JPH08504792A

JPH08504792A - カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体

Info

Publication number: JPH08504792A
Application number: JP6514808A
Authority: JP
Inventors: キング，ロナルド・ジョーゼフ; ブラウン，トマス・ヘンリー; クーパー，デイビッド・グウィン
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-16
Publication date: 1996-05-21
Also published as: CA2152394A1; AU5833494A; WO1994014786A1; CN1092415A; KR950704284A; EP0675883A1; MX9400070A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ^lはＣ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ²は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ³はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基；Ｒ⁴はＣ_1〜6アルキル；ｐはゼロ、１または２；Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ；ｎは４ないし１０の数；ｍは３ないし８の数を意味する］で示される化合物およびその塩は、カルシウムアンタゴニストとして有用であり、例えば、脳細胞におけるカルシウムの蓄積に関連した症状の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体本発明は、複素環式化合物、その製造方法、その治療における使用、およびそれを含有する医薬組成物に関する。ＥＰ−Ａ−１９０６８５には、抗炎症および抗アレルギー剤であるといわれる複素環式アミド類が記載されている。ＥＰ−Ａ−４７６８４６には、特に、虚血により誘導される細胞障害の予防に使用される既知フェノール類およびベンズアミド類が記載されている。本発明者らは、フェノール残基を含んでいるある種の複素環式誘導体が、カルシウムチャンネルアンタゴニストおよびラジカルスカベンジャー（radical scavenger）としての活性を示すことを、ついに見いだした。それゆえ、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ²は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ³はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基；Ｒ⁴はＣ_1〜6アルキル；ｐはゼロ、１または２；Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ；ｎは４ないし１０の数；ｍは３ないし８の数を意味する］で示される化合物およびその塩を提供する。式（Ｉ）の化合物中に存在するアルキル基は、直鎖または分枝であってよい。Ｒ¹および／またはＲ²がＣ_1〜6アルキルを表す場合には、これが、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、１,１−ジメチルプロピルまたはｎ−ヘキシル基であってよい。Ｒ¹およびＲ²は、好ましくは、分枝アルキル基、最も好ましくは、ｔ−ブチルである。インビボにおいてヒドロキシルに変換可能な基Ｒ³（生物学的前駆体または生理学的機能等価物ともいう）としては、Ｃ_1〜4アルコキシ、Ｃ_1〜4アルカノイルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールＣ_1〜4アルカノイルオキシ（例えば、ベンゾイルオキシのごときフェニルＣ_1〜4アルカノイルオキシ）、アリールスルホニルオキシ（例えばトルエンスルホニルオキシのごとき所望により置換されていてもよいフェニルスルホニルオキシ）またはＣ_1〜4アルキルスルホニルオキシ（例えばメチルスルホニルオキシ）が挙げられる。ｎは、好ましくは５ないし８である。ｍは、好ましくは４ないし６である。ｐは、好ましくはゼロである。医薬用途において、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上許容されるものであるべきであることが理解されよう。医薬上許容される塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸ならびに酒石酸の塩のごとき無機および有機酸付加塩、およびアルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）の塩のごとき塩基塩が挙げられる。医薬上ではないが許容される他の塩（例えばオキサル酸塩）を、例えば、最終生成物の単離に使用してもよく、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）の化合物が、１個またはそれ以上の不斉中心を有していてもよいことが理解されよう。かかる化合物は、光学異性体（エナンチオマー）として存在するであろう。純粋な両方のエナンチオマー、ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）、および２つのエナンチオマーの等量でない混合物）は、本発明の範囲内に包含される。さらに、可能なすべてのジアステレオマー形態（純粋なエネンチオマーおよびそれらの混合物）も本発明の範囲内である。本発明の特別な化合物は、１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン、１−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン、１−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン、１−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン、１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−ヘプチル］ピペリジン、１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチル］ピペリジン、１−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘプチル］ピペリジン、およびそれらの塩である。