JPH02304086A

JPH02304086A - ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬

Info

Publication number: JPH02304086A
Application number: JP2108538A
Authority: JP
Inventors: Peter Moersdorf; ペーター・メルスドルフ; Heidrun Engler; ハイドラン・エンゲラー; Reinhold Weidner; ラインホルト・ヴァイドナー; Rolf Herter; ロルフ・ヘルテル; Kurt-Henning Ahrens; クルト―ヘニング・アーレンス
Original assignee: Heumann Pharma GmbH and Co
Current assignee: Heumann Pharma GmbH and Co
Priority date: 1989-04-25
Filing date: 1990-04-23
Publication date: 1990-12-17
Also published as: DE3913597A1; NZ233400A; US5108998A; PT93838A; AU618183B2; AU5320990A; CA2015173A1; HU902528D0; EP0399196A1; HUT58330A; KR900016201A; IL94065A0; ZA902729B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［発明の分野］本発明は、プラスの筋変力を示す化合物に関する。

［発明の技術的背景］ジゴキシンやジギトキシンなどのジギタリス配糖体およ
び交感神経作用の薬は、長年心不全の処置に適用できる
唯一の治療手段てあフだ。両物質の際たフた不利、例え
ば狭い治療範囲、タキフイラキシーおよび紅「１投与に
合った形に充分適用できないことなどのために、プラス
の筋変力作用を有する他の種類の物質を集中的に研究す
ることになった。

ピモヘンタン（ＤＥ−Ｏ３−２８３７１６１）、イマソ
ダン（ＥＰ−Ｏ３−０７５４３６）４ｊよびインドリタ
ン（ＵＳ−ＰＳ−４５９１５９１）なとのビリタジノン
誘導体は、それらの良好な収縮性向上作用のために代替
物として機能しうろことが証明された。デアジアジノン
類およびドリアジノン類（ＥＰ−Ｏ３−０５２４４２）
などの生体等配電子（ｂｉｏｉｓｏｓｊ、ｃｒｉｃ）ク
ループの化合物も、同様な薬理学上の性質を有すると記
載されている。

一方、インプロミシン（Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣＣ１１ｅ、
　２８゜１４１４　（１９８５））などのヒスタミン−
Ｒ２−作動薬類は、その作用がピリダジノン誘導体と異
なった機構に基づいており、強心性物質の別の興味深い
グループとなっている。

「発明の１ｊ的コ本発明は、現在知られている化合物より、より高くおよ
び／またはより選択的な活性を有する新規なプラスの筋
変力化合物を提供することを目的とする。この目的は、
本発明により実現した。

［発明の要旨］従って、本発明は、下記の一般式（Ｉ）：　　　’（但
し、Ａは硫黄原子を表わし且つＢは炭素原子を表わすか
、またはＡおよびＢが示す二つの原子のうち一つが窒素
原子あるいは０１〜Ｃ３のアルキル基て置換された窒素
原子てあり、一方、二つの原子の他の原子は炭素原子で
あり、Ｒは水素原子、Ｃ３〜Ｃ８のアルキル基またはヒ
ドロキシメチル基を表わし、モしてＲｏは水素原子、ニ
トロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表わし、Ｘは下
記の基ニーＮＨ（ＣＨ２）、−ＮＨ−、−０（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ
−および−（ＣＨ２）、−ＮＨ− ［但し、ｋは２または３の値であり、ｍは２．３．４．
５または６の値てあり、そしてｎは０．１．２．３また
は４の値である］の一つを表わし、Ｙは酸素原子または下記の基。

［但し、Ｒ１は直鎖あるいは分岐鎖のＣ１〜ｃｌ。

のアルキル基を表わずか、または所望によりハロゲン原
子あるいはＣ１〜ｃ３のアルキル基もしくはＣ，−ｃ、
のアルコキシ基の−っ以トにより置換されたアリール基
を表わし、モしてＲ２は所望によりハロゲン原子、０１
〜Ｃ７，のアルコキシ基もしくはフェニル基の一つ以ト
により置換された直鎖あるいは分岐鎖の０１〜Ｃ４のア
ルキル基を表わすコの一つ表わす）に該当するジアジン誘導体およびそれらの生理学的に受
容可能な塩に関する。

一般式（Ｉ）において、Ａは硫黄原子を表わし珪つＢは
炭素原子−を表わずか、またはＡおよびＢが示す二つの
原子のうち一つが未置換あるいは０１〜Ｃ３のアルキル
１（で置換された窒素原子であり、そして二つの原子゛
の他の原子は炭素原ｒである。ＣＩ”’　Ｃ３のアルキ
ル基の例は、メチル基、エチル基およびｎ−プロピル基
てあり、メチル基が好ましい。

Ｒは水素原子、Ｃ宜〜Ｃ３のアルキル基またはヒドロキ
シメチル基を表わす。Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基は上記定
義と同じ意味を有し、メチル基が同様に好ましい。Ｒｏ
は水素原子、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子（
例えば弗素、塩素または臭素原子）であり、好ましくは
、弗素原子である。しかしＲｏかニトロ基またはシアン
基を表わす化合物が特に好ましい。

Ｘは下記の基を表わす。

−Ｎｌｌ（Ｃ１１２）、、、−Ｎｌ＋−、−０（Ｃ１１
２）Ｉ、−Ｎｌ＋−および−（Ｇ１５）ｎ−Ｎ１１− 但し、ｋは２または３の値てあり、好ましくは２である
。ｍは２．３．４．５または６のイｌｌ′１てあり、好
ましくは２．３または４である。ｎは０〜４の値の整数
である。

Ｙは酸素原子または上記式の一つに話力するＪ、Ｃを表
わず。

＝　Ｎ１１　、　　＝　Ｎ−Ｃ−Ｒ’　　および　＝　
Ｎ　−Ｃ−［Ｉ　Ｒ′（ＱＬ、Ｒ１は直鎖あるいは分岐
のＣ１〜Ｃ３，のアルキル基を表わし、好ましくはＣ１
〜Ｃ１のアルキル基であり、または所ｏＨ，によりハロ
ゲン原ｒあるいはＣ１〜Ｃ１のアルキル基もしくはＣ２
〜Ｃ３のアルコキシ基によりモノ置換、ジ置換またはト
リ置換されたアリール基を表わし、好ましくはモノ置換
であり、特にりｒましくは置換（）ｌ置がバラ位である
。

メチル基、エチル基、ｎ−プロピル、１．Ｕ、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基およびｉ−ブチル基かＣ１〜Ｃ６
のアルキル基の例である。アリールＪ１Ｌは、例えば、
フェニル基あるいはナフチル」、しても良く、々ｆまし
くはフェニル基である。アリール」、Ｌの置換基を形成
するハロケン原子およびＣ１〜Ｃ１のアルキル基の例は
、ＲとＲｏの基に関連する上記列挙されたものである。

メトキシ基、エトキシ基およびｎ−プロポキシ基か０１
〜Ｃ３のアルコキシ基の例であり、これもまたアリール
基トの置換ノ、！：を構成する。

Ｒ２は所望により−・つ以上の、ハロケン原子、Ｃ０〜
Ｃ１，のアルコキシ基もしくはフェニル基により置換さ
れた直鎖あるいは分岐鎖の０１〜Ｃ４のアルキル基を表
わす。メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロ
ピル基、ｎ−ブチル基、ｊ−ブチル基およびｔ−ブチル
基が、Ｃ４〜Ｃ４のアルキル基の例であり、エチル基お
よびｔ−ブチル基が好ましい。Ｒ２が上記置換基の一つ
と置換される際、特に末端炭素原子十へのモノ置換が好
ましい。Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基Ｉ−の置換基として、
ハロゲン原子の例が再び弗素、塩素または臭素原子てあ
り、弗素および塩素原子が好ましい。メトキシ基、エト
キシ基およびｎ−プロポキシ基か０１〜Ｃ１のアルコキ
シ基の例であり、こわらはＲ２により表わされた０１〜
Ｃ５１のアルキル基土の置換基として使えるかも知れな
い。好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。

Ｙは好ましくは下記式の一つに該当する基を表わす。

＝ＮＨ，または　＝Ｎ−Ｃ−ＯＲ２＝ＮＨ基が特に好ましく、干してＲ２上記定義された意
味を有し、好ましくはエチル基または１−ブチル基を表
わす。

本発明の化合物の好ましい基は、Ａは硫黄原子を表わし
そしてＢは炭素原子を表わし、Ｒは水素原子、Ｃ３〜Ｃ
３のアルキル基またはヒドロキシメチル基を表わし且つ
Ｒｏは水素原子、二ｌ・四基、シアノ基またはハロゲン
原子を表わし、モしてＸは次式で示される基。

−Ｎｌｌ（ＣＩ＋、）ｍ−Ｎｌｌ−、−０（ＣＩ＋２）
。−Ｎｌｌ−および−（Ｃ１１２）ｎ−ＮＨ− （但し、ｋは２または３の値てあり、ｍは２．３．４．
５または６の値てあり、ｎは０．１．２．３および４で
ある）、そしてＹは＝Ｎ１１を表わず、ことによ、りを
特徴づけられる。

