JPH02306952A - アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents
アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤Info
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- JPH02306952A JPH02306952A JP12646289A JP12646289A JPH02306952A JP H02306952 A JPH02306952 A JP H02306952A JP 12646289 A JP12646289 A JP 12646289A JP 12646289 A JP12646289 A JP 12646289A JP H02306952 A JPH02306952 A JP H02306952A
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- Japan
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- skin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野〕
本発明は、新規なアミド誘導体、及びそれを含有する皮
膚外用剤、特に、角層のバリアー機能を本質的に改善（
正常なバリアー機能の維持、障害を受けたバリアー機能
の回復）し得る皮膚外用剤に関する。
膚外用剤、特に、角層のバリアー機能を本質的に改善（
正常なバリアー機能の維持、障害を受けたバリアー機能
の回復）し得る皮膚外用剤に関する。
角層は、皮膚の最表面にあって、体表面全体を覆い、体
外からの刺激や異物の侵入を防ぎ、また体内からの水分
の蒸散を防ぐ等の役割を果たしている。
外からの刺激や異物の侵入を防ぎ、また体内からの水分
の蒸散を防ぐ等の役割を果たしている。
しかし、何らかの原因によって角層のバリアー機能が弱
まると、皮膚に炎症が起きやすくなったリ、肌あれが生
じ易くなるなどの問題が起こる。
まると、皮膚に炎症が起きやすくなったリ、肌あれが生
じ易くなるなどの問題が起こる。
また、アラキドン酸やリノール酸などの必須脂肪酸を含
まない食物を摂取し続けるなどして体内で必須脂肪酸が
不足もしくは欠乏し、必須脂肪酸欠乏症になると、角層
のバリアー機能に障害が生じることが知られている。
まない食物を摂取し続けるなどして体内で必須脂肪酸が
不足もしくは欠乏し、必須脂肪酸欠乏症になると、角層
のバリアー機能に障害が生じることが知られている。
そして、上記角層のバリアー機能の維持には、角層細胞
間の脂質、特にＯ−アシルセラミドが極めて重要な働き
を示すことが、細胞間の脂質の分析等の結果から明らか
となっている。
間の脂質、特にＯ−アシルセラミドが極めて重要な働き
を示すことが、細胞間の脂質の分析等の結果から明らか
となっている。
また、皮脂腺から分泌される脂質が皮表で皮脂膜を形成
することにより、角層のバリアー機能の一部が補われる
とされており、従来、ワセリン等を配合した皮膚外用剤
等が、皮膚表面に被膜を形成させて角層のバリアー機能
を補充する目的で使用されている。
することにより、角層のバリアー機能の一部が補われる
とされており、従来、ワセリン等を配合した皮膚外用剤
等が、皮膚表面に被膜を形成させて角層のバリアー機能
を補充する目的で使用されている。
しかしながら、従来の皮膚外用剤等は、あくまでも一時
的に皮膚表面に被膜を形成させてバリアー機能を補充し
ているにすぎず、本質的に角層のバリアー機能を改善さ
せるものではなかった。
的に皮膚表面に被膜を形成させてバリアー機能を補充し
ているにすぎず、本質的に角層のバリアー機能を改善さ
せるものではなかった。
従って、本発明の目的は、角層の正常なバリアー機能を
維持することができ、また障害を受けたバリアー機能を
回復することのできる皮膚外用剤、即ち、角層のバリア
ー機能を本質的に改善でき、炎症や肌あれ等を起こし難
くする皮膚外用剤を提供することにある。
維持することができ、また障害を受けたバリアー機能を
回復することのできる皮膚外用剤、即ち、角層のバリア
ー機能を本質的に改善でき、炎症や肌あれ等を起こし難
くする皮膚外用剤を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、下記一般式（１）で表される新規アミド誘導体を含有
する皮１Ｇ外用剤が角層のバリアー機能を本質的に改善
できることを見出し、本発明を完成した。
、下記一般式（１）で表される新規アミド誘導体を含有
する皮１Ｇ外用剤が角層のバリアー機能を本質的に改善
できることを見出し、本発明を完成した。
Ｒ’０ＣＨｚ
Ｒ’Ｏ−Ｒ”−Ｃ−Ｎ−Ｃｉ（□
ＣＦ（２ＣＩ（、ＯＮ
（式中、Ｒ１は炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐鎖
の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ２は炭素
数３〜３９の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を示し、
Ｒ′は水素原子又は炭素数］Ｏ〜４０の直鎖若しくは分
岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基若しくはアンル
基を示す、）即ち、本発明は、前記一般式Ｎ）で表わさ
れるアミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤を提供
するものである。