本発明化合物を、当業者に知られた方法と類似の方法により製造することができる。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。該方法は：（ａ）ＸがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造するための、式（II）：［式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴およびｐは式（Ｉ）における定義と同じであって、Ｌ¹は求核性の基と置換しうる基を意味する］で示される化合物と式（III）：［式中、Ｘ¹はＯまたはＳ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物との反応；または（ｂ）式（IV）：［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであって、Ｌ² は脱離基を意味する］で示される化合物と式（Ｖ）：［式中、ｍ、Ｒ⁴およびｐは式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物との反応；（ｃ）式（VI）：［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aの一方は水素、他方は水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキルまたはフェニルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物とＲ¹および／またはＲ²の導入に役立つ化合物との反応による基Ｒ¹および／またはＲ²の導入；（ｄ）Ｘが−ＣＨ₂−、ＳまたはＯである化合物の製造するための、式（VII）または（VIII）：で示されるアミドの還元；（ｅ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への変換、例えば、ＸがＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物の、Ｘが−ＣＨ₂−である化合物への変換；またはＲ²が水素以外である化合物を得るための、方法（ｃ）によるＲ²が水素である化合物の反応；次いで、所望ならば塩を形成することからなる。プロセス（ａ）において、化合物（II）との化合物（III）との間の反応を、標準的条件下で行うことができる。例えば、Ｌ¹がヒドロキシである場合、アゾカルボン酸ジエチルおよびトリフェニルホスフィンの存在下で反応を行う。かかる反応は、ミツノブ（Mitsunobu）反応（シンセシス（Synthesis）１９８１年，１に記載）として知られる。別法として、脱離基Ｌ¹が、例えば、ハロゲン原子あるいはスルホニルオキシ基（例えばメタン−スルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ）であってもよい。この場合、ジメチルホルムアミドまたはメチルエチルケトンのごとき溶媒の存在下あるいは不存在下、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのごとき塩基の存在下、０ないし２００℃の範囲の温度において、反応を行ってもよい。プロセス（ｂ）による式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との反応を、慣用的なやり方、例えば、過剰のアミンを用いて、あるいは別法としてジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミドのごとき有機溶媒を用いて行うことができる。脱離基Ｌ²は、例えば、ブロミドまたはクロリドのごときハライド、アセトキシあるいはクロロアセトキシのごときアシルオキシ基、またはメタンスルホニルオキシもしくはｐ−トルエンスルホニルオキシのごときスルホニルオキシ基であってもよい。所望により、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのごとき塩基の存在化で反応を行ってもよい。プロセス（ｃ）において、基Ｒ¹およびＲ²を標準的方法により導入してもよい。よって、例えば、ハロゲン置換基を、適当なハロゲン、例えば、Ｂｒ₂またはＩ₂との反応により導入してもよい。アルキル基、例えば、ｔ−ブチルを、イソブチレン（ＣＨ₃）₂Ｃ＝ＣＨ₂との反応により導入してもよい。この方法を用いて、Ｒ¹およびＲ²が同じでない化合物を製造してもよい。プロセス（ｄ）によるアミドの還元を、水素化リチウムアルミニウムのごとき適当な還元剤およびジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのごとき不活性溶媒を用いて行ってもよい。プロセス（ｅ）によるＸがＣ＝Ｏである化合物（Ｉ）の還元を同様に行ってもよい。式（VII）または（VIII）中のＸがＣ＝Ｏである場合には、これが同時に還元されるであろうということが理解されよう。標準的な条件下で、式（IX）：Ｌ²−（ＣＨ₂）_n−Ｌ¹ 式（IX）［式中、Ｌ¹、Ｌ²およびｎは上記定義と同じ］で示される化合物を上記定義の式（Ｖ）の化合物と反応させることにより、式（ II）の化合物を製造することができる。適当には、プロセス（ｂ）について記載した条件と類似の条件下で反応を行う。式（IX）の化合物において、脱離基Ｌ¹およびＬ²は、好ましくは、式（Ｖ）の化合物が選択的にＬ²と反応するように選択されるということが理解されよう。例えば、式（IX）の化合物において、Ｌ¹は、適当にはヒドロキシであって、Ｌ² は、適当にはハロゲンである。式（III）の化合物を、当業者によく知られた標準的方法を用いて製造してもよい。ＸがＯまたはＳである式（IV）の化合物を、上記定義の式（III）の化合物を上記定義の式（IX）の化合物と反応させることにより製造することができる。