られ、このまま使用す
る。又原料化合物゛〔■〕は一般式〔■〕 （式中、Ｒ’は前記の意味を表わす） で示される化合物をチオニルクロライド、五塩化リンな
どを用いる通常の方法によつて対応する酸ハライドとし
た後、ピリジン中又はエーテル、ベンゼン、アセトニト
リル、テトラヒドロフランの如き有機溶媒中トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジ
ンなどの脱ハロゲン化水素剤の存在下にハイドロキノン
（等モル〜５倍モル）と０℃〜室温で１〜５時間反応さ
せることによつて得られる。
造でき、この場合塩酸塩として得られ、このまま使用す
る。又原料化合物゛〔■〕は一般式〔■〕 （式中、Ｒ’は前記の意味を表わす） で示される化合物をチオニルクロライド、五塩化リンな
どを用いる通常の方法によつて対応する酸ハライドとし
た後、ピリジン中又はエーテル、ベンゼン、アセトニト
リル、テトラヒドロフランの如き有機溶媒中トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジ
ンなどの脱ハロゲン化水素剤の存在下にハイドロキノン
（等モル〜５倍モル）と０℃〜室温で１〜５時間反応さ
せることによつて得られる。
一般式〔■〕て表わされる化合物で例えばＲ’がｐ−ニ
トロ、ｐ−アセトアミノ基である化合物はアナーレ．ト
ウ．シミー（バリ）〔Ａｎｎ．Ｃｈｌｍ（ＰａｒｌＳ）
〕〔１３〕２，５８７（１９５７）に、Ｒ’がｐ−メチ
ル基である化合物はモナートシエフテ．ピュアー．ヘミ
（ＭＯｎａｔｒｈ．Ｃｈｅｍ）８８．５１７（１９５
７）にＲ’がｍ−メトキシ基である化合物はジャーナル
．オブ゛．ジ．アメリカンケミカルソサエ５テイ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｃ．）７４．２２５１（１９５２
）に記載載された方法により得られる。
トロ、ｐ−アセトアミノ基である化合物はアナーレ．ト
ウ．シミー（バリ）〔Ａｎｎ．Ｃｈｌｍ（ＰａｒｌＳ）
〕〔１３〕２，５８７（１９５７）に、Ｒ’がｐ−メチ
ル基である化合物はモナートシエフテ．ピュアー．ヘミ
（ＭＯｎａｔｒｈ．Ｃｈｅｍ）８８．５１７（１９５
７）にＲ’がｍ−メトキシ基である化合物はジャーナル
．オブ゛．ジ．アメリカンケミカルソサエ５テイ（Ｊ．
Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｃ．）７４．２２５１（１９５２
）に記載載された方法により得られる。
又Ｒ’が保護アミノ基である化合物はｐ−アミノフェニ
ルプロピオン酸〔ジャーナル．オブ．ジ．アメリカン
ケミカルソサエテイ８１４６３９（１９５９）〕のアミ
ノ基をア′θミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、第三級プトキシカルボニル、第Ξ級アミルオキシ
カルボニル基などで保護することにより得られる。本発
明を実施するにあたつては上記原料化合物５〔■〕を溶
媒に溶かし、脱ハロゲン化水素剤の存在下に上記原料化
合物〔■〕を加えて反応を行なう。
ルプロピオン酸〔ジャーナル．オブ．ジ．アメリカン
ケミカルソサエテイ８１４６３９（１９５９）〕のアミ
ノ基をア′θミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボ
ニル、第三級プトキシカルボニル、第Ξ級アミルオキシ
カルボニル基などで保護することにより得られる。本発
明を実施するにあたつては上記原料化合物５〔■〕を溶
媒に溶かし、脱ハロゲン化水素剤の存在下に上記原料化
合物〔■〕を加えて反応を行なう。
上記の反応はハロゲン化水素を副生する縮合反応であり
、脱ハロゲン化水素剤例えばトリエチルクアミン、トリ
ブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の第三級
有機アミンの存在下で行なうのが有利である。
、脱ハロゲン化水素剤例えばトリエチルクアミン、トリ
ブチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の第三級
有機アミンの存在下で行なうのが有利である。
使用できる溶媒としてはベンゼン、トルエン、エーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア７セトニトリル
、ピリジン等があり前述のようにピリジンは脱ハロゲン