の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ２は炭素
数３〜３９の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を示し、
Ｒ′は水素原子又は炭素数］Ｏ〜４０の直鎖若しくは分
岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基若しくはアンル
基を示す、）即ち、本発明は、前記一般式Ｎ）で表わさ
れるアミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤を提供
するものである。
以下、まず本発明のアミド誘導体について説明する。
前記一般式四）で表わされる本発明のアミド誘導体は、
その製造法は特に限定されるものではなく、例えば、次
のｆｉｌ〜（３）の方法により製造することができる。
その製造法は特に限定されるものではなく、例えば、次
のｆｉｌ〜（３）の方法により製造することができる。
１１）前記一般式（１）においてＲ３が水素原子である
アミド誘導体（１−Ａ）の製造方法：上記アミド誘導体
（Ｉ−Ａ）は、公知の方法〔例えば、特開昭６３−２１
６８５２号公報に記載の方法〕に準じて製造することが
できる。即ち、次に示される反応式に従ってグリシジル
エーテルとエタノールアミンから得られるアミンｍ１体
（「）に対して、塩基触媒の存在下でヒドロキシ脂肪酸
低級アルキルエステル（Ｉｆｆ−Ａ）又はヒドロキシ脂
肪酸ラクトン（ｒＶ）を作用させ、生成する低級アルコ
ールを留去しつつ反応させることにより製造することが
できる。
アミド誘導体（１−Ａ）の製造方法：上記アミド誘導体
（Ｉ−Ａ）は、公知の方法〔例えば、特開昭６３−２１
６８５２号公報に記載の方法〕に準じて製造することが
できる。即ち、次に示される反応式に従ってグリシジル
エーテルとエタノールアミンから得られるアミンｍ１体
（「）に対して、塩基触媒の存在下でヒドロキシ脂肪酸
低級アルキルエステル（Ｉｆｆ−Ａ）又はヒドロキシ脂
肪酸ラクトン（ｒＶ）を作用させ、生成する低級アルコ
ールを留去しつつ反応させることにより製造することが
できる。
Ｃ１１ｌＣＩｌｔＯ１＋
又は １１０−Ｒ” Ｃ−Ｎ−ＣＨｚ（式中、
Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）における場合と同じ意
味を表わしＲ４は炭素数１〜５のフルキル基を示す。） （２）前記一般式（Ｉ）においてＲ３が炭素数１０〜４
０の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水
素基であるアミド誘導体（ｆ−８）の製造方法： 上記アミド誘導体（１−Ｂ）は、次に示される反応式に
従って、ヒドロキシ脂肪酸（ＩＩＩ）若しくはヒドロキ
シ脂肪酸エステル（ＩＩＩ−Ａ）とアルキルハライド（
Ｖ）Ｍしくはスルホン酸アルキルエステル（Ｖｌ）とを
塩基の存在下で反応させることによりエーテル化脂肪酸
エステル（ＩＩＩ−Ｂ）を得、こ坑と前記（１）の方法
で得られるアミン誘導体（ｎ）とを塩基触媒存在下で作
用させ、生成するアルコールを留去しつつ反応させるこ
とにより、製造することができる。
Ｒ１及びＲ２は前記一般式（１）における場合と同じ意
味を表わしＲ４は炭素数１〜５のフルキル基を示す。） （２）前記一般式（Ｉ）においてＲ３が炭素数１０〜４
０の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水
素基であるアミド誘導体（ｆ−８）の製造方法： 上記アミド誘導体（１−Ｂ）は、次に示される反応式に
従って、ヒドロキシ脂肪酸（ＩＩＩ）若しくはヒドロキ
シ脂肪酸エステル（ＩＩＩ−Ａ）とアルキルハライド（
Ｖ）Ｍしくはスルホン酸アルキルエステル（Ｖｌ）とを
塩基の存在下で反応させることによりエーテル化脂肪酸
エステル（ＩＩＩ−Ｂ）を得、こ坑と前記（１）の方法
で得られるアミン誘導体（ｎ）とを塩基触媒存在下で作
用させ、生成するアルコールを留去しつつ反応させるこ
とにより、製造することができる。
■
ＣＨｚＣｔｌｚＯＨ（■）
（式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ４は前記ｆｉｌの反応式にお
ける場合と同じ青味を表わし、Ｒ３は炭素数１０〜４０
の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素
基を示し、Ｒ５はメチル基、フェニル基又はｐ−トルイ
ル基を示す。また、ＸはＣｌ５Ｂｒ又は■を示す、） （３）前記一般式（１）においてＲ３が炭素数１０〜４
０の直鎮若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和のアンル
基であるアミド誘導体（１−Ｃ）の製造方法： 上記アミド誘導体（１−Ｃ，）は、次に示される反応式
に従って、ヒドロキシ脂肪酸エステル（■−Ａ）と脂肪
酸（■）とを適当な脱水剤〔例えば、８１０ Ｃ−Ｎ
＝ Ｎ −ＣＯＥＬ及びＰ （Ｃｂ Ｉｔ Ｓ） ３）
の存在下に縮合させてアシル脂肪酸エステル（ｍ −Ｃ
）とし、これと前記（１）の方法で得られるアミンｉＦ
’ｒＲ体（ＩＩ）とを塩基触媒存在下で作用させ、生成
するアルコールを留去しつつ反応させることにより、製
造することができる。
ける場合と同じ青味を表わし、Ｒ３は炭素数１０〜４０
の直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素
基を示し、Ｒ５はメチル基、フェニル基又はｐ−トルイ
ル基を示す。また、ＸはＣｌ５Ｂｒ又は■を示す、） （３）前記一般式（１）においてＲ３が炭素数１０〜４