この反応において、Ｌ¹およびＬ²の両方ともが同じもの、例えば、臭素のごときハロゲンであってもよい。適当には、反応を、炭酸カリウムのごとき弱塩基の存在下で行う。別法として、相間移動条件下、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごとき強塩基の存在下で、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを用いて反応を行ってもよい。ＸがＣ＝Ｏである式（IV）の化合物を、式Hal−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_nＬ²で示されるアシル化剤で適当な置換フェニル誘導体をフリーデル・クラフト（Friede l Craft）アシル化により製造してもよい。好ましくは、Ha1は塩素であり、Ｌ² は臭素である。標準的条件で、例えば、ジクロロメタンのごとき溶媒中で反応を行うことができる。フリーデル・クラフト触媒は、例えば、塩化アルミニウムまたは塩化第二スズであってもよい。式（Ｖ）の化合物は、市販されており、標準的な文献記載の方法により製造してもよい。式（VI）の化合物を、本明細書記載の一般的プロセス（ａ）、（ｂ）または（ｄ）のうちの１つにより製造してもよい。式（VII）の化合物も、本明細書記載の一般的プロセス（ａ）、（ｂ）または（ｃ）のうちの１つにより製造してもよい。式（VIII）の化合物を、例えば、式（IV）の化合物からそれ自身標準的方法により製造される適当な酸塩化物またはエステルでの式（Ｖ）の化合物のアシル化により製造してもよい。別法として、化合物（VIII）を、プロセス（ａ）と類似の方法により製造してもよい。式（IX）の化合物は市販されており、あるいは標準的方法によって製造してもよい。式（Ｉ）の化合物を、エナンチオマー混合物として得る場合、分割試薬の存在下での結晶化のごとき慣用的方法、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いるクロマトグラフィーによりこれらを分離してもよい。本発明化合物は、例えば、ニューロンにおいて、高度なカルシウム流入遮断活性を示すことが見いだされた。かかる化合物は、哺乳動物、特にヒトの脳細胞におけるカルシウム蓄積に関連した症状および疾患の治療に有用であると期待される。例えば、本発明化合物は、低酸素症、例えば偏頭痛をはじめとする虚血症、癲癇、外傷性頭部障害、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー症ならびに老齢による記憶障害のごとき神経変性疾患、およびエタノール耽溺禁断症状のごとき薬物耽溺禁断症状の治療において使用されることが期待される。本発明化合物はまた、抗酸化特性を有し、それゆえ、フリーラジカルが関係している症状の治療、例えば、虚血性細胞障害の予防に有用であると期待される。さらに本発明は、哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされあるいは悪化させられる症状または疾患の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法を提供する。よって、本発明は、低酸素症、例えば偏頭痛をはじめとする虚血症、癲癇、外傷性頭部障害、エイズ関連性痴呆、アルツハイマー症ならびに老齢による記憶障害のごとき神経変性疾患、およびエタノール耽溺禁断症状のごとき薬物耽溺禁断症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、フリーラジカルが関係している症状の治療のための医薬の製造および／または哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされ、あるいは悪化させられる症状または疾患の治療のための医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用も提供する。医薬における使用については、本発明化合物を、通常は、標準的な医薬組成物として投与する。それゆえ、本発明は、さらなる態様において、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物を提供する。本発明化合物を、いかなる慣用的方法によっても、例えば、経口、非経口、ほほ側、直腸または経皮投与によっても投与してもよく、医薬組成物を適宜適用する。経口的に投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、さらに錠剤、カプセルおよびトローチとして処方することができる。液体処方は、一般的には、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水溶媒（例えばポリエチレングリコール、油脂）、または懸濁剤、保存料、香料もしくは着色料を伴った水中の本発明化合物もしくはその医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤形態の組成物を、固体処方製造に常用されるいかなる適当な医薬担体を用いても製造することができる。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、乳糖、蔗糖およびセルロースが挙げられる。カプセル形態の組成物を、常用されるカプセル封入法を用いて製造することができる。例えば、活性成分を含有するペレットを、標準的担体を用いて製造し、次いで、硬ゼラチンカプセル中に充填することにより製造することができる。別法として、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物あるいは懸濁液を製造し、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充填することができる。濃縮塊注射または連続的輸液により、本発明化合物を非経口的に投与することもできる。典型的な非経口用組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油あるいはゴマ油中の本発明化合物もしくはその医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。