JPH0232268B2 - - Google Patents

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JPH0232268B2
JPH0232268B2 JP59118636A JP11863684A JPH0232268B2 JP H0232268 B2 JPH0232268 B2 JP H0232268B2 JP 59118636 A JP59118636 A JP 59118636A JP 11863684 A JP11863684 A JP 11863684A JP H0232268 B2 JPH0232268 B2 JP H0232268B2
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Toshuki Yamamoto
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Kazuya Sasaki
Tadashi Arikawa
Mamoru Yokoo
Rieko Hashimoto
Koji Amamya
Sakae Koshikawa
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は式（）： で表わされるＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−
Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミンまたはそ
の酸付加塩に関する。 式（）で表わされるＮ−（４−tert−ブチル
ベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルア
ミンの酸付加塩としては、たとえば塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シユウ酸
塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびメタ
ンスルホン酸塩などの医薬品として許容されうる
酸付加塩が挙げられる。 本発明の化合物は、たとえば ａ 一般式（）で表わされる化合物 と式（）で表わされる化合物 とを反応させるか、 ｂ 式（）で表わされる化合物 と一般式（）で表わされる化合物 とを反応させるか、 ｃ 式（）で表わされる化合物 を還元するか、または ｄ 式（）で表わされる化合物 を還元し、えられる化合物を遊離塩基または酸付
加塩として回収することによつて製造しうる（式
中、Ａは離脱基を示す）。 上記方法ａおよびｂ、またはｃおよびｄはそれ
ぞれ通常の方法で実施しうる。 ａおよびｄのばあい：たとえば芳香族炭火水素
（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル類（ジエチ
ルエーテル、ジオキサンなど）またはカルボン酸
アルキルアミド（ジメチルホルムアミドなど）な
どの反応溶媒中、室温と溶媒の沸点の間の反応温
度（好ましくは室温から60℃まで）で実施しう
る。離脱基Ａとしてはハロゲン原子（塩素、臭素
など）または炭素数１〜10を有する有機スルホニ
ルオキシ基（トシルオキシ、メシルオキシなど）
などである。反応は適すれば酸結合剤（アルカリ
金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、または
炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど））
の存在下で実施することが有利である。 ｃおよびｄのばあい：たとえば還元剤としてリ
チウムアルミニウムハイドライドを用い、エーテ
ル類（ジエチルエーテル、テトラハイドロフラ
ン、ジオキサンなど）などの不活性溶媒中、室温
または室温と溶媒の沸点の間の反応温度で実施し
うる。 式（）で表わされる本発明の化合物をその遊
離塩基から酸付加塩に変換したり、またその逆の
反応は、それぞれ通常の方法で実施しうる。 式（）で表わされる本発明の化合物を製造す
るのに用いられる出発物質である式（）、（）、
（）、（）、（）および（）で表わされる化
合物は、公知化合物または新規化合物にかかわら
ず、通常の方法で容易に製造しうる。それらの製
造例を次に示す。 反応条件はかかる反応に通常採用されるもので
よく、各種中間体は適すれば単離することなくさ
らに反応させることができる。単離を行なうばあ
いであつても通常の方法でこれを実施することが
できる。 本発明の化合物は優れた抗真菌活性を示す。と
くに毛瘡白癬菌（Trichophyton
mentagrophytes）、趾間白癬菌（Trichophyton
interdigitale）、猩紅色白癬菌（Trichophyton