０の直鎮若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和のアンル
基であるアミド誘導体（１−Ｃ）の製造方法： 上記アミド誘導体（１−Ｃ，）は、次に示される反応式
に従って、ヒドロキシ脂肪酸エステル（■−Ａ）と脂肪
酸（■）とを適当な脱水剤〔例えば、８１０ Ｃ−Ｎ
＝ Ｎ −ＣＯＥＬ及びＰ （Ｃｂ Ｉｔ Ｓ） ３）
の存在下に縮合させてアシル脂肪酸エステル（ｍ −Ｃ
）とし、これと前記（１）の方法で得られるアミンｉＦ
’ｒＲ体（ＩＩ）とを塩基触媒存在下で作用させ、生成
するアルコールを留去しつつ反応させることにより、製
造することができる。
（■）
（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は前記＋１１の反応式にお
ける場合と同じ意味を表わし、Ｒ”は炭素数９〜３９の
直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基
を示す。） 次に、上述の本発明のアミＦＰＩＥ体を含有する本発明
の皮膚外用剤について説明する。
ける場合と同じ意味を表わし、Ｒ”は炭素数９〜３９の
直鎖若しくは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基
を示す。） 次に、上述の本発明のアミＦＰＩＥ体を含有する本発明
の皮膚外用剤について説明する。
本発明のアミド誘導体を本発明の皮膚外用剤として用い
る場合の配合量は、特に制限されないが、通常、乳化型
の皮膚外用剤の場合には全組成の０．００１〜５０重量
％（以下、単に％で示す）が好ましく、スクワラン等の
液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には
０゜０１〜５０％が好ましい。
る場合の配合量は、特に制限されないが、通常、乳化型
の皮膚外用剤の場合には全組成の０．００１〜５０重量
％（以下、単に％で示す）が好ましく、スクワラン等の
液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には
０゜０１〜５０％が好ましい。
本発明の皮膚外用剤は、従来の皮膚外用剤の基剤に前記
一般式（Ｉ＞で表されるアミド誘導体を含有させてなる
もので、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧
料に大別される。
一般式（Ｉ＞で表されるアミド誘導体を含有させてなる
もので、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧
料に大別される。
薬用皮膚外用剤としては、例えば、薬効成分を含有する
各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油
性基剤をヘースとするもの、油／水、水／油型の乳化系
基剤をヘースとするもののいずれであってもよい。上記
油性基剤としては、特に制限はなく、例えば、植物油、
動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセラ
イド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては、特
に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮序剤、殺菌消毒
剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて
適宜使用することができる。
各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油
性基剤をヘースとするもの、油／水、水／油型の乳化系
基剤をヘースとするもののいずれであってもよい。上記
油性基剤としては、特に制限はなく、例えば、植物油、
動物油、合成油、脂肪酸、及び天然又は合成のグリセラ
イド等が挙げられる。また、上記薬効成分としては、特
に制限はなく、例えば、鎮痛消炎剤、鎮序剤、殺菌消毒
剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて
適宜使用することができる。
また、化粧料として使用する場合は、必須成分である本
発明のアミド誘導体の他に、化粧料成分として一般に使
用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール
類、キレート剤、ｐ）ｌ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素
、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。
発明のアミド誘導体の他に、化粧料成分として一般に使
用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール
類、キレート剤、ｐ）ｌ調整剤、防腐剤、増粘剤、色素
、香料等を任意に組み合わせて配合することができる。
化粧料としては、種々の形態、例えば、水／油、油／水
型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、ファンデーション、皮１洗浄剤、ヘアートニ
ック、整髪剤、養毛剤、育毛剤等の皮膚化粧料とするこ
とができる。
型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、ファンデーション、皮１洗浄剤、ヘアートニ
ック、整髪剤、養毛剤、育毛剤等の皮膚化粧料とするこ
とができる。
前記一般式（りで表される本発明のアミド誘導体を含有