液体および固体両方の組成物は、シクロデキストリンのごとき医薬品分野で知られた他の賦形剤を含有していてもよい。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのごとき単位剤形中に存在する。個々の経口投与単位は、好ましくは、遊離塩基に換算して１ないし２５０ｍｇ（そして非経口投与には、好ましくは０.１ないし６０ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を含むものとする。１日の服用規則は、例えば、経口投与ならば１ｍｇないし５００ｍｇの間であってよく、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇの間、例えば５ないし２００ｍｇであり、静脈注射、皮下注射または筋肉内注射の用量は、遊離塩基換算で０．１ｍｇないし１００ｍｇの間、好ましくは０.１ｍｇないし６０ｍｇの間、例えば１ないし４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩である。本発明化合物を１日１ないし４回投与する。別法として、本発明化合物を、連続的静脈輸液により、好ましくは１日４００ｍｇまでの用量で投与することもできる。かくして、経口投与による１日の全服用量は１ないし２０００ｍｇの範囲であり、非経口投与による１日の全用量は０.１ないし４００ｍｇの範囲であろう。適当には、本発明化合物を連続的治療の期間にわたり、例えば１週間またはそれ以上にわたり投与する。生物学的データＣａ²⁺電流の測定細胞の調製背中の根節（dorsal rootganglia）を生後１日のラット乳児から分離した（フォーダ（Forda）ら,ディベロップメンタル・ブレイン・リサーチ（Developmenta l Brain Research）第２２巻（１９８５年），５５〜６５頁）。ガラス製カバースリップ上に細胞を撒き、３日以内に使用してＣａ²⁺電流の電圧クランプを有効なものにした。溶液ピペット（内部溶液）は、ＣｓＯＨで緩衝化したＣｓＣｌ，１３０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＥＧＴＡ，１０；ＭｇＣｌ₂，４；ＡＴＰ，２（ｍＭ）を含有していた。細胞を通常のタイローズ（Tyrodes）溶液に浸し、次いで、浴の溶液をＣａ² ⁺ 電流単離可能な溶液に交換した。Ｃａ²⁺チャンネル電流記録用の外部溶液は、ＴＥＡ−ＯＨで緩衝化したＢａＣｌ₂，１０；ＴＥＡ−Ｃｌ，１３０；グルコース，１０；ＨＥＰＥＳ，１０；ＭｇＣｌ₂，１（ｍＭ）を含有していた。電流単離において役立つので、バリウムを電荷キャリアーとして用い、電流のカルシウム依存性不活性化を回避した。化合物をＤＭＳＯに溶解して２０ｍＭストック溶液を調製した。使用される薬剤濃度（０.１％）においては、担体はＣａ²⁺電流に有意な影響を及ぼさなかった。すべての実験を２１ないし２４℃において行った。リストＥＰＣ−７（List E PC-7）増幅器を用いて全細胞電流を記録し、貯蔵し、後の分析のためにすでに記載されているソフトウェア（ベンハム（Benham）およびチェン（Tsien）、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Journa1 of Physio1ogy）（１９８８年）,第４０４巻,７６７〜７８４頁）と同様のＰＣに基づくソフトウェアを用いてデジタル化した。結果Ｃａ²⁺電流背中の根節ニューロンからの１０ｎＡまでのＣａ²⁺チャンネル電流をゲートしたピーク電圧を、１０ｍＭＢａ²⁺をキャリアーとして用いて記録した。−８０ｍＶのホールディング電位から０または＋１０ｍＶの試験電位までの電流を１５秒毎に発生させた。この試験電位は電流電圧の関係のピークにおけるものであり、この点における遮断の評価は、変動するホールディング電位による誤差を減少させた。いくつかの細胞は、Ｃａ²⁺電流を記録する際に通常見られるようなゆっくりとした電流減少を示した。減少速度をコントロール条件で測定し、薬剤適用時間に外挿して薬剤により影響を受けた電流と対照値とを関連づけた。２０μＭの薬剤による遮断は、薬剤適用３分後に評価された。本発明化合物は、６０％よりも大きいプラトーＣａ²⁺電流に対する阻害パーセンテージを示した。調製例１１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ブロミド２,６−ジ−tert−ブチルフェノール（５,１５ｇ）と塩化６−ブロモヘキサノイル（４.２ｍｇ）を、無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）中で一緒にして撹拌した。反応混合物を−７０℃に冷却し、無水ジクロロメタン（７５ｍｌ）中の塩化第二スズ（５.９ｍｌ）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、生成物を、ヘキサン／エーテル混合物を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物を得た（８.４７ｇ, ８９％）。融点７８〜８２℃。調製例２１−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tertブチルフェニル）オクチル］ブロミド調製例１の塩化６−ブロモヘキサノイルを塩化８−ブロモオクタノイルに代えて、適当なモル量の他の試薬を用いて、標記化合物を得た（１.１０ｇ,定量的収率）。融点１１５〜１１８℃。調製例３７−（４−ヒドロキシ）−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−１−ブロモヘプタン水（２４０ｍｌ）およびジクロロメタン（２１ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌した。水酸化ナトリウム（０.４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶解するまで撹拌した。塩化ベンジルトリエチル−アンモニウム（１１.７８ｇ，５１.７ｍｍｏｌ）、ジブロモヘプタン（４.３２ｇ，１６.７ｍｍｏｌ）および２，６−ジ−tert−ブチル−４−メルカプトチオフェノール（２ｇ，８.４ｍｍｏｌ；ＥＰＡ１９０６８２）を添加し、内部温度が６０℃になるまで反応混合物を暖めた。反応が完了するまで該温度を維持した。