JPH0548237B2 - - Google Patents
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- JPH0548237B2 JPH0548237B2 JP59225486A JP22548684A JPH0548237B2 JP H0548237 B2 JPH0548237 B2 JP H0548237B2 JP 59225486 A JP59225486 A JP 59225486A JP 22548684 A JP22548684 A JP 22548684A JP H0548237 B2 JPH0548237 B2 JP H0548237B2
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明はカルパインに対して強い酸素阻害活性
を示す抗カルパイン化合物ならびに該化合物の合
成法に関するものである。 （従来技術） カルパイン（E.C.3.4.22.17，Calpain）は、シ
ステインプロテアーゼの一種であるが、このカル
パインの活性化が難病である筋ジストロフイーの
原因と考えられている。従つて筋シストロフイー
の治療薬としてカルパインの活性を特異的に阻害
する薬剤の開発が望まれている。また、カルパイ
ンやパパインに代表されるシステインプロテアー
ゼ活性を特異的に阻害する薬剤は、抗災症剤とし
ての用途の上からも開発が望まれている。 カルパイン阻害物質としては、先に清水らによ
り合成されたロイペプチン〔Shimizu，B.ら、J.
Antibiotics，25巻、515貢（1972）〕、及び本発明
者らが放線菌の培養液より抽出精製したストレピ
ンｐ−１（特願昭58−116616号（特開昭60−28990
号明細書）が知られているが、これはカルパイ
ン、パパイン等のシステインプロテアーゼだけで
なく、トリプシン、プラスミン等のセリンプロテ
アーゼの酸素活性も阻害するため、その特異性に
欠け、筋ジストロフイー等の治療薬として十分満
足すべきものではない。 （発明の目的） そこで本発明者らは、システインプロテアー
ゼ、特にカルパインに対する阻害作用が強く、し
かもセリンプロテアーゼに対しては全く阻害作用
を示さない化合物を見出すべく種々合成研究した
結果、本発明を完成した。 （発明の構成） 本発明の抗カルパイン活性を有する化合物は次
の一般式： （式中、Ｒは−CH2−Ｓ−CH3、−CH2−CH2−
CH3又は
を示す抗カルパイン化合物ならびに該化合物の合
成法に関するものである。 （従来技術） カルパイン（E.C.3.4.22.17，Calpain）は、シ
ステインプロテアーゼの一種であるが、このカル
パインの活性化が難病である筋ジストロフイーの
原因と考えられている。従つて筋シストロフイー
の治療薬としてカルパインの活性を特異的に阻害
する薬剤の開発が望まれている。また、カルパイ
ンやパパインに代表されるシステインプロテアー
ゼ活性を特異的に阻害する薬剤は、抗災症剤とし
ての用途の上からも開発が望まれている。 カルパイン阻害物質としては、先に清水らによ
り合成されたロイペプチン〔Shimizu，B.ら、J.