本発明の化合物の別の好ましい基は、Ａは窒素原子また
は−Ｎ−ＣＩ＋３の基を表わし旧つＢは炭素原子を表わ
し、Ｒは水素原子またはＣＩ”　Ｃ３のアルキル」、（
を表わし珪つＲｏは水素原子、ニトロ基、シアノ基また
はハロゲン原子を表わし、そして、Ｙは二Ｎｌ＋を表わ
す、ことにまりを特徴−）りられる。このクループのこ
才１らの化合物て、Ｒがメチル基を表わし干してＲｏか
ニトロ基を表ね′１−ものが々ｆましい。

さらに、本発明の化合物の別の好ましい基は、Ａは炭素
原子−を表わし］土っＢは窒素原子を表わし、Ｒは水素
原子またはメチル基を人ねし、Ｒｏは水素原子、ニトロ
基、シアノ基またはハロゲン原子を表わし、そして、Ｙ
は−Ｎｉｌを表ゎず、ことによりを特徴づりられる。

以下に述へる特定の化合物が特に好ましい。

５−　［４−［４−［３−（ＩＨ−イミダソール−４−
イル）−プロピルアミノ−イミノメチレン］〜ピペラジ
ン−１−イル］−３−ニトロフェニル］−６−メチル−
３８，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンおよ
びその生理学的に受容可能なその塩。

Ｎ’−［’３−（ＩＨ−イミダゾールー４−イル）プロ
ピル］−Ｎ＋１−［１−［４−（６−メチル−２−オキ
ソ−３，６−シヒドロー鳳　３，４−デアジアジン−５
−イル）−２−二］・ローフェニル］−ピペリジンー４
−イル］−クアニシンおよびその生理学的に受容可（１
シな塩。

５−［４−［４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イ
ル）プロビルアミノーイミノメヂレン］−ビベラジンー
１−イル］−３−二トローフェニル］−３８，６Ｈ−１
，３，４−デアジアジン−２−オンおよびその生理学的
に受容可能な塩。

Ｎ’　−［３〜（Ｉ　Ｈ−イミダソール−４−イル）プ
ロピル］−Ｎ３−　［ｔ−［４−（２−オキソ−３，６
−シヒドロー１．３．４−チアジアジン−５−イル］−
２−ニトロフェニル］ピペリジン−４−イル］ダアニジ
ンおよびその生理学的に受容可能な塩。

本発明の化合物は次の方法により製造することかてきる
。

般式（Ｉ）：（イｌし、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’　およびＸはに記で表わさ
れた意味を有し、モしてＹは次の基：［（１１，Ｒ’お
よびＲ２＋記で定義された意味をイＪする］）に該当する化合物は、一般式（■）：（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ”、ＸおよびＹは上記で定義さ
れた意味を有し、そしてＬは０１〜Ｃ４のアルキルチオ
基、フェニルヂオ基、０１〜Ｃ４のアルコキシ基または
フェノキシ基を表わす）に該当１−る化合物を式（■）：に該当する化合物と反応させて一般式（Ｉ）に該当する
化合物を生成させることにより製造１−るこ」二記クル
ープの化合物は、また一般式（■）。

しく但し、Ｙおよびしは初めの製法て定義された意味を有
する）に該当する化合物を、式（■）：（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’およびＸは上記で定義された
意味を有する）に該当する化合物に反応させることにより製造すること
がてきる。

両方の方法ては、式（ＩＩ　）と（ｒＶ）の化合物の除
去てきる基であるＬは、好ましくは０１〜Ｃ１゜のアル
キルチオ基で、特に好ましくはメチルチオ基またはフェ
ニルチオ基である。式（ＩＩ　）と（ＴＶ）に該当する
化合物は、一般式（ＩＩ　）または（Ｖ）に該当する化
合物を規準に、好ましくは１：１〜０．８・１、ざら好
ましくは等モル量て上記方法に使用される。反応は、ア
セ］・ニトリル、ピリジン、ジメチルフォルムアミドま
たはアルコールのような極性溶剤中で、好ましくは、例
えばインプロパツールなどのセカンタリーまたはターシ
ャリ−アルコール中で、そして２０℃から使用する溶剤
の還ｔＬ温度までの温度にて行なわれる。

一般式（■）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’およびＸは」二
記で表わされた意味を有し、モしてＹは＝ＮＨを表わす
）に該当する化合物は、一般式（Ｉａ）　・（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ′およびＸは」二記て表わされ
た意味を有し、モしてＹ゛は次の基。

＝Ｎ−Ｃ−１１’　　および　＝　Ｎ−（ニーＯＲ２［
但し、Ｒ１およびＲ２上記で定義された意味をイ］′１
−る］の一つ）に該当する化合物を、酸またはアルカリの存在下て加水
分解および所望により脱炭酸によりしてＹか＝Ｎ１１の
基を表わす一般式（Ｉ）に該当する化合物を製造するこ
とができる。

酸加水分解は、例えば、塩酸、臭素酸または硫酸などの
鉱酸水溶液中で、２０℃から１００℃まての温度で行な
うことができる。しかし、例えばＹ゛がド記の基：＝Ｎ−Ｃ−［１Ｒ２を表わす場合には、非水反応条件を採用することが好ま
しいことがある。

室７１−て１−１なわれることが好ましい穏やかな方法
としては、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルム
などの塩素化炭化水素中てのトリフロロ酸酸の加溶媒分
解あるいは氷酢酸中ての臭化水素酸との反応かある。

アルカリ加水分解は、アルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属の炭酸塩またはアルカリ金属あるいはアルカリ土
類金属の水酸化物か水、低級アルコールまたは二つの混
合物に溶解した稀薄溶液中て、室温から使用する溶剤の
還流？＋Ｊ度までの範囲の温度にて行なわれる。

一般式（１）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’およびＸは上記
て表わされた意味を有し、モしてＹは酸素原子を表わす
）に該当する化合物は、一般式（）：（但し、Ｚはハロゲン原子、トリクロロメＩ・キシ基ま
たは５員環中に少なくとも二つの窒素ＤＩＬ子を有し且
つ窒素原子を介して結合したアソールあるいはヘンザゾ
ールの残基を表わす）に該当１−る化合物を、式（Ｖ）：（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ，Ｒ’およびＸは上記で定義された
意味を有する）に該当する化合物と式（■）：に該当する化合物とに連続的に反応させることにより、
上記一般式（Ｖｌ）の化合物から製造することができる
。

に記一般式（Ｖｌ）に該当する化合物と式（Ｖ）および
式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、どのような順序ても
行なうことができる。しかし、一般式（Ｖｌ）の化合物
は最初に式（Ｖ）の化合物と反応することか好ましく、
それから式（ＩＩＩ）の化合物との反応する７１反応は
、通常−回限りの反応として行なわれる。すなわち、そ
の中間工程で、遊離も特製もされない。

Ｚて表わされるアゾール類およびベンザゾール類の例は
、１，２．４−トリアゾール、テトラゾール、ベンゾイ
ミダゾールおよびベンゾトリアゾール環である。Ｎ、Ｎ
’　−カルボニルジイミダゾールは一般式（Ｖｌ）に該
当する化合物の好ましい例である。その反応は不活性溶
剤、例えばジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、例え
ばテトラヒドロフランなとのニーデル、またはアセトニ
トリルあるいはジメチルホルムアミドなどの極性溶剤中
で行なわれる。反応温度は、−２０℃から溶剤の沸点ま
ての範囲とすることができる。一般式（Ｖｌ）のＺがハ
ロゲン原子を表わす時、酸受容体として例えばトリメチ
ルアミンあるいはピリジンのような４級アミンを使用す
ることが望ましい。

種々の方法により得られた化合物は、常法により遊離及
び特製が行なわれる。例えば、１１ｆ結晶、クロマトグ
ラフィ法、など。種々の方法により得られた化合物は、
例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、リン酸、メタ
リン酸、硝酸あるいは硫酸なとの鉱酸、または蟻酸、酢
酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、酒石酸、クエン酸、
フマル酸、メタンスルポン酸、エンヘリツタ酸などの有
機酸との生理的に受容可能な塩に変換することがてきる
。

一般式（Ｉ）に該当する本発明に従う化合物は、神々の
互変人生の形および数種の立体異性の形で存在しても良
い。それ故、本発明は、上記の一般式（Ｉ）に該当する
化合物の塩および水和物たけでなく、それらの互変人生
の形および立体異性の形のものも含む。

本発明に従う化合物は、投与の要求に合うように処方さ
れる。

このため、本発明は、また、大または獣医医療の使用す
るための、本発明の少なくとも一つの化合物を含んだ医
薬も含んでいる。このような医薬は、一つ以上の薬理上
受容可能な担体または希釈剤を用いて従来通り製剤する
ことができる。

従って、本発明の化合物は、経１１、「１腔、局所、非
経口または直腸からの投′ｊ用に処方することかできる
。

経口投与用として、医薬は、例えば、許容きる希釈剤を
用いて従来通り製剤される、錠剤、カプセル、粉末、溶
液、シロップあるいは懸濁液の形て提供することがてき
る。［１腔投与（バッカル剤）用として、従来通り処方
されたタブレットまたは匂い袋の形で提供することがで
きる。