化水素剤としても作用するので特に好ましいものである
。
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア７セトニトリル
、ピリジン等があり前述のようにピリジンは脱ハロゲン
化水素剤としても作用するので特に好ましいものである
。
反応を実施するにあたつては上記原料化合物〔■〕を溶
媒好ましくはピリジンに溶解し、このＪ溶液中に原料化
合物〔■〕を加えて攪拌すればよい。
媒好ましくはピリジンに溶解し、このＪ溶液中に原料化
合物〔■〕を加えて攪拌すればよい。
この反応は比較的容易に進行するので０℃ないし室温で
３吟から３時間攪拌すればよい。目的化合物〔Ｉ〕はハ
ロゲン化水素との塩の形で生成する。この目的化合物〔
Ｉ〕を分取するにあたつては反応液中に重炭酸ナトリウ
ムの水溶液を加えれば目的化合物が炭酸塩の結晶として
得られる。一般式〔Ｉ〕の化合物でＲがアミノ基である
化合物を得るには、一般式〔■〕でＲ’保護アミノ基で
ある化合物を用いて一般式〔■〕の化合物と上述の如く
反応させた後、アミノ保護基を脱離させればよい。
３吟から３時間攪拌すればよい。目的化合物〔Ｉ〕はハ
ロゲン化水素との塩の形で生成する。この目的化合物〔
Ｉ〕を分取するにあたつては反応液中に重炭酸ナトリウ
ムの水溶液を加えれば目的化合物が炭酸塩の結晶として
得られる。一般式〔Ｉ〕の化合物でＲがアミノ基である
化合物を得るには、一般式〔■〕でＲ’保護アミノ基で
ある化合物を用いて一般式〔■〕の化合物と上述の如く
反応させた後、アミノ保護基を脱離させればよい。
これらのアミノ保護基の脱離には通常用いられている方
法に従つて処理すればよい。また別の方法として一般式
〔Ｉ〕でＲがニトロ基である化合物を有機溶媒例えばア
ルコール中で酸化白金、パラジウム炭素、又はラネーニ
ツケルを触媒として接触還元することによつても得るこ
とができる。得られた目的化合物は更に所望によつて塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、あるい
は酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸の塩に変換できる
。
法に従つて処理すればよい。また別の方法として一般式
〔Ｉ〕でＲがニトロ基である化合物を有機溶媒例えばア
ルコール中で酸化白金、パラジウム炭素、又はラネーニ
ツケルを触媒として接触還元することによつても得るこ
とができる。得られた目的化合物は更に所望によつて塩
酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸の塩、あるい
は酢酸、プロピオン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸の塩に変換できる
。
本発明によつて得られる化合物は文献末記載の新規化合
物であり、蛋白質分解酵素のトリプシンやａ−キモトリ
プシンを阻害する作用を有しており、これらの阻害作用
は極めて低い濃度て強く現われた。
物であり、蛋白質分解酵素のトリプシンやａ−キモトリ
プシンを阻害する作用を有しており、これらの阻害作用
は極めて低い濃度て強く現われた。
これらの阻害作用は第１表に示す如くである。化合物１
化合物２
トリプシン阻害作用は村松等、ザ．ジヤーヅル．オブ．
バイオケミストリー（ＴｈｅＪＯｕｍａＯｆＢｌＯｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ），５８，２１４（１９６４）、ａ−キ
モトリプシン阻害作用は村松等，同種，６２，４０１（
１９６７）記載の方法を参考にして測定した。
バイオケミストリー（ＴｈｅＪＯｕｍａＯｆＢｌＯｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ），５８，２１４（１９６４）、ａ−キ
モトリプシン阻害作用は村松等，同種，６２，４０１（
１９６７）記載の方法を参考にして測定した。
表叶のトリプシン阻害作用は３ＴＣ，３吟間の反応でト
リプシン０．５ｐｇがｐ−トシルアルギニンメチノレエ
ステルを水解する作用を５０％抑制する化合物１及び２
の濃度を表わしたものであり、ａ−キモトリプシン２ｐ
ｇがＮ−アセチルーＬ−チロシンゴチルエステルを水解
する作用を５０％抑制する化泊物１及び２の濃度を表わ
したものである。このように本発明化合物はトリプシン