混合物を冷却し、ジクロロメタン（８０ｍｌ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した。得られた油状物質を、ヘキサンを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより精製して標記化合物（３.９０ｇ）を定量的な収率で得た。質量スペクトル分析はｍ／ｚ：４１６（Ｍ⁺）を与えた。調製例４２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾヒドロキノン２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾキノン（５ｇ，２２.７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下のヘキサン（２５０ｍｌ）および酢酸（９０ｍｌ）中で撹拌した。亜鉛粉末（１０ｇ）を３０分かけて添加した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を希亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ヘキサン溶液を、痕跡量の亜硫酸水素ナトリウムを含む５％水酸化ナトリウム溶液で抽出した。塩基性抽出物を塩酸で酸性にして固体を得、これを濾過により集めた。この固体をヘキサンから再結晶し、標記化合物（２.７２４ｇ，５４％）を得た。融点１０３〜１０５℃。調製例５７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシ−１−ブロモヘプタン水（２４０ｍｌ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌した。水酸化ナトリウム（０.５４ｇ，１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、溶解するまで撹拌した。塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１６.０５ｇ，７０.５ｍｍｏｌ）、ジブロモヘプタン（５.９４ｇ，２３.０ｍｍｏｌ）および２,６−ジ−tert−ブチル−１,４−ベンゾヒドロキノン（２.７２４ｇ，１２. ３ｍｍｏｌ）を添加した。内部温度が６０℃になるまで反応混合物を加熱した。次いで、混合物を１６時間還流した。ジクロロメタン（８０ｍｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、ジクロロメタンを溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製した。標記化合物（６.２４ｇ）を油状物質として得た。調製例６塩化７−ブロモヘプタノイル ω−ブロモヘプタン酸（９.０ｇ，４３.０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（５ｍｌ）とともに、１００℃において９６時間撹拌、加熱した。混合物を冷却し、トルエン（５０ｍｌ）を添加した。溶媒を減圧除去した。残渣を球管蒸留し、標記化合物（８.７９ｇ）を得た。０.０３ミリバールにおいて沸点１４５℃。調製例７１−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘプチル］ブロミド２,６−ジ−tert−ブチルフェノール（７.０６ｇ，３４.２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中、−７０℃、アルゴン雰囲気下において撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の塩化７−ブロモヘプタノイル（７.７９ｇ，３４.２ｍｍｏｌ）を添加した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の塩化第二スズ（８ｍｌ）を、約３０分かけて添加した。反応混合物を−７０℃で４時間撹拌した。氷冷水（５０ｍｌ）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。エーテル溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧除去した。ヘキサン：エーテル（９：１）を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより油状残渣を精製した。これにより標記化合物（１２.１９ｇ）を油状物質として得た。実施例１１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン塩酸ピペリジン（１ｍｌ）を、無水ジクロロメタン中の１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ブロミド（０. ７１ｇ）に添加し、窒素雰囲気下、室温にて４日間撹拌した。反応混合物を、希塩酸、水酸化ナトリウム溶液、次いで、水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、わずかに過剰のエーテル中１Ｍ塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶させて標記化合物（０.４０ｇ，５４.１％）を得た。融点１６１〜１６６℃。実測値：Ｃ，６９.１３％；Ｈ，９.５５％；Ｎ，３.２９％；Ｃｌ，８.２２％（Ｃ₂₅Ｈ₄₁ＮＯ₂・ＨＣｌ・０.５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，６９.３３％；Ｈ，１０.００％；Ｎ，３.２３％；Ｃｌ，８.１９％。実施例２１−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン塩酸ピペリジン（１.３０ｍｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の１−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ブロミド（１.０５ｇ）に添加した。