する皮膚外用剤の作用機構の詳細は完全には解明されて
いないが、皮ａ外用剤として皮膚に適用されることによ
り、角質細胞間の脂質膜を補強して角層のバリアー機能
を改善するものと推察される。
する皮膚外用剤の作用機構の詳細は完全には解明されて
いないが、皮ａ外用剤として皮膚に適用されることによ
り、角質細胞間の脂質膜を補強して角層のバリアー機能
を改善するものと推察される。
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−−ヒドロキシ−３−ヘキサ−゛シロキシプロピル
−Ｎ−２−ヒ゛ロキシエチル−１２−ヒ′ロキシオ
−′カン ミ １１．二毀弐」ユＨ ■ ＣＨＣＩ（−で るアミドｆシＬ幻−はニノ山ユ辺治迩
し ■ Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロ
ビル）エタノールアミン（Ｉｌａ）の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、温度計及び還流冷却器を備えた２
００ＩＲ１４ツロフラスコにエタノールアミン６１．
１ ｇ （１，０ｍｏｌ）を入れ、６０〜７０℃に加熱
攪拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル２
４．３ ｇ （０，０８２ｍｏｌ）を４５分かけて滴下
した。滴下終了後、更に同条件下で２時間加熱攪拌し、
未反応のエタノールアミンを減圧下に留去（７９〜８１
℃／ ２０ Ｔｏｒｒ） した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより
、標記化合物（■ａ）１８゜４ｇを得た（収率６３％）
、尚、得られた化合物の’Ｈ−ＮＭＩ？の測定結果は次
の通りであった。
−Ｎ−２−ヒ゛ロキシエチル−１２−ヒ′ロキシオ
−′カン ミ １１．二毀弐」ユＨ ■ ＣＨＣＩ（−で るアミドｆシＬ幻−はニノ山ユ辺治迩
し ■ Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−ヘキサデシロキシプロ
ビル）エタノールアミン（Ｉｌａ）の合成： 撹拌装置、滴下漏斗、温度計及び還流冷却器を備えた２
００ＩＲ１４ツロフラスコにエタノールアミン６１．
１ ｇ （１，０ｍｏｌ）を入れ、６０〜７０℃に加熱
攪拌しつつ、これにヘキサデシルグリシジルエーテル２
４．３ ｇ （０，０８２ｍｏｌ）を４５分かけて滴下
した。滴下終了後、更に同条件下で２時間加熱攪拌し、
未反応のエタノールアミンを減圧下に留去（７９〜８１
℃／ ２０ Ｔｏｒｒ） した。残渣をシリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより
、標記化合物（■ａ）１８゜４ｇを得た（収率６３％）
、尚、得られた化合物の’Ｈ−ＮＭＩ？の測定結果は次
の通りであった。
’Ｈ−ＮＭＲ（δ、 ＣＤＣ１１） ：０．８５
（ｔ、 ３Ｈ） 、１．２３ （ｂｓ、 ２
８Ｈ） 、 ２．６〜２．８ （ｍ、 ４Ｈ）
、 ３．１〜３．９ （ｍ、 ｌ０Ｈ） ■ アミド誘導体（ｆ−Ａａ）の合成：攪拌装置、滴下
ロート、温度計及び蒸溜装置を備えた１０（ｌｄフラス
コに、上記■で得た化合物（■ａ）１７．３ ｇ（４８
ｍ ｍｏｌ）及びＫＯＨｏ、１４ｇ （２，５ｍ ｍｏ
ｌ）を仕込み、８０℃／ ２０ Ｔｏｒｒで減圧下に加
熱攪拌しつつ、１２−ヒドロキシオクタデカン酸メチル
１５．１ｇ （４８ｍ ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
た０滴下終了後、更に同条件下で１時間攪拌し、得られ
た粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、標記化合物（１−Ａａ）
２３．０ ｇを得た（収率７４％）、得られた化合物の
融点、ＩＲ及び’Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであ
った。
（ｔ、 ３Ｈ） 、１．２３ （ｂｓ、 ２
８Ｈ） 、 ２．６〜２．８ （ｍ、 ４Ｈ）
、 ３．１〜３．９ （ｍ、 ｌ０Ｈ） ■ アミド誘導体（ｆ−Ａａ）の合成：攪拌装置、滴下
ロート、温度計及び蒸溜装置を備えた１０（ｌｄフラス
コに、上記■で得た化合物（■ａ）１７．３ ｇ（４８
ｍ ｍｏｌ）及びＫＯＨｏ、１４ｇ （２，５ｍ ｍｏ
ｌ）を仕込み、８０℃／ ２０ Ｔｏｒｒで減圧下に加
熱攪拌しつつ、１２−ヒドロキシオクタデカン酸メチル
１５．１ｇ （４８ｍ ｍｏｌ）を１時間かけて滴下し
た０滴下終了後、更に同条件下で１時間攪拌し、得られ
た粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製することにより、標記化合物（１−Ａａ）
２３．０ ｇを得た（収率７４％）、得られた化合物の
融点、ＩＲ及び’Ｈ−ＮＭＲの測定結果は次の通りであ
った。
融点ニアｏ、ａ〜７１．３℃
ＩＲ：３３５２．２９２６．２８５４．１６１７゜１４
７３．１１２２．１０７７Ｃ１１−’薯Ｈ−ＮＭＲ（δ
、 ＣＤＣｌ５） ：０．８８（ｔ、 Ｊ＝６．
３Ｈｚ、 ６Ｈ）、１，１２〜１．８２（ｍ、 ５
６ Ｈ）、２．２４〜２．５１（ｍ、２！＋）、３．２
３〜４．３０ （ｍ、 １５Ｈ） 実施例２ 実施例１の■で得たアミン（Ｉｌａ）と１６−ヒトロキ
シヘキサデカン酸メチルとを実施例１の■と同様の方法
で反応させ、無色粉末の目的化合物（１−Ａｂ）を得た
（収率７５％）。得られた化合物の融点、ＩＲ及び’Ｈ
−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。
７３．１１２２．１０７７Ｃ１１−’薯Ｈ−ＮＭＲ（δ