Antibiotics，25巻、515貢（1972）〕、及び本発明
者らが放線菌の培養液より抽出精製したストレピ
ンｐ−１（特願昭58−116616号（特開昭60−28990
号明細書）が知られているが、これはカルパイ
ン、パパイン等のシステインプロテアーゼだけで
なく、トリプシン、プラスミン等のセリンプロテ
アーゼの酸素活性も阻害するため、その特異性に
欠け、筋ジストロフイー等の治療薬として十分満
足すべきものではない。 （発明の目的） そこで本発明者らは、システインプロテアー
ゼ、特にカルパインに対する阻害作用が強く、し
かもセリンプロテアーゼに対しては全く阻害作用
を示さない化合物を見出すべく種々合成研究した
結果、本発明を完成した。 （発明の構成） 本発明の抗カルパイン活性を有する化合物は次
の一般式： （式中、Ｒは−CH2−Ｓ−CH3、−CH2−CH2−
CH3又は
【式】の基を示す。）で表わさ
れる。
以下便宜上、上記式中、Ｒが−CH2−Ｓ−
CH3のものをSUAM312、−CH2−CH2−CH3の
ものをSUAM313、
CH3のものをSUAM312、−CH2−CH2−CH3の
ものをSUAM313、
【式】のものを
SUAM314と呼ぶ。
本発明の化合物は清水らのロイペプチンと類似
するが、アルテヒド末端がアルギニン由来のもの
でない点で構造的に異なつている。 本発明の化合物の合成は、一般的ペプチド合成
法により行うことができるが、以下に説明する本
発明の合成法によれば都合よく合成される。な
お、各略号は次の意味を表わす： Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基、 Leu：ロイシン残基、 OEt：エチルエステル基、 Met：メチオニン残基、 nLeu：ノルロイシン残基、 OMe：メチルエステル基、 Ac：アセチル基、 WSCI：Ｎ−エチル−N′，N′−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド、 TEA：トリエチルアミン、 BF3・OEt2：三フツ化ホウ素エーテル錯体。 なお、合成例において、Ｎ末端のアミノ基をア
セチル基で保護しているが、他の適当なアシル基
やウレタン型の保護基で保護してもよい。 本発明の合成法により、式の化合物を製造す
るには、次の一般式： （式中、Ｒは前記式で与えられた意味を表わ
し、R′はメチル基又はエチル基を表わす。） で表わされるエステルを第三アルコールに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、
不活性気体中で還流下無水メタノールを滴下する
ことにより次の一般式： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アル
コールをジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ
−ピリジン錯体で酸化する。 式で表わされる出発物質は、常法によりアミ
ノ末端をＺ基等の保護基で保護した相当するアミ
ノ酸又はペプチドと、カルボキシ末端をエステル
基等で保護した相当するアミノ酸又はペプチドと
を適宜反応させて得ることができる。 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
する。 参考例（式で表わされる出発物質の合成） (1) Ac−Leu−Leu−Met−OMeの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−OH（１当量）、Leu−OEt・HCl
（１当量）及びTEA（１当量）を乾燥塩化メ
チレンに溶解し、氷冷下にWSCT（１当量）
を加える。室温で16時間撹拌したのち、反応
液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去して目的化合物の結晶を
得る。 (b) Ｚ−Leu−Leu−OH Ｚ−Leu−Leu−OEt（１当量）をメタノー
ルに溶解し、1N水酸化ナトリウム（２当量）
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を減
圧濃縮したのち、1N塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を減圧留去し、目的化合物の結晶を
得る。 (c) Ｚ−Leu−Leu−Met−OMe Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、Met−
OMe・HCl（１当量）及びTEA（１当量）を
乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI
（１当量）を加える。室温で16時間撹拌した
のち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し目的化合物の
結晶を得る。 (d) Ac−Leu−Leu−Met−OMe Ｚ−Leu−Leu−Met−OMe（１当量）を
乾燥メタノールに溶解し、パラジウムカーボ
ン（少量）とBF3・OEt2（約３当量）を加え
て、接触還元によりＺ基を除去する。反応液
をろ過したのち、減圧留去して得られた残渣
を、乾燥塩化メチレンに懸濁させ、無水酢酸
を加える。室温で16時間撹拌したのち、反応
液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗う。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して目的化合物の結晶を得る。 (2) Ac−Leu−Leu−nLeu−OEtの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−nLeu−OEt Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、nLeu−
OEt・HCl（１当量）、TEA（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI（１
当量）を加える。室温で16時間撹拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物の
結晶を得る。 (b) Ac−Leu−Leu−nLeu−OEt Ｚ−Leu−Leu−nLeu−OEtをメタノール