本発明の化合物は、非ＩＩ　ｌ−’：Ｉ　Ｊ５ｊ　、！
ｊ、用として巨丸剤の押し込みあるいは連続注入（侵剤
注入）することにより処方することができる。注射用の
処方は、単一服用量を含むアンプルの形で提供すること
ができ、あるいは追加のｐ貼薬と共に複数回の服用量が
入った容器の形で提供することができる。医薬は、油性
のあるいは水性の担体中で懸濁液、溶液あるいはエマル
シミ１ンなどの形をとることができ、そして懸濁剤、安
定剤および／または分散剤などの処方上の補助剤を含ん
でも良い。

あるいは、活性成分を、例えば無菌の、発熱物質の無い
水等の適宜な担体を用いて使用前に作り直してきるよう
粉末状て提供してもよい。

本発明の化合物はまた、カカオバターあるいはその他の
クリセライトなどの従来の坐剤賦形剤を含んでもよい、
坐剤または停滞浣腸なとの直腸製剤として処方すること
ができる。

局所用として、本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲ
ル、ローション、粉末あるいはスプレーのような従来の
方法で処方することができる。

経１１投旬、とじて、本発明の化合物の適当な口数の服
用量は、患者の状態によるが、１〜４服用看で、その合
計服用計が一日当たり５ｍｇ〜１ｇまてである。個々の
場合で、その処方の活性成分あるいはその性質および服
用量を投与する時間あるいは時間間隔に対する個々の反
応により、−］二配量を逸脱する必要かあるかもしれな
い。従フて、例えば、Ｉ−記述へた最低量より少ない量
て充分な場合もあるかもしれないし、またト限を超える
ことか要求される場合かあるかもしれない。

一般式（Ｉ）に該当する本発明のジアジン誘導体は、顕
著な心臓血管の循環作用効果、特に強心作用効果を示し
、そしてそれ改心１１！ａおよび循環系の病気の治療お
よびｒ防に適当である。

従って、それらは、麻酔をかりたモルモットに静脈投与
後優れたプラスの変力性作用を示−４−、。

ａ）庇動物は、ウレタン（１，５ｇ／ｋｇ）で麻酔される。一
呼吸に制御された容量でカニユーレ挿入される。「“本
の頚動脈が、それから［術される。

チップカテーテル（３Ｆ）が、Ｉｉ頚動脈を通して導入
され、そして圧力を連続的に記録しなからｎ８進してト
かっている大動脈を通って左心室に進む。大動脈に通じ
る通路にうまく入っているかどうかは、左心室の圧力曲
線が典型的かどうかて確認される。サーミスターの消息
子（３Ｆ、エフ、エトワーズ）は押されて、熱希釈のた
め左の頚動脈を経由して大動脈弧に入る。サーミスター
の消息子はまた、頚動脈の血圧を記録するための管腔を
有する。カテーテルは、右の頚静脈を通過して、冷却し
た江人液（１５℃、０．２ｍｌの０．９％のＮａＣＩ　
）の導入のため右心房の前に置かわる。

全ての物質は、生理塩類溶液に溶解され、左の右の頚静
脈を通して注入される（注大量二０．０２ｍ１／分）。

ｊ−記物質は血液力学（循環）の安定化後、β−遮断下
（メトプロロール（Ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）＋　２ｍｇ
／ｋｇ　　ｉ、　ｍ、　）で使用される。循環の全ての
パラメーターは連続的に記録装置に直接記録される。収
縮性（ｄｐ／ｄｔ）はその容量曲線から計算された。

以下余白ｂ）狙順ｊＦ來サンプルＮｏ、　　服用量　　　収縮＋１の最大増加ｔ
ｔ　ｇ／ｋｇ／ｍｉｎ、　　　　Ｌ　Ｖ　（ｄｐ／旧）
１　　　　５、ｏ　　　　→−１９３％２　　　　１０
．０　　　　　＋１２６％３　　　　１０．０　　　　
　＋９６％次の実施例が本発明を明らかにする。

全ての中間生成物は、薄層クロマトグラフィーにより検
出にＵＶ光およびトウルーブルー塩Ｂ／水酸化ナトリウ
ム溶液などのスプレー試薬を用いて常套手順でその純度
か検査された。

薄層クロマトグラフィーはシリカゲルフィルムのポリク
ラムＳ１１．　Ｇ／１ＩＶ２５４（Ｐｏｌｙｇｒａｍ　
Ｓｌｌ。

［ｉ／ＩＩＶ２，４．　Ｍａｃｈｅｒｙ−Ｎａｇｃｌ）
　　１１で行なわわた。

予備のクロマトグラフィーはシリカケルのメルクアート
Ｎｏ、７７＋１４および７７４９　（Ｍｅｒｋ　八ｒｔ
、　Ｎｏ、７７：１４ａｎｄ　７７４９）上で行なわれ
た。

次の略語のものが溶剤として使用された。

Ａ　ジクロロメタン：メタノール　　　８０：２０Ｂ　
エチルアセテート：メタノール　　８０：１８：２、濃
アンモニアＣジクロロメタン：メタノール　　　８５：１３：２：
濃アンモニアＤ　ジクロロメタン：メタノール　　　６０：３０：１
０：濃アンモニアＥ　エチルアセテート：緩衝液”　　　　６０：４０Ｆ
　エチルアセテート二緩衝液’　　　　５０：５０Ｇ　
ジクロロメタン：メタノール　　　！１０：１０１］　
ジクロロメタン：メタノール　　　！ｔｏ：９：１、濃
アンモニア ■　ジクロロメタン：アセトニトリル　９０：１０緩衝
液９　：　メタノール：塩化アンモニウムで飽和された
濃アンモニア　　９５：５出発化合物の製造５−（４−クロロ−３−ニトロ−フェニル）−６−メチ
ル−３Ｈ，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンインプロパツールの塩酸２３％溶液２２ｇに、純粋エタ
ノール４００ｍ１中に溶かしたα−ブロモ−４−クロロ
−３−ニトロ−プロピオフェノン２９．３ｇ　（１００
ミリモル）とヒドラシノーチオカルボン酸メヂルエスデ
ル１４．２ｇ　（１３４ミリモル）を加え、その反応混
合物を還流ドて３．５時間沸騰させる。得られた溶液は
それから真空下の蒸発により１００ｍ１位まて濃縮され
、そして氷浴で２℃迄冷却される。沈殿固形物は、吸引
濾過され、真空−ドて乾燥される。第２画分は、さらに
蒸発によるバＪ液の濃縮により得られ、５０　ｍ　ｌの
ジクロロエタンで薄められる。合１；１の収はは黄濁色
の結晶か２５．６ｇ（９０％）である。

融点：　１６８−１６９“ＣＣ＋ｏＨａ　ＣＩ　Ｎ３　０３　Ｓ　　（２８７，７１
）実通言硼１Ｎｌ　−［３−（ＩＨ−イミタソールー４−イル）プロ
ピル］　−Ｎ３−［２−［［４−（６−メチル−２−オ
キソ−３，６−シヒドロー１．３゜４−デアジアジン−
５−イル］−２−ニトローフェニル］アミノ］エチル］
−グアニジンａ）５−［４−（２−アミノエチル）アミ
ノ−３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−３Ｈ。

６Ｈ−チアジアジン−２−オン５．７ｇ　（２０ミリモル）の５−（４−クロロ−３−
二トローフェニル）−６−メチル−３８゜６Ｈ−１，３
，４−チアジアジン−２−オンと４．０ｍｌ　（６０ミ
リモル）のエチレンシアミンをジオキサン４０ｍＩ中で
還流ド２１＋、’ｌ−間沸騰させる。

反応混合物が冷えたら、それを水５０ｍ１中に炭酸カリ
ウム２ｇを溶かした溶液に添加し、水相をクロロホルム
／メタノール（８０／２０、容；１１−比）３０ｍｌで
３回抽出する。真空下て蒸発により、−緒にした打機相
を乾燥および濃縮した後、得らねた油を溶剤Ａを用いて
シリカゲルトてクロマトクラフィーにより処理し、そし
て蒸発による濃縮およびメタノール／水から残渣の１［
ｆ結晶の後、融点１６５−１６８℃の橙黄色結晶１．８
２ｇ（２６％）を得る。

Ｃ，２Ｈ，５Ｎ、０３Ｓ　　（３０９，３５）Ｒｆ＝０
．２７　　（溶剤Ｂ）ｂ）ｓ−メヂルーＮ−［：２−　［［４−（６−メチル
−２−オキソ−３，６−シヒトロー１．３゜４−チアジ
アジン−５−イル）−２−ニトロ−ツユニルコアミノコ
ニチル］−インチウロニウムのヨウ化物　ｒＨ１，４０ｇ　（４，５ミリモル）の５−［４−（２−ア
ミノエチル）アミノ−３−ニトローフェニルコ−６−メ
チル−３Ｈ，６Ｈ−デアジアジン−２−オンと１．２４
ｇ　（５ミリモル）のジチオカルバミン酸−８，Ｓ−シ
メチルエステルーヒドロイオダイトを６０ｍ１のアセト
ニトリル中で還流下８時間沸騰させる。

真空下ての蒸発による溶剤の除去後得られた粗生成物を
、溶剤Ａを用いてシリカケル」二にクロマトグラフィを
行ない、そして真空下での蒸発による主画分の濃縮の後
、１．６２ｇ　（７１％）の橙黄色結晶を得る。