に対して強い阻害作用を有するほか、ａ−キモトリプシ
ンに対しても、これ迄に知られているトラジロー几（牛
臓器から抽出した蛋白質分解酵素阻害作用ｋ有するペプ
タイドバイエル社製）やキモスタチン（微生物が産生す
るペプタイド）などと異なる袢く新らしい形の阻害物質
である点注目に値いするものであり、急性膵炎等膵臓性
疾患治療剤など１医薬用途として有用なものである。
リプシン０．５ｐｇがｐ−トシルアルギニンメチノレエ
ステルを水解する作用を５０％抑制する化合物１及び２
の濃度を表わしたものであり、ａ−キモトリプシン２ｐ
ｇがＮ−アセチルーＬ−チロシンゴチルエステルを水解
する作用を５０％抑制する化泊物１及び２の濃度を表わ
したものである。このように本発明化合物はトリプシン
に対して強い阻害作用を有するほか、ａ−キモトリプシ
ンに対しても、これ迄に知られているトラジロー几（牛
臓器から抽出した蛋白質分解酵素阻害作用ｋ有するペプ
タイドバイエル社製）やキモスタチン（微生物が産生す
るペプタイド）などと異なる袢く新らしい形の阻害物質
である点注目に値いするものであり、急性膵炎等膵臓性
疾患治療剤など１医薬用途として有用なものである。
以下、実施例により本発明を説明するが、本溌明はこれ
らに限定されるものではない。
らに限定されるものではない。
実施例１
４−グアニジノ安息香酸−４”−（フェニルプロピオニ
ルオキシ）フェニルエステル４−グアニジノ安息香酸１
．２５ｇにチオニルクロライド１０ｇを加えて３吟間加
熱還流させて４−グアニジノ安息香酸クロライド、塩酸
塩を得た。
ルオキシ）フェニルエステル４−グアニジノ安息香酸１
．２５ｇにチオニルクロライド１０ｇを加えて３吟間加
熱還流させて４−グアニジノ安息香酸クロライド、塩酸
塩を得た。
これを４−（フェニルプロピオニルオキシ）フエノーノ
レ１．０９ｇをピリジン５ｍ１に溶かした溶液中にＯ′
Ｃで加え徐々に温度を上げ室温で２時間攪拌した。
レ１．０９ｇをピリジン５ｍ１に溶かした溶液中にＯ′
Ｃで加え徐々に温度を上げ室温で２時間攪拌した。
その後反応液中に飽和の重炭酸ソーダ水溶液を加えて析
出してきた結晶を戸取した。水、アセトンで洗浄し乾燥
して粗製の目的化合物の炭酸塩１．４ｇ（融点１２９〜
１３３゜Ｃ）を得た。これをエタノールに懸濁させてメ
タンスルホン酸を加えて弱酸性とし、室温で溶解させ、
活性炭を加えて胛過し胛液を減圧濃縮し、これにエーテ
ルを加えて放置した、析出した結晶を胛取し、再生エタ
ノ−ルーエーテルから精製して融点１６５〜１６８−ｃ
のメタンスルホン酸塩の結晶９３０ｍｇを得た。元素分
析値：Ｃ。
出してきた結晶を戸取した。水、アセトンで洗浄し乾燥
して粗製の目的化合物の炭酸塩１．４ｇ（融点１２９〜
１３３゜Ｃ）を得た。これをエタノールに懸濁させてメ
タンスルホン酸を加えて弱酸性とし、室温で溶解させ、
活性炭を加えて胛過し胛液を減圧濃縮し、これにエーテ
ルを加えて放置した、析出した結晶を胛取し、再生エタ
ノ−ルーエーテルから精製して融点１６５〜１６８−ｃ
のメタンスルホン酸塩の結晶９３０ｍｇを得た。元素分
析値：Ｃ。
。Ｈ２，Ｎ。Ｏ。・ＣＨ３ＳＯ。Ｈとして４−グアニジ
ノ安息香酸−４’一（４ −クロロフェニルプロピオニ
ルオキシ）フェニルエステル実施例１と同様にして４−
グアニジノ安息香酸１．２５ｇを酸クロライド塩酸塩と
し、これを４一（４’−クロロフェニルプロピオニルオ
キシ）フエノーノレ１．３９ｇのピリジン溶液にｏ℃で
加えて２時間反応させ、実施例１と同様に後処理して目
的化合物のメタンスルホン酸塩１．０１ｇを得た。
ノ安息香酸−４’一（４ −クロロフェニルプロピオニ
ルオキシ）フェニルエステル実施例１と同様にして４−
グアニジノ安息香酸１．２５ｇを酸クロライド塩酸塩と
し、これを４一（４’−クロロフェニルプロピオニルオ
キシ）フエノーノレ１．３９ｇのピリジン溶液にｏ℃で
加えて２時間反応させ、実施例１と同様に後処理して目
的化合物のメタンスルホン酸塩１．０１ｇを得た。
融点：１８２〜１８５゜Ｃ０元素分析値：Ｃ，２Ｈ２Ｏ
ＣｌＮ３Ｏ。
ＣｌＮ３Ｏ。
．ＣＨ３ＳＯ。Ｈとして２ノ＾、″ツＶリ υ実施例１
と同様の反応を行なうことによつて、次の化合物を得た
。
と同様の反応を行なうことによつて、次の化合物を得た
。
１４−グアニジノ安息香酸−４’− （４−メトキシフ
ェニルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンス
ルホン酸塩融点：１５６〜１６０℃。
ェニルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンス
ルホン酸塩融点：１５６〜１６０℃。
２４−グアニジノ安息香酸−４’−（４−ニトロフェニ
ルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンスルホ
ン酸塩融点：１７８℃ ３４−グアニジノ安息香酸−４’−（４−アミノフェニ
ルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンスルホ
ン酸塩融点：１３３〜１３５℃。
ルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンスルホ
ン酸塩融点：１７８℃ ３４−グアニジノ安息香酸−４’−（４−アミノフェニ
ルプロピオニルオキシ）フェニルエステルメタンスルホ
ン酸塩融点：１３３〜１３５℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕（式中、Ｒ
は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アシルアミノ基を表わす）で示される化合物及びその酸
付加塩。 ２ ４−グアニジノ安息香酸−４′−（フェニルプロピ
オニルオキシ）フェニルエステル及びその酸付加塩であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ ４−グアニジノ安息香酸−４′−（４−クロロフェ
ニルプロピオニルオキシ）フェニルエステル及びその酸
付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5989377A JPS6048506B2 (ja) | 1977-05-25 | 1977-05-25 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5989377A JPS6048506B2 (ja) | 1977-05-25 | 1977-05-25 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS53147044A JPS53147044A (en) | 1978-12-21 |
| JPS6048506B2 true JPS6048506B2 (ja) | 1985-10-28 |
Family
ID=13126238
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5989377A Expired JPS6048506B2 (ja) | 1977-05-25 | 1977-05-25 | グアニジノ安息香酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6048506B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55100356A (en) * | 1979-01-29 | 1980-07-31 | Kowa Co | Benzenediol derivative |
| JPH0764801B2 (ja) * | 1985-11-12 | 1995-07-12 | 小野薬品工業株式会社 | ｐ―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体 |
| JPH0446148A (ja) * | 1990-06-08 | 1992-02-17 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤 |
| EP0893437A4 (en) | 1996-04-10 | 2000-12-27 | Ono Pharmaceutical Co | GUANIDINO TRYPTASE INHIBITOR |
-
1977
- 1977-05-25 JP JP5989377A patent/JPS6048506B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS53147044A (en) | 1978-12-21 |
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