反応が完了するまで混合物を窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を、希塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、次いで、水で、順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで洗浄後、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわずかに過剰のモル数の塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶させて標記化合物（０.４１ｇ，３６％）を得た。融点１６０〜１６２℃。実測値：Ｃ，７１.５４％；Ｈ，９.８９％；Ｎ，２.９３％；Ｃｌ，８.３４％（Ｃ₂₇Ｈ₄₅ＮＯ₂・ＨＣｌ）計算値:Ｃ，７１.７３％；Ｈ，１０.２６％；Ｎ，３.１０％；Ｃｌ，７.８４％。実施例３１−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン塩酸無水ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（９. ７１ｇ）を懸濁し、無水ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中の１−［６−オキソ− ６−（４−ヒドロキシ−３,５−ビス−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン（２.０ｇ）を滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をブラインで処理した。エーテル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわずかに過剰のモル数の塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチルから再結晶させて標記化合物（０.３７ｇ，１７％）を得た。融点１５２〜１５３℃。実測値:Ｃ，７２.８１％；Ｈ，１０.３７％；Ｎ，３.３８％，Ｃｌ，８.２８％（Ｃ₂₅Ｈ₄₃ＮＯ・ＨＣｌ）計算値:Ｃ，７３.２２％；Ｈ，１０.８１％；Ｎ，３.４２％；Ｃｌ，８.６５％。実施例４１−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン塩酸無水ジエチルエーテル（７０ｍｌ）中に水素化リチウムアルミニウム（０.２０ｇ）を懸濁し、無水ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の１−［８−オキソ−８− （４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルーフェニル）オクチル］ピペリジン（０.４３ｇ）を滴下した。反応物を室温で２日間撹拌した。反応混合物をブラインで処理した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去した。生成物を無水エーテルに溶解し、エーテル中のわずかに過剰のモル数の塩酸で処理した。得られた固体を濾過により集め、酢酸エチル／メタノール混合物から再結晶させて標記化合物（０.４０ｇ，８９％）を得た。融点１４５〜１４６ ℃。実測値：Ｃ，７３.６８％；Ｈ，１０.５９％；Ｎ，３.２０％；Ｃｌ，８.６８％（Ｃ₂₇Ｈ₄₇ＮＯ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，７４.０２％；Ｈ，１１.０４％；Ｎ，３.２０％；Ｃｌ，８.０９％。実施例５１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシヘプチル］ピペリジン塩酸７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ−１−ブロモヘプタン（３.４１ｇ，８.２ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホルムアミド中８０％水素化ナトリウム（０.２６ｇ，１０.８ｍｍｏｌ）油中分散物とともに、アルゴン雰囲気下において撹拌した。ピペリジン（０.８ｍｌ）を１０分かけて添加し、反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水とジエチルエーテル間に分配させた。有機相をエバポレーションした。残渣をジクロロメタンに溶解し、５０％（Ｖ／Ｖ）塩酸とともに激しく撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、減圧エバポレーションした。ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより、得られた油状物質を精製した。生成物を酢酸エチルから再結晶させて標記化合物（０.３３４ｇ，収率１０％）を得た。融点１２２〜１２３℃。実測値：Ｃ，６８.１４；Ｈ，９.７９；Ｎ，３.０９；Ｃ１，７.６５％（Ｃ₂₆Ｈ₄₅ＮＯＳ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，６８.４６；Ｈ，１０.１６；Ｎ，３.０７；Ｃｌ，７.７７％。実施例６１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチル］ピペリジン塩酸７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシ−１−ブロモヘプタン（６.２４ｇ，１５.６ｍｍｏｌ）を、ピペリジン（４５ｍｌ）とともに、ジクロロメタン（７０ｍｌ）中で、アルゴン雰囲気下において４８時間撹拌した。反応混合物を５％水酸化ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒および過剰のピペリジンを減圧除去した。ジクロロメタン（９０）：メタノール（１０）：アンモニア水（１）を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーにより、得られた油状物質を精製した。生成物をジクロロメタンに溶解し、５０％（Ｖ／Ｖ）塩酸で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、得られた油状物質を酢酸イソプロピルから結晶化させて標記化合物（０.７６９ｇ）を得た。