JPH02306962A

JPH02306962A - 新規ｎ―置換―１―デオキシノジリマイシン誘導体及びそれを含有する癌細胞転移抑制剤

Info

Publication number: JPH02306962A
Application number: JP12749989A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kurihara; 寛栗原; Seishi Yoshida; 吉田　清史; Tsutomu Tsuruoka; 勉鶴岡; Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士; Haruo Yamamoto; 山本　治夫; Shunkai Fukuyasu; 福安　春海
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1989-05-19
Filing date: 1989-05-19
Publication date: 1990-12-20

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、癌細胞の転移巣形成を阻害する新規Ｎ−置換
−１−デオキシノジリマイシン誘導体並びにその物質を
有効成分とする癌細胞転移抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

現在使用されている制癌剤は種々あるが、その主体は、
癌細胞を殺細胞させるか、人の免疫系を介して死滅させ
る薬剤であり、癌の根本的な治療に対して有効な薬剤は
未だ得られていない。

また、化学療法剤の有効性が低い固形癌に対しては外科
手術、放射線療法等の物理的療法が行われ、原発癌の除
去という点では成功率が大幅に向丘している。しかし、
反面癌細胞の転移を誘発することも事実である。

〔発明が解決しようとする課題〕

上述の如く、従来の癌治療において、癌細胞の転移が癌
治療患者の予後を左右する最大の問題となっている。

従って、この癌細１包の転移を抑制することが高めろれ
る制癌剤の開発は現在最も要望されている課題である。

本発明はこの課題を解決する癌細胞転移を有効に抑制す
る物質並びに同物質をを効成分とする癌細胞転移抑制剤
を提供することを目的とするものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは先に癌細胞転移抑制作用を有するＮ−置換
−１−デオキシノジリマイシン誘導体を見出し、特開昭
６３−３１０９５号公報、特開昭６３−９３６７３号公
報、特開昭６３−９７４５４号公報、特開昭６３−１０
４８５０号公報、特開昭６３−１４７８１５号公報及び
特開昭６３−１４７８１６号公報に開示した。

本発明者らｉよ更に１−デオキシノジリマイシンの新規
なＮ−置換誘導体を合成し、その広範な評価を行ったと
ころ、強い癌細胞転移抑制作用を存する一群の新規な化
合物を見出し、本発明を完成した。

本発明は、式（１）％式％（１）（式中、Ａは水酸基、ハロゲン化アルキル基又はアルコ
キシ基で置換されてもよい炭素数３乃至５の炭化水素基
を表し、この炭化水素基は二重又は三重結合を有しても
よい、Ｚはフェニル基、フッソ置換フェニル基、ピフェ
ニル基、シクロアルキル基又はハロゲン置換アルキル基
を表す、）で示されるＮ−１換−１−デオキシノジリマ
イシン誘導体、並びに同化合物又はその薬理的に許容さ
れる酸との付加塩を有効成分とする癌細胞転移抑制剤で
ある。

本発明の式（１）で示されるＮ−置換−１−デオキシノ
ジリマイシン誘導体は文献未載の新規物質である。

そして、このＮ−１換−１−デオキシノジリマイシン誘
導体に含まれる化合物の例としては次のような物質が挙
げられる。

Ｎ−（３−メトキシメチル−３−フェニル−２−プロペ
ニル）−１−デオキシノジリマイシンＮ−（３−７エニ
ルー３−トリフロロメチル−２−プロペニル＞−ｉ−デ
オキシノジリマイシンＮ−（３−（４−フロロフェニル
）−２−プロペニルツー１−デオキシノジリマイシンＮ−Ｃ３−（３−フロロフェニル）−２−プロペニル）
−１−デオキシノジリマイシンＮ−［３−（２−フロロフェニル）−２−プロペニルツ
ー１−テ゛オキジノジリマイシンＮ−（３−（４−ビフ
ェニルプロピル）〕−〕１−デオキシノジリマインン−Ｃ３−（４−フロロフェニル）−プロピル〕−１−
デオキシノジリマイシンＮ−（３−７クロヘキンルプロビル）−１−ｆオキ／ノ
ジリマインンＮ−（３−フェニル−２−プロピニル）−１−デオキシ
ノジリマイシンＮ−（２，３−ジヒドロキシ−３−フェニルプロへ’−
ル）−１−ｆオキンノジリマインンＮ　−（６，６，６
−）リフロロヘキンル）−１−テ゛オキシノジリマイン
ンＮ−（５，５，５−トリフロロペンチル）−１−デオキ
シ／シリマイシンＮ−（４，４，４−トリフロロブチル）−１−デオキシ
ノジリマイシンまた、本発明のＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン
誘導体を癌細胞転移抑制剤として使用する場合の薬理的
に許容される酸の付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、コノ１り酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、サリ
チル酸、メタンスルホン酸等の有機酸、更にはアスパラ
ギン酸。

グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩が挙げられる。

本発明の化合物はいずれも文献未記載の新規化合物であ
る。その合成法としては本発明者らによって見出された
放線菌の代謝産物であるノジリマイシン（５−アミノ−
５−デオキシ−Ｄ−グルコビラノース）（特公昭４３−
７６０号公報参照）の還元により得られるｌ−デオキシ
ノジリマイシンｊＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　２４．２
１２５　（１９６８）　　参照〕を原料とする方法が最
も一般的である。即ち、１−デオキシノジリマイシンを
各種のアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン等の
極性溶媒又は、それるの混合溶媒中でアラルキルハライ
ド、アルケニルハライド又はアラルキルスルホン酸エス
テル、アラルケニルスルホン酸エステル等で代表される
各種のアラルキル又はアラルケニル化試剤と水酸化アル
カリ、炭酸アルカリ、重炭酸アルカリ又は適当な有機ア
ミン類等の脱酸剤の存在下で室温又は加温することによ
って本発明の式（１）の化合物のＮ−置換Ａ−Ｚ基を導
入することができる。