Ｃ１，ＩＨＩ：＋Ｔ　　Ｎｒ、Ｏ：ｌ　　Ｓ２　　（５
１０，３８）Ｒｆ＝０．３８　　　　（溶方すＣ）ｃ）Ｎ’　−［３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）
プロピルコーＮ’−［２−［［４−（６−メチル−２−
オキソ−３，６−シヒトロー１゜３．４−チアジアジン
−５−イル）−２−ニトロ−フェニルコアミノ］エチル
］−グアニジン１．６０ｇ　（３，１３ミリモル）のｂ
）て得られたインチオニウムのヨウ化物と０．３９５ｇ
（３，１３ミリモル）の３−（ＩＨ−イミタソールー４
−イル）プロピルアミンを３０ｍ１のシメヂルフォルム
アミト中て室温て３１−１間攪拌する。。

反応混合物を真空下で蒸発により濃縮する。それから２
０ｍ１の炭酸カリウム２０％溶液に添加し、反応混合物
をクロロホルム／メタノール（８０／２０、容早比）３
０ｍｌて３回抽出する。−緒にした有機相を乾燥、濾過
および真空ト″で蒸発により濃縮する。その粗生成物を
、溶剤りとＥを用いて二度シリカゲルＩ−″でクロマト
クラフィーにより処理し、そして、広い融点範囲１３５
−１４５℃を有するの橙赤色の非晶質粉末０．１５ｇ（
１０％）を得る。

Ｃ＋＋＋Ｈ２ｉＮｑ　０３　Ｓ　　（４５９，５３）Ｒ
ｆ＝０．４８　　（溶剤Ｆ） ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝
　　１．３７　　　（ｄ）　　　　　３＋１１．６８　
　　（ｑｕｉｎ）　　　２Ｈ２，４５（ｍ）　　　　　
２１１２．９−：１．６　（ｍ）　　　　　ｆｉｌ１４．６４
　　　（ｑ）　　　　　ｕ＋［ｉ、６９　　　（ｓ）　　　　　１ｉｔ７．１９　　
　（ｄ）　　　　　ＩＩ＋７．４５　　　（Ｓ）　　　
　　Ｉｌ＋７．９３　　　（ｄｄ）　　　　　ｌ１１８
．３６　　　（ｄ）　　　　　Ｉｌ＋８．６　　　（ｂ
ｒｏａｄ）　　　５Ｈ。

Ｄ２０　　により置換可１１ｍ実】ｄ乳スＮ’　−［，３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）プ
ロピル］　−Ｎ’　−［３−［［４−（６−メチル−２
−オキソ−３，６−シヒトロー１，３゜４−チアジアジ
ン−５−イル）−２〜ニトロ−フェニルコアミノ］プロ
ピル１−グアニジンａ）５−［４−（３−アミノプロピ
ル）アミノ−３−ニトロ−フェニル］−６〜メチル−３
８゜６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン実施例
１ａ、）と同様にして、８．５７ｇ　（３０ミリモル）
の５−（４−クロロ−３−二トローフェニル）−６−メ
チル−３Ｈ，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オ
ンと７．５ｍｌ　　（９０ミリモル）の１．３−ジアミ
ノプロパンから、融点１９２−１９３℃の橙赤色結晶７
．２７ｇ　（７５％）を得る。

Ｃｌ５Ｈ１７Ｎ５　０３　　Ｓ　　　（３２３，３８）
Ｒｆ＝０．４３　　（溶剤Ｃ）ｂ）ｓ〜メチル−Ｎ−［３−［［４−（６−メチル−２
−オキソ−３，６−ジヒトロー１．３゜４−デアジアジ
ン−５−イル）−２−ニトロフェニル］アミノ］プロピ
ル］−イソヂウロニウムのヨウ化物実施例１ｂ）に相当する方法をにより、１．６０ｇ（５
ミリモル）の５−　［４−（３−アミノプロピル）アミ
ノ−３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−３Ｈ，６Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−２−オンと１．３７ｇ　
（５，５ミリモル）のジヂオカルハミン酸−５．Ｓ−シ
メヂルエステルービトロイオタイドから、橙赤色の非晶
質結晶１゜４ｇ（５３％）を得る。

Ｃｌｒ、Ｈ２＋ｌＮ６ｏ３Ｓ２　　（５２４，４１）Ｒ
ｆ＝０．４　（溶剤Ａ）ｃ）Ｎ’−［３−（ＩＨ−イミタソールー４−イル）プ
ロピル］　−Ｎ’　−［３−［［４−（６−メチル−２
−オキソ−３，６−シヒトロー１゜３．４−チアジアジ
ン−５−イル）−２−ニトロ−フェニル］アミノ］プロ
ピル］−クアニシンｂ）で得られた１、２６ｇ　（２，
５ミリモル）のイソチオニウム塩と０．３２ｇ　（２，
６ミリ千ル）の３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）
プロピルアミンから、実施例１ｃ）と同様な方法で］−
配化合物を得る。

クロマトクラフィー処理により積装された生成物はエタ
ノールから結晶化される。そして、１３９−１４３℃の
融点範囲をイ］−するの煉瓦様赤色の固体０．２１ｇ（
１８％）を得る。

Ｃ２０Ｈ２７Ｎ９０３　Ｓ　　（４７３，５６）Ｒｆ＝
０．４４　　（溶剤Ｆ）以−ド余１−１ ’ＨＮＭＲデ゛−ター（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝　
　１．３７　　　　　　（ｄ）　　　　　　　３１１１
、ｌ１ｌ−１，９［ｉ　　（ｍ）　　　　　　　４１１
２．４８　　　　　　（ｔ）　　　　　　　２Ｈ３，０
−３，６（ｍ）　　　　　　　６１１４．５５　　　　
　（Ｑ）　　　　　　　ＩＨ６，７２（ｓ）　　　　　
　　ｌｌｌ７．１２　　　　　　（ｄ）　　　　　　　ＩＨ７，５
０（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．９２　　　　　　（ｄｄ）　　　　　　ｌｌｌ８．
３１１　　　　　（ｄ）　　　　　　　ｌ１１８．５　
　　　　　（ｂｒｏａｄ）　　　　５１１゜Ｄ２０　　
により置換可１９ｍ以−ド余白実去ｄ乳旦５−　［４−［４−［３−（ＩＨ−イミタゾールー４〜
イル）プロピルアミノ−イミノメチレン］−ピペラジン
−１−イル］−３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−
３Ｈ９６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンａ）５−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ
−フェニル］−６−メチル−３８，６Ｈ−１，３，４−
チアジアジン−２−オン９．０ｇ　（３１，５ミリモル
）の５−　（４−クロロ−３−二トローフェニル）−６
−メチル−３８，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２
−オンと８．１ｇ　（９４，４ミリモル）のピペラジン
をジオキサン５０ｍ１中で還流下２時間沸騰させる。

反応混合物が冷えたら、それを濾過し、濾過物を真空下
の蒸発により濃縮し、そしてメタノールから得られた残
渣の再結晶する。

融点１９０−１９２℃の橙赤色結晶８．６ｇ（８１％）
を得る。

Ｃ１イＨ，、Ｎ、Ｏ，Ｓ　　（３３５，３９）Ｒｆ＝０
．４７　　（溶剤Ｃ）ｂ）５−　［４−［４−メヂルチオーイミノメチレン］
−ピペラジン−１−イルコー３−ニトローフェニル］−
６−メヂルー３Ｈ，６Ｈ−１，３゜４−デアジアジン−
２−オンーヒドロイオダイド８．０ｇ　（２４ミリモル
）のｓ−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ
−フェニル］−６−メヂルー３８，６Ｈ−１，３，４−
チアジアジン−２−オンと９．７ｇ　（３９ミリモル）
のシヂオカルハミン酸−３．Ｓ−シメチルエステルーヒ
］・ロイオタイドを１．８０　ｍ　ｌのアセトニトリル
中で還流斗１３時間沸騰させる。

室温まで冷却後、未反応の出発物質を吸引濾過により除
去し、そしてその濾過物は真空下の蒸発により濃縮する
。その相ノＩ−成物を、溶剤を用いてシリカゲル」−で
クロマトクラフィーにより処理する。そして真空下での
蒸発による溶剤の除去およびエチルアセテート／メタノ
ールを用いて生成物画分の結晶化の後、融点１９３−１
９６℃を有１−る４、２５ｇ　（３３％）の橙赤色結晶
を得る。

ＣＩｌ；Ｈ２１Ｎｌ；　１０３　Ｓ２　　（５３６，４
２）Ｒｆ＝０．６２　　（溶剤Ｈ）ｃ）　５　　［４［４［３−（Ｉ　Ｈ−イミタソールー
４−イル）プロビルアミノーイミノメヂレン］−ピペラ
ジン−１−イル］−３−二）・ローフェニル］−６−メ
チル−３８，６Ｈ−１，３，４−デアジアジン−２−オ
ンｂ）で得られた２、５２ｇ　（４，７ミリモル〉イソチ
オニウムのヨウ化物と０．６４ｇ　（５，１ミリ干ル）
の３−（ｉ　Ｈ−イミタソールー４−イル）プロピルア
ミンを２５ｍ１のジメチルフォルムアミド中で室温て３
０時間攪拌する。