、 ＣＤＣｌ５） ：０．８８（ｔ、 Ｊ＝６．
３Ｈｚ、 ６Ｈ）、１，１２〜１．８２（ｍ、 ５
６ Ｈ）、２．２４〜２．５１（ｍ、２！＋）、３．２
３〜４．３０ （ｍ、 １５Ｈ） 実施例２ 実施例１の■で得たアミン（Ｉｌａ）と１６−ヒトロキ
シヘキサデカン酸メチルとを実施例１の■と同様の方法
で反応させ、無色粉末の目的化合物（１−Ａｂ）を得た
（収率７５％）。得られた化合物の融点、ＩＲ及び’Ｈ
−ＮＭＲの測定結果は次の通りであった。
融点：ＳＯ，６〜８１．５℃
ｌＲ１３７０，２９２０，２８５４，１６２６゜１５９
６．１４７３．１１３１．１０６２、１２３ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）： ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６ｔｌｚ、３Ｈ）、０．９６〜
１．８０（ｍ、 ５４旧、２．３０〜２．４８（ｍ、２
旧、３．２４〜４．１７ （ｍ、 ｌ ５Ｈ） 実施例３ ■ １６− （９Ｚ、１２２−オクタデカジエニロキシ
）ヘキサデカン酸メチル（Ｉ［Ｉ−Ｂａ）の合成：攪拌
装置、滴下ロート、温度計及び還流冷却器を備えた３
００ｄ４ツロフラスコに、１６−ヒトロキシヘキサテカ
ン酸２．７２８ （ｌ Ｏｍｍｏｌ）、無水テトラヒ
ドロフラン５０−１無水ヘキサメチルホスホリルトリア
ミド５＃＋！及び水素化ナトリウム０．２４ ｇ （１
０ｍ ｍｏｌ）を入れ、Ｎｔ気流下、室温で３０分間攪
拌した０次いで、この混合物を一７０℃まで冷却し、！
、６Ｎブチルリチウムヘキサン溶液６．２５ｍ１（ｌ
Ｏｍ ｍｏｌ）を加えた後、３０分かけて室温まで加温
し、ここで水素化ナトリウム０．２４ ｇ （１０ｍ
ｍｏｌ）を加えてさらに３０分間室温で攪拌した０次に
、ここにｐ−トルエンスルホン１９Ｚ、１２２−オクタ
デカジェニルエステル９．２５ ｇ （２２ｍ ＋ｗｏ
ｌ）を滴下し、６５℃で１８時間加熱攪拌し、次いでこ
の反応混合物に無水メタノール１５０−を加え、更に６
５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、
塩化アンモニウム水溶液で過剰のアルカリを中和し、ト
ルエンで反応混合物を抽出し、溶媒を減圧留去後、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、標記化合物（ＩＩＩ−Ｂａ）０、７２ ｇを得
た（収率１３．５％）。
６．１４７３．１１３１．１０６２、１２３ｃｍ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）： ０．８８（ｔ、Ｊ＝６．６ｔｌｚ、３Ｈ）、０．９６〜
１．８０（ｍ、 ５４旧、２．３０〜２．４８（ｍ、２
旧、３．２４〜４．１７ （ｍ、 ｌ ５Ｈ） 実施例３ ■ １６− （９Ｚ、１２２−オクタデカジエニロキシ
）ヘキサデカン酸メチル（Ｉ［Ｉ−Ｂａ）の合成：攪拌
装置、滴下ロート、温度計及び還流冷却器を備えた３
００ｄ４ツロフラスコに、１６−ヒトロキシヘキサテカ
ン酸２．７２８ （ｌ Ｏｍｍｏｌ）、無水テトラヒ
ドロフラン５０−１無水ヘキサメチルホスホリルトリア
ミド５＃＋！及び水素化ナトリウム０．２４ ｇ （１
０ｍ ｍｏｌ）を入れ、Ｎｔ気流下、室温で３０分間攪
拌した０次いで、この混合物を一７０℃まで冷却し、！
、６Ｎブチルリチウムヘキサン溶液６．２５ｍ１（ｌ
Ｏｍ ｍｏｌ）を加えた後、３０分かけて室温まで加温
し、ここで水素化ナトリウム０．２４ ｇ （１０ｍ
ｍｏｌ）を加えてさらに３０分間室温で攪拌した０次に
、ここにｐ−トルエンスルホン１９Ｚ、１２２−オクタ
デカジェニルエステル９．２５ ｇ （２２ｍ ＋ｗｏ
ｌ）を滴下し、６５℃で１８時間加熱攪拌し、次いでこ
の反応混合物に無水メタノール１５０−を加え、更に６
５℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、
塩化アンモニウム水溶液で過剰のアルカリを中和し、ト
ルエンで反応混合物を抽出し、溶媒を減圧留去後、残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製すること
により、標記化合物（ＩＩＩ−Ｂａ）０、７２ ｇを得
た（収率１３．５％）。
■ アミド誘導体（１−Ｂａ）の合成：上記■で得た化
合物（［［Ｉ−Ｂａ）と実施例ｉの■で得たアミン（■
ａ）とを実施例１の■と同様の方法で反応させ、無色粉
末の目的化合物（Ｔ−Ｂａ）を得た（収率７１％）。得
られた化合物の融点、ＩＲ及び’Ｈ−ＮＭＲの測定結果
は次の通りであった。
合物（［［Ｉ−Ｂａ）と実施例ｉの■で得たアミン（■
ａ）とを実施例１の■と同様の方法で反応させ、無色粉
末の目的化合物（Ｔ−Ｂａ）を得た（収率７１％）。得
られた化合物の融点、ＩＲ及び’Ｈ−ＮＭＲの測定結果
は次の通りであった。
融点：６３．０〜６４．３℃
ＩＲ：３３０４．２９２０．２８５４．１６１４．１４
６７．１１１６．１０６２．７２０１−１’Ｈ−ＮＭＲ
（δ、ＣＤＣ１ｄ ： ０．８０〜０．９５ （ｍ、 ６ Ｈ） 、０．９
５〜１．７０ （ｍ、 ７２Ｈ） 、１．９５〜２
．１２（ｍ、４Ｈ） 、２．３９ （ｔ、Ｊ＝１．Ｉ
Ｈｔ、。
６７．１１１６．１０６２．７２０１−１’Ｈ−ＮＭＲ
（δ、ＣＤＣ１ｄ ： ０．８０〜０．９５ （ｍ、 ６ Ｈ） 、０．９
５〜１．７０ （ｍ、 ７２Ｈ） 、１．９５〜２
．１２（ｍ、４Ｈ） 、２．３９ （ｔ、Ｊ＝１．Ｉ
Ｈｔ、。
２Ｈ） 、２．７７ （ｂ ｔ、 Ｊ ＝５．７Ｈ
ｚ、 ２Ｈ） 、３．３９ （ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ
、４Ｈ）、３．２３〜４．２３ （ｍ、 ｌ ３
Ｈ） 、５．２４〜５．４４ （ｍ、４Ｈ） 実施例４ ■ １６− （９Ｚ、１２２−オクタデカジェノイルオ
キシ）ヘキサデカン酸メチル（１−Ｃａ）の合成： 攪拌装置、滴下ロート及び温度計を備えた３００−フラ
スコに、１６−ヒトロキシヘキサデカン酸メチル４．３
０ ｇ （１５ｍ ｍｏｌ） 、リノール酸８．４１
ｇ （１３ｍ ５ｏｌ） 、）す７ ｚ 二）Ｌｉホ
スフィン７．８７ ｇ （３０ｍ ｍｏｌ）及びテトラ
ヒドロフラン１００−を仕込み、室温で攪拌下にアゾジ
カルボン酸ジエチル５．２２ ｇ （３０ｎ ５ｏｌ）
を１時間かけて滴下した０滴下終了後、更に室温で４時
間攪（↑した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにり
、標記化合物（ＩＩＩ−Ｃａ） ６．７６ ｇを得た（
収率８２％）。
ｚ、 ２Ｈ） 、３．３９ （ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ
、４Ｈ）、３．２３〜４．２３ （ｍ、 ｌ ３
Ｈ） 、５．２４〜５．４４ （ｍ、４Ｈ） 実施例４ ■ １６− （９Ｚ、１２２−オクタデカジェノイルオ
キシ）ヘキサデカン酸メチル（１−Ｃａ）の合成： 攪拌装置、滴下ロート及び温度計を備えた３００−フラ
スコに、１６−ヒトロキシヘキサデカン酸メチル４．３
０ ｇ （１５ｍ ｍｏｌ） 、リノール酸８．４１
ｇ （１３ｍ ５ｏｌ） 、）す７ ｚ 二）Ｌｉホ
スフィン７．８７ ｇ （３０ｍ ｍｏｌ）及びテトラ
ヒドロフラン１００−を仕込み、室温で攪拌下にアゾジ
カルボン酸ジエチル５．２２ ｇ （３０ｎ ５ｏｌ）
を１時間かけて滴下した０滴下終了後、更に室温で４時
間攪（↑した後、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製することにり
、標記化合物（ＩＩＩ−Ｃａ） ６．７６ ｇを得た（
収率８２％）。
■ アミド誘導体（Ｉ−〇ａ）の合成：攪拌装置、滴下
ロート、温度計及び蒸溜装置を備えた５０−フラスコに
、上記■で得た化合物（ＩＩＩ−Ｃａ）２．７４ ｇ
（５ｍ ｍｏり 、実施例１の■で得たアミン（ＩＩ
ａＮ、８０ ｇ（５ｍ ｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド０．０２８ ｇ （０，２５ｍａｎａｌ
）を仕込み、８０ ’ｃ／ ２０Ｔｏｒｒの減圧下で３
０分間加熱攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー及びゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、標記化合物（１−Ｃａ）１．６５
ｇを得た（収率３８％）。得られた化合物の融点、＋
Ｒ，’Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであっ
た。
ロート、温度計及び蒸溜装置を備えた５０−フラスコに
、上記■で得た化合物（ＩＩＩ−Ｃａ）２．７４ ｇ
（５ｍ ｍｏり 、実施例１の■で得たアミン（ＩＩ
ａＮ、８０ ｇ（５ｍ ｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド０．０２８ ｇ （０，２５ｍａｎａｌ
）を仕込み、８０ ’ｃ／ ２０Ｔｏｒｒの減圧下で３
０分間加熱攪拌した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー及びゲルクロマトグラフィーで
精製することにより、標記化合物（１−Ｃａ）１．６５
ｇを得た（収率３８％）。得られた化合物の融点、＋
Ｒ，’Ｈ−ＮＭＲ及びＭＳの測定結果は次の通りであっ
た。
融点：５８．２〜５８．９℃
ＩＲ： ３３０４．２９２０．２８５６．１７３４．１
６１２．１４６４．１４４０．１２１６．１ １ Ｇ
６．１ １０８．７５６．７２０ｃｍ−’ＩＨ−ＮＭＲ
（δ、ＣＤＣｌ５） ：０．８０〜１．００ （ｍ
、 ６Ｈ） 、１．００〜１．７３ （ｍ、
６０ ［１） 、１．９５〜２．１６（ｍ、 ４［
（） 、２．２８ （ｔ、 Ｊ＝７．５１１ｚ。
６１２．１４６４．１４４０．１２１６．１ １ Ｇ
６．１ １０８．７５６．７２０ｃｍ−’ＩＨ−ＮＭＲ
（δ、ＣＤＣｌ５） ：０．８０〜１．００ （ｍ
、 ６Ｈ） 、１．００〜１．７３ （ｍ、
６０ ［１） 、１．９５〜２．１６（ｍ、 ４［
（） 、２．２８ （ｔ、 Ｊ＝７．５１１ｚ。
２Ｈ） 、２．３９ （ｂ ｔ、 Ｊ＝７．７１
１ｚ、 ２ｔ（） 、２．７７（ｂ ｔ、 Ｊ＝５
．９１１ｚ、 ２Ｈ）、３．２３〜４．２５ （ｍ
、 １：ＨＩ） 、４．０５（ｔ、 Ｊ＝６．６
１１ｚ、 ２１ｒ） 、５．２６〜５．４７ （
ｍ、 ４Ｈ） ＭＳ （ＦＡＢ、 ＰＯ３） ：８７７ （Ｍ
＋１）、８５９．６３４．５９６．３６０ （ＦＡＢ、 ＮＥＣ） ： ８７５ （Ｍ−１）、８７３．８３１．６１３．５３
４．３５９．３０５．２７９実施例５ 下記第１表に示す本発明のアミド誘導体１０％及びスク
ワラン９０％からなる本発明の皮膚外用剤をそれぞれ製
造し、これらの皮膚外用剤につぃて、下記の試験方法に
より経表皮水分奈ｎシ量及び経皮吸収量を評価した。ま
た、比較としてスクワランのみからなる皮膚外用剤（比
較品）についても同様の試験を行った。その結果を下記
第１表に示す。
１ｚ、 ２ｔ（） 、２．７７（ｂ ｔ、 Ｊ＝５
．９１１ｚ、 ２Ｈ）、３．２３〜４．２５ （ｍ
、 １：ＨＩ） 、４．０５（ｔ、 Ｊ＝６．６
１１ｚ、 ２１ｒ） 、５．２６〜５．４７ （
ｍ、 ４Ｈ） ＭＳ （ＦＡＢ、 ＰＯ３） ：８７７ （Ｍ
＋１）、８５９．６３４．５９６．３６０ （ＦＡＢ、 ＮＥＣ） ： ８７５ （Ｍ−１）、８７３．８３１．６１３．５３
４．３５９．３０５．２７９実施例５ 下記第１表に示す本発明のアミド誘導体１０％及びスク
ワラン９０％からなる本発明の皮膚外用剤をそれぞれ製
造し、これらの皮膚外用剤につぃて、下記の試験方法に
より経表皮水分奈ｎシ量及び経皮吸収量を評価した。ま
た、比較としてスクワランのみからなる皮膚外用剤（比
較品）についても同様の試験を行った。その結果を下記
第１表に示す。
（試験方法）
必須脂肪酸を含まない飼料のみでウィスター（縁１ｓＬ
ｅｒ）系別性ラットを飼育し、必須脂肪酸欠乏症の症状
が現れたラットに対し、剃毛した背部皮膚に皮膚外用剤
を１日１回３週間塗布する。３週間の塗布が終了した翌
日に次の項目について試験を行った。
ｅｒ）系別性ラットを飼育し、必須脂肪酸欠乏症の症状
が現れたラットに対し、剃毛した背部皮膚に皮膚外用剤
を１日１回３週間塗布する。３週間の塗布が終了した翌
日に次の項目について試験を行った。
尚、皮膚外用剤それぞれについてラット３匹ずつを試験
に供した。
に供した。
（１）経表皮水分藤１１３！量
３７℃の温水でラットの背部皮膚を洗浄後、温度２０℃
及び湿度４５％の部屋で１時間安静な状態においた後、
表皮からの水分藩敗量をエバポリメーターにて測定した
。この水分渾敗量の値が大きいほど角層のバリアー機能
が低下しており、肌あれが生じていることを示す。
及び湿度４５％の部屋で１時間安静な状態においた後、
表皮からの水分藩敗量をエバポリメーターにて測定した
。この水分渾敗量の値が大きいほど角層のバリアー機能
が低下しており、肌あれが生じていることを示す。
正常なバリアー機能が維持されている場合、この値は１
０以下となるが、バリアー機能が障害を受けた必須脂肪
酸欠乏症のラットでは３５以上となる。測定値は平均値
上標準偏差で示した。
０以下となるが、バリアー機能が障害を受けた必須脂肪
酸欠乏症のラットでは３５以上となる。測定値は平均値
上標準偏差で示した。
（２）経皮吸収量
３７℃の温水でラットの背部皮膚を洗浄後、該皮膚を切
り取り、経皮吸収チャンバーに表皮側を上にしてはさみ
込む。下部受器にはリン酸緩衝平衡塩類溶液を満たし、
表皮側容器には３７ＫＢｑの１４Ｃ−サリチル酸を含む
溶剤１１Ｒ１を入れる。２時間後に下部受器中に浸透し
た１４ｃｍサリチル酸量を測定する。正常なバリアー機
能が維持されている場合、２時間ではほとんど浸透せず
、バリアー機能の障害が大きいほどこの値は大きくなる
。
り取り、経皮吸収チャンバーに表皮側を上にしてはさみ
込む。下部受器にはリン酸緩衝平衡塩類溶液を満たし、
表皮側容器には３７ＫＢｑの１４Ｃ−サリチル酸を含む
溶剤１１Ｒ１を入れる。２時間後に下部受器中に浸透し
た１４ｃｍサリチル酸量を測定する。正常なバリアー機
能が維持されている場合、２時間ではほとんど浸透せず
、バリアー機能の障害が大きいほどこの値は大きくなる
。
第１表
実施例６
本発明のアミド誘導体を用いて、下記第２表に示す組成
の本発明の皮膚外用剤（乳化化粧料）をそれぞれ製造し
、その肌あれ改善効果を下記の試験方法により評価した
。また、比較として本発明のアミド誘導体を含まない皮
膚外用剤（比較品）についても同様の試験を行った。そ
の結果を下記第３表に示す。
の本発明の皮膚外用剤（乳化化粧料）をそれぞれ製造し
、その肌あれ改善効果を下記の試験方法により評価した
。また、比較として本発明のアミド誘導体を含まない皮
膚外用剤（比較品）についても同様の試験を行った。そ
の結果を下記第３表に示す。
（試験方法）
冬期に頬部に肌あれを起こしている２０〜４０才の女性
１０名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を１
日１回３週間塗布する。３週間の塗布が終了した翌日に
次の項目について試験を行った。
１０名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を１
日１回３週間塗布する。３週間の塗布が終了した翌日に
次の項目について試験を行った。
（１）経表皮水分蒸散量
３７℃の温水で洗ｆｊＢ後、温度２０℃及び湿度４５％
の部屋で３０分間安静にした後、表皮からの水分蒸散量
をエバポリメーターにて測定した。この水分蒸散量の値
が大きいほど角層のバリアー機能が低下しており、肌あ
れが生していることを示す。この値が４０を超えるとひ
どい肌あれであり、肌あれがほとんど認められない場合
は１０以下となる。測定値は平均埴土標準偏差で示した
。
の部屋で３０分間安静にした後、表皮からの水分蒸散量
をエバポリメーターにて測定した。この水分蒸散量の値
が大きいほど角層のバリアー機能が低下しており、肌あ
れが生していることを示す。この値が４０を超えるとひ
どい肌あれであり、肌あれがほとんど認められない場合
は１０以下となる。測定値は平均埴土標準偏差で示した
。
（２）肌あれスコア
肌あれを肉眼で観察し、下記基準により判定した。スコ
アは平均値±４Ｉ準偏差で示した。
アは平均値±４Ｉ準偏差で示した。
スコア 肌あれ判定
Ｏ肌あれを認めない
■ かすかに肌あれを認める
２ 肌あれを認める
３ ややひどい肌あれを認める
４ ひどい肌あれを認める
第３表
〔発明の効果］
本発明のアミド誘導体を含有する皮膚外用剤は、角層の
バリアー機能を本質的に改善できる効果を存するもので
、皮膚に適用することにより、炎症や肌あれ等を起こし
難くすることができる。
バリアー機能を本質的に改善できる効果を存するもので
、皮膚に適用することにより、炎症や肌あれ等を起こし
難くすることができる。
Claims (2)
- （１）下記一般式（ I ）で表されるアミド誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐
鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ＾２は
炭素数３〜３９の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を示
し、Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１０〜４０の直鎖若し
くは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基若しくは
アシル基を示す。） - （２）下記一般式（ I ）で表わされるアミド誘導体を
含有する皮膚外用剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は炭素数１０〜４０の直鎖若しくは分岐
鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ＾２は
炭素数３〜３９の直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素基を示
し、Ｒ＾３は水素原子又は炭素数１０〜４０の直鎖若し
くは分岐鎖の飽和若しくは不飽和の炭化水素基若しくは
アシル基を示す。）
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12646289A JPH072698B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 |
| EP90109167A EP0398272B1 (en) | 1989-05-19 | 1990-05-15 | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
| ES90109167T ES2058670T3 (es) | 1989-05-19 | 1990-05-15 | Derivados amidicos y preparados dermatologicos que los contienen. |
| DE69011402T DE69011402T2 (de) | 1989-05-19 | 1990-05-15 | Amidderivate und sie enthaltende Hautpräparationen. |
| AT90109167T ATE109767T1 (de) | 1989-05-19 | 1990-05-15 | Amidderivate und sie enthaltende hautpräparationen. |
| US07/524,864 US5175321A (en) | 1989-05-19 | 1990-05-18 | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
| US07/794,980 US5221757A (en) | 1989-05-19 | 1991-11-20 | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
| HK116296A HK116296A (en) | 1989-05-19 | 1996-07-04 | Amide derivatives and dermatologic preparations containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12646289A JPH072698B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02306952A true JPH02306952A (ja) | 1990-12-20 |
| JPH072698B2 JPH072698B2 (ja) | 1995-01-18 |
Family
ID=14935817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12646289A Expired - Lifetime JPH072698B2 (ja) | 1989-05-19 | 1989-05-19 | アミド誘導体及びそれを含有する皮膚外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH072698B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0761644A3 (en) * | 1995-09-07 | 1999-04-07 | Kao Corporation | Amide derivatives and their use in cosmetic composition |
-
1989
- 1989-05-19 JP JP12646289A patent/JPH072698B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0761644A3 (en) * | 1995-09-07 | 1999-04-07 | Kao Corporation | Amide derivatives and their use in cosmetic composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH072698B2 (ja) | 1995-01-18 |
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