また、水酸基を適当な保護基、例えばアセチル基。

ベンゾイル基、テトラヒドロピラニル２Ｓ、　　ｔ−ブ
チルジメチルシリル基等で保護した１−デオキシノジリ
マイシンを原料として用い、Ｎ−ｆｉ換反応を行わせた
のち、脱保護する方法も採用され得る。

また反応試薬としてカルボニル基を有する試薬を用いて
還元的条件下、例えば蟻酸、シアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素ナトリウム或いは適当な金属触媒、
例えば酸化白金、パラジウム。

ラネーニッケル等の存在下、水素富囲気下でいわゆる還
元的アルキル化を行う方法、或いは１−デオキシノジリ
マイシンとアラルキルカルボン酸、又はアラルケニルカ
ルボン酸とのアミドを還元して目的物を得る方法も使用
することができる。これらの化合物は必要に応じて再結
晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製法によ
って本発明の式（１）の化合物を得る。

本発明の化合物の置換基の形成及び導入に関しては合目
的な適宜の方法によって合成することができる。式（１
）のＡ−Ｚ基を構築するためのアラルキル、アラルケニ
ル、アラルキル化剤の製造につｔ）では適当な方法とし
て下記の５通りの製造法を示す。

製造法１化合物（２）とビニル金属化合物、例えば塩化ビニルマ
グネシウム、臭化ジニルマグネシウム。

沃化ビニルマグネシウム、ビニルリチウム、ジビニル亜
鉛、ジビニル銅、ジビニルセシウム等とを無極性溶媒中
、好ましくはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン中で一り０℃〜室温、１０分〜２４時間反応させるこ
とによって化合物（３）を合成することができる。化合
物（３）を塩酸、臭化水素酸、オキサリルクロリド、ハ
ロゲン化チオニル、オキンハロゲン化燐、三ハロゲン化
燐、五ハロゲン化燐、３置換ホスフィン−四ハロゲン化
炭濃、アリル又はアルキルスルホニルハライドと無溶媒
或いはベンゼン、トルエン、エーテル、塩化メチレン、
アセトニトリル等の溶媒中で０℃〜１００℃、３０分〜
２４時間反応させることによって化合物（３）のアリル
アルコール部分の転移を伴いながら化合物（４）を合成
することができる。

（式中Ｙ１は水素原子、ハロゲン原子、アラルキル基、
水酸基を表し、Ｙ２は水素原子、ハロゲン原子。

アラルキル基１　アルコキシ基、ハロゲン置換アルキル
基を表す、Ｘはハロゲン原子、アルキル又はアリルスル
ホニロキシ基を表す。ハロゲン原子としては、塩素、臭
素、沃素等を、アルキル又はアリルスルホニロキシ基と
してはメタンスルホニルオキシ基、トリフロロメタンス
ルホニルオキシ基。

ｐ−）ルエンスルホニルオキシ基等ヲ示ス。Ｍｌｔ１価
又は２価の金属或いはその塩を表し、金属としてはリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、亜鉛、セ
シウム、銅を示す）製造法２化合物（２）を適当な溶媒、好ましくはベンゼン、トル
エン、エーテル、テトラヒドロフラン。

ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、メタ／−ル
、エタノール中カルボアルコキシメチレントリ置換ホス
ホランと０℃〜６０℃でＩＯ分〜２４時間反応させるか
、又は適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、水素化カ
リウム、水酸化アルカリ、炭酸アルカリの存在下、ジア
ラルキルホスホノ酢酸アラルキルエステルとを０℃〜６
０℃で１０分〜２４時間反応させ、不飽和エステル（５
）を合成する。

化合物（５）を適当な非プロトン性溶媒、好ましくはエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン中、適当な水
素化合ｒｉ４錯体還元剤、好ましくは水素化アルミニウ
ムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素
化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウ
ムと一り８℃〜１００　℃で３０分〜１８時間反応させ
ることによって化合物（６）を合成することができる。

化合物（６）を塩酸１臭化水素酸、オキサリルクロリド
、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲン化燐、三ハロゲ
ン化燐。

五ハロゲン化燐、３ｉ？ｌホスフィン−四ハロゲン化炭
素、アリル又はアルキルスルホニルハライドと無溶媒或
いはベンゼン、トルエン、エーテル。

塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中θ℃〜１００
　℃で３０分〜２４時間反応させることにより、化合物
（４）を合成することができる。

（式中、Ｙ、、Ｙ２は前記と同一意義を有し、Ｒはアル
キル基などのカルボキシル基の保護基を表す）製造法３製造法２によって得られるアルケニルアルコール（６）
を適当な有機溶媒、例えばメタノール。

エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等
中で、金属触媒、例えばパラジウム−炭素。

白金、ラネーニッケル等の存在下で水素雰囲気下で３０
分〜２４時１ｍ５還元し、飽和アルコール（７）を合成
することができる。化合物（７）を臭化水素酸、オキサ
リルクロリド、ハロゲン化チオニル。

オキ／ハロゲン化燐、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐
、３Ｗｌ換ホスフィン−四ハロゲン化炭素。