そわから、反応混合物から真空下で大量の蒸発が行なわ
れ、ついて２０　ｍ　ｌの飽和炭酸カリウム溶液をその
残渣に加え、モしてそわをクロロホルム／メタノール（
８０／２０、容量比）５０ｍｌで２回抽出する。　−緒
にした有機相を、炭酸カリウムを用いて脱水しそして蒸
発により濃縮する。

得られた粗生成物を、溶剤Ｆを用いてシリカゲル上てク
ロマトクラフィーにより処理する。生成物画分を−・緒
にして、１０％の飽和炭酸カリウム溶液２回抽出し、脱
水しそして真空下の蒸発により濃縮する。

残渣をエチルアセデートで洗浄した後、橙黄色の非晶質
固体０．６８ｇ　（３０％）を得る。

Ｃ２１Ｈ２７Ｎ９０３　Ｓ　　（４８５，５７）Ｒｆ＝
０．３２　　（溶剤Ｅ）以−ド余１１ ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄ、　、　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝
　　］、４Ｂ　　　　（ｄ）　　　　　　　３＋１１、
ｆｉ２　　　　（ｑｕｉｎ）　　　　　２１１２．５６
　　　　（１，）　　　　　　　２＋１：１．０−１．
８　　（ｍ）　　　　　　　１０１１Ｌ７９　　　　（
ｑ）　　　　　　　ｌ１１１ｉ、７９　　　　（ｓ）　
　　　　　　ｌ１１７．３９　　　　（ｄ）　　　　　
　　ｌ１１７．５５　　　　（Ｓ）　　　　　　　ｌ１
１８．０１　　　　（ｄ）　　　　　　　ｌ１１８．２
５　　　　（ｓ）　　　　　　　ｌ１１９．５　　　　
　（ｂｒｏａｄ）　　　　：ＩＩＩ。

Ｄ２０により置換叶１１ｍ以−ド余Ｌ′」人÷ｄ外４Ｎ’−［：３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）プロ
ピル］　−Ｎ　２−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−
Ｎ３−［１−［４−（６−メチル−２−オキソ−３，６
−シヒドロー１．３．４−チアジアジン−５−イル）−
２−ニトロ−フェニル］−ピペリジンー４−イル］−グ
アニジンａ）５〜［４−（４−フタロイミド−ピペリジン−」−
イル）−３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−３８，
６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン７．７９ｇ　（２７，３ミリモル）の５−　（４−クロ
ロ−３−ニトロ−フェニル）−６−メチル−３Ｈ，６Ｈ
−１，３，４−チアジアジン−２−オンと４．２ｍｌ　
（３０ミリモル）のトリエチルアミンをジオキサン１５
０ｍ１中て還流）’　８１にν間沸胱させる。

冷却後、得られた懸濁液を真空−トで蒸発により濃縮し
、その残渣を１００ｍ１の水中に加え、１０分間攪拌す
る。得られた固形物を吸引濾過で分離し、７５℃で真空
乾燥する。

融点２６７−２６９℃の橙黄色結晶１２．２ｇ（９３％
）を得る。

Ｃ２３Ｈ２＋Ｎｒ、　Ｏｒ、　５Ｒｆ＝０．５０　　（溶剤Ｉ）ｂ）５−［４−（４−アミノどベリシン−１−イル）−
３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−３８，６Ｈ−１
，３，４−チアジアジン−２−オンａ）でｔ？られだフタロイミド化合物８．０ｇ（１６，
７ミリモル）を４．０ｍｌ　（８３，５ミリ千ル）のヒ
ドラジンの水素化物と　−緒に１１０ｍ１のエタノール
中で速流ド１時間沸賦させる。

室温に冷却後、沈殿した国体を、吸引＠通し、濾過物は
真空−トての蒸発で濃縮する。得られた残渣を１００ｍ
１の水中に加えて攪拌し、そわかう沈殿した固形物を吸
引濾過し、真空乾燥する。

融点１５４−１．５７℃有する橙赤色結晶４，６５ｇ（
８０％）を得る。

Ｃ，、Ｈ１９Ｎ、ｏ３ｓ２　（３４９，４１）Ｒｆ＝０
．３９　　（溶剤Ｆ）ｃ）Ｎ’　−［３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）
プロピル］　−Ｎ　２−ｔｃｒｔ、、−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ３−　［１−［１−（６−メチル−２−オキソ
−３，６−ジヒトロー１．３．４−チアジアジン−５−
イル）−２−ニトロ−フェニルコピペリジン−４−イル
］−グアニジンｂ）でＩＩらねた１、００ｇ　（２，８６ミリモル）の
アミンを０．９０ｇ　（２，８７ミリモル）のＮ　−（
ｔ、ｃｒｌ、、−ブトキシカルボニル）−イミドカルボ
ン酸−ジフェニルニステルト　−緒に２０ｍ１のアセト
ニＩ・リル中で室温で２時間間攪拌する。

０．３６ｇ（２゜８６ミリモル）の３−　（ＩＨ一イミ
ダゾールー４−イル）−プロピルアミンを加え、その反
応混合物を還流下に１２時間沸騰させる。冷却された溶
液を真空下で蒸発により濃縮し、モして残渣を溶剤Ｈな
用いてシリカケル１−でクロマ］・クラフィを行なう。

真空下て蒸発により濃縮後、生成物画分をアセトニトリ
ル２０ｍ１で煮沸接結晶化させて、橙色泡状物を得る。

融点２２１−２２３℃を存するの橙黄色の結晶０．８４
ｇ　（４９％）。

Ｃ２７Ｈ３７Ｎ９０Ｓ　Ｓ　　（５９９，７２）Ｒｆ＝
０．５　　　（溶剤Ｈ）Ｊニード余１で］ ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄｒ　、　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝
　　１．３８　　　　（ｓ）　　　　　　　　９Ｈ１，
４６（ｄ）　　　　　　　３Ｈ１，５−２，０（ｍ）　　　　　　　６１（２，５０（
ｊ：）　　　　　　　２Ｈ２，９−３，４（ｍ）　　　　　　　７１１４゜７９　
　　　（ｑ）　　　　　　　　月１６．７８　　　　（
ｓ）　　　　　　　ＩＨ７，３７（ｄ）　　　　　　　
Ｉｌｌ７．５２　　　　（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．９６
　　　　（ｄｄ）　　　　　　Ｉｌｌ８．２０　　　　
（ｄ）　　　　　　　ｌ１１９．００　　　　（ｂｒｏ
ａｄ）　　　　２ｆｌ。

Ｄ２０　　により置換可１９ｍ以下余白実ｊｄ引旦５−　［４−［４−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）プロピルアミノ−（ｔｃｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル）−イミノメチレン］−ピペラジン−１−イル］−
３−二トローフェニルコ−６−メチル−３Ｈ，６Ｈ−１
，３，４−チアジアジン−２−オン９．０ｇ　（２６，８ミリモル）の６−メチル−５−［
４−（ピペラジン−１−イル）−３−ニトローフェニル
コ−３８，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン
と８．４ｇ　（２６，８ミリモル）のＮ　−（ｔｅｒｔ
、、−ブトキシカルボニル）−イミドカルボン酸−ジフ
ェニルエステルを６０　ｍ　ｌのアセトニトリル中で室
温にて１６時間間攪拌する。、３．４ｇ　（２６，８ミ
リモル）の３−（ＩＨ−イミダゾール−４−イル）−プ
ロピルアミンを加えた後、その反応混合物を還流下に８
時間沸騰させる。真空下の蒸発により溶剤の除去した後
得られた油を、溶剤Ｇを用いてシリカゲル上でクロマト
クラフィーのより処理する。

真空下で蒸発により濃縮後主画分から得られる、橙黄色
の非晶質固体１０．２ｇ　（６５％）を得る。

Ｃ２ｅＨ３５ＮｇＯｓ　Ｓ　　　（５８５，６９）Ｒｆ
＝０．３　　　（溶剤Ｈ）以ド余白 ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝　
　１．３７　　　　　（Ｓ）　　　　　　　９１１１．
４７　　　　　（ｄ）　　　　　　　３１１１．７８　
　　　　（ｍ）　　　　　　　２１１２．４５−２．６
　　（ｍ）　　　　　　　２ｔ１３．０−３．５５　　
（ｍ）　　　　　　１０１１４．８０　　　　　（ｑ）
　　　　　　　ｏｒ６．７４　　　　　（ｓ）　　　　
　　　ｌ１１７．３７　　　　　（ｄ）　　　　　　　
ｌ１１７．５３　　　　　（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ
７．９９　　　　　（ｄｄ）　　　　　　Ｉｌｌ８．２
４　　　　　（ｄ）　　　　　　　ｌｌｌ１１．７６　
　　　　（ｓ）　　　　　　　Ｉｌｌ。

Ｄ２０　　により置換可１９ｍ以−Ｆ余［４１犬旌刊」３−シアノ−５−［４−［４−［３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）プロピルアミノ−（ｔｐｒｔ：、−ブ
トキシカルボニル）イミノメチレン］−ピペラジン−１
−イル］−フェニル］−６−メヂルー３８，６Ｈ−１，
３，４−チアジアジン−２−オン１．５ｇ　（４，８ミリモル）の５−［３−シアノ−４
−（ピベラシンンー１−イル）−３−フェニル］−６−
メチル−３８，６Ｈ−１，３，４−デアジアジン−２−
オンと１．５ｇ　（４，８ミｌノモル）のＮ−（ｔ、ｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−イミドカルボン酸−ジフ
ェニルエステルを２５ｍ１のアセトニトリル中で４０℃
にて６時間間攪拌する。