融点１６６〜１６７℃。実測値：Ｃ，７０.９６；Ｈ，１０.５４；Ｎ，３.１８；；Ｃｌ，８.０６％（Ｃ₂₆Ｈ₄₅ＮＯ₂・ＨＣｌ・０.２５Ｈ₂Ｏ）計算値：Ｃ，７０.５０；Ｈ，１０.２４；Ｎ，３.３２；Ｃｌ，８.０８％。実施例７１−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘプチル］ピペリジン塩酸１−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘプチル］ブロミド（１２.１０ｇ，３０.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中で撹拌した。ピペリジン（１５.５ｍｌ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去して油状物質を得、これをエーテルに分散して結晶化させた。酢酸エチル／メタノールから再結晶することにより生成物を精製して標記化合物（６.３７１ｇ）を得た。融点１６５〜１６７℃。実測値：Ｃ，７０.８８；Ｈ，９.８９；Ｎ，３.３０；Ｃｌ，７.７６％（Ｃ₂₆Ｈ₄₅ＮＯ・ＨＣｌ）計算値：Ｃ，７１.２８；Ｈ，１０.１２；Ｎ，３.２０；Ｃｌ，８.０９％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ブラウン，トマス・ヘンリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者クーパー，デイビッド・グウィンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ²は水素、Ｃ_1〜6アルキル、ハロゲンまたはフェニル；Ｒ³はヒドロキシルまたはインビボにおいてそれに変換可能な基；Ｒ⁴はＣ_1〜6アルキル；ｐはゼロ、１または２；Ｘは−ＣＨ₂−、−Ｃ＝Ｏ、ＯまたはＳ；ｎは４ないし１０の数；ｍは３ないし８の数を意味する］で示される化合物またはその塩。２．Ｒ¹およびＲ²のうちの１つまたは両方が分枝Ｃ_1〜6アルキル基である請求項１記載の化合物。３．ｐがゼロである請求項１または２のいずれかに記載の化合物。４．ｎが５ないし８の数である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。５．ｍが４ないし６の数である請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。６．１−［６−オキソ−６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン、１−［８−オキソ−８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン、１−［６−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘキシル］ピペリジン、１−［８−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）オクチル］ピペリジン、１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）チオフェノキシ− ヘプチル］ピペリジン、１−［７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチル）フェノキシヘプチル］ピペリジン、１−［７−オキソ−７−（４−ヒドロキシ−３,５−ジ−tert−ブチルフェニル）ヘプチル］ピペリジン、またはそれらの塩から選択される式（Ｉ）の化合物。７．（ａ）ＸがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を製造するための、式（II ）：［式中、ｍ、ｎ、Ｒ⁴およびｐは式（Ｉ）における定義と同じであって、Ｌ¹は求核性の基と置換しうる基を意味する］で示される化合物と式（III）：［式中、Ｘ¹はＯまたはＳ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物との反応；または（ｂ）式（IV）：［式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｘおよびｎは式（Ｉ）に関する定義と同じであって、Ｌ² は脱離基を意味する］で示される化合物と式（Ｖ）：［式中、ｍ、Ｒ⁴およびｐは式（Ｉ）における定義と同じ］で示される化合物との反応；（ｃ）式（VI）：［式中、Ｒ^1aおよびＲ^2aの一方は水素、他方は、水素、ハロゲン、Ｃ_1〜6アルキルまたはフェニルから選択され、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｘ、ｎ、ｍおよびｐは式（Ｉ）に関する定義と同じ］で示される化合物とＲ¹および／またはＲ²の導入に役立つ化合物との反応による基Ｒ¹および／またはＲ²の導入；（ｄ）Ｘが−ＣＨ₂−、ＳまたはＯである化合物の製造するための、式（VII）または（VIII）：で示されるアミドの還元；（ｅ）式（Ｉ）の化合物の、別の式（Ｉ）の化合物への変換；次いで、所望ならば塩を形成することからなる、上記定義の式（Ｉ）の化合物の製造方法。８．フリーラジカルが関係している症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法。９．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされあるいは悪化させられる症状の治療方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩を投与することからなる治療方法。１０．フリーラジカルが関係している症状の治療のための医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用。１１．哺乳動物の脳細胞におけるカルシウムの蓄積により引き起こされあるいは悪化させられる症状の治療のための医薬の製造における、上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩の使用。１２．上記定義の式（Ｉ）の化合物もしくはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体もしくは賦形剤からなる医薬組成物。