に溶解し、水、酢酸、およびパラジウムカー
ボンを加えて、接触還元によりＺ基を除去す
る。反応液をろ過したのち、減圧留去して得
られた残渣を乾燥クロロホルムに溶解させ、
乾燥ベンゼン及び無水酢酸を加える。室温で
16時間撹拌したのち、反応液を減圧濃縮して
得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗う。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、目的化合物の結晶を得る。 (3) Ac−Leu−Leu−Leu−OEtの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、Leu−
OEt・HCl（１当量）、TEA（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI（１
当量）を加える。室温で16時間撹拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物の
結晶を得る。 (b) Ac−Leu−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−Leu−Leu−OEtをメタノール
に溶解し、水、酢酸、およびパラジウムカー
ボンを加えて、接触還元によりＺ基を除去す
る。反応液をろ過したのち、減圧留去して得
られた残渣を乾燥クロロホルムに溶解させ、
乾燥ベンゼン及び無水酢酸を加える。室温で
16時間撹拌したのち、反応液を減圧濃縮して
得られた残渣を取し、冷酢酸エチルで洗い
目的化合物を結晶として得る。 実施例 １ （SUAM312の合成） (a) Ac−Leu−Leu−Met−ol（SUAM312の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(1)で得たAc−Leu−Leu−Met−OMe
（863mg、２ミリモル）と水素化ホウ表ナトリウ
ム（190mg、５ミリモル）を第三ブチルアルコ
ール（16ml）に懸濁させ、窒素気流下に加熱撹
拌し、次いで還流下無水メタノール（2.4ml）
を滴下した。滴下終了後、１時間還流撹拌した
のち室温にもどし、氷冷下に水（10ml）を加え
た。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（520
mg、64％）を得た。 (b) SUAM312 Ac−Leu−Leu−Met−ol（404mg、１ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.56ml、４ミリモ
ル）を無水ジメチルスルホキシド（4.2ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（637mg、４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４ml）溶液を加えた。室温で10分撹拌後、氷
水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、
10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結
晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わされ
るSUAM312（300mg、75％）を得た。 得られた化合物の物性は、後記表１に示す。 実施例 ２ （SUAM313の合成） (a) Ac−Leu−Leu−nLen−ol（SUAM313の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(2)で得たAc−Leu−Leu−nLeu−OEt
（556mg、1.3ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（123mg、3.25ミリモル）を第三ブチルア
ルコール（12ml）に懸濁させ、窒素気流下に加
熱撹拌し、次いで還流下無水メタノール（1.8
ml）を滴下した。滴下終了後１時間還流撹拌し
たのち室温にもどし、氷冷下に水（10ml）を加
えた。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（210
mg、42％）を得た。 (b) SUAM313 Ac−Leu−Leu−nLeu−ol（193mg、0.5ミリ
モル）とトリエチルアミン（0.28ml、2.0ミリ
モル）を無水ジメチルスルホキシド（２ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（320mg、2.0ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド（２ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後
氷水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた
粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わ
されるSUAM313（90mg、47％）を得た。 得られた化合物の物性は、後表記２に示す。 実施例 ３ （SUAM314の合成） (a) Ac−Leu−Leu−Leu−ol（SUAM314の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(3)で得たAc−Leu−Leu−Leu−OEt
（855mg、1.3ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（190mg、５ミリモル）を第三ブチルアル
コール（16ml）に懸濁させ、窒素気流下に加熱
撹拌し、次いで還流下無水メタノール（2.4ml）
を滴下した。滴下終了後、１時間還流撹拌した
のち室温にもどし、氷冷下に水（30ml）を加え
た。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（490
mg、64％）を得た。 (b) SUAM314 Ac−Leu−Leu−Leu−ol（386mg、１ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.56ml、４ミリモ