０．６ｇ　（４，８ミリモル）の３−（ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）−プロピルアミンを加えた後、その反
応混合物を還流ドに９時間沸謄させる。真空下の蒸発に
より溶剤の除去した後得られた粗精製物を、最初に溶剤
Ｇを用い、次に溶剤Ｈを用いてシリカゲル１−でクロマ
トグラフィーにより処理する。

主犯の化合物０．３５ｇ　（１３％）をベージュ色の非
晶質固体の形で得る。

Ｃ２７Ｈ３５Ｎ９０３　Ｓ　　（５６５，７０）Ｒｆ＝
０．５　　　（溶剤Ａ）以ド余白ＩＨＮＭＲチーター（ＤＭＳＯ−ｄｒ、　、　ＴＭＳ　：内標準として）δ
＝　　１．３７　　　　　（ｓ）　　　　　　　９１１
１．４６　　　　　（ｄ）　　　　　　　３Ｈ］、’Ｎ
ｌ　　　　　（ｍ）　　　　　　　２１１２．５１　　
　　　（Ｌ）　　　　　　　２Ｈ３，０−３，６（ｍ）
　　　　ｌ０Ｈ４，７７（（＋）　　　　　　　ｌｌｌ６．７３　　　
　　（ｓ）　　　　　　　１ｌ１７．２４　　　　　（
ｄ）　　　　　　　ＩＩＩ７．５１　　　　　（ｓ＋ｂ
ｒｏａｄ）　　２１１１ＩＩ　Ｃ２０により置換可８．０３　　　（ｄｄ）　　　　ＩＩＩ８．１０　　　
（ｄ）　　　　　ｌｌｌ１１．７８　　　（ｓ）　　　
　　ＩＩＩ。

Ｄ、０　　により置換可ｐｍ以下余白実涜ｄ吐ユＮ’　−［３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）プロ
ピル］−Ｎ″′−［１−［４−（６−メチル−２−オキ
ソ−３，６−ジヒトロー１．３．４−チアジアジン−５
−イル）−２−ニトロ−フェニル］−ピペリジンー４−
イル］−クアニシン実施例４のＮｌ−［３−（ＩＨ−イ
ミダゾール−４−イル）プロピル］　−Ｎ　２−　ｔｅ
ｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｎ　３．−［工［４−（
”−メチル−２−オキソ−３，６−シヒドロー１．３．
４−チアジアジン−５−イル］−２−ニトローフェニル
コーピベリジン−４−イル］−グアニジン１．７ｇ　（
２，８ミリモル）をシクロロンメタン５０ｍ１に溶かす
。トリフロロ酢酸２．１ｍ１（２８ミリモル）を加え、
反応混合物を２日間室温で攪拌する。２０℃で真空下の
蒸発により溶剤の除去した後、残渣を飽和炭酸カリウム
溶液１０ｍＩ中に吸収させ、イソプロパツール１０ｍ１
で３回抽出する。−緒にした有機相を蒸発により濃縮し
、干して残渣を最初に溶剤Ｆを用いて次に溶剤Ｅを用い
て２回シリカゲル」二でクロマトグラフィーにより処理
する。

生成物の両分を、それぞれ蒸発により濃縮し、飽和炭酸
カリウム溶液に吸収させ、そしてインプロパツールで３
回抽出する。

一緒にした有機相を蒸発により乾燥および濃縮した後得
られた固体を２０ｍ１の水に人ね攪拌し、吸引濾過し、
そして４５ｍ１のエタノールから再結晶させる。１９３
−１９５℃を有する橙赤色の固体０．７２ｇ　（５１％
）を得る。

Ｃ２２Ｈ２９Ｎｑ　０３　Ｓ　　（４９９，６０）Ｒｆ
＝０．３６　　（溶剤Ｅ） ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ：内標準として）δ：　　
１．３３　　　　　　（ｄ）　　　　　　　：ｌｌ＋１
．５−２．０　　　（ｍ）　　　　　　　６１１２．５
５　　　　　　（ｔ：）　　　　　　　２１１２．８−
３．７　　　（ｍ）　　　　　　　７１１４．４４　　
　　　　（ｑ）　　　　　　　ｌ１１６．７７　　　　
　　（ｓ）　　　　　　　ｌ１１７．２７　　　　　　
（ｄ）　　　　　　　ｌｌｌ７．５３　　　　　　（ｓ
）　　　　　　　ｌ１１７．９６　　　　　　（ｄｄ）
　　　　　　ｌ１１８．０　　　　　　（ｂｒｏａｄ）
　　　　４１１０２０　　により置換ｉ’ｉＴ８．１０　　　　（ｄ）　　　　　１１１９９ｍ以−トー余ト−１実贋ｉ江旦５−　［４−［４−［３−（ｉＨ−イミダソール−４−
イル）プロピルアミノ−（Ｌｅｒｔ、−ブトキシ力ルホ
ニル）−イミノメチレン］−ビベラシンン−１−イル」
−３−ニトロ−フェニル］　−３８゜６Ｈ−１，３，４
−チアジアジン−２−オン４．０ｇ　（１２，５ミリモ
ル）の５−［４−（ピペラジン−１−イル）−３−ニト
ロ−フェニル］−３８，６Ｈ−，１，３，４−チアジア
ジン−２−オン、３．９ｇ　（１２，５ミリモル）のＮ
−（ｔ：ｃｒｔ、、−ブトキシ力ルホニル）−イミ］・
カルホン酸−シフェニルエステルおよび１５６ｇ（１２
，５ミリモル）の３−（ＩＨ−イミダソールー４−イル
）−プロピルアミンから出発して、実施例５と同様にし
て、橙黄色の非晶質固体１．５ｇ　（２１％）を１１？
る。たたし、藷固体を１１１る前に、溶剤Ｃでクロマト
クラフィー処理による粒大を行なった。

Ｃ２、Ｈ：＋３Ｎ９０５Ｓ　　（５７１、６６）以−ド
余１１ ’ＨＮＭＲチーター（ＤＭｓｏ−ｄ、、　ＴＭＳ：内標準として）δ＝　　
１．３ｆｉ　　　　　（ｓ）　　　　　　　！ＩＨ１，
７７（ｑｕｉｎ）　　　　　２１１２．５０　　　　　
（ｔ、）　　　　　　　２１１２、！ｉ：１．７　　　
（ｍ）　　　　　　１０１１４．２４　　　　　（ｓ）
　　　　　　　２１１ｆｉ、７：ｌ　　　　　（ｓ）　
　　　　　　ｌｌｌ７．３７　　　　　（ｄ）　　　　
　　　ＩＩＩ７　、５１　　　　　（ｓ　）　　　　　
　　Ｉ　Ｎ７．９８　　　　　（ｄｄ）　　　　　　Ｉ
ＩＩ８．２４　　　　　（ｄ）　　　　　　　ｌｌｌ１
１．６５　　　　　（ｓ）　　　　　　　ＩＩＩ。

Ｄ２（）により置換１−ｉＪ１１．８　　　　（ｂｒｏａｄ）　　　２１１゜Ｄ２０
　　により置換ｉｒＪ９９ｍ実去ｄ件旦５−　［４−［４−［３−（ＩＨ−イミジン−ルー４−
イル）プロビルアミノーイミノメヂレン］−ピベラジン
ーエーイルコ−３−二トローフェニル］−３８，６Ｈ−
１，３，４−チアジアジン−２−オン実施例８の５−［４〜［４−［３−（１１−１−イミタ
ゾールー４−イル）プロピルアミノ−（ｔｃｒｌ−ブト
キシカルボニル）−イミノメヂレン］−ビベラシンン−
１−イル］−３−ニトロ−フェニル］−３８，６Ｈ−１
，３，４−チアジアジン−２−オン３．０ｇ　（５，２
ミリモル）から実施例７と同様の方法を用いて、橙色の
非晶質問休０．７８ｇ　（３２％）を得る。

Ｃ２ＯＨ２，Ｎ！＋　０３Ｓ　　　（４７１、５４）Ｒ
ｆ＝０．４　　（溶剤Ｂ） ’ＨＮＭＲデーター（ＣＤ、００．　ＴＭＳ：内標準として）δ＝　　１．
８９　　　　　（ｑｕｉｎ）　　　　２８２６４　　　
　　（ｔ）　　　　　　　２８３．０−３．７　　　　
（口＋）　　　　　　　　　　Ｉ（ＩＩＩ４．１３　　
　　　（ｓ）　　　　　　　２Ｈ４，９（ｂｒｏａｄ）
　　　　４ＨＤ２０　　により置換可６．１１２　　　（ｓ）　　　　　ｌｌｌ７．３１　　
　（ｄ）　　　　　ＩＩＩ７−６２　　　（Ｓ）　　　
　　ＩＨ７，９９（ｄｄ）　　　　］ＩＩＩ８２４　　　（ｄ）　　　　　１１１１１ｍ太溝Ｉ（Ｌ麿Ｎ’−［３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）プロピ
ル］　　Ｎ２−Ｌｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ３−
　［１−［ｉ　（２−オキソ−３，６−シヒトロー１．
３．４−チアジアジン−５−イル）−２−、＝−ドロー
フェニル］−ピペリジン−４−イルコーグアニシン１．０ｇ　（２，９８ミリモル）の５−［４−（４−ア
ミノピペリジン−１−イル）−３−二トローフェニルコ
−３Ｈ，６）（−１，３，４−チアジアジン−２−オン
、０．９３ｇ（２，９８ミリモル）のＮ−（Ｌｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−イミドカルホン酸−シフェニル
ニスデルおよび０．３７ｇ　（２，９８ミリモル）の、
３−（ＩＨ−イミタゾールー４−イル）プロピルアミン
を、ジメチルフォルムアミド２０ｍ１中で実施例４ｃ）
と同様に反応させ、溶媒Ｈを用いてシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにより処理した後、橙黄色の固体０．６
５ｇ　（３７％）を得る。