７１フル又はアルキルスルホニルハライド等の溶媒中で
θ℃〜１００　℃、３０分〜２４時間反応させることに
より、化合物（８）を合成することができる。

（式中、Ｙｌ、Ｙ７、Ｘは前記と同一意義を有す）製造
法４ ■−アリルアセチレン誘導体（９）を適当な塩基、例え
ばｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド
、ナトリウムアミド等でアセチリドとしたのち、ホルマ
リンと反応させることによって、アルキニルアルコール
（１０）を合成することができる。化合物（１０）をオ
キサリルクロリド、ハロゲン化チオニル、オキシハロゲ
ン化燐、三ハロゲン化燐、五ハロゲン化燐、３置換ホス
フィン−四ハロゲン化炭素、アリル又はアルキルスルホ
ニルハライドと無溶媒或いはベンゼン、トルエン。

エーテル、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中０
℃〜１００　℃で３０分〜２４時間反応させることによ
り、化合物（１１）を合成することができる。

（式中Ｙ、、Ｙ、、Ｘは前記と同一意義を有す）製造法
５末端ハロゲン置換アルキル化剤の製造法としては、例え
ばω−ハロゲン置換脂肪酸（１２）を適当なフッ素化剤
、例えば四フッ化イオウ〔＾ｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ。

Ｉｎｔｅｒｎａｔ、Ｅｄ、、　　１，４６７（１９６２
））で処理することによってトリフロロメチル誘導体（
１３）を合成することができる。

Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ００Ｎ　−Ｘ−（Ｃ）１２）ｎ−
ＣＬ（式中、Ｘは前記と同一意義を有す）以上の製造法１〜５で製造されたアラルキルハライド、
アラルケニルハライド又はアラルキルスルホン酸エステ
ル、アラルケニルスルホン酸エステル等で代表される各
種のアラルキル又はアラルケニル化試剤と各種アルコー
ル順、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド１スルホラン等の極性溶媒又はそ
れらの混合溶媒中、水酸化アルカリ、炭酸アルカリ、重
炭酸アルカリ又は、適当な有機アミン類等の脱酸剤の存
在下で室温又は加温することによって、本発明の式（１
）の化合物のＮ−置換Ａ−Ｚ基を導入することができる
。また、水酸基を適当な保護基、例えばアセチル基、ベ
ンゾイル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメ
チルシリル基等で保護した１−デオキシノジリマイシン
を原料として用い、Ｎ−置換反応を行わせた後、脱保護
する方法も採用される。本発明に含まれる化合物のうち
、式（１）中へが水酸基で置換された炭化水素であるも
のについては、次に示す製造方法６に従って製造するこ
とができる。

製造法６製造法１１或いは２に従って合成したアルケニル化剤と
１−デオキシノジリマイシン或いは水酸基を保護した１
−デオキシノジリマイシンとを反応させることによって
合成することができるＮ−置換−１−デオキシノジリマ
イシン誘導体（１４）を適当な酸化剤、例えば四酸化オ
スミウム等と反応させ目的物（１６）を得ることができ
る。

（式中、Ｙ、、Ｙ２は前記と同一意義を存す、Ｒ′は水
素原子、アセチル基、ベンジル基、ベンゾイル基、ピバ
ロイルＭ、ｔ−ブチルジメチルシリル基。

テトラヒドロピラニル基を示す）次に本発明のＮ−［換−］−デデオキシノジリマイシン
誘導の製造例を示す。

製造例１Ｎ−（３−フェニル−３−トリフロロメチル−２−プロ
ペニル）−１−デオキシノジリマイシン工程１３−フェニル−３−トリフロロメチル−２−プロペン−
１−オール２．２．２−）リフロロアセトフエノン１．７４ｇ（１
０，０ミリモル）をテトラヒドロフランｌＯ−に溶かし
た溶液を一７８℃に冷却し、１Ｍビニルマグネシウムプ
ロミドテトラヒドロフラン溶液を滴下する。滴下終了後
３時間同温度で攪拌後、冷浴を取り去り１時間攪拌する
。水冷下水を加えて過剰の試薬を分解した後、溶媒を留
去する。残渣に２Ｎ硫酸ＩＱｍｌ加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水洗、乾燥後ａ縮する。残渣を／リカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：エーテル−
ヘキサン（１：１０）］で精製し、１．６６　ｇ　（８
２％）の油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１，）δ ２．６１（ｓ、　　ＩＨ）、　５．５．２（ｄ、　１１
）、　５．６２（ｄ、　１Ｂ）。

６．４３（ｄｄ、　ＩＨ）、７．２５〜７．７０（ｍ、
　５Ｈ）工程２１−ブロモ−３−フェニル−３−）’ｌフロロメチルー
２−プロペン３−フェニル−３−トリフロロメチル−２−７’ロペン
−１−オール６０６　ｍｇ（３，００ミリモル）とトリ
フェニルホスフィン９４３　ｍｇ（３，６０ミリモル）
をアセトニトリル４ｒｄに溶解し氷冷する。ここへ四臭
化炭素１．２６ｇ（３，８０ミ’）モル）を数回に分け
て加える。水冷下１時間攪拌した後、−夜室温下攪拌す
る。反応液をエーテル１０−で希釈し、析出する固体を
濾過し、濾液を濃縮する。得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン）で精製
し、４４０　ａ＋ｇ　（５５％）の油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ　ｆｆ３）δ ３．８０（ｄｑ、　２Ｈ）、　８．６２（ｔｑ、　１ｔ
（）、　７．２０〜７．６０（ｍ、　５Ｈ）工程３Ｎ−（３−フェニル−３−トリフロロメチル−２−プロ
ペニル）−１−デオキ／ノジリマイシンデオキシノジリ
マイシン１６３　ｍｇ（１，００ミリモル）と１−ブロ
モ−３−フェニル−３−）　ＩＪフロロメチル−２−プ
ロペン３１８　ｍｇ　（１，２０ミリモル）をジメチル
ホルムアミド５ｒＬ１１に溶解し、炭酸カリウム２０７
　ｍｇ（１，５０ミ’）モル）を加えて室温下８時間攪
拌する。反応混合物に飽和食塩水を加えてｎ−ブタノー
ルで抽出する。抽出液を減圧下ａ縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出溶媒：クロロホルム
−メタノール（１０：ｌ）］テ精製し３１１　ｍｇ　（
９０％）の無色固体を得た。