ル）を無水ジメチルスルホキシド（4.2ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（637mg、４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後、
氷水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた
粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わ
されるSUAM314（260mg、68％）を得た。 SUAM314 得られた化合物の物性は、後記表３に示す。
するが、アルテヒド末端がアルギニン由来のもの
でない点で構造的に異なつている。 本発明の化合物の合成は、一般的ペプチド合成
法により行うことができるが、以下に説明する本
発明の合成法によれば都合よく合成される。な
お、各略号は次の意味を表わす： Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基、 Leu：ロイシン残基、 OEt：エチルエステル基、 Met：メチオニン残基、 nLeu：ノルロイシン残基、 OMe：メチルエステル基、 Ac：アセチル基、 WSCI：Ｎ−エチル−N′，N′−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド、 TEA：トリエチルアミン、 BF3・OEt2：三フツ化ホウ素エーテル錯体。 なお、合成例において、Ｎ末端のアミノ基をア
セチル基で保護しているが、他の適当なアシル基
やウレタン型の保護基で保護してもよい。 本発明の合成法により、式の化合物を製造す
るには、次の一般式： （式中、Ｒは前記式で与えられた意味を表わ
し、R′はメチル基又はエチル基を表わす。） で表わされるエステルを第三アルコールに懸濁
し、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、
不活性気体中で還流下無水メタノールを滴下する
ことにより次の一般式： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アル
コールをジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ
−ピリジン錯体で酸化する。 式で表わされる出発物質は、常法によりアミ
ノ末端をＺ基等の保護基で保護した相当するアミ
ノ酸又はペプチドと、カルボキシ末端をエステル
基等で保護した相当するアミノ酸又はペプチドと
を適宜反応させて得ることができる。 以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明
する。 参考例（式で表わされる出発物質の合成） (1) Ac−Leu−Leu−Met−OMeの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−OH（１当量）、Leu−OEt・HCl
（１当量）及びTEA（１当量）を乾燥塩化メ
チレンに溶解し、氷冷下にWSCT（１当量）
を加える。室温で16時間撹拌したのち、反応
液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び飽和食塩
水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧留去して目的化合物の結晶を
得る。 (b) Ｚ−Leu−Leu−OH Ｚ−Leu−Leu−OEt（１当量）をメタノー
ルに溶解し、1N水酸化ナトリウム（２当量）
を加え、室温で２時間撹拌する。反応液を減
圧濃縮したのち、1N塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥したの
ち、溶媒を減圧留去し、目的化合物の結晶を
得る。 (c) Ｚ−Leu−Leu−Met−OMe Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、Met−
OMe・HCl（１当量）及びTEA（１当量）を
乾燥塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI
（１当量）を加える。室温で16時間撹拌した
のち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及
び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を減圧留去し目的化合物の
結晶を得る。 (d) Ac−Leu−Leu−Met−OMe Ｚ−Leu−Leu−Met−OMe（１当量）を
乾燥メタノールに溶解し、パラジウムカーボ
ン（少量）とBF3・OEt2（約３当量）を加え
て、接触還元によりＺ基を除去する。反応液
をろ過したのち、減圧留去して得られた残渣
を、乾燥塩化メチレンに懸濁させ、無水酢酸
を加える。室温で16時間撹拌したのち、反応
液を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチル
に溶解させ、水、飽和重曹水及び飽和食塩水
で洗う。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧留去して目的化合物の結晶を得る。 (2) Ac−Leu−Leu−nLeu−OEtの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−nLeu−OEt Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、nLeu−
OEt・HCl（１当量）、TEA（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI（１
当量）を加える。室温で16時間撹拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物の
結晶を得る。 (b) Ac−Leu−Leu−nLeu−OEt Ｚ−Leu−Leu−nLeu−OEtをメタノール
に溶解し、水、酢酸、およびパラジウムカー
ボンを加えて、接触還元によりＺ基を除去す
る。反応液をろ過したのち、減圧留去して得
られた残渣を乾燥クロロホルムに溶解させ、
乾燥ベンゼン及び無水酢酸を加える。室温で
16時間撹拌したのち、反応液を減圧濃縮して