Ｃ２６Ｈ３，Ｎ！］　Ｏｒ、Ｓ　　（５８５，６９）Ｒ
ｆ＝０．４５　　（溶剤Ｈ）以−ド余白 ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ：内標準として）δ＝　　
１．３７　　　　　　（ｓ）　　　　　　　！ｌｌ１１
．５−２．０　　　（ｍ）　　　　　　　［１ｌ１２．
５０　　　　　　（ｔ）　　　　　　　２１１２．９−
３．４　　　（ｍ）　　　　　　　７１１４．２２　　
　　　　（ｓ）　　　　　　　２１１６．７７　　　　
　　（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．３７　　　　　　
（ｄ）　　　　　　　ｌ１１７．５１　　　　　　（ｓ
）　　　　　　　ｌ１１７．９６　　　　　　（ｄｄ）
　　　　　　ｌ１１８．２３　　　　　　（ｄ）　　　
　　　　ｌｌｌ１１．７５　　　　　　（ｓ）　　　　
　　　Ｉｌｌ。

Ｄ２０　　により置換可１１．８　　　　（ｂｒｏａｄ）　　　２１１゜Ｄ２０
　　により置換ｉｊ■ ９１ｍ以−ド余１′−■ ５−　［４−［１−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）プロピルアミノ−（ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボ
ニル）イミノメチレンコービベリシン−４−イル］−ア
ミノー３−ニトローフェニル］−６−メチル−３Ｈ，６
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンａ）　５−　［４−［１−［フェノキシ−（ｔｅｒｔ、
−ブトキシカルボニル）イミノメチレン］ヒ゛ベリンン
−４−イルコアミノ−３−ニトロフェニル］−６〜メチ
ル−３８，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン０．８０ｇ　（２，２８ミリモル）の５−［４−（ピペ
リジン−４−イル）アミノ−３−ニトロフェニル］−６
−メヂルー３Ｈ，６Ｈ−１，３，４−デアジアジン−２
−オンと０．８ｇ　（２，５３ミリモル）のＮ　−Ｌｃ
ｒｔ−ブトキシ力ルポニルーシフェニルーイミド力ルホ
ネートをアセトニトリル３０ｍ１中で還流）−２時間沸
騰させる。

溶剤を真空Ｆの蒸発により除去後、得られた粗生成物を
、溶剤Ｈを用いてシリカゲルトでクロマトグラフィーに
より処理する。主画分を真空下の蒸発て濃縮することに
より、橙黄色の泡状物を得、それをメタノールで洗浄し
て融点２０７−２０８℃の橙色結晶０．８０ｇ（６２％
）を得る。

Ｃ２７Ｈ３□Ｎ６０［、Ｓ　　　（５６８，６６）Ｒｆ
＝０．６．８　　（溶剤Ｈ）ｂ）５−　［４−［１−［３−（ＩＨ−イミダソール−
４−イル）プロピルアミノ−（ｔＣｒｔ、、−ブトキシ
カルボニル）イミノメチレンコービベリジン−４−イル
コアミノ−３−ニトロ−フェニル］−６−メチル−３Ｈ
，６Ｈ−１，３，４−チアジアシン−２−オン０．７５ｇ　（１，３１ミリモル）のａ）で得られだ化
合物を０．１７ｇ　（１，３５ミリモル）の３−（ＩＨ
−イミダゾール−４−イル）プロピルアミンと一緒に３
０ｍ１のアセトニトリル中で還流下１０時間加熱する。

冷却後、その溶液は真空）−の蒸発により濃縮する。そ
の残渣を、溶剤Ｈを用いてシリカゲル十で精製する。Ｒ
ｆ＝０．３７を有する主画分を真空下の蒸発による濃縮
後、０．４３ｇ　（５５％）の橙黄色の非晶質固体を得
る。

Ｃ２７Ｈ３７Ｎ！＋　０５　Ｓ　　（５９９，７２）Ｒ
ｆ＝０．３７　　（溶剤Ｈ）以下余白 ’ＨＮＭＲデーター（ＤＭＳＯ−ｄａ　、　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝
　　１．３７　　　　（Ｓ）　　　　　　　！１１１１
．４６　　　　（ｄ）　　　　　　　３１１１．５−２
．１　　（ｍ）　　　　　　　６１１２．５１　　　　
（ｔ、）　　　　　　　２１１２．９−３．２　　（ｍ
）　　　　　　　４Ｈ３，７−４，０（ｍ）　　　　　
　　３１１４．８＋　　　　（ｑ）　　　　　　　ｌ１
１６．７３　　　　（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．３
３　　　　（ｄ）　　　　　　　ＩＩＩ７．５０　　　
　（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．９９　（ｄｄ）■ ８．１７　　　　（ｄ）　　　　　　　Ｉｌｌ。

Ｄ２０　　により置換可８．４７　　　（ｄ）　　　　　ｌ０１１．６７　　　（ｓ）　　　　　ＩＩＩ。

Ｄ２０により置換ｉ＋［１１ｍ失透１ス５−　［４−［１−［３−（ＩＨ−イミダゾール−４−
イル）プロビルアミノーイミノメチレンコービベリジン
−４−イルコアミノ−３−ニトロフェニル］−３Ｈ，６
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２〜オンＨ５−［４−［１−［：ｌ（−（ＩＨ−イミダゾール−４
−イル）プロピルアミノ−（ｔｅｒｔ、−ブトキシ力ル
ホニル）−イミノメチレン］−ピペリジン−４−イルコ
アミノ−３−二トロフェニル］−６−メチル−３Ｈ，６
Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オン０．４３ｇ　
（０，７１ミリモル）をトリフロロ酢酸と実施例７と同
様の方法を用いてシクロロメタン中で反応させ、溶剤Ｃ
を用いてクロマトダラフィ〜処理による精製後、黄橙色
の非晶質固体２８ｇ　（７９％）を１ｉする。

Ｃ２゜Ｈ２，Ｎ、０３Ｓ　　（４９９，６０）Ｒｆ＝０
．４２　　　（溶剤Ｆ）以−Ｆ余１で−１ ’ＨＮＭＲチーター（ＤＭＳＯ−ｄ６．　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝　
　１．４３　　　　（ｄ）　　　　　　３１１１．４−
２．（１５（ｍ）　　　　　　　　　６１１２．５４　
　　　（＋）　　　　　　　２１１２．１１−３．１　
　（ｍ）　　　　　４１１３．７−４．０　　（ｍ）　
　　　　　　３１１イ、７０　　　　　（ｑ）　　　　
　　　　＋ｕ６．７＋　　　　（Ｓ）　　　　　　　ｌ
１１７．２９　　　　（ｄ）　　　　　　　ＩＩＩ７．
５０　　　　　（ｓ）　　　　　　　　０１７．７　　
　　　（ｂｒｏａｄ）　　　　４１１Ｄ２０　　により
置換可８．０１　　　（ｄｄ）　　　　ｌｌｌ１３．１７　　
　　（ｄ）　　　　　　　ＩＩＩ。

Ｄ２０　　により置換可８．４３　　　（ｄ）　　　　　ＩＩＩ。

Ｄ２０により置換１■ ｐｐ用叉羞」１辷ユ３−　［４−［４−［３−（ＩＨ−イミタソール＝４−
イル）プロビルアミノーイミノメヂレン］−ピペラジン
−１−イル］−３−二トロフェニルコ−４，５−ジヒド
ロ−１，２，４−チアジアジン−６（ＩＨ）−オンＤＭＦ２０ｍｌ中に３−［４−［４−（メヂルチオイミ
ノメチレン）−どペラジン−１−イルヨー３〜ニトロフ
エニル］−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアジ
ン−６（ＩＨ）−オン０．８５ｇ　（１，６８ミリモル
）が懸濁された懸濁液に、０．２３ｇ　（１，８３ミリ
モル）の３−（ＩＨ−イミタソールー４−イル）−プロ
ピルアミンを加え、そして、反応混合物を５０℃で３６
時間攪拌する。得られた沈殿物を、吸引濾過、乾燥そし
て溶剤としてメタノール／ジクロロエタン／濃アンモニ
アが１０　：　５　：　２の割合のものを用いてシリカ
ゲル干てクロマトグラフィーにより処理する。純粋な生
成物画分（Ｒｆ＝０．４３）は−・緒にして真空下の蒸
発により濃縮する。得られた残漬を再結晶し、橙黄色の
非晶質固体０．２６ｇ（２５％）を得る。