Ｎ！４Ｒ（ＣＤ、００）δ ２．１５（ｍ、　２）１）、　３．１０（ｄｄ、　ＬＨ
）、　３．１６（ｔ、　ｌ１ｌ）。

３．３１（ｍ、　０１）、　３．４２（ｔ、　ＩＮ）、
　３．５３（Ｌ　ＩＨ）。

３．７８（ｄｄ、　ＩＨ）、　３．９６（＾ＯＸ　ｔｙ
ｐｅ、　２ｔ（）、６゜？２（ｔ、　　ＩＨ）、　　７
．３２（ｍ、　　２Ｈ）、　　７．４６（ｍ、　　３Ｈ
）製造例２Ｎ−（３−メトキシメチル−３−フェニル−２−フロベ
ニル）−１−デオキシノジリマイシン製造例１と同様に
して合成した１−ブロモ−３−メトキシメチル−３−フ
ェニル−２−プロペンを用いて合成した。

！ＩＭＲ（ＣＤ、００）δ ２．１３（０，２）１）、　３．０６（ｄｄ、　１８）
、　３．１６（ｔ、　　１８）。

３．３４（ｍ、　　１８）、　　３．４４（ｔ、　　Ｉ
Ｈ）、　　３．３Ｈｍ、　　１）１）。

３、３８（ｓ、　３Ｈ）、　３．７６（ｄｄ、　　ＩＨ
）。

３．９７（＾ＢＸ　ｔｙｐｅ、　　２Ｈ）、　　４．１
６（ｓ、　　２８）。

６．０６＜ｔ、　　Ｉｆｔ）、　７．１５〜７．５０（
ｍ、　５１）製造例３Ｎ−（３−（４−フロロフェニル）−２−プロペニル〕
−１−デオキシノジリマイシン工程１メチル−３−（４−フロロフェニル）−２−プロペノエ
ート４−フロロベンズアルデヒド１．２４　ｇ　（ｌ［）、
　０　　ミリモル）を塩化メチレン２０ｍ７’に溶解し
、カルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン３．
６７　ｇ　（１１，０ミリモル）を加え、室温下３時間
攪拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：酢酸エチル
−ヘキサン（１：　４）　）で精製し、無色針状晶１．
６１ｇ（９０％）を得た。

！ｉ！ＪＩ？（Ｃｌｌｌ（？ｌＬ）δ ４ＪＯ（ｄ、　２Ｎ）、　６．２５（ｍ、　１）１）、
　６．５５（ｄ、ＩＨ）。

６．９５（ｍ、　２Ｈ）、　７．３５（ｍ、　２Ｈ）工
程２３−（４−フロロフェニル）−２−プロペン−１−オー
ルメチル−３−（４−フロロフェニル）−２−７’ロベ／
エート１．６１ｇ　（９，００ミＩＪモル）をエーテル
５０−に溶解し、水冷下水素化アルミニウムリチウム２
０５　ａ＋ｇ　（５，４０ミリモル）をエーテル３ｒｎ
ｌに懸濁したものに滴下する。滴下後室層下３０分攪拌
し、過剰の試薬を水で分解し、固体を濾別する。濾液ヲ
濃縮し３−（４−フロロフェニル）−２−７’ロベンー
１−オール１．３３　ｇ　　（９７％）　を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα、）δ ４．５２（ｄ、　　２Ｈ）、　　６．３１（ｍ、　　Ｉ
Ｈ）、　　７．０１（ｍ、　　２ｆ（）。

７．４５（ｍ、　　２Ｈ）工程３１−ブロモ−３−（４−フロロフェニル）−２−プロペ
ン３−　（４−フロロフェニル）−２−ニア’ロベン＝１
−オール１．３４　ｇ　　（８，８２ミリモル）　とト
リーｎ−オクチルホスフィン４．２６ｇ　（１１，５ミ
リモル）をエーテル２０ｒｎｌに溶解し、水冷下凸臭化
炭素３．５２ｇ（１０，６ミ’Ｊモル）を数回に分は加
える。室温下３０分攪拌した後、沈澱物を濾別し、濾液
を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：へキサンンで精製し１．６２ｇ　（８５％）
の無色油状物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤα、）δ ３．３５（ｄ、　２Ｈ）、　６．３０（ｍ、　１８）、
　７．００（ｍ、　２Ｈ）。

７．４０（ｍ、　２Ｈ）Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　２１４，２１６工程４Ｎ−（３−（４〜フロロフエニル）−２−プロペニル〕
＝１−デオキシノジリマインン１−ブロモ−３−（４−
フロロフェニル）−２−ブロベン１．６１ｇ　（７，５
ミリモル）と１−デオキンノジリマイシン１．２２　ｇ
　　（７，５ミリモル）をジメチルホルムアミドｌ０ｍ
１’に溶解し、炭酸カリウム３．１２ｇ　（２２，５ミ
リモル）を加え、室温下２４時間攪拌した。反応混合物
を水に注いでｎ−ブタノールで抽出する。溶媒を留去し
た後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：１））でｆ
ｉＩ製し１．３６　ｇ（６１％）の淡黄色の固体を得た
。

！ｉ！ＪＲ（ＣＤ、０口）　δ ２．４〜４．２（ｍ、　１６Ｂ）、　６．４０（ｍ、　
１１（）、　６．７（ｍ、　ＬＨ）。

７、１０（ｍ、　２Ｈ）、　７．５５（ｍ、　２）１）
Ｍａｓｓ　ｍ／ｚ　２９ｇ　（ＦＤ、　！Ｊ＋１）製造
例４Ｎ−〔３−（３−フロロフェニル）−２−プロペニルク
ー１−デオキシノジリマイシン製造例３と同様にして合
成した。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤ、００）δ ２．１５（ｍ、　２Ｈ）、　３．０４（ｄｄ、　ＬＨ）
、　３．１４（ｔ、　　ＩＮ＞。

３、２〜３．３５　（ｍ、　ＩＨ）、　３．３９　（ｔ
、　ＬＨ）。

３、４９（ｍ、　ＩＨ）、　３．６８（ｄｄ、　　ＩＨ
）。

３．９４（ＡＢＸ　ｔｙｐｅ、　２）１）、　６．４１
（ｄｔ、　ＩＨ）。

６．５９（ｃｌ、　１）１）、　６．９５（ｄｔ、　Ｉ
）Ｉ）、　７．１６（ｄｄ、　１）１）。

７．２１（ｄ、　ＩＨ）、　７．３１（ｄｄｄ、　１Ｂ
）Ｍａｓｓ　　ｍ／ｚ　　２９８　　（ＦＤ、　　Ｍ＋
１）製造例５Ｎ−Ｃ３−（２−フロロフェニル）−２−プロペニルク
ー１−デオキシノジリマイシン製造例３と同様にして合
成した。

Ｎ！Ｊｆｌ（ＣＤ、０［１）δ ２．１〜２．２５（ａ＋、　２Ｈ）、　３．０６（ｄｄ
、　ＩＨ）。

３．１４（ｔ、　ＩＨ）、　３．２４〜３．３５（ｍ、
　ＩＨ）。

３．３９（ｔ、　ＩＨ）、　３．５０（ｍ、　０１）、
　３．７１（ｍ、　１ｌｌ）。

３．９４（ＡＢＸ　ｔｙｐｅ、　２Ｈ）、　６．４５（
ｄｔ、　１）１）。

６．７２（ｄ、　１）ｌ）、　７．０〜７．１６（ｍ、
　２）１）。

７．２〜７．２８（ｍ、　ＩＨ）、　７．５３（ｄｔ、
　ＩＨ）ｖａｓｓ　　ｍ／ｚ　　（ＦＤ、　　　Ｍ＋１
）製造例６Ｎ−［３−（４−ビフェニル）プロピル〕−１−デオキ
シノジリマイシン工程ｌメチル−３−（４−ビフェニル）アクリレート４−ビフ
ェニルカルボキシアルデヒド１．１０　ｇ（６，００ミ
リモル）をジクロロエタン２０．ｒｄ！に溶解し、カル
ボメトキシメチレントリフェニルホスホラン３．０３ｇ
　（９，１０ミリモル）を加え、室温下１時間攪拌する
。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：エーテル−ヘキサン（１：１０）　
　）で精製し、１．１２ｇ　（７８％）の無色結晶を得
た。

ＮＨ（Ｃ［’２）δ ３．８３（ｓ、　３８）、　６．４９（ｄ、　ＩＨ）、
　７．３０〜７．６０　（ａ＋、　９Ｈ）　。

７．７５（ｄ、　ＩＨ）工程２メチル−３−（４−ビフェニル）プロピオネートメチル−３−（４−ビフェニル）アクリレート１．４０
ｇ　（４，４０ミリモル）を酢酸二チル５０ｒｎｌに溶
解し、１０％Ｐｄ−Ｃ７０ｍｇを加えて常圧下１２時間
接接触光する。触媒を濾別後、溶媒を留去し、１．０１
ｇ（９７％）の無色油状物を得た。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤｃｌ、）δ ２．６８（ｔ、　２Ｈ）、　３．００（ｔ、　２Ｈ）、
　３．６８（ｓ、　３Ｈ）。

７、２０〜７．７０　（ｍ、　９Ｈ）工程３３’　−（４−ビフェニル）−１−プロパロール水冷下
、水素化アルミニウムリチウム１１０■（２，９０ミＩ
Ｊモル）をエーテルｌＯ−に懸濁した中ヘメチルー３−
（４−ビフェニル）プロピオネート１．０１ｇ　（４，
２０ミリモル）をエーテル３５ｒｎｌに溶解したものを
滴下する。同温度で１時間攪拌後、過剰の試薬を水で分
解し、無機物を濾別、濾液を乾燥後、濃縮し、８６１　
ｍｇ　（９６％）の無色結晶を得た。

ＮＩＪＲ（ＣＯｃｌ＊）δ １．５６（ｂｒ、　ＩＨ）、　１．９４（＋ｔ＋、　２
Ｈ）、　２゜７７（ｍ、　２Ｈ）。

３、７１（ｍ、　２Ｈ）、　７．１５〜７．７６（＋ｎ
、　９Ｈ）工程４３−　（４−ビフェニル）−１−ブロモプロパン３−（
４〜ビフエニル）−１−プロパ／−ル４１９　ｍｇ　＜
２．００ミリモル）とトリフェニルホスフィン６２９　
ｍｇ　（２，４０ミリモル）をエーテル１０ｄに溶解し
水冷下凸臭化炭素９３０ｍｇ　（２，８０ミ’）モル）
を数回に分は加える。室温下１時間攪拌した後、沈澱物
を濾別し、濾液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）で精製し５０６　
ｍｇ”（９２％）の無色油状物を得た。

ＮＭＲ（Ｃ（］　Ｃ１，）δ ２．２０（ｑｕｉｎ、　２）１）、　２．８３（ｔ、　
２Ｂ）、　３．４４（ｔ、　２Ｈ）。

７．２３〜７．６５　（ｍ、　９Ｈ）工程５Ｎ−Ｃ３−（４−ビフェニル）プロピルツー１−デオキ
シノジリマイシン３−　（４４’フエニル）−１−ブロモプロパン１４０
　ｍｇ　＜（１，５０ミリモル）と１−デオキシノジリ
マイシン８２ｍｇ　（０，５ミリモル）をジメチルホル
ムアミド１艷に溶解し、炭酸カリウム１３６　ｍｇ　（
１，００ミリモル）を加え、８０℃、４時間加熱した。

反応混合物を水に注いで塩酸酸性としエーテルにて洗浄
、水層をアンモニアアルカリとし、ｎ−ブタノールで抽
出する。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノー
ル（ｔｏ：１）３でｌＩｆ製し１１７　ＩＩｌｇ（６６
％）の固体を得た。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤ、０口）　δ １．８６（ｍ、　２８）、　２．２０（ｂｒ、　２８）
、　２．６５（ｍ、　３Ｎ）。

２．８９（ｍ、　　　ｉｔ（ン、　　　３．００（巾、
　　　１Ｎ）、　　　３．１４（ｔ、　　　１）１）。

３．４７（ｍ、　１）Ｉ）、　３．８４Ｃｄ、　２Ｈ）
、　７．１５〜７．６５　（ｍ、　９Ｈ）製造例７Ｎ−（３−（４−フロロフェニルプロピル）〕−〕ｔ−
デオキシノジリマイシン造例６と同様に合成した。

ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）δ １．３８（ｍ、　２Ｈ）、　２．０５〜２．２２（ｍ、
　２）１）、　２．６４（ｍ、　２）１）２．９８（ｄ
ｄ、　１）１）、　３．１３＜ｔ、　ＩＨ）、　３．３
０（ｍ、　１ｔＤ。

３、３８（ｔ、　ＩＨ）、　３．４５（ｍ、　ＩＨ）。

３．６４（ｍ、　ＩＨ）、　３．８５（ｍ、　２Ｈ）、
　？、１８〜７．３５　（ｍ、　４Ｈ）製造例８Ｎ−（３−シクロへキシルプロピル）−１−ｆ”オキジ
ノジリマイシン製造例６と同様に合成した。

Ｎ！ＪＲ（ＣＬＯ口）　δ ０．７５〜１．０８（ｍ、　２Ｈ）、　１．０８〜１．
４５（ｍ、　７Ｈ）。

１、４５〜２．００　（ｍ、　６Ｈ）　、　２．７０〜
３．８３　（ｍ、　８Ｈ）　。

４、００　（八〇Ｘ　ｔｙｐｅ、　２ｆ（）製造例９Ｎ−（フェニル−２−プロピニル）−１−デオキシノジ
リマイシン工程１１−フェニル−３−ブロモプロピン１−フェニル−２−プロピン−１−オール６６０ｑ　（
５，００ミリモル）と四臭化炭素４．９８　ｇ　（１５
，０ミリモル）をテトラヒドロフラン３０ｄに溶解し、
水冷下トリフェニルホスフィン２．６２ｇ　　（１０，
０ミリモル）を数回に分けて加える。室温下１０時間攪
拌後、固体を濾別し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン）で
Ｍ製し、１８１　　エｇ（６５％ン　の無色油状物を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，）δ １．２０　　　（ｂｒ、　　　１）Ｉ）、　　　２．２
７（Ｓ、’　　ＩＨ）、　　　７．１５　〜７．４０（
Ｌ　　　５Ｈ）工程２Ｎ−（フェニル−２−７’ロビニル）−１−デオキシノ
ジリマイシン１−デオキシノジリマイシン１６３　ｌｌ１ｇ　（１，
００ミリモル）と１−フェニル−３−ブロモプロピン２
１５■（１，１０ミリモル）をジメチルホルムアミド３
ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１６６　ｍｇ　０．２０　
ミリモル）を加え、室温下８時間攪拌する。反応混合物
を水に注いで塩酸酸性としエーテルにて洗浄、水層をア
ンモニアアルカリとし、ｎ−ブタ／−ルで抽出する。溶
媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（１０：
１））で精製し、１８１　ｍｇ　（６５％）の固体を得
た。

ＮＭＲ（ＣＤ２０口）δ ２．３１（ｄ、　ＩＨ）、　２．５７（ｔ、　ＩＨ）、
　２．９８（ｄｄ、　ＩＨ）、　　・３．１９（ｔ、　
　ＩＨ）、　　３．５０（ｔ、　　ＩＨ）、　　３．６
１（ｍ、　　１）１）。

３．８２（ＡＢＸ　　ｔｙｐｅ、　　２Ｎ）、　　３．
９８（ｄｃｌ、　　２Ｎ）製造例］０Ｎ−Ｃ（２，３−ジヒドロキシ）−３−フェニルプロピ
ルシーｔ−デオキシノジリマイシン工程１Ｎ−（３−フェニル−２−プロペニル）−１−デオキシ
ノジリマイシンテトラアセテートシンナミルプロミド１
．４２ｇ　　（７，２０ミリモル）と１−デオキシノジ
リマイシン９７８　ｍｇ　（６，０（ｌミリモル）をジ
メチルホルムアミド１０ｍ１に懸濁し、炭酸カリウム９
９６　ｌｌ１ｇ　（７，２０ミリモル）を加えて、４時
間、６０〜６５℃に加熱する。冷浸、塩化メチレン３−
で希釈し、無水酢酸３．０６ｇ　（３０，０ミリモル）
とピリジン２．３７　ｇ　（３０，０ミ’Ｊモル）を加
えて室温下１６時間攪拌する。反応液を酢酸二チル１５
０　ｒｄ！で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水で順
次洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エ
チル（３：　１）　）でＦｉｉ製し、２．１２　ｇ　（
８１％）の結晶を得た。

！ｊｔ４Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ ２．０１（８，６１１）、　２．０３（ｓ、　３Ｈ）、
　２．０９（ｓ、３Ｈ）。

２．３８（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．７０（ｄｔ、　ＩＨ
）、　３．２５（ｄｄ、ＩＨ）。

３．３８（ｄｄ、　１）１）、　３．５９（ｄｄｄ、　
１Ｎ）、　４．１９（ｄｄ、　ＬＨ）。

４．３２（ｄｄ、　ＬＨ）、　４．９０〜５．２０（ｍ
、　３Ｈ）、　６．２２（ｄｔ、　ＩＮ）６．５６（ｄ
、　１８）、　７．１５〜７．５０（ｍ、　５Ｈ）工程
２Ｎ−（（２，３−ジヒドロキシ）−３−フェニルプロピ
ルツー１−デオキシノジリマイシンテトラアセテートＮ−（３−フェニル−２−プロペニル）−１＝デオキシ
ノジリマイシンテトラアセテ一ト３０５ｍｇ（０，７０
ミＩＪモル）　　とＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシ
ド９８ｍｇ　（０，８４ミリモル）を５０％アセトン８
−に溶解し、四酸化オスミウム２　ｍｔｚを加え２時間
攪拌する。亜硫酸ナトリウム２５０　ｍｇ、水３ｍｊを
加えて１時間攪拌した後、水３０ｒｎｌで希釈し酢酸エ
チルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：へキサ
ン−酢酸エチル＜１　：　ｌ）’Ｊでｆｆ製Ｌ、２２２
　ｍｇ　（６８％）のカラメルを得た。この化合物は２
種の立体異性体の混合ｍ　（２：　ｌ）である。

ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ ２．３２（ｄｄ）、　２．５７（ｄｄ）、　２．７０（
ＡＢＸ　ｔｙｐｅ）、　２．８５（ｄｄ）。

２．９７（ｍ）、　３．１１（ｓ）、　３．１２（ｄｄ
）、　３．１６（ｓ）、　３．２２（ｄｄ）。

３、８２　（ｂｒ）、　４．１３　（八ＢＫｔｙｐｅ）
、　４．２０（ＡＢＸ　ｔｙｐｅ）。

４．４８（ｔ）、　４．５３（む）、　４．８６〜５．
１２（ｎ＋）。

７．２〜７゜４　（＋ｎ、　５）１）工程３Ｎ−（（２，３−ジヒドロキシ）−３−フェニルプロピ
ルツー１−デオキンノジリマイシンＮ−（（２，３−ジ
ヒドロキシ）−３−フェニルプロピル〕−１−デオキシ
／シリマイシンテトラアセテート１９６　■（０，４２
ミリモル）　をメタノール５−に溶解し、炭酸カリウム
３ＩＩ１ｇを加えて室温下３時間攪拌する。溶媒を留去
した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔
溶出溶媒：クロロホルム−メタノール（３；　１）　）
で精製し１２８　ｍｇ　（９８％）　の無色カラメルを
得た。この化合物は２種の立体異性体の混合物（２：　
１）である。

Ｎ！ＪＲ（ＣＤ３０Ｄ）δ ２．０５（ｄｄ）、　２．１７（ｄｄ）、　２．２３〜
２．３５（ｍ）、　２．５４（ｄｄ）。

２．８７（ｄｄ）、　２．９８（ｄｄ）、　３．１０（
ｔ）、　３．１４（ｔ）。

３．２〜４．０（ｍ）、　４．５０（ｄ）、　４．６８
（ｄ）。

７、１５〜７．５０　（ｍ、　５）１）。

次に本発明のＮ−１ｉ換−デオキシノジリマイシン講導
体の癌細胞転移抑制作用の評価結果を示す。

効果試験試験法マウスの腫瘍細胞であるメラノーマ８１６株よりフィド
ラ−（Ｆｉｄｌｅｒ）　　の方法（Ｍｅｔｈｏｄ　ｉｎ
　ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ、　１５．３３９−４
３９．１９７８）をもとにＢ１６高転移株を選択し、使
用した。転移抑制作用の評価はキジマースダ（にｉ　ｊ
　＋ｍａ−５ｕｄａ）等の方法（Ｐｒｏｃ、。

Ｎａｔｌ、、＾ｃａｄ、、　Ｓｃｉ、、　Ｕ、Ｓ、＾、
、　８３．１７５２−１７５６゜１９８５；Ｃａｎｃｅ
ｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　４６．８５８−８６２．１９
８６．）をもとにして行った。まずＢ１６高転移株を牛
胎児血清を加えたダルベコＭＥ培地（ＤＭＥ培地）に植
え、一般式（１）で表されるＮ−置換一エーデオキシノ
ジリマイシンを加え、２〜４日間、５％ＣＬの存在下３
７℃で培養し、増殖した細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ溶
液で培養容器より剥がした。この細胞をＣａ−”と！Ｊ
　ｇ　−を含まないダルベコの平衡塩類溶液で生細胞と
して１ｒｎ１当たり１ｘ１０′′細胞になるようにｇ濁
した。

この懸濁液の０．１ｒｎｌをマウス尾静脈中に注入し細
胞を移植し１４日間飼育した後、開腹して肺を摘出し、
肺表面及び内部に形成されたＢ１６高転移株の転移結節
数を数え、薬剤処理をしなかった対照と比較した。

試験例１　細胞障害性ＢＩＳ高転移株を１０％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培地
で５％ＣＤ、の存在下３７℃で培養し、トリプシン−Ｅ
ＤＴＡ溶液で培養容器より剥がし、１−当たりｌＸｌ０
’　細胞になるように懸濁した。この懸濁液の１５０　
μｌを被検薬あるいは対照薬溶液５０μｍにそれぞれ加
え混合した。この後、４日間培養し、倒立顕微鏡下で生
死を観察し、細胞障害性を判定した。その結果は表１の
通りであった。

表　　　　１表中＋は生育、−は死滅を表す。

以上の試験結果より本発明の化合物は８１６高転移株に
対して細胞障害性を示さなかった。

試験例２　抗転移作用Ｂ１６高転移株を１（１％牛脂児血清を加えたＤＭＥ培
地に植え、被検薬を１ｒｎｌ当たりそれぞれ３０μｇ加
え、５％Ｃ０２の存在下３７℃で３日間培養した。

試験例１と同様の方法で細胞を培養容器より剥がした。

この細胞をＣａ”とＩＪｇ　”　”を含まないダルベコ
の平衡塩類溶液で生細胞として１−当たりＩＸＩＱ＠細
胞になるように懸濁し、その０．１−をＢＤＦ。

マウス（８週令、雄）の尾静脈に注入し、細胞を移植し
た。１４日間飼育観察後、開腹して肺を摘出し、肺表面
及び内部に形成されたＢ１６高転移株の転移結節数を数
えた。その結果を表２に示した。

表　　　　２以上の結果より本発明の化合物の処理で肺に形成される
転移結節数は大きく減少した。

本発明の癌細胞転移阻害剤は、上記のＮ−置換−１−デ
オキシノジリマイシン誘導体を含有する経口、非経口製
剤とし臨床的に静脈、動脈、皮膚、皮下、皮内、直腸及
び筋肉内を経由又は経口にて投与される。また！ｔｉｌ
ｌＮに直接投与することにより、より強い効果が期待で
きる。投与量は投与形態、剤型あるいは患者の年齢、体
重、病響により異なるが、概ね１日１００〜３０００ｍ
ｇを１回又は数回投与する。

非経口製剤としては、無菌の水性又は非水性溶液剤ある
いは乳濁剤が挙げられる。非水性の溶液剤又は乳濁剤の
基剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、グリセリン、オリーブ油、とうもろこし油、
オレイン酸エチル等が挙げられる。

また、経口剤としては、カプセル剤、錠剤、頚粒剤、散
剤等が挙げられる。

これらの製剤に賦形剤として、澱粉、乳糖、マンニット
、エチルセルロース、ナトリウムカルホキジメチルセル
ロース等が配合され、滑沢剤としてステアリン酸マグネ
シウム又はステアリン酸カルシウムを添加する。結合剤
としては、ゼラチン、アラビアゴム、セルロースエステ
ル、ポリビニルピロリドン等が用いられる。

次に本発明の製剤例について説明する。

〔実施例〕

Ｎ−（３−（４−フロロフェニル）−２−プロペニル〕−１− デオキシノジリマイシン　　　　２００　　　ｍｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　１３０　　　■ジャガイモ
殿粉　　　　　　　　　７０　　　ｍｇポリビニルピロ
リドン　　　　　　１０　　　ｍｇステアリン酸マグネ
ンウム　　　　２．５　　ｍｇ乳糖及びジャガイモ１１
扮を混合し、これにポリビニルピロリドンの２０％エタ
ノール溶液を加え、均一に湿潤させ、１　ｍｍの網目の
ふるいを通し、４５℃にて乾燥させ、再度１　ｍｍの網
目のふるいを通した。こうして得られた頚粒をステアリ
ン酸マグネンウムと混合し錠剤に成型した。

〔発明の効果〕

本発明は癌細胞転移抑制作用ををする極めて有用な物質
である。そして、この物質を有効成分とした癌細胞転移
抑制剤は、現在この防止手段が殆ど無く、癌治療患者の
予後を左右する最大の問題である癌細胞の転移を解決し
た極めて有用な発明である。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは水酸基、ハロゲン化アルキル基又はアルコキ
シ基で置換されてもよい炭素数３乃至５の炭化水素基を
表し、この炭化水素基は二重又は三重結合を有していて
もよい、Ｚはフェニル基、フッソ置換フェニル基、ビフ
ェニル基、シクロアルキル基、又はハロゲン置換アルキ
ル基を表す、で示されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体。２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａは水酸基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ
基で置換されてもよい炭素数３乃至５の炭化水素基を表
し、この炭化水素基は二重又は三重結合を有していても
よい、Ｚはフェニル基、フッソ置換フェニル基、ビフェ
ニル基、シクロアルキル基又はハロゲン置換アルキル基
を表す、で示されるＮ−置換−１−デオキシノジリマイシン誘導
体又はその薬理的に許容される酸との付加塩を有効成分
とすることを特徴とする癌細胞転移抑制剤。