得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、水、
飽和重曹水及び飽和食塩水で洗う。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て、目的化合物の結晶を得る。 (3) Ac−Leu−Leu−Leu−OEtの合成 (a) Ｚ−Leu−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−Leu−OH（１当量）、Leu−
OEt・HCl（１当量）、TEA（１当量）を乾燥
塩化メチレンに溶解し、氷冷下にWSCI（１
当量）を加える。室温で16時間撹拌したの
ち、反応液を1N塩酸、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、目的化合物の
結晶を得る。 (b) Ac−Leu−Leu−Leu−OEt Ｚ−Leu−Leu−Leu−OEtをメタノール
に溶解し、水、酢酸、およびパラジウムカー
ボンを加えて、接触還元によりＺ基を除去す
る。反応液をろ過したのち、減圧留去して得
られた残渣を乾燥クロロホルムに溶解させ、
乾燥ベンゼン及び無水酢酸を加える。室温で
16時間撹拌したのち、反応液を減圧濃縮して
得られた残渣を取し、冷酢酸エチルで洗い
目的化合物を結晶として得る。 実施例 １ （SUAM312の合成） (a) Ac−Leu−Leu−Met−ol（SUAM312の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(1)で得たAc−Leu−Leu−Met−OMe
（863mg、２ミリモル）と水素化ホウ表ナトリウ
ム（190mg、５ミリモル）を第三ブチルアルコ
ール（16ml）に懸濁させ、窒素気流下に加熱撹
拌し、次いで還流下無水メタノール（2.4ml）
を滴下した。滴下終了後、１時間還流撹拌した
のち室温にもどし、氷冷下に水（10ml）を加え
た。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（520
mg、64％）を得た。 (b) SUAM312 Ac−Leu−Leu−Met−ol（404mg、１ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.56ml、４ミリモ
ル）を無水ジメチルスルホキシド（4.2ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（637mg、４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４ml）溶液を加えた。室温で10分撹拌後、氷
水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出し、
10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結
晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わされ
るSUAM312（300mg、75％）を得た。 得られた化合物の物性は、後記表１に示す。 実施例 ２ （SUAM313の合成） (a) Ac−Leu−Leu−nLen−ol（SUAM313の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(2)で得たAc−Leu−Leu−nLeu−OEt
（556mg、1.3ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（123mg、3.25ミリモル）を第三ブチルア
ルコール（12ml）に懸濁させ、窒素気流下に加
熱撹拌し、次いで還流下無水メタノール（1.8
ml）を滴下した。滴下終了後１時間還流撹拌し
たのち室温にもどし、氷冷下に水（10ml）を加
えた。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（210
mg、42％）を得た。 (b) SUAM313 Ac−Leu−Leu−nLeu−ol（193mg、0.5ミリ
モル）とトリエチルアミン（0.28ml、2.0ミリ
モル）を無水ジメチルスルホキシド（２ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（320mg、2.0ミリモル）のジメチルスルホキシ
ド（２ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後
氷水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた
粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わ
されるSUAM313（90mg、47％）を得た。 得られた化合物の物性は、後表記２に示す。 実施例 ３ （SUAM314の合成） (a) Ac−Leu−Leu−Leu−ol（SUAM314の−
CHOの代りに−CH2OHを有する中間体） 参考例(3)で得たAc−Leu−Leu−Leu−OEt
（855mg、1.3ミリモル）と水素化ホウ素ナトリ
ウム（190mg、５ミリモル）を第三ブチルアル
コール（16ml）に懸濁させ、窒素気流下に加熱
撹拌し、次いで還流下無水メタノール（2.4ml）
を滴下した。滴下終了後、１時間還流撹拌した
のち室温にもどし、氷冷下に水（30ml）を加え
た。 メタノールと第三ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩
水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。酢酸エチルを減圧留去して得られた粗結晶
を酢酸エチルから再結晶し、目的化合物（490
mg、64％）を得た。 (b) SUAM314 Ac−Leu−Leu−Leu−ol（386mg、１ミリモ
ル）とトリエチルアミン（0.56ml、４ミリモ
ル）を無水ジメチルスルホキシド（4.2ml）に
溶かし、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体
（637mg、４ミリモル）のジメチルスルホキシド
（４ml）溶液を加えた。室温で10分間撹拌後、