Ｃ２ｏＨ２６Ｎ＋ｏＯ３Ｓ　　　（４５４，５０）Ｒｆ
＝０．４３　　（溶剤：メタノール／ジクロロエタン／
濃アンモニア［１０：５：２］）以−ド余白 ’ＨＮＭＲデ′−ター（１１Ｍ５Ｏ−ｄ６．　ＴＭＳ　：内標準として）δ＝
　　１．８４　　　　（ｑｕｉｎ）　　　　　２１１２
．５５　　　　（Ｌ）　　　　　　　２＋１３．０−３
．８　　（ｍ）　　　　　　１２１１６．７８　　　　
（ｓ）　　　　　　　ｌｌｌ７．２３　　　　（ｄ）　
　　　　　　ｌ１１７．５５　　　　（ｓ）　　　　　
　　ｌｌｌ８．０２　　　　（ｄｄ）　　　　　　ＩＩ
Ｉ８．１　　　　　（ｂｒｏａｄ）　　　　２１１゜Ｄ
２０　　により置換可８．３５　　　（（＋）　　　　　ｌｌ１１１．６　　
　（ｂｒｏａｄ）　　　：ｌｌｌ。

Ｄ２０により置換可ｐｍ以下余白

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ａは硫黄原子を且つＢは炭素原子を表わすか、
またはＡおよびＢにより表わされる二つの原子のうち一
つがＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基で置換されていても置
換されてなくてもよい窒素原子であり且つ他方の原子は
炭素原子であり、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアル
キル基またはヒドロキシメチル基を表わし、そしてＲ’
は水素原子、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を
表わし、Ｘは下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｎ
−ＮＨ−および−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ− ［但し、ｋは２または３の値であり、ｍは２、３、４、
５または６の値であり、そしてｎは０、１、２、３また
は４の値である］の一つを表わし、そしてＹは酸素原子または下記の基：＝ＮＨ、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数
式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ｒ＾１は直鎖あるいは分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６
のアルキル基を表わすか、または所望によりハロゲン原
子あるいはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基もしくはＣ＿１
〜Ｃ＿３のアルコキシ基の１つ以上によりにより置換さ
れたアリール基を表わし、そしてＲ＾２は所望によりハ
ロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基もしくはフ
ェニル基の一つ以上により置換された直鎖あるいは分岐
鎖のＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基を表わす］の一つ）に該当するジアジン誘導体、およびそれらの生理学的に受容可能な塩。２、上記一般式（ I ）において、Ａは硫黄原子を、Ｂ
は炭素原子を表わし、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の
アルキル基またはヒドロキシメチル基を表わし、そして
Ｒ’は水素原子、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原
子を表わし、Ｘは下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿
ｎ−ＮＨ−および−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ− ［但し、ｋは２または３の値であり、ｍは２、３、４、
５または６の値であり、そしてｎは０、１、２、３また
は４の値である］の一つを表わし、そしてＹは＝ＮＨの基を表わすことを特徴とする第１項
記載のジアジン誘導体およびそれらの生理学的に受容可
能な塩。３、上記一般式（ I ）において、Ａは窒素原子または
−Ｎ−ＣＨ＿３の基を表わし、Ｂは炭素原子を表わし、
Ｒは水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表わ
し、そしてＲ’は水素原子、ニトロ基、シアノ基または
ハロゲン原子を表わし、そしてＹは上記の＝ＮＨを表わ
すことを特徴とする第１項記載のジアジン誘導体および
それらの生理学的に受容可能な塩。４、上記一般式（ I ）において、Ａは炭素原子を表わ
し、Ｂは窒素原子を表わし、Ｒは水素原子またはメチル
基を表わし、そしてＲ’は水素原子、ニトロ基、シアノ
基またはハロゲン原子を表わし、そしてＹは＝ＮＨを表
わすことを特徴とする第１項記載のジアジン誘導体およ
びそれらの生理学的に受容可能な塩。５、上記一般式（ I ）において、Ｙは酸素原子または
下記の基：＝ＮＨ、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数
式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ｒ＾１は直鎖あるいは分岐のＣ＿１〜Ｃ＿６の
アルキル基を表わすか、または所望によりハロゲン原子
、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基あるいはＣ＿１〜Ｃ＿３
のアルコキシ基の一つ以上により置換されたアリール基
を表わし、そしてＲ＾２は所望によりハロゲン原子、Ｃ
＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基もしくはフェニル基の一つ
以上により置換された直鎖あるいは分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ
＿４のアルキル基を表わす］の一つを表わすことを特徴
とする第１項記載のジアジン誘導体およびそれらの生理
学的に受容可能な塩。６、５−［４−［４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４
−イル）−プロピルアミノ−イミノメチレン］−ピペラ
ジン−１−イル］−３−ニトロフェニル］−６−メチル
−３Ｈ，６Ｈ−１，３，４−チアジアジン−２−オンお
よびその生理学的に受容可能な塩。７、Ｎ＾１−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
プロピル］−Ｎ＾３−［１−［４−（６−メチル−２−
オキソ−３，６−ジヒドロ−１，３，４−チアジアジン
−５−イル）−２−ニトロフェニル］ピペリジン−４−
イル］−グアニジンおよびその生理学的に受容可能な塩
。８、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ａは硫黄原子を且つＢは炭素原子を表わすか、
またはＡおよびＢにより表わされる二つの原子のうち一
つが未置換の窒素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル
基で置換された窒素原子であり且つ他方の原子は炭素原
子であり、Ｒは水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基
またはヒドロキシメチル基を表わし、そしてＲ’は水素
原子、ニトロ基、シアノ基またはハロゲン原子を表わし
、Ｘは下記の基： ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＮＨ（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−、−Ｏ（ＣＨ＿２）＿
ｎ−ＮＨ−および−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ− ［但し、ｋは２または３の値であり、ｍは２、３、４、
５または６の値であり、そしてｎは０、１、２、３また
は４の値である］の一つを表わし、そしてＹは酸素原子または下記の基：＝ＮＨ、▲数式、化学式、表等があります▼および▲数
式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ｒ＾１は直鎖あるいは分岐鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６
のアルキル基を表わすか、または所望によりハロゲン原
子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基あるいはＣ＿１〜Ｃ＿
３のアルコキシ基の一つ以上により置換されたアリール
基を表わし、そしてＲ＾２は所望によりハロゲン原子、
Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基あるいはフェニル基の１
つ以上により置換された直鎖あるいは分岐鎖のＣ＿１〜
Ｃ＿４のアルキル基を表わす］の一つを表わす）、および生理学的に受容可能なそれらの塩に該当するジアジン誘
導体の製造方法であって、（ａ）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’およびＸは上記で表わされた
意味を有し、そしてＹは＝ＮＨ、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ ［但し、Ｒ＾１およびＲ＾２上記で定義された意味を有
する］）に該当する化合物を製造するため、（ａ＿１）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’、ＸおよびＹは上記で定義さ
れた意味を有し、そしてＬはＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル
チオ基、フェニルチオ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシ
基またはフェノキシ基を表わす）に該当する化合物を、
式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）に該当する化合物と反応させて一般式（ I ）に該当す
る化合物を生成させるか、あるいは（ａ＿２）一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）（但し、ＹおよびＬは（ａ＿１）で定義された意味を有
する）に該当する化合物を、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’およびＸは上記で定義された
意味を有する）に該当する化合物と反応させて一般式（ I ）に該当す
る化合物を生成させることを特徴とする方法、または、（ｂ）一般式（ I ）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’および
Ｘは上記で表わされた意味を有し、そしてＹは＝ＮＨの
基を表わす）に該当する化合物を製造一般式（ I ａ）
： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’およびＸは上記で表わされた
意味を有し、そしてＹ’は下記の基、▲数式、化学式、
表等があります▼および▲数式、化学式、表等がありま
す▼ ［但し、Ｒ＾１およびＲ＾２上記で定義された意味を有
する］の一つを表わす）に該当する化合物を、酸性またはアルカリ性の条件下で
加水分解して一般式（ I ）に該当する化合物を生成さ
せることを特徴とする方法、または（ｃ）一般式（ I
）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’およびＸは上記で表わされ
た意味を有し、そしてＹは酸素原子を表わす）に該当す
る化合物を製造するため、一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）（但し、Ｚはハロゲン原子、トリクロロメトキシ基また
は５員環中に少なくとも二つの窒素原子を有し且つ窒素
原子により結合したアゾールもしくはベンザゾールの残
基を表わす）に該当する化合物を、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（但し、Ａ、Ｂ、Ｒ、Ｒ’およびＸは上記で定義された
意味を有する）に該当する化合物と反応させて続いて式（III）：▲数
式、化学式、表等があります▼（III）に該当する化合物と反応させて、一般式（ I ）に該当
する化合物を生成させることを特徴とする方法、および
、（ａ）〜（ｃ）の方法により得られた一般式（ I ）に
該当する化合物を、所望により公知の方法でその生理学
的に受容可能な塩に変換することを特徴とする方法。９、少なくとも一種の不活性で、薬学上受容可能な担体
または希釈剤と共に、請求項第１乃至７項の何れか１項
に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬。