JPH0236120A - 核酸塩基の吸収抑制相成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １皇」Ｊ夏貼■分１ 本発明は核酸塩基の吸収抑制組成物、より詳しくは例え
ば痛風等の原因となる生体゛による核酸塩基の吸収を抑
制可能な新しい組成物に関する。

炙−未一〇−盈−勇 最近の食生活の欧米化に伴い、日本人の食事にあける核
酸塩基（プリン体及びピリミジン体）含有量は次第に増
加し、アメリカの一般食のそれ（６００〜１００１００
Ｏ日）に近づきツツおる。

特に核酸塩基を多量に含有する食品には、動物の肉類、
肝臓、腎臓等の臓器類、代表的にはいわし、たら、こい
、ひらめ、ます等の魚肉類、貝類、ベーコン、牛肉、鳥
肉、ソーセージ、豚肉、之等のスープ、エキス類等の他
、オートミール等の穀類、いんげん豆、えんどう豆等の
豆類、アスパラガス、きのこ、はうれん草等の野菜類が
含まれる。

しかして、生体に摂取されたプリン体は、キサンチンオ
キシダーゼによるキサンチンの尿酸への酸化を中心とし
て代謝される（プリン代謝）が、例えばプリン体摂取量
が過剰に過ぎたり、内因性プリン代謝異常が認められる
場合には、上記プリン代謝の増進によって、血中の尿酸
濃度が上昇し、高尿酸血症を惹起させたり、更にこれが
持続すれば、関節への尿酸結晶の蓄積により痛風を発症
させる。

従って、従来より上記痛風患者等、特に急性関節炎発作
期や腎不全合併症の上記患者等においては、プリン体含
有量を低下させた抗癌風食等の食事療法がとられており
、これによれば、確かに軽度の高尿酸血者を正常尿酸血
者とすることはできるが、この抗癌風食によっても約０
．５〜１．０ｍｃ］／ｄ　Ｑの血中尿酸の低下効果が認
められるにすぎない。また上記抗癌風食は、それ自体繁
９Ｉなものであり、これによる栄養の偏りや患者の精神
的苦痛を考慮すれば、決して満足できる療法とはいえな
い。之等のことは、例えば「臨床栄養」、旦、３１９　
（１９７６）；　ｒ京都医学会雑誌」、２２．３７　（
１９７３）：　ｒ最新医学」、−９夕、。

４８６　（１９７４）；　ｒＪＡＭＡｊ　、１５７゜’
ｌ　０９６　（１９５５）等に記載されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記抗癌風食等の核酸塩基制限食によ
る食事療法に代って、核酸塩基の自由摂取にもかかわら
ず、その体内への過剰吸収乃至蓄積を見事に制限できる
新しい核酸塩基の吸収抑制作用を有する組成物を提供す
ることにおる。

本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ねた結果、下
記−数式（１）で表わされる特定のチオ低級アルカン酸
及びその塩が、上記目的に合致する特に好適な核酸塩基
の吸収抑制作用を有することを見出し、この知見を基礎
として更に研究を重ねた結果、本発明を完成するに至っ
た。

即ち、本発明は一般式 ％式％（１） （式中Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ２は置
換基としてアミノ基を有す、ることのおる低級アルキレ
ン基をそれぞれ示す。〕で表わされるチオ低級アルカン
酸及びその塩から選ばれる少なくとも一種を有効成分と
して含有し、生体内で核酸塩基の吸収を抑制するために
生体内に摂取されることを特徴とする核酸塩基の吸収抑
制組成物に係わる。

本発明組成物の有効成分化合物を表わす上記−数式（１
）において、Ｒ１で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシル基等の炭素数１〜６の直鎖状もしくは分岐鎖状ア
ルキル基を例示でき、Ｒ２で示される置換基としてアミ
ン基を有することのある低級アルキレン基としては、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、２
−メチルテトラメチレン、アミノメチレン、１−アミノ
エチレン、２−アミノトリメチレン、１−アミノテトラ
メチレン、２−アミノペンタメチレン、１−アミノ−２
−メチルテトラメチレン、３−アミノへキサメチレン等
の置換基としてアミノ基を有することのめる炭素数１〜
６の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキレン基を例示できる
。之等各基を有する一般式（１）で表わされる本発明有
効成分化合物の内で好ましいものとしては、例えばＬ−
システィン及びＬ−メチオニンを例示することができ、
待に１−−システィンは最適でおる。