氷水（30ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出
し、10％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水及び
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。酢酸エチルを減圧留去して得られた
粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、次式で表わ
されるSUAM314（260mg、68％）を得た。 SUAM314 得られた化合物の物性は、後記表３に示す。
【表】
【表】
【表】
実施例 ４
本発明物質の生理活性
本発明物質の酸素阻害活性は以下のように測定
された。 本発明物質と酸素溶液とを混合し、30℃で５分
間ブレインキユベイトしてから基質溶液を混合し
て反応を開始させる。基質として0.5％カゼイン
を用い、その他に５ｍＭ塩化カルシウム、10ｍＭ
システイン及び50ｍＭトリス−塩酸緩衝液（PH
7.5）を加え、30℃で30分間反応させる。次いで
反応液に6.5％トリクロル酢酸を加えて反応を停
止させ、酵素により加水分解されたカゼインのト
リクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をローリ
ー・フオリン（Lowry−Folin）法により測定し、
対照液との対比から阻害能を求める。 こうして得られたカルパイン、カルパイン
及びパパインに対する本発明物質の活性阻害作用
をロイペプチン及びストレピンＰ−１の作用と対
比して表４及び図に示す。 本発明物質はカルパイン及びカルパインに
対して夫々0.05〜10μｇで50％以上の阻害活性を
示すことが判明した。 さらに、上記方法により本発明物質のセリンプ
ロテアーゼ（トリプシン・プラスミン）に対する
阻害作用を測定したところ、殆んど阻害作用は認
められなかつた。
された。 本発明物質と酸素溶液とを混合し、30℃で５分
間ブレインキユベイトしてから基質溶液を混合し
て反応を開始させる。基質として0.5％カゼイン
を用い、その他に５ｍＭ塩化カルシウム、10ｍＭ
システイン及び50ｍＭトリス−塩酸緩衝液（PH
7.5）を加え、30℃で30分間反応させる。次いで
反応液に6.5％トリクロル酢酸を加えて反応を停
止させ、酵素により加水分解されたカゼインのト
リクロロ酢酸可溶画分中のタンパク量をローリ
ー・フオリン（Lowry−Folin）法により測定し、
対照液との対比から阻害能を求める。 こうして得られたカルパイン、カルパイン
及びパパインに対する本発明物質の活性阻害作用
をロイペプチン及びストレピンＰ−１の作用と対
比して表４及び図に示す。 本発明物質はカルパイン及びカルパインに
対して夫々0.05〜10μｇで50％以上の阻害活性を
示すことが判明した。 さらに、上記方法により本発明物質のセリンプ
ロテアーゼ（トリプシン・プラスミン）に対する
阻害作用を測定したところ、殆んど阻害作用は認
められなかつた。
図は本発明物質とロイペプチンのカルパイン
に対する活性阻害効果を示すグラフである。
に対する活性阻害効果を示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： （式中、Ｒは−CH2−Ｓ−CH3、−CH2−CH2−
CH3又は【式】の基を表わす。） で表わされる化合物。 ２ 次の一般式： （式中、Ｒは下記式で与えられる意味を表わ
し、R′はメチル基又はエチル基を表わす。） で表わされるエステルを第三アルコールに懸濁
し、還元剤を加え、不活性気体中で還流下無水メ
タノールを添加することにより次の一般式： で表わされるアルコールに変換し、次いで該アル
コールをジメチルスルホキシド中、三酸化イオウ
−ピリジン錯体で酸化することよりなる、次の一
般式： （式中、Ｒは−CH2−Ｓ−CH3、−CH2−CH2−
CH3又は【式】の基を表わす。） で表わされる化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59225486A JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59225486A JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61103897A JPS61103897A (ja) | 1986-05-22 |
| JPH0548237B2 true JPH0548237B2 (ja) | 1993-07-20 |
Family
ID=16830077
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59225486A Granted JPS61103897A (ja) | 1984-10-26 | 1984-10-26 | 抗カルパインの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61103897A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5444042A (en) * | 1990-12-28 | 1995-08-22 | Cortex Pharmaceuticals | Method of treatment of neurodegeneration with calpain inhibitors |
| WO1992013549A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-20 | Research Corporation Technologies, Inc. | Inhibition of cell proliferation by hydrophobic peptides |
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-
1984
- 1984-10-26 JP JP59225486A patent/JPS61103897A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61103897A (ja) | 1986-05-22 |
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