rubrum）、イヌ小胞子菌（Microsporum
canis）、石膏状小胞子菌（Microsporum
gypseum）、有毛表皮菌（Epidermophyton
floccosum）、クリプトコツカス・ネオホルマン
ス（Cryptococcus neoformans）、スポロトリツ
クス・シエンキー（Sporothrix schenckii）、ア
スペルギルス・フミガーツス（Aspergillus
fumigatus）、カンジダ・アルビカンス（Candida
albicans）などの真菌に対し、in vitro試験では
0.003〜100μg／mlの濃度で抗真菌活性を有する。 また、モルモツトを用いた皮膚真菌症モデルで
のin vivo試験（酒井純雄：真菌と真菌症第１巻
252頁（昭和35年））においても、本発明の化合物
が真菌に対し優れた活性を有することが判明し
た。 本発明の化合物は液剤、軟膏剤またはクリーム
剤などの剤型にて抗真菌剤として提供しうる。有
効成分の濃度は、対象となる真菌、疾病の程度、
用いる化合物の種類、剤型などによつて異なる
が、一般的には0.01〜５％の濃度で抗真菌剤とし
て提供しうる。 以下、参考例、実施例および試験例に基づいて
本発明をさらに詳しく説明するが、もとより本発
明はかかる実施例のみに限定されるものではな
い。 なお、以下に示すNMRスペクトルは、とくに
ことわりのない限り全てTMSを標準物質として
用い、CDC3中で測定したときのδ値である。 なお、実施例化合物の融点は塩酸塩を、NMR
スペクトルは遊離塩基をそれぞれ示してある。 参考例 １ （Ｎ−メチル−４−tert−ブチルベンジルアミ
ンの製造） ４−tert−ブチル安息香酸178gとチオニールク
ロライド360gとを混合し、50℃で５時間撹拌し
た。ついで減圧下で過剰のチオニールクロライド
を留去したのち、40％メチルアミン水溶液300ml
に滴下し、３時間撹拌した。塩酸で酸性にするこ
とによりＮ−メチル−４−tert−ブチル安息香酸
アミド（融点：99〜100℃）171gが析出した。 このアミド体76.5gをリチウムアルミニウムハ
イドライド30.4gと無水ジエチルエーテル１と
よりなる混液に加え６時間還流した。冷時、過剰
のリチウムアルミニウムハイドライドは水を滴下
することにより分解し、エーテル層を分取した。
エーテルを留去したのち、減圧蒸留を行ない、無
色の液体としてＮ−メチル−４−tert−ブチルベ
ンジルアミン（沸点：93〜95℃／６mmHg）60gを
えた。 NMRスペクトル：7.26（ｓ，4H）、3.68（ｓ，
2H）、2.42（ｓ，3H）、1.29（ｓ，9H） 塩酸塩の融点：208.5〜209.5℃ 実施例 １ １−クロロメチルナフタレン1.94g、Ｎ−メチ
ル−４−tert−ブチルベンジルアミン1.77g、炭
酸ナトリウム1.17gおよびジメチルホルムアミド
10mlの混合物を50℃において14時間撹拌した。
反応物を水に注ぎ、ベンゼンで抽出し、水洗いし
た。ベンゼンを留去したのち、冷時、濃塩酸
1.5mlを加え、過剰の濃塩酸を減圧下で除去し、
少量のアセトンを加え、析出した白色結晶
（2.75g）を濾取した。アセトン−エタノール混液
より再結晶することにより白色板状晶のＮ−（４
−tert−ブチルベンジル）−Ｎ−メチル−１−ナ
フチルメチルアミン塩酸塩がえられた。 融点：211〜213℃ NMRスペクトル：8.3〜7.3（ｍ，11H）、3.91
（ｓ，2H）、3.56（ｓ，2H）、2.19（ｓ，
3H）、1.33（ｓ，9H） MS（ｍ／ｅ）：317（M+）、190，176，170，
147，141（base） 製剤例１ （液剤） 500mlのエタノールに50gのマクロゴール400と
実施例１で製造したＮ−（４−tert−ブチルベン
ジル）−Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミン
塩酸塩10gを加えて溶解し、ついで精製水400gを
少量ずつ加えて溶解し、さらにエタノールを加え
て全量を1000mlとした。 製剤例２ （軟膏剤） 白色ワセリン400g、セタノール180g、セスキ
オレイン酸ソルビタン50g、ラウロマクロゴール
5gおよびパラオキシ安息香酸プロピル1gよりな
る混合物を水浴上で80℃に保ちながら、実施例１
で製造したＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ
−メチル−１−ナフチルメチルアミン塩酸塩10g
を加えて溶解した。さらにパラオキシ安息香酸メ
チル1gに精製水353gを加え、80℃に加温して溶
解した液を徐々に加えたのち充分撹拌した。加温
を止め、冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌
した。 製剤例３ （クリーム剤） 白色ワセリン15g、流動パラフイン200g、ステ
アリルアルコール50g、モノステアリン酸グリセ
リン40g、プロピレングリコール145gおよびパラ
オキシ安息香酸プロピル1gよりなる混合物を水
浴上で80℃に保ちながら溶解し、ついで実施例１
で製造したＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−Ｎ
−メチル−１−ナフチルメチルアミン塩酸塩10g
を加えて溶解した。さらに40gのステアリン酸ポ
リオキシ40および1gのパラオキシ安息香酸メチ
ルに精製水498gを加え、80℃に加温して溶解し
た液を加えたのち充分撹拌した。撹拌後、冷却水
を用いて冷却しながら固まるまでさらに充分撹拌
した。 試験例 １ （試験管内抗真菌試験） サブロー寒天培地を用い、毛瘡白癬菌、趾間白
癬菌および猩紅色白癬菌に対する抗菌力を試験し
た。 被検化合物をエタノール1mlで溶解したのち、
蒸溜水を加え1000μg／mlの濃度に調整し、以下
２倍段階希釈系列を作成し、その1mlをシヤーレ
に取り、サブロー寒天培地9mlを添加して混和
し、平板培地をそれぞれ作成した。 ２×106胞子／mlに調製した各試験菌をミクロ
プランターMIP−２（佐久間製作所製）で
0.005mlずつ接種し、27℃で７日間培養したのち
の結果を最小発育阻止濃度（MIC、μg／ml）で
表わした。えられた結果を第１表に示す。
【表】 (a)：毛瘡白癬菌
(b)：趾間白癬菌
(c)：猩紅色白癬菌
試験の結果、第１表に示した被検化合物が抗真
菌活性を有することが判明した。 試験例 ２ （抗白癬治療試験） Hertley系モルモツト雄（体重600〜700g）の
背部４ケ所をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、軽くサン
ドペーパーで擦過したのち、予め別のモルモツト
から逆培養した２代目の毛瘡白癬菌を１感染面あ
たり１×105胞子感染させた。感染48時間後から、
被験化合物として実施例１の化合物をエタノール
で0.1％濃度に溶解した溶液を１日１回0.2mlずつ
10日間塗布した。最終治療の２日後にモルモツト
を屠殺し、各感染面よりそれぞれ10個の組織片を
シクロヘキシミドおよびカナマイシン含有サブロ
ー平板に置き、27℃で７日間培養したのち白癬菌
の有無を判定し、抑制率はつぎのように百分率で
表わしたところ抑制率は82％と高い値を示した。 百分率＝｛１−（生育組織片数／ 全組織片数）｝×100 試験例 ３ （副作用試験） 被検化合物の副作用を検討するため、Hartley
系モルモツト雄（体重600〜700g）の背部２ケ所
をそれぞれ４cm2ずつ抜毛し、翌日抜毛部位を軽く
サンドペーパーで擦過したのち、被検化合物とし
て実施例１の化合物をエタノールで５％濃度に溶
解した溶液を抜毛部位のうち１つに、エタノール
のみを他の抜毛部位にそれぞれ１日１回0.2mlず
つ10日間塗布した。 その結果、被検化合物によると考えられる紅
斑、丘疹などの副作用は認められなかつた。 試験例 ４ （急性毒性試験） ICR系雄性マウス５週令（体重26〜28g）を試
験に供した。実施例１の化合物を0.5％メチルセ
ルローズで懸濁し、体重相応量を経口投与した。 １群５匹とし、投与後７日間観察した。化合物
を5000mg／Kgまで投与したが、死亡例は無く、ま
た投与後の一般症状においても何等変化は認めら
れなかつた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： で表わされるＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−
    Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミンまたはそ
    の酸付加塩。 ２ 式（）： で表わされるＮ−（４−tert−ブチルベンジル）−
    Ｎ−メチル−１−ナフチルメチルアミンまたはそ
    の酸付加塩を有効成分とする抗真菌剤。
JP59118636A 1984-06-09 1984-06-09 Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤 Granted JPS6145A (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59118636A JPS6145A (ja) 1984-06-09 1984-06-09 Ｎ‐（４‐ｔｅｒｔ‐ブチルベンジル）‐Ｎ‐メチル‐１‐ナフチルメチルアミンおよびそれを有効成分とする抗真菌剤
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