また、本明細書にあける核酸塩基には、アデニン、グア
ニン、キサンチン、ヒポキサンチン、チミン、ウラシル
、シトシン等が包含される。

上記−数式（１）で表わされる化合物は、いずれも公知
であるが、之等が核酸塩基の吸収抑制作用を奏すること
については、従来全く知られていない。また上記化合物
に見られる特有の核酸塩基の吸収抑制作用は、２等化合
物の薬理的に許容される塩においても同様に認められる
。該塩としては、前記−数式（１）で表わされるチオ低
級アルカン酸に医薬的に許容される酸を作用させて得ら
れる酸付加塩を挙げることができる。核酸としては、具
体的には、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の
無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸
、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、ｐ−１−ルエン
スルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸を例示できる
。また上記−数式（１）で表わされるチオ低級アルカン
酸が酸性基を有する場合、これに医薬的に許容される塩
基性化合物を作用させて得られる塩も同様の核酸塩基の
吸収抑制作用を有してあり、之等の塩も本発明において
有効成分として利用できる。上記塩を形成させ得る塩基
性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等のア
ルカリ金属炭ｌ塩又は重炭酸塩等を例示できる。

本発明組成物は、上記特定の化合物及びその塩の少なく
とも１種を有効成分とする適当な形態に調製されて、経
口摂取されるのが核酸塩基の生体内への吸収を有効に抑
制する上で好ましい。これは核酸塩基の吸収が主として
腸管から行なわれるからでおる。上記形態は、特に限定
されるものではなく、通常の医薬品に見られる如き各種
の製剤形態であってもよく、−船釣な食品の形態であっ
てもよい。之等は通常の方法に従い調製でき、その際用
いられる配合剤等も任意のものでよい。

例えば本発明組成物は、上記有効成分の有効量を、慣用
される製剤担体、例えば充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至は賦形
剤と共に用いて医薬製剤形態に調製される。この医Ｓ製
剤の代表的なものとしては、錠剤、乳剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられる。錠
剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖
、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、
炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等
の賦形剤、水、エタノール、プロパツール、単シロップ
、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシ
メチルセルロース、セラック、メチルセルロ−ス ニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸
ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステア
リン酸モノグリセリド、デ〕／プン、乳糖等の崩壊剤、
白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊
抑制剤、第４級アンモニウム１８１、ラウリル５Ａ酸ナ
トリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保
湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロ
イド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩
、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使
用できる。更に錠剤は′必要に応じ通常の剤皮を施した
錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠或は二重錠、多層錠とすることがで
きる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として例
えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油
、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラ
ン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。

カプセル剤は常法に従い有効成分を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。液剤、乳剤、懸濁剤等の液剤
は、希釈剤として例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコ
ール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール
、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を
使用し、常法により殺菌して調製される。尚、これらの
液剤中には、食塩、ブドウ糖、グリセリン等を配合する
こともでき、通常の溶解補助剤、緩衝剤等を配合するこ
ともできる。更に上記各種の医薬製剤中には必要に応じ
て、抗酸化剤（例えばブチレート化ヒドロキシトルエン
、プロピルガレート、キノン、α−トコフェロール等）
、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬
品を含有させることもできる。

上記医薬製剤中に含有されるべき上記−数式（１）で表
わされる化合物又はその塩（有効成分化合物）の量は、
特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、医薬製剤組
成物中に少なくとも約０．０１重量％、通常約１〜７０
重量％とするのがよく、錠剤では１錠当たり約０．０１
〜１ｇの範囲とするのが適当である。

上記医薬製剤は、その形態、これを投与すべき患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて、その有
効量を経口投与される。その投与量は、適宜選択され特
に限定される゛ものではないが、通常有効成分量が１日
当り体重１ｋｇ当り約３０〜’１５０ｍ（］程度を目安
として適宜増減させるのがよく、製剤は１日に１〜４回
に分けて投与することができる。

また、本発明組成物は、上記有効成分を含有する食品形
態に調製することもできる。ここで食品形態としては、
これが経口摂取できる限り限定されるものではなく、通
常知られている各種の飲食物、例えば調味料、菓子類（
和菓子、洋菓子、氷菓等）、シロップ類、果実加工品、
野菜加工品、畜肉加工品、魚肉製品、珍味類、缶詰・ビ
ン語順、清涼飲料、即席飲食品等のいずれでもよい。２
等食品形態への調製は、上記有効成分をその調製の任意
の時期に、例えば混和、混入、溶解、浸漬、浸透、散布
、塗布、噴霧、注入等の適宜の手段により配合すること
を除いて、常法に従い行なうことができ、上記有効成分
の配合量も特に限定されるものではないが、一般には、
１回の摂取量が約５００〜２０００ｍ（Ｉｆ程度となる
量で配合されるのが適当である。

上記のごとくして調製される各種形態の本発明組成物は
、これを患者に投与又は摂取させることによって、生体
による核酸塩基の吸収を抑制する作用を発揮する。上記
投与乃至摂取は、所望の核酸塩基吸収の抑制を要求され
る患者に対して任意の時期に行ない得るものであるが、
通常上記吸収は、核酸塩基を含有する食事の摂取により
最も活発となるため、本発明組成物は上記食事の摂取同
時もしくはその前接とするのが好適でおる。尚、本発明
組成物は経口摂取される形態以外にも、例えば生薬、注
射剤等の形態で用いることもできる。

Ｒ−服一五一四−１ 本発明によれば、従来例のない新しい核酸塩基の吸収抑
制組成物が提供され、該組成物はその生体内への摂取に
よって生体による核酸塩基の吸収を確実に抑制すること
ができる。

１−厘−Ｕ 以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げ
る。

実施例　１ この例は、本発明組成物において有効成分とする化合物
が、生体の核酸塩基吸収阻害にいかなる効果を及ぼすか
を調べたものである。

この試験には、餌と水とを自由に与えた体重１８０〜２
００ｑのウィスターキング系ラットを使用した。

被験液としては、対照群については、核酸塩基（ウラシ
ル、チミン、シトシン又はアデニン）をそれぞれ５ｍＣ
ｌ／ＩＩＩＱになるように５％アラビアゴム溶液に加え
て懸濁させ、超音波により５分間処理したものを用いた
。この被験液の投与量は、ラットの体重１００Ｃｌ当た
り１　ｍＧ　（５Ｑｍｇ／ｋｃｌ）とした。また、実験
群については、上記それぞれの核酸塩基５ｍ（１／ｍ（
２の懸濁液に試験化合物（本発明の有効成分化合物）を
１５ｍＭ鵬となるように加えて、同様にして懸濁及び超
音波処理して得られた被験液を、ラット体重１００ｇ当
たり１　ｍＱ（１５０ｍＭｋａ）投与した。

尚、上記各群は１群２〜３匹から構゛成し、各被験液は
経ロゾンテを用いて経口投与した。

上記被験液の投与１５分、３０分、６０分及び１２０分
後に、各群ラットをエーテル麻酔下で開腹し、直ちに上
大静脈より約５戒の血液を採血し、これを１〜２時間４
℃下に放置し、次いで４℃下に３０００　ｒｐｍで１０
分間遠心分離して血清を分離した。

冑られた各血清中の核酸塩基の濃度を以下の方法に従い
測定し、この測定値を、核酸塩基の経口吸収量とした。

〈血清中核酸塩基濃度の測定法〉 上記で得られた血清について、まず以下に述べるように
前処理を行なった後、高速液体クロマトグラフィーで分
析した。

即ち、ウラシル及びチミンの定量の場合、上記血清１ｍ
ｌに酢酸エチル５ｍ１２を加え、塩酸酸性下で振盪１ノ
だ後、酢酸エチル層を分取し、これを４０℃で加温乾固
した後、少量の水を加えて溶解させた。次いで上記前処
理後のサンプル１０μＱを、信相化工社製ウル１〜ロン
Ｎ−Ｃｌ８−Ｌカラム（５μｍ、４．６　ＩＤｍｍＸ１
５０ｍｍ）にアプライし、移動相として２％メタノール
を含む５ｍＭテトラブチルアンモニウム溶液（ｐＨ５〜
６）を流し、流速１１Ｔｌ１２／分、検出波長２６０ｎ
ｍで分析を行なった。

また、シトシン及びアデニンの定量は、２等核酸塩基を
含む前記血清２００〜４００μＱを、ウルトラフリー０
３ＧＣ遠心濾過チユーブ［ミリポア社製］にのせ、１．
　ＯＯＯＯｒａｍで１０分間遠心分離した後、得られた
濾過液２０μ９をケムコ社製ケムコソルブ３００−０１
８カラム（５μｍ１４、６　Ｉ　ＤｍｍＸ　２５０ｍｍ
）にアプライし、移動相として２０ｍＭリン酸緩衝液（
ｐＨ３，８）を流し、流速１１Ｔｌ１２／分、検出波長
２６０１ｍで分析を行なった。

各々の核酸塩基濃度は、標準核酸塩基を正常ラット血清
に添加した既知濃度の試料を、同条件下で分析して得ら
れたクロマトグラムより計算して求めた。

試験化合物（本発明の有効成分化合物）としてＬ−シス
ティンを用いた場合の上記試験の結果を第１図〜第４図
に示す。各図において、用いた核酸塩基はアデニン（第
１図）、チミン（第２図）、ウラシル（第３図）及びシ
トシン（第４図）でおり、図の縦軸は上記各核酸塩基の
血中濃度（μｑ／ｍｆ２）を、横軸は各被験液の経口投
与後時間（分）をそれぞれ示す。

また上記試験において、核酸塩基としてヒポキサンチン
を用いて、以下の通り本発明有効成分化合物によるヒポ
キサンチン経口吸収の抑制効果を試験した。即ち、ヒポ
キサンチン５ｍＭｍ１２を含む被験液（対照群）及び上
記被験液に更にＬ−システィン１５ｍＭ＋ｎＱを加えた
液（実験群）に、夫々（８−１４Ｃ）ヒポキサンチン（
４９，０ｍＣ１／ｍｍｏｌ　、　２５０ｔＩＣｉ　１０
＋Ｑ）を１０μｃｉ／ｍＱになるように添加混和し、之
等のそれぞれをラットの体重１００Ｃｌ当たり１ｍ１２
経ロゾンテを用いて経口投与し、上記各投与の１５分、
３０分及び６０分後に、各群ラットの尾静脈より約０．
５ｍｌの血液を採取し、血漿を分離した。

得られた各血漿の０．１ＩＱに、冷却したメタノール１
ｍ１２を加えて除蛋白を行ない、３０００回転で１０分
間遠心分離後、上清０．５ＩＱをバイアルに入れ、液体
シンチレータ−（ＡＱＵＡＳＯＬ−ｎ　）　１０ＩＱを
加えて液体シンチレーションカウンターにて放射活性を
測定した。

得られた放射活性より、吸収されたヒポキサンチン量を
血液１ｍ１２中に含まれる（８−１４０）ヒポキサンチ
ン相当量として表わした。

上記の核酸塩基としてヒポキサンチンを用いた試験結果
を第５図に示す。図において縦軸は血中１４Ｃ−ヒポキ
サンチン相当量（μＣｌｉｍｂ）を、横軸は被験液の経
口投与後時間（分）を示し、図中（１）は実験群［Ｌ−
システィンを含む被験液使用］を、（２）は対照群［Ｌ
−システィンを含まない被験液便用］を示す。尚、プロ
ットされた多値は各群ラット（ｎ＝３）の平均値でおる
。

更に、試験化合物（本発明有効成分化合物）としてＬ−
メチオニンを用い、核酸塩基としてウラシルを使用して
同様にして得られた上記試験の結果を上記各図と同様に
して第６図に示す。

各図において、（１〉は実験群［有効成分化合物を含む
被験液便用］を、（２）は対照群［有効成分化合物を含
まない被験液便用］をそれぞれ示し、プロットされた多
値は各群ラット（ｎ＝２〜３）の平均値にて示される。

上記第１図乃至第６図より、本発明有効成分化合物の利
用によれば血清中の核酸塩基濃度を常に安定して顕著に
低下できることが明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図乃至第６図は、本発明有効成分化合物が生体の核
酸塩基吸収を抑制する効果を有することを明らかにする
ための、本発明実施例１に従う試験の結果を示すグラフ
である。 （以　上） 第１図 第２図 投与後１時間　（分） 投与役時間　（分） 第 図 投与後時間 （分） 投与イ支持間 （分） 第 図 投与逐時間 （分） 第 図 （ｉＱ 投与後時間 （釦

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 Ｒ＾１−Ｓ−Ｒ＾２−ＣＯＯＨ 〔式中Ｒ＾１は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ＾２
   は置換基としてアミノ基を有することのある低級アルキ
   レン基をそれぞれ示す。〕 で表わされるチオ低級アルカン酸及びその塩から選ばれ
   る少なくとも一種を有効成分として含有し、生体内で核
   酸塩基の吸収を抑制するために生体内に摂取されること
   を特徴とする核酸塩基の吸収